CN106432053A - 一种尼拉帕布中间体4‑(3s‑哌啶‑3‑基)溴苯的制备方法 - Google Patents

一种尼拉帕布中间体4‑(3s‑哌啶‑3‑基)溴苯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种尼拉帕布中间体4‑(3S‑哌啶‑3‑基)溴苯的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：1)将式I所示的化合物与盐酸羟胺接触反应得到式II所示的化合物；2)将式II所示的化合物在苯基二氯磷酸酯催化反应得到式III所示的化合物；3)式III所示的化合物经过还原反应得到式X所示的尼拉帕布中间体4‑(3S‑哌啶‑3‑基)溴苯，具体反应过程如下：

Description

一种尼拉帕布中间体4-(3S-哌啶-3-基)溴苯的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种抗癌药尼拉帕布中间体4-(3S-哌啶-3-基)溴苯的制备方法。
背景技术
尼拉帕布(Niraparib)是一种新型PARP抑制剂，其化学名为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺。尼拉帕布最初由默沙东公司开发，目前处于三期临床阶段，开发适应症为卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等，临床已经试验证明，该化合物对于上述病症，具有良好化学结构如下式(1)所示：
Niraparib是一种口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，能抑制细胞对DNA损伤的修复。对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，导致癌细胞死亡。而正常细胞因为还有BRCA存在，没有PARP仍然能修复DNA，只是效果差一些，但能够存活。这就是PARP抑制剂作为靶向药物，选择性杀死BRCA突变癌细胞的原因。Niraparib作为高活性PARP1/PARP2抑制剂，IC50分别为3.8nM/2.1nM，在BRCA-1和BRCA-2突变型肿瘤细胞中具有很好的活性，比对PARP3，VV-PARP Tank1。因此具有很好的开发前景。
WO2014088983、WO2014088984分别公开了一种尼拉帕布的制备方法，该方法以丁二酸酐为起始原料，经过多步合成关键中间体4-(3S-哌啶-3-基)溴苯，然后与吲唑化合物反应生成尼拉帕布。在该方法的中间体4-(3S-哌啶-3-基)溴苯的合成，步骤较长，多次用到金属等活泼试剂，操作难度较大，不利于生产。戊内酰胺关环反应尽管取得了良好的收率和立体选择性，但是使用到了昂贵的特殊转氨酶且反应条件苛刻，DMSO作为反应溶剂增加后处理的难度。具体反应如下：
关于4-(3S-哌啶-3-基)溴苯制备，除上述方法中并没有发现其他报道，严重限制了尼拉帕布的生产，因此，本领域亟需研发更多更好的尼拉帕布及其中间体的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的尼拉帕布中间体4-(3S-哌啶-3-基)溴苯的制备方法，该方法克服了现有的方法中试剂昂贵生产成本高的缺陷，条件温和，处理方便，方法更易于操作性。
本发明的发明人在研究中发现，在(S)-(-)-联萘酚磷酸酯的催化下，溴苯与2-环戊烯酮能够在苯基4-位发生得到高度立体选择的烷基化得到4-环戊酮基溴苯，4-环戊酮基溴苯通过特定条件可以得到特定构型的酮肟，然后巧妙利用贝克曼重排得到戊内酰胺(2-哌啶酮化合物)，最后通过还原得到尼拉帕布中间体4-(哌啶-3-基)溴苯。
为了实现上述目的，本发明提供一种尼拉帕布中间体4-(3S-哌啶-3-基)溴苯的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)将式I所示的化合物与盐酸羟胺接触反应得到式II所示的化合物；
2)将式II所示的化合物在苯基二氯磷酸酯催化反应得到式III所示的化合物；
3)式III所示的化合物经过还原反应得到式X所示的尼拉帕布中间体4-(哌啶-3-基)溴苯，具体反应过程如下：
在本发明中，为了促进酮肟的形成，优选情况下，在步骤1)中还包括加入乙酸铜。步骤1)接触反应的具体过程可以为：将式I所示的化合物、乙酸铜以及盐酸羟胺加入到75～85％乙醇水溶液中，室温反应2～4h。优选情况下，在步骤1)中，式I所示的化合物与乙酸铜、盐酸羟胺的用量的摩尔比为1：1.2～1.5：1～1.2。在上述条件下，特别是乙酸铜存在下，式II所示的酮肟化合物以反式为主。
在本发明中，步骤1)生成的酮肟通过贝克曼重排生成环己酰胺，具体地，步骤2)接触反应的过程可以为：将式II所示的化合物、苯基二氯磷酸酯加入到乙腈中回流反应1～2h得到式III所示的化合物。该反应条件下，能够避免反式酮肟的构型异构化，从而通过贝克曼重排反应得到式III所示的目标产物。
优选情况下，在步骤2)中，式II所示的化合物与苯基二氯磷酸酯用量的摩尔比为1：0.02～0.2，进一步优选为1：0.05～0.1。
在本发明中，对于步骤3)的还原反应，可以采用本领域常规的方法进行，例如可以参考WO2014088983中的方法使用NaBH4以及BF3·THF醚化物在乙醇中反应，很容易地得到式X所示的尼拉帕布中间体4-(3S-哌啶-3-基)溴苯。
本发明还提供一种上述式I所示的化合物的制备方法，该方法包括：在(S)-(-)-联萘酚磷酸酯催化下，将溴苯和2-环戊烯酮进行反应，反应过程如下：
该反应不宜高温下进行，这是因为高温下容易产生邻位产物并且产物的构型选择性太差，而在低温下反应时间过长，试验8小时反应仍不能完成。优选情况下，所述式I所示的化合物的制备条件包括：反应温度为10～20℃，反应时间为2～3h，反应的溶剂为乙酸乙酯。
进一步优选情况下，2-环戊烯酮与溴苯、(S)-(-)-联萘酚磷酸酯用量的摩尔比为1：1.1～1.2：0.05～0.15。
本发明的方法中各步反应可以根据本领域的常规方法进行后处理，对得到的产物可以进行常规的纯化操作，例如萃取、重结晶等。本发明的方法中所使用的各种原料均可以从现有技术制备或者商购得到。
与现有技术相比，本发明的优点主要表现在：
(1)本发明为尼拉帕布中间体4-(3S-哌啶-3-基)溴苯开辟了新的合成途径，步骤更少，并且避免了反应过程中金属催化剂、刺激性和活泼试剂例如三甲基碘化硫等的使用，更利于规模化生产。
(2)本发明避免了使用价格昂贵的转氨酶，大大降低了4-(3S-哌啶-3-基)溴苯的生产成本。
(3)本发明的4-(3S-哌啶-3-基)溴苯的制备方法具有很好的收率以及立体选择性。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
制备例1
式I所示的化合物的制备
将(S)-(-)-联萘酚磷酸酯0.35g(1mmol)加入乙酸乙酯中，然后依次将溴苯1.88g(12mmol)、2-环戊烯酮0.82g(10mmol)加入上述乙酸乙酯中10～20℃，反应时间为2～3h，浓缩，倾入水中，然后乙醚萃取，浓缩，石油醚重结晶，真空干燥得到式I所示的化合物2.24g，收率93.7％，ee值99.21％，反应过程如下：
制备例2
式I所示的化合物的制备
将(S)-(-)-联萘酚磷酸酯5.2g(15mmol)加入乙酸乙酯中，然后依次将溴苯17.3g(110mmol)、2-环戊烯酮8.2g(100mmol)加入上述乙酸乙酯中10～20℃，反应时间为2～3h，浓缩，倾入水中，然后乙醚萃取，浓缩，石油醚重结晶，真空干燥得到式I所示的化合物22.5g，收率94.2％，ee值99.41％。
制备例3
式I所示的化合物的制备
将(S)-(-)-联萘酚磷酸酯0.17g(0.5mmol)加入乙酸乙酯中，然后依次将溴苯1.73g(11mmol)、2-环戊烯酮0.82g(10mmol)加入上述乙酸乙酯中10～20℃，反应时间为2～3h，浓缩，倾入水中，然后乙醚萃取，浓缩，石油醚重结晶，真空干燥得到式I所示的化合物2.21g，收率92.6％，ee值99.17％。
制备例4
如制备例1中的方法，所不同的是，使用相同摩尔量的AlCl3替代(S)-(-)-联萘酚磷酸酯，真空干燥得到黄色固体1.89g，测得对位产物26.7％，邻位产物63.2％。
实施例1
式II所示的化合物的制备
将式I所示的化合物2.4g(10mmol)、乙酸铜2.7g(15mmol)以及盐酸羟胺0.76g(11mmol)加入到20ml 75％乙醇水溶液中，室温反应2h，反应结束，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，乙醚重结晶，得到式II所示化合物2.42g，收率95.2％。
实施例2
式II所示的化合物的制备
将式I所示的化合物2.4g(10mmol)、乙酸铜2.2g(12mmol)以及盐酸羟胺0.76g(11mmol)加入到20ml 85％乙醇水溶液中，室温反应4h，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，乙醚重结晶，得到式II所示化合物2.39g，收率93.9％。
实施例3
式II所示的化合物的制备
将式I所示的化合物2.4g(10mmol)、乙酸铜2.4g(13mmol)以及盐酸羟胺0.83g(12mmol)加入到20ml 75％乙醇水溶液中，室温反应2h，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，乙醚重结晶，得到式II所示化合物2.42g，收率95.4％。
实施例4
式III所示的化合物的制备
将式II所示的化合物2.54g(10mmol)、苯基二氯磷酸酯0.11g(0.5mmol)加入到10ml乙腈中回流反应1～2h，冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，石油醚重结晶，得到式III所示化合物2.44g，收率96.1％。
实施例5
式III所示的化合物的制备
将式II所示的化合物2.54g(10mmol)、苯基二氯磷酸酯0.17g(0.8mmol)加入到10ml乙腈中回流反应1～2h，冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，石油醚重结晶，得到式III所示化合物2.39g，收率94.2％。
实施例6
式III所示的化合物的制备
将式II所示的化合物2.54g(10mmol)、苯基二氯磷酸酯0.21g(1mmol)加入到12ml乙腈中回流反应1～2h，冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，石油醚重结晶，得到式III所示化合物2.43g，收率95.7％。
实施例7
式III所示的化合物的制备
将式II所示的化合物2.54g(10mmol)、苯基二氯磷酸酯0.04g(0.2mmol)加入到10ml乙腈中回流反应1～2h，冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，石油醚重结晶，得到式III所示化合物2.24g，收率88.1％。
实施例8
尼拉帕布中间体4-(3S-哌啶-3-基)溴苯
式III所示的化合物2.54g(10mmol)溶解于THF并冷却至5℃，然后加入NaBH4，慢慢滴入(20min内)乙醇。然后1h内滴入BF3·THF保持2℃继续反应1h。反应液自然升至室温，HPLC监测反应完成。反应液冷却至＜5℃，甲醇淬灭并加入HCl，然后升温至45℃，搅拌反应至B-复合物分解，LC监测。反应完成，反应液冷却并用乙酸丙酯和水混合溶液稀释，pH调至8，分离有机相，加水，调pH至10.5。再次分离有机相并用饱和食盐水洗涤，浓缩，石油重结晶得到式X所示的尼拉帕布中间体4-(3S-哌啶-3-基)溴苯2.25g，收率93.8％。

Claims (8)

1.一种尼拉帕布中间体4-(3S-哌啶-3-基)溴苯的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
1)将式I所示的化合物与盐酸羟胺接触反应得到式II所示的化合物；
2)将式II所示的化合物在苯基二氯磷酸酯催化反应得到式III所示的化合物；
3)式III所示的化合物经过还原反应得到式X所示的尼拉帕布中间体4-(3S-哌啶-3-基)溴苯，具体反应过程如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中还包括加入乙酸铜，步骤1)接触反应的具体过程为：将式I所示的化合物、乙酸铜以及盐酸羟胺加入到75～85％乙醇水溶液中，室温反应2～4h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，式I所示的化合物与乙酸铜、盐酸羟胺的用量的摩尔比为1：1.2～1.5：1～1.2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)接触反应的具体过程为：将式II所示的化合物、苯基二氯磷酸酯加入到乙腈中回流反应1～2h得到式III所示的化合物。
5.根据权利要求1和4所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，式II所示的化合物与苯基二氯磷酸酯用量的摩尔比为1：0.02～0.2，优选为1：0.05～0.1。
6.根据权利要求1-3所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示的化合物的制备方法包括：在(S)-(-)-联萘酚磷酸酯催化下，将溴苯和2-环戊烯酮进行反应，反应过程如下：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示的化合物的制备条件包括：反应温度为10～20℃，反应时间为2～3h，反应的溶剂为乙酸乙酯。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，2-环戊烯酮与溴苯、(S)-(-)-联萘酚磷酸酯用量的摩尔比为1：1.1～1.2：0.05～0.15。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107759506A (zh) * 2017-12-02 2018-03-06 四川同晟生物医药有限公司 一种尼拉帕布中间体s‑3‑(4‑溴苯基)哌啶的制备方法
CN110698388A (zh) * 2019-11-01 2020-01-17 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种工业化生产(s)-3-(4-溴苯基)哌啶的方法
CN115626891A (zh) * 2022-10-20 2023-01-20 四川轻化工大学 一种尼拉帕尼关键中间体的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014088983A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Regioselective n-2 arylation of indazoles
CN103958524B (zh) * 2011-10-28 2016-04-06 默沙东公司 稠合的二环噁唑烷酮cetp抑制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103958524B (zh) * 2011-10-28 2016-04-06 默沙东公司 稠合的二环噁唑烷酮cetp抑制剂
WO2014088983A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Regioselective n-2 arylation of indazoles

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN-GUO FENG,ET AL: "Easily Accessible C2-Symmetric Chiral Bicyclo[3.3.0] Dienesas Ligands for Rhodium-Catalyzed Asymmetric 1,4-Addition", 《CHEM.ASIAN J.》 *
FLORENT LE BOUCHERD’HEROUVILLE,ET AL: "Room-Temperature Rh-Catalyzed Asymmetric 1,4-Addition of Arylboronic Acids to Maleimides and Enones in the Presence of CF3-Substituted MeOBIPHEP Analogues", 《J. ORG.CHEM.》 *
胡秉方: "《有机合成》", 30 November 1992, 北京农业大学出版社 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107759506A (zh) * 2017-12-02 2018-03-06 四川同晟生物医药有限公司 一种尼拉帕布中间体s‑3‑(4‑溴苯基)哌啶的制备方法
CN107759506B (zh) * 2017-12-02 2021-04-23 四川同晟生物医药有限公司 一种尼拉帕布中间体s-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法
CN110698388A (zh) * 2019-11-01 2020-01-17 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种工业化生产(s)-3-(4-溴苯基)哌啶的方法
CN115626891A (zh) * 2022-10-20 2023-01-20 四川轻化工大学 一种尼拉帕尼关键中间体的合成方法
CN115626891B (zh) * 2022-10-20 2024-01-26 四川轻化工大学 一种尼拉帕尼关键中间体的合成方法

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