CN115626891A - 一种尼拉帕尼关键中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种尼拉帕尼关键中间体的合成方法，采用1‑溴‑4‑苯乙炔与哌啶为原料，制备得到尼拉帕尼关键中间体(S)‑3‑(4‑溴苯基)哌啶‑1‑羧酸叔丁酯。本发明所述合成方法的整个反应路线更加简短，并且设计合理，采用的原料也廉价易得，操作简单，使反应过程更加易于控制，减少了合成过程对人体和环境的损坏，具有工业化应用前景。

Description

一种尼拉帕尼关键中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种尼拉帕尼关键中间体的合成方法。
背景技术
尼拉帕尼是一种聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂类药物，由TESARO及默沙东公司共同研发，商品名为
Figure BDA0003900297130000012
美国食品和药物管理局于2017年、国内于2019年批准尼拉帕尼用于复发性、上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗，次年12月进入我国医保目录，是唯一在美国、欧盟和中国获批的，无论患者生物标记物状态可单药用于晚期卵巢癌的PARP抑制剂。同时，尼拉帕尼是首个不论BRCA基因是否突变都具有良好效果的PARP抑制剂。
(R)-3-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯是合成尼拉帕尼的关键中间体，有关该中间体的制备方法已有文献报道，2014年有文献报道了用生物酶催化合成(R)-3-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯路线，该路线使用琥珀酸酐与溴苯发生Friedel-Crafts酰基化反应、酯化反应、重排反应后，通过转氨酶环化，最后经还原加叔丁氧酰基后得到关键中间体，反应过程如下所示：
Figure BDA0003900297130000011
但是，上述合成路线中酶的用量大，且不能回收，生产的成本高，不易实现工业化生产。
同时，也有专利报道合成路线使用L-酒石酸手性拆分得到(R)-3-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，但在该过程中需要使用大量拆分剂，并且拆分效率较低，同时拆分效果不理想，不适合放大生产。
目前，尚未解决(R)-3-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯合成过程中步骤多、收率低、工艺难度大等问题。而且，使用酶促合成路线存在具有酶使用量大，不能回收致使生产成本高等问题；但使用手性拆分则存在合成有步骤多、收率低、涉及到使用大量溶剂和手性拆分剂，且拆分效率较低、无法实现工业化等问题。因此，上述问题已成为本领域技术人员亟需解决的技术问题。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种尼拉帕尼关键中间体的合成方法，以解决现有技术尼拉帕尼中间体合成过程中步骤多、收率低、工艺难度大、难以实现工业化等的问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种尼拉帕尼关键中间体的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：4-(4-溴苯基)-5-氧代戊酸甲酯的合成：
1-溴-4-苯乙炔与哌啶在乙二醇中反应得到黄色固体后，直接与丙烯酸甲酯在乙腈中反应得到4-(4-溴苯基)-5-氧代戊酸甲酯；
步骤2：(3S，8S，8aS)-8-(4-溴苯基)-3-苯基六氢-5H-恶唑并[3,2-a]吡啶-5-酮的合成：
4-(4-溴苯基)-5-氧代戊酸甲酯与(S)-2-氨基-2-苯基乙烷-1-醇反应，得到(3S，8S，8aS)-8-(4-溴苯基)-3-苯基六氢-5H-恶唑并[3,2-a]吡啶-5-酮；
步骤3：(S)-5-(4-溴苯基)-1-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)哌啶-2-酮的合成：
(3S，8S，8aS)-8-(4-溴苯基)-3-苯基六氢-5H-恶唑并[3,2-a]吡啶-5-酮发生还原反应得到(S)-5-(4-溴苯基)-1-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)哌啶-2-酮；
步骤4：(S)-3-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成：
(S)-5-(4-溴苯基)-1-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)哌啶-2-酮和二叔丁基二碳酸酯在催化氢化条件下反应得到(S)-3-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明对尼拉帕尼中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法进行了创新性调整，从新的思路对反应路线进行重新设计，使整个反应路线更加简短，并且设计合理，采用的原料也廉价易得，操作简单，反应过程更加易于控制，减少了合成过程对人体和环境的损坏，具有工业化应用前景。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明。
一、一种尼拉帕尼关键中间体的合成方法
步骤1：4-(4-溴苯基)-5-氧代戊酸甲酯的合成：
1-溴-4-苯乙炔与哌啶在乙二醇中反应得到黄色固体后，直接与丙烯酸甲酯在乙腈中反应得到4-(4-溴苯基)-5-氧代戊酸甲酯；
步骤2：(3S，8S，8aS)-8-(4-溴苯基)-3-苯基六氢-5H-恶唑并[3,2-a]吡啶-5-酮的合成：
4-(4-溴苯基)-5-氧代戊酸甲酯与(S)-2-氨基-2-苯基乙烷-1-醇进行反应，得到(3S，8S，8aS)-8-(4-溴苯基)-3-苯基六氢-5H-恶唑并[3,2-a]吡啶-5-酮；
步骤3：(S)-5-(4-溴苯基)-1-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)哌啶-2-酮的合成：
(3S，8S，8aS)-8-(4-溴苯基)-3-苯基六氢-5H-恶唑并[3,2-a]吡啶-5-酮发生还原反应得到(S)-5-(4-溴苯基)-1-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)哌啶-2-酮；
步骤4：(S)-3-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成：
(S)-5-(4-溴苯基)-1-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)哌啶-2-酮和二叔丁基二碳酸酯在催化氢化条件下反应得到(S)-3-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
本发明所述合成方法的合成路线具体如下：
Figure BDA0003900297130000031
本发明所述合成方法路线简短，设计合理，原料廉价易得，操作简单，易于控制。
二、实施例
实施例1：
(1)4-(4-溴苯基)-5-氧代戊酸甲酯11的合成
室温下，将1-溴-4-苯乙炔10(2.6g，14.2mmol)、哌啶(6.0g，71.0mmol)溶于7.1mL乙二醇溶液中，然后将反应体系升至150℃反应8小时。冷却至室温，用30mL乙酸乙酯稀释，有机溶液用30mL水和15mL盐水洗涤，干燥并浓缩，得到黄色固体3.7g。0℃下，将丙烯酸甲酯(1.5g，17.9mmol)溶于15mL乙腈后缓慢滴加到上述固体的干燥乙腈溶液中，然后将反应体系升至84℃反应20小时，冷却至室温，滴加0.8mL乙酸和6.2mL水后于84℃反应2小时，冷却至室温。水相用盐水饱和，有机相用乙醚萃取。有机溶液连续用质量百分数为5％盐酸水溶液、5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到油状物后柱层析分析纯化，得棕色油状物3.6g，收率90％，纯度98％。
对得到的产物进行验证，1H NMR(600MHz,CDCl3,ppm)：δ＝9.67(d,J＝2.6Hz,1H),7.62(d,J＝6Hz,2H),7.33(d,J＝12Hz,2H),3.63(s,3H),3.60(t,J＝7.2Hz,1H),2.43-2.36(m,1H),2.32-2.26(m,2H),2.05-1.97(m,1H).MS(ESI)：m/z 285.0(M+H+).
(2)(3S，8S，8aS)-8-(4-溴苯基)-3-苯基六氢-5H-恶唑并[3,2-a]吡啶-5-酮13的合成
室温下，将4-(4-溴苯基)-5-氧代戊酸甲酯11(3.6g，12.7mmol)、(S)-2-氨基-2-苯基乙烷-1-醇12(1.7g，12.7mmol)溶于80mL干燥的甲苯溶液中，然后将反应体系升至135℃反应24小时，用Dean-Stark装置共沸除去产生的水。冷却至室温，硅藻土过滤所得悬浮液，减压条件下浓缩，残留物用乙酸乙酯吸收。有机溶液用5％碳酸钠水溶液洗涤，干燥并浓缩，得到油状物后柱层析分析纯化，得黄色油状物4.2g，收率90％，纯度96％。
对得到的产物进行验证，1H NMR(600MHz,CDCl3,ppm):δ＝7.60(d,J＝6.0Hz,2H),7.26-7.07(m,7H),4.88(d,J＝6.6Hz,1H),4.81(d,J＝9.0Hz,1H),3.94(dd,J＝9.0,6.6Hz,1H),3.85(d,J＝9.0Hz,1H),3.05-2.97(m,1H),2.49-2.33(m,2H),2.05-1.98(m,2H).MS(ESI)：m/z 372.0(M+H+).
(3)(S)-5-(4-溴苯基)-1-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)哌啶-2-酮14的合成
在0℃下，将氯化铝(3.0g，22.6mmol)溶于150mL无水四氢呋喃后将氢化锂铝(2.6g，68.9mmol)缓慢加入到四氢呋喃悬浮液中，并将混合体系于室温搅拌30分钟。将温度降至-78℃，加入(3S，8S，8aS)-8-(4-溴苯基)-3-苯基六氢-5H-恶唑并[3,2-a]吡啶-5-酮13(4.2g,11.4mmol)，反应体系在-78℃下搅拌90分钟后升至室温反应2小时。将体系冷却至0℃，并用水淬灭反应。用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥并浓缩，柱层析分析纯化，得到泡沫状化合物3.9g，收率96％，纯度99％。
对得到的产物进行验证，1H NMR(600MHz,CDCl3,ppm):δ＝7.65(d,J＝6.6Hz,2H),7.37-7.22(m,7H),4.06(t,J＝20.7Hz,1H),3.91-3.78(m,1H),3.64(dd,J＝20.7,8.4Hz,1H),3.06-2.95(m,3H),2.31(t,J＝22.0Hz,1H),1.89-1.83(m,1H),1.74-1.78(m,3H),1.35(m,1H).MS(ESI)：m/z360.1(M+H+).
(4)(S)-3-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯15的合成
将(S)-5-(4-溴苯基)-1-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)哌啶-2-酮14(3.9g，10.9mmol)和无水二叔丁基二碳酸酯(5.1g，23.2mmol)溶于200mL含20％Pd/C的无水乙酸乙酯中，于室温下通入过量氢气氢化15～20小时，确保氢化完全。反应完成后用硅藻土过滤并用热甲醇除去催化剂。合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，柱层析分析纯化后得油状物3.6g，收率98％，纯度96％。
对得到的产物进行验证，1H NMR(600MHz,CDCl3,ppm):δ＝7.62(d,J＝6Hz,2H),7.33(d,J＝12Hz,2H),4.17-4.06(m,2H),2.74(t,J＝23.0Hz,1H),2.76-2.60(m,2H),2.02-1.98(m,1H),1.75-1.71(m,1H),1.59-1.68(m,2H),1.44(s,9H).MS(ESI)：m/z 340.1(M+H+).
实施例2：
采用实施例1步骤1制备得到的产物，进行如下步骤：
(2)(3S，8S，8aS)-8-(4-溴苯基)-3-苯基六氢-5H-恶唑并[3,2-a]吡啶-5-酮13的合成
将(S)-2-氨基-2-苯基乙烷-1-醇12(1.7g，12.7mmol)和4-(4-溴苯基)-5-氧代戊酸甲酯11(3.6g，12.7mmol)溶于40mL甲苯后置于微波反应器内。将混合物在110～130℃下加热(平均有效爬坡时间为5分钟)。功率设置为100W，压力设置为200～240psi，持续90分钟。然后将反应混合物减压浓缩，粗产物用CH2Cl2溶解并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥有机相，过滤和浓缩，柱层析分析纯化。得黄色油状物4.1g，收率88％，纯度90％。
(3)(S)-5-(4-溴苯基)-1-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)哌啶-2-酮14的合成
在室温下，将(3S，8S，8aS)-8-(4-溴苯基)-3-苯基六氢-5H-恶唑并[3,2-a]吡啶-5-酮13(4.2g,11.4mmol)缓慢添加到无水四氢呋喃的氢化锂铝(2.6g，68.7mmol)悬浮液中。将所得混合物搅拌15小时后冷却至0℃。用10％氢氧化钠水溶液淬灭反应，并用二氯甲烷萃取混合物，合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩，柱层析分析纯化，得泡沫状化合物3.7g，收率90％，纯度96％。
(4)(S)-3-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯15的合成
将(S)-5-(4-溴苯基)-1-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)哌啶-2-酮14(3.9g，10.9mmol)和无水二叔丁基二碳酸酯(5.1g，23.2mmol)溶于140mL干燥的乙酸乙酯后，立即加入到含20％Pd(OH)2/C(1.0g，5.5mmol)和无水二叔丁基二碳酸(3.1g，14.1mmol)的干燥乙酸乙酯悬浮液中。将反应体系在室温下通入过量氢气氢化10～12小时，确保氢化完全。用硅藻土过滤掉催化剂并用乙酸乙酯洗涤。滤液用氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，并在减压条件下除去溶剂，柱层析分析纯化得到油状物3.3g，收率90％，纯度90％。
实施例3：
采用实施例1步骤1制备得到的产物，进行如下步骤：
(2)(3S，8S，8aS)-8-(4-溴苯基)-3-苯基六氢-5H-恶唑并[3,2-a]吡啶-5-酮13的合成
将4-(4-溴苯基)-5-氧代戊酸甲酯11(3.6g，12.7mmol)、(S)-2-氨基-2-苯基乙烷-1-醇12(1.8g，12.8mmol)和无水硫酸钠(7.0g，49.1mmol)溶于35mL乙醚中，混合体系在0℃下搅拌5小时。过滤，滤液减压浓缩。将残留物加热到90℃，抽真空5小时，柱层析分析纯化，得黄色油状物3.9g，收率83％，纯度95％。
(3)(S)-5-(4-溴苯基)-1-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)哌啶-2-酮14的合成
在0℃下，将溶于甲苯中的二异丁基氢化铝(5.0g,36.5mmol)于15分钟内逐滴添加到(3S，8S，8aS)-8-(4-溴苯基)-3-苯基六氢-5H-恶唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(4.2g,11.4mmol)的干燥二氯甲烷溶液中，并在室温下搅拌2小时。将反应体系倒入饱和酒石酸钠钾和氯化铵溶液中，搅拌2小时。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩后柱层析分析纯化，得泡沫状化合物3.4g，收率85％，纯度90％。
(4)(S)-3-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯15的合成
将(S)-5-(4-溴苯基)-1-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)哌啶-2-酮14(3.9g，10.9mmol)无水二叔丁基二碳酸酯(5.1g，23.2mmol)溶于50mL甲醇溶液中并加入甲酸铵(2.7g，43.6mmol)和10％ Pd/C(213mg)。1小时后，将反应混合物缓慢加热至50℃并在该温度下搅拌23～26小时。反应完成后用硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤。滤液减压浓缩，柱层析分析纯化后得到油状物3.2g，收率为86％，纯度94％。
本发明对尼拉帕尼中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法进行了改进，对反应路线进行了重新设计，使整个反应路线更加简短，并且设计合理，采用的原料也廉价易得，操作简单，反应过程更加易于控制，减少了合成过程对人体和环境的损坏，具有工业化应用前景。
最后需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制技术方案，本领域的普通技术人员应当理解，那些对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (5)

1.一种尼拉帕尼关键中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：4-(4-溴苯基)-5-氧代戊酸甲酯的合成：
1-溴-4-苯乙炔与哌啶在乙二醇中反应得到黄色固体后，直接与丙烯酸甲酯在乙腈中进行反应得到4-(4-溴苯基)-5-氧代戊酸甲酯；
步骤2：(3S，8S，8aS)-8-(4-溴苯基)-3-苯基六氢-5H-恶唑并[3,2-a]吡啶-5-酮的合成：
4-(4-溴苯基)-5-氧代戊酸甲酯与(S)-2-氨基-2-苯基乙烷-1-醇进行反应，得到(3S，8S，8aS)-8-(4-溴苯基)-3-苯基六氢-5H-恶唑并[3,2-a]吡啶-5-酮；
步骤3：(S)-5-(4-溴苯基)-1-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)哌啶-2-酮的合成：
(3S，8S，8aS)-8-(4-溴苯基)-3-苯基六氢-5H-恶唑并[3,2-a]吡啶-5-酮发生还原反应得到(S)-5-(4-溴苯基)-1-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)哌啶-2-酮；
步骤4：(S)-3-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成：
(S)-5-(4-溴苯基)-1-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)哌啶-2-酮和二叔丁基二碳酸酯在催化氢化条件下反应得到(S)-3-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述尼拉帕尼关键中间体的合成方法，其特征在于，在步骤1中，1-溴-4-苯乙炔与哌啶反应温度为100℃～150℃，反应时间为18～22h；得到的黄色固体与丙烯酸甲酯反应温度为25～85℃，反应时间为20～32h；1-溴-4-苯乙炔、哌啶、丙烯酸甲酯的摩尔量比为1：(3～7)：(1～3)。
3.根据权利要求1所述尼拉帕尼关键中间体的合成方法，其特征在于，在步骤2中，反应溶剂为甲苯，反应温度为100℃～140℃，反应时间为2～24h；4-(4-溴苯基)-5-氧代戊酸甲酯与(S)-2-氨基-2-苯基乙烷-1-醇反应的摩尔量比为1：1～2。
4.根据权利要求1所述尼拉帕尼关键中间体的合成方法，其特征在于，在步骤3中，反应溶剂为乙醚、四氢呋喃中的一种，反应温度为-78℃～0℃，反应时间为4～15h；(3S，8S，8aS)-8-(4-溴苯基)-3-苯基六氢-5H-恶唑并[3,2-a]吡啶-5-酮与还原试剂的摩尔比为1：(2～8)；还原试剂为氢化铝锂、铝烷、DIBAL-H中的一种。
5.根据权利要求1所述尼拉帕尼关键中间体的合成方法，其特征在于，在步骤4中，反应溶剂为乙酸乙酯、甲醇、四氢呋喃中的一种，反应温度为室温，反应时间为15～26h；(S)-5-(4-溴苯基)-1-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)哌啶-2-酮与二叔丁基二碳酸酯的摩尔比为1：(1.5～5)；加氢催化剂的质量占(S)-5-(4-溴苯基)-1-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)哌啶-2-酮质量的5％～20％，加氢试剂选自氢气、甲酸铵中的一种，加氢催化剂选自Pd(OH)2/C、Pd/C中的一种。
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