CN107759506B - 一种尼拉帕布中间体s-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法 - Google Patents
一种尼拉帕布中间体s-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107759506B CN107759506B CN201711253835.8A CN201711253835A CN107759506B CN 107759506 B CN107759506 B CN 107759506B CN 201711253835 A CN201711253835 A CN 201711253835A CN 107759506 B CN107759506 B CN 107759506B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- piperidine
- bromide
- bromophenyl
- aqueous solution
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种尼拉帕布中间体S‑3‑(4‑溴苯基)哌啶的制备方法，步骤如下：(1)S‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶与亚硝酸发生重氮反应生成中间化合物；(2)中间化合物与溴代物发生溴代反应生成目标产物，即尼拉帕布中间体S‑3‑(4‑溴苯基)哌啶。本发明以S‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶为原料，通过重氮反应、溴代反应两步合成尼拉帕布中间体S‑3‑(4‑溴苯基)哌啶，简化了工艺，且操作简单、反应条件温和，降低了工业化生产难度，并且，不涉及贵重原料，有利于控制生产成本，获得的尼拉帕布中间体纯度高、收率高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种尼拉帕布中间体S-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法。
背景技术
尼拉帕布(Niraparib)是一种新型PARP抑制剂，其化学名为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺。尼拉帕布最初由默沙东公司开发，开发适应症为卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等，临床已经试验证明，该化合物对于上述病症，具有良好化学结构如下式(1)所示：
Niraparib是一种口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，能抑制细胞对DNA损伤的修复。对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，导致癌细胞死亡。而正常细胞因为还有BRCA存在，没有PARP仍然能修复DNA，只是效果差一些，但能够存活。因此尼拉帕布具有很好的开发前景。
WO2014088983、WO2014088984分别公开了一种尼拉帕尼关键中间体S-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，该方法以丁二酸酐为起始原料，经过多步合成，该方法的步骤较长，多次用到金属等活泼试剂，操作难度较大，不利于生产。戊内酰胺关环反应尽管取得了良好的收率和立体选择性，但是使用到了昂贵的特殊转氨酶且反应条件苛刻，DMSO作为反应溶剂增加后处理的难度。具体反应如下：
CN106432053A公开了一种尼拉帕布中间体S-3-(4-溴苯基)哌啶制备方法,以(S)-(-)-联萘酚磷酸酯的催化下，溴苯与2-环戊烯酮能够在苯基4-位发生得到高度立体选择的烷基化得到4-环戊酮基溴苯，4-环戊酮基溴苯通过特定条件可以得到特定构型的酮肟，然后利用贝克曼重排得到戊内酰胺(2-哌啶酮化合物)，最后通过还原得到尼拉帕布中间体4-(哌啶-3-基)溴苯。但是使用昂贵的2-环戊烯酮和苯基二氯磷酸酯增加了生产成本，不利于工业化生产。具体如下：
关于S-3-(4-溴苯基)哌啶制备，除上述方法中并没有发现其他报道，严重限制了尼拉帕布的工业化生产，因此，亟需研发一条工艺简单、反应条件温和、成本低的工业化合成路线。
发明内容
本发明的目的在于提供一种尼拉帕布中间体S-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，该方法以S-3-(4-氨基苯基)哌啶为原料经重氮化反应生成中间产物后，再进行溴代即可得到尼拉帕布中间体，该方法将现有技术中的多步合成简化为两步，且操作简单、反应条件温和、成本低，有利于实现工业化生产，获得的尼拉帕布中间体收率高，并且后处理工艺简单。
本发明采用的技术方案如下：
一种尼拉帕布中间体S-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，步骤如下：
(1)S-3-(4-氨基苯基)哌啶与亚硝酸发生重氮反应生成中间化合物，中间化合物的结构式如下：
(2)中间化合物与溴代物发生溴代反应生成目标产物，即尼拉帕布中间体S-3-(4-溴苯基)哌啶，其结构式如下：
进一步地，S-3-(4-氨基苯基)哌啶、亚硝酸、溴代物的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.4)。中间化合物为重氮盐，易分解，在过量的酸液中较稳定，并且，重氮盐在亚硝酸用量不足的情况下易发生自我偶合反应，生成重氮氨基物，降低重氮盐的质量和产率，因此亚硝酸的用量应稍过量。溴代物不足则会使重氮盐不能全部转化为尼拉帕布中间体，降低收率，因此，溴代物的用量也应稍过量。
更为优选的，S-3-(4-氨基苯基)哌啶、亚硝酸、溴代物的摩尔比为1：1.2：1.1。
进一步地，步骤(1)的方法为：将S-3-(4-氨基苯基)哌啶与酸溶液混合均匀，滴加亚硝酸钠水溶液并搅拌，获得中间化合物的水溶液。由于亚硝酸不稳定，因此，本发明通过滴加亚硝酸钠的方式，使其与酸反应生成亚硝酸后立即与S-3-(4-氨基苯基)哌啶发生重氮反应。
进一步地，步骤(1)中，滴加亚硝酸钠水溶液时的温度控制为-10～0℃。温度较高时，重氮盐的分解速度会加快，亚硝酸在较高温度下也容易分解，因此，本发明将步骤(1)的温度控制在-10～0℃。
更为优选的，滴加亚硝酸钠水溶液时的温度控制为-5℃。
进一步地，步骤(1)中，酸溶液为氢溴酸溶液，亚硝酸钠和氢溴酸反应生成亚硝酸后，相应地也会生成溴化钠，溴化钠可作为溴代物，可减少后续溴代物的用量，降低成本。
进一步地，氢溴酸溶液的浓度为10～30wt％。
更为优选的，所述氢溴酸溶液的浓度为20wt％。
进一步地，步骤(2)的方法为：在步骤(1)获得的中间化合物的水溶液中滴加溴代物水溶液，滴加完毕后，在50～80℃下进行溴代反应，即得目标产物。该步骤操作简单，且反应条件温和，易于控制。
更为优选的，在60℃下进行溴代反应。
进一步地，溴代反应的时间为2～4h。采用溴代的方式生成目标产物，时间短，可显著提高目标产物的生产效率。
进一步地，步骤(2)中，滴加溴代物水溶液时的温度控制为-20～0℃。
更为优选的，步骤(2)中，滴加溴代物水溶液时的温度控制为-10℃。
进一步地，溴代物为溴化亚铜、溴化钠或溴化钾。
更为优选的，溴代物为溴化亚铜。
进一步地，溴代反应完成后进行后处理，方法为：采用氢氧化钠溶液调节溶液至碱性，加入有机溶剂萃取，收集有机相，经干燥、过滤、浓缩、重结晶得到尼拉帕布中间体成品。有机溶剂优选乙酸乙酯。由于目标产物在酸性条件下溶于水中，不利于萃取，因此后处理时需要先将溶液调节至碱性。
本发明合成路线反应机理为：
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1.本发明以S-3-(4-氨基苯基)哌啶为原料，通过重氮反应、溴代反应两步合成尼拉帕布中间体S-3-(4-溴苯基)哌啶，简化了工艺，且操作简单、反应条件温和，降低了工业化生产难度，并且，不涉及贵重原料，有利于控制生产成本；
2.本发明通过有机溶剂萃取，获得有机相，然后经干燥、过滤、浓缩、重结晶得到尼拉帕布中间体成品，避免使用DMSO作为反应溶剂，大大降低后处理难度；
3.本发明获得的尼拉帕布中间体纯度高、收率高。
附图说明
图1是本发明合成路线示意图。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
本发明所用原料均为可在市面上购买的工业原料。
实施例1
(1)中间化合物的制备：取50ml 40wt％的氢溴酸溶液加入50ml水稀释后，加入10gS-3-(4-氨基苯基)哌啶，室温搅拌1h,使其混合均匀，然后将4.7g亚硝酸钠溶于20ml水中制成亚硝酸钠水溶液，往氢溴酸溶液中缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，滴加时温度控制在-5℃，滴加过程中溶液变为红棕色，说明中间化合物生成，同时伴随有气体生成，30min滴加完毕后，保持-5℃搅拌2h，获得中间化合物的水溶液；
(2)尼拉帕布中间体的制备：将9g溴化亚铜溶于27ml水中制成溴化亚铜水溶液，向步骤(1)获得的中间化合物的水溶液中缓慢滴加溴化亚铜水溶液，滴加时温度控制在-10℃，滴加完毕后，搅拌30min，然后升温至60℃，搅拌反应2h，反应完成后，用25wt％NaOH水溶液调节PH为10.5，加入100ml水，100ml乙酸乙酯萃取3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，石油重结晶得到尼拉帕布中间体S-3-(4-溴苯基)哌啶13.24g,收率96％，ee值99.8％。
实施例2
(1)中间化合物的制备：取50ml 40wt％的氢溴酸溶液加入50ml水稀释后，加入10gS-3-(4-氨基苯基)哌啶，室温搅拌1h,使其混合均匀，然后将4.7g亚硝酸钠溶于20ml水中制成亚硝酸钠水溶液，往氢溴酸溶液中缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，滴加时温度控制在-10℃，滴加过程中溶液变为红棕色，说明中间化合物生成，同时伴随有气体生成，30min滴加完毕后，保持-5℃搅拌2h，获得中间化合物的水溶液；
(2)尼拉帕布中间体的制备：将7.7g溴化钠溶于27ml水中制成溴化钠水溶液，向步骤(1)获得的中间化合物的水溶液中缓慢滴加溴化钠水溶液，滴加时温度控制在-5℃，滴加完毕后，搅拌30min，然后升温至60℃，搅拌反应2h，反应完成后，用25wt％NaOH水溶液调节PH为10.5，加入100ml水，100ml乙酸乙酯萃取3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，石油重结晶得到尼拉帕布中间体S-3-(4-溴苯基)哌啶12.4g,收率90％，ee值99.9％。
实施例3
(1)中间化合物的制备：取40ml 47wt％的氢溴酸溶液加入50ml水稀释后，加入10gS-3-(4-氨基苯基)哌啶，室温搅拌1h,使其混合均匀，然后将5.5g亚硝酸钠溶于20ml水中制成亚硝酸钠水溶液，往氢溴酸溶液中缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，滴加时温度控制在-10℃，滴加时溶液变为红棕色，说明中间化合物生成，同时伴随有气体生成，30min滴加完毕后，保持-5℃搅拌2h，获得中间化合物的水溶液；
(2)尼拉帕布中间体的制备：将7.7g溴化钠溶于27ml水中制成溴化钠水溶液，向步骤(1)获得的中间化合物的水溶液中缓慢滴加溴化钠水溶液，滴加时温度控制在-5℃，滴加完毕后，搅拌30min，然后升温至60℃，搅拌反应2h，反应完成后，用25wt％NaOH水溶液调节PH为10.5，加入100ml水，100m乙酸乙酯萃取3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，石油重结晶得到尼拉帕布中间体S-3-(4-溴苯基)哌啶12.7g,收率92％，ee值99.7％。
实施例4
(1)中间化合物的制备：取40ml 30wt％的氢溴酸溶液加入50ml水稀释后，加入10gS-3-(4-氨基苯基)哌啶，室温搅拌1h,使其混合均匀，然后将5.5g亚硝酸钠溶于20ml水中制成亚硝酸钠水溶液，往氢溴酸溶液中缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，滴加时温度控制在-7℃，滴加时溶液变为红棕色，说明中间化合物生成，同时伴随有气体生成，30min滴加完毕后，保持-7℃搅拌2h，获得中间化合物的水溶液；
(2)尼拉帕布中间体的制备：将10.72g溴化亚铜溶于40ml水中制成溴化亚铜水溶液，向步骤(1)获得的中间化合物的水溶液中缓慢滴加溴化亚铜水溶液，滴加时温度控制在-8℃，滴加完毕后，搅拌30min，然后升温至70℃，搅拌反应3h，反应完成后，用25wt％NaOH水溶液调节PH为10.5，加入100ml水，100m乙酸乙酯萃取3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，石油重结晶得到尼拉帕布中间体S-3-(4-溴苯基)哌啶12.27,收率89％，ee值99.9％。
实施例5
(1)中间化合物的制备：取40ml 35wt％的氢溴酸溶液加入50ml水稀释后，加入10gS-3-(4-氨基苯基)哌啶，室温搅拌1h,使其混合均匀，然后将5.5g亚硝酸钠溶于20ml水中制成亚硝酸钠水溶液，往氢溴酸溶液中缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，滴加时温度控制在-7℃，滴加过程中溶液变为红棕色，说明中间化合物生成，同时伴随有气体生成，30min滴加完毕后，保持-7℃搅拌2.5h，获得中间化合物的水溶液；
(2)尼拉帕布中间体的制备：将8.45g溴化钾溶于40ml水中制成溴化钾水溶液，向步骤(1)获得的中间化合物的水溶液中缓慢滴加溴化钾水溶液，滴加时温度控制在-7℃，滴加完毕后，搅拌30min，然后升温至70℃，搅拌反应2.5h，反应完成后，用25wt％NaOH水溶液调节PH为10.5，加入100ml水，100m乙酸乙酯萃取3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，石油重结晶得到尼拉帕布中间体S-3-(4-溴苯基)哌啶12.68,收率93％，ee值99.8％。
如上所述即为本发明的实施例。本发明不局限于上述实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下做出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种尼拉帕布中间体S-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)S-3-(4-氨基苯基)哌啶与亚硝酸钠发生重氮反应生成中间化合物，中间化合物的结构式如下：
所述步骤(1)的方法为：将S-3-(4-氨基苯基)哌啶与酸溶液混合均匀，滴加亚硝酸钠水溶液并搅拌，获得中间化合物的水溶液；所述步骤(1)中，滴加亚硝酸钠水溶液时的温度控制为-10～0℃，所述步骤(1)中，酸溶液为氢溴酸溶液；
(2)中间化合物与溴代物发生溴代反应生成目标产物，即尼拉帕布中间体S-3-(4-溴苯基)哌啶，其结构式如下：
所述步骤(2)的方法为：在步骤(1)获得的中间化合物的水溶液中滴加溴代物水溶液，滴加完毕后，在50～80℃下进行溴代反应，溴代反应完成后进行后处理，后处理方法为：采用氢氧化钠溶液调节溶液至碱性，加入有机溶剂萃取，收集有机相，经干燥、过滤、浓缩、重结晶得到尼拉帕布中间体成品即得目标产物, 所述溴代物为溴化亚铜、溴化钠或溴化钾。
2.根据权利要求1所述的一种尼拉帕布中间体S-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，S-3-(4-氨基苯基)哌啶、亚硝酸钠、溴代物的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.4)。
3.根据权利要求1或2所述的一种尼拉帕布中间体S-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，S-3-(4-氨基苯基)哌啶、亚硝酸钠、溴代物的摩尔比为1：1.2：1.1。
4.根据权利要求1所述的一种尼拉帕布中间体S-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，所述溴代反应的时间为2～4h。
5.根据权利要求1所述的一种尼拉帕布中间体S-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，滴加溴代物水溶液时的温度控制为-20～0℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711253835.8A CN107759506B (zh) | 2017-12-02 | 2017-12-02 | 一种尼拉帕布中间体s-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711253835.8A CN107759506B (zh) | 2017-12-02 | 2017-12-02 | 一种尼拉帕布中间体s-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107759506A CN107759506A (zh) | 2018-03-06 |
| CN107759506B true CN107759506B (zh) | 2021-04-23 |
Family
ID=61276735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711253835.8A Active CN107759506B (zh) | 2017-12-02 | 2017-12-02 | 一种尼拉帕布中间体s-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107759506B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110698388A (zh) * | 2019-11-01 | 2020-01-17 | 暨明医药科技（苏州）有限公司 | 一种工业化生产(s)-3-(4-溴苯基)哌啶的方法 |
| CN115626891B (zh) * | 2022-10-20 | 2024-01-26 | 四川轻化工大学 | 一种尼拉帕尼关键中间体的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014088984A1 (en) * | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Biocatalytic transamination process |
| CN106432053A (zh) * | 2016-09-17 | 2017-02-22 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种尼拉帕布中间体4‑(3s‑哌啶‑3‑基)溴苯的制备方法 |
-
2017
- 2017-12-02 CN CN201711253835.8A patent/CN107759506B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014088984A1 (en) * | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Biocatalytic transamination process |
| CN106432053A (zh) * | 2016-09-17 | 2017-02-22 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种尼拉帕布中间体4‑(3s‑哌啶‑3‑基)溴苯的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Bicyclic nucleoside inhibitors of varicella-zoster virus: The effect of branching in the p-alkylphenyl side chain;Giovanna Luoni等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20050629;第15卷;第3793页 * |
| Simple Bi- and Tricyclic Inhibitors of Human Steroid 5α-Reductase;Andrew D. Abell等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20001231;第10卷;第1910页 * |
| Synthesis and Elaboration of All-cis-1,2,4,5-Tetrafluoro-3-Phenylcyclohexane: A Polar Cyclohexane Motif;Alastair J. Durie等;《Chem. Eur. J.》;20140416;第20卷;第6261页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107759506A (zh) | 2018-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107759506B (zh) | 一种尼拉帕布中间体s-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法 | |
| CN102584795B (zh) | 一种克里唑替尼的制备方法 | |
| CN104744227A (zh) | 一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法 | |
| CN102675285A (zh) | 一种纯水相制备雷贝拉唑钠的方法 | |
| CN101434609B (zh) | 一种催化氧化体系及其在他唑巴坦合成中的应用 | |
| CN104803897A (zh) | 一种阿普斯特中间体的合成工艺 | |
| CN102875463A (zh) | 一种高质量、低成本的双吡啶硫酮的合成方法 | |
| CN105949075B (zh) | 一种甲芬那酸的合成方法 | |
| CN109627183B (zh) | 一种氯代乙醛肟的制备方法 | |
| CN103130810A (zh) | 一种吡唑并[1,5-c]喹唑啉类化合物的合成方法 | |
| CN107311950A (zh) | 一种氰尿酸镧的制备方法 | |
| CN107011347B (zh) | 一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法 | |
| CN101985451B (zh) | 普拉格雷中间体的制备方法 | |
| CN110759840B (zh) | 1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法 | |
| CN102344459B (zh) | 一种头孢中间体gcle的制备方法 | |
| CN109232301B (zh) | 一种四异丙基肼的制备方法 | |
| CN103601671A (zh) | 碘代三氟甲基吡啶的制备方法 | |
| CN102382000A (zh) | 一种生产d-对羟基苯甘氨酸的方法 | |
| CN101857566B (zh) | 2-羟基吡啶类化合物的合成方法 | |
| JP6861430B2 (ja) | ホスフェニトインナトリウム水和物及びその合成中間体の製法 | |
| CN102718656A (zh) | 一种拉氧头孢钠7位侧链的制备方法 | |
| CN117247373B (zh) | 一种通过催化氧化制备泮托拉唑钠关键中间体2的方法 | |
| JP2010502581A (ja) | 化学方法 | |
| CN108047276A (zh) | 一种合成乙酰丙酮钌(ⅲ)的方法 | |
| CN101906047B (zh) | 一种应用在2b油生产过程中的氯化反应方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |