CN109232301B - 一种四异丙基肼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种四异丙基肼的制备方法，在‑78度下，将LDA、稳定剂和三异丙基肼在有机溶剂中混合后，升至室温并搅拌2小时，再降温至‑78度，加入CuI和2‑溴丙烷，升至室温继续搅拌至反应完成后，后处理纯化得到四异丙基肼；所述稳定剂为TMEDA。本发明方法由三异丙基肼不经过三异丙基偶氮正离子六氟磷酸盐，在正丁基锂存在下，与2‑溴丙烷反应一步制备得到四异丙基肼。文献方法两步反应的收率只有23%，而本发明方法的收率为32%。这种新的合成方法使制备路线缩短，同时由于避免使用昂贵的NOPF6，从而使目标化合物四异丙基肼的制备成本大幅降低。

Description

一种四异丙基肼的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种四异丙基肼的制备方法。
背景技术
可分离自由基阳离子是有机合成理论研究的重要部分；四异丙基肼（式5）是研究可分离自由基阳离子的基础原料。文献报道的四异丙基肼的合成方法只有一种 （J. Am.Chem. Soc. 1995, 117, 11434-11440），即首先将三异丙基肼（式4）与亚硝基六氟磷酸 （NOPF6）在乙腈中反应生成三异丙基偶氮正离子的六氟磷酸盐（式4a），后者再与异丙基格氏试剂在碘化亚铜存在下生成四异丙基肼，具体反应式如下：。
Figure 144985DEST_PATH_IMAGE001
式4 式4a 式5.
但是上述制备方法两步反应的收率只有23%。且进口试剂亚硝基六氟磷酸 （NOPF6）价格昂贵，制备成本高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的四异丙基肼的制备方法，不仅制备成本低，且最高收率可达32%。
为解决上述问题，本发明采用如下技术方案：
一种四异丙基肼的制备方法，包括以下步骤：在-78度下，将LDA、稳定剂和三异丙基肼在有机溶剂中混合后，升至室温并搅拌2小时，再降温至-78度，加入CuI和2-溴丙烷，升至室温继续搅拌至反应完成后，后处理纯化得到四异丙基肼；所述稳定剂为TMEDA；
其中三异丙基肼的结构如式4所示；四异丙基肼的结构如式5所示；
Figure 796547DEST_PATH_IMAGE002
；
Figure 373021DEST_PATH_IMAGE003
。
进一步地，所述稳定剂为TMEDA；所述有机溶剂为乙醚，所述LDA 由二异丙胺与正丁基锂反应得到，具体为-78度下向二异丙胺的乙醚中加入正丁基锂，升至室温后搅拌1小时得到LDA。
进一步地，所述三异丙基肼: LDA ：TMEDA : 2-溴丙烷 : CuI 的摩尔比为 1：3 ：3： 3 ：0.5。
进一步地，采用TLC验证反应是否完成，展开剂为PE：EA=3：1；所述后处理纯化的具体步骤为：向反应液中加入水，用石油醚萃取，无水硫酸钠干燥有机相，旋干得到粗品，硅胶柱层析纯化得到四异丙基肼。
进一步地，所述三异丙基肼的合成步骤为：
（1）将二异丙基胺（记为化合物1，具体结构如式1所示）低温（0度）加入浓盐酸中，然后加热至70度；向反应液中滴加亚硝酸钠的水溶液，并在70度剧烈搅拌至反应完成后，降至室温，反应液用乙醚萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相得到化合物2；化合物2的结构如式2所示：
Figure 502651DEST_PATH_IMAGE004
；
（2）室温下，将锌粉加入化合物2的盐酸溶液中，室温搅拌至反应成后，将反应液过滤，滤液旋干得到化合物3的盐酸盐；化合物3的结构如式3所示：
Figure 113761DEST_PATH_IMAGE005
（3）向化合物3的盐酸盐的乙醇中室温加入碳酸钾和丙酮，室温搅拌18小时后，搅拌下，将硼氢化钠分次加入反应液中，继续室温搅拌至反应完成后，向反应液加入15wt%NaOH溶液，用石油醚萃取，无水硫酸钠干燥有机相，旋干得到粗品，将其减压蒸馏得到三异丙基肼。
进一步地，步骤（1）中，二异丙基胺：浓盐酸：亚硝酸钠：水的用量比为 202克：200毫升：170克：400 毫升；二异丙基胺与亚硝酸钠的摩尔比为 1：1.25。
进一步地，步骤（2）中，化合物2 : 盐酸: 锌粉的用量比为 152克：4升：655克，其中盐酸浓度为4mol/L；化合物2与锌粉的摩尔比为 1：1.45。
进一步地，步骤（3）中，化合物3的盐酸盐：乙醇 ：碳酸钾 ：丙酮 ：硼氢化钠 的用量比为260克：3升：690克：145克 ：190 克；化合物3的盐酸盐与丙酮，硼氢化钠的摩尔比为1： 2.27：4.54。
进一步地，步骤（1）中，采用TLC验证反应是否完成，展开剂为PE：EA=5：1；步骤（2）中，采用TLC验证反应是否完成，展开剂为DCM：MeOH=3：1；步骤（3）中，采用TLC验证反应是否完成，展开剂为DCM：MeOH=3：1。
本发明的反应路线如下：
Figure 960058DEST_PATH_IMAGE006
有益效果
1、将两步制备变为一步制备：文献中（J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 11434-11440）报道的方法首先须将三异丙基肼与亚硝基六氟磷酸 （ NOPF6）在乙腈中反应生成三异丙基偶氮正离子的六氟磷酸盐 ，后者再与异丙基格氏试剂在碘化亚铜存在下生成四异丙基肼 。而本发明方法由三异丙基肼 不经过三异丙基偶氮正离子六氟磷酸盐，从而一步制备得到四异丙基肼。
2、收率提高：文献方法两步反应的收率只有23%，而本发明方法的收率为 32%。
3、避免使用进口昂贵试剂：文献方法需要使用亚硝基六氟磷酸 （ NOPF6），只有阿法埃莎有售,且价格昂贵 （3500￥/25克）。如制备5 克四异丙基肼，仅亚硝基六氟磷酸就需要 40 克 （约6000￥）。而使用本发明方法由三异丙基肼制备5 克四异丙基肼，总试剂成本少于300￥。
总之，本发明开辟了一条全新的制备四异丙基肼的工艺路线，成本低，三废少，对比文献中两步得到产物，本反应只需要一步合成，大大缩短了反应时间，提高了生产效率。
附图说明
图1为本发明的四异丙基肼的核磁谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
（1）将化合物1(202 g, 2 mol)低温加入浓盐酸（200 mL）中，加热至70度向反应液中滴加亚硝酸钠（170 g，2.5 mol）的水溶液（400 mL），70度剧烈搅拌2小时，剧烈搅拌的速度一般大于300rpm。TLC（PE：EA=5：1）显示反应基本完全生成。降至室温，反应液用乙醚（1Lx 2）萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相得到化合物2（205g）。
（2）向化合物2(152 g, 1.17 mol)的盐酸（4N，4000 mL）中室温加入锌粉（655 g,1.7 mol），室温搅拌48小时。TLC（DCM：MeOH=3：1）显示反应完全生成。将反应液过滤，滤液旋干得到化合物3盐酸盐（300 g）。
（3）向化合物3的盐酸盐(260 g, 1.1 mol)的乙醇（3000 mL）中室温加入碳酸钾（690 g,5 mol）和丙酮（145g，2.5 mol），室温搅拌18小时。将反应液中加入硼氢化钠（190g，5 mol），室温搅拌2h。TLC（DCM：MeOH=3：1）显示反应完全生成。向反应液加入15%NaOH溶液（5L），用石油醚（5L x 6）萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物4粗品（129g），减压蒸馏得到纯品化合物4（100 g）。
（4）-78度下向二异丙胺(37 g, 0.36 mol)的乙醚（1200 mL）中加入正丁基锂（160mL,400 mm），升至室温搅拌1小时，降温至-78度，加入TMEDA（42g，0.36 mol）和三异丙基肼（19g， 0.12 mol），升至室温搅拌2小时，降温至-78度，加入CuI（11.4 g，0.06 mol）和2-溴丙烷（45 g， 0.36 mol），室温搅拌18小时。TLC（PE：EA=3：1）显示反应完全。向反应液加入水（800 mL），用石油醚（1L x 3）萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物5粗品，柱层析得到纯品化合物5（7.7 g），产率为32%，氢谱见附图1。
在上述步骤d，即由三异丙基肼（式4）制备四异丙基肼 （式5）时，曾尝试了下述直接烷基化的条件， 但均没有反应发生吗，具体结果如表1所示：
Figure 961512DEST_PATH_IMAGE007
式4 式5
表1直接烷基化反应结果
Figure 691571DEST_PATH_IMAGE009
下表显示了本发明的反应条件对收率的影响，具体结果如表2所示：
表2反应条件对收率的影响
Figure DEST_PATH_IMAGE011

Claims (9)

1.一种四异丙基肼的制备方法，其特征是，包括以下步骤：在-78度下，将LDA、稳定剂和三异丙基肼在有机溶剂中混合后，升至室温并剧烈搅拌2小时，再降温至-78度，加入CuI和2-溴丙烷，升至室温继续搅拌至反应完成后，后处理纯化得到四异丙基肼；所述稳定剂为TMEDA；
其中三异丙基肼的结构如式4所示；四异丙基肼的结构如式5所示；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的一种四异丙基肼的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙醚，所述LDA 由二异丙胺与正丁基锂反应得到，具体为-78度下向二异丙胺的乙醚中加入正丁基锂，升至室温后搅拌1小时得到LDA。
3.根据权利要求2所述的一种四异丙基肼的制备方法，其特征在于，所述三异丙基肼:LDA ：TMEDA : 2-溴丙烷 : CuI 的摩尔比为 1：3 ：3： 3 ：0.5。
4.根据权利要求1所述的一种四异丙基肼的制备方法，其特征在于，采用TLC验证反应是否完成，展开剂为PE：EA=3：1；所述后处理纯化的具体步骤为：向反应液中加入水，用石油醚萃取，无水硫酸钠干燥有机相，旋干得到粗品，硅胶柱层析纯化得到四异丙基肼。
5.根据权利要求1所述的一种四异丙基肼的制备方法，其特征在于，所述三异丙基肼的合成步骤为：
（1）将二异丙基胺低温加入浓盐酸中，然后加热至70度；向反应液中滴加亚硝酸钠的水溶液，并在70度搅拌至反应完成后，降至室温，反应液用乙醚萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相得到化合物2；化合物2的结构如式2所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
；
（2）室温下，将锌粉加入化合物2的盐酸溶液中，室温搅拌至反应成后，将反应液过滤，滤液旋干得到化合物3的盐酸盐；化合物3的结构如式3所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
（3）向化合物3的盐酸盐的乙醇中室温加入碳酸钾和丙酮，室温搅拌18小时后，搅拌下，将硼氢化钠分次加入反应液中，继续室温搅拌至反应完成后，向反应液加入15wt%NaOH溶液，用石油醚萃取，无水硫酸钠干燥有机相，旋干得到粗品，将其减压蒸馏得到三异丙基肼。
6.根据权利要求5所述的一种四异丙基肼的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，二异丙基胺：浓盐酸：亚硝酸钠：水的用量比为 202克：200 毫升：170克：400 毫升；二异丙基胺与亚硝酸钠的摩尔比为 1：1.25。
7.根据权利要求5所述的一种四异丙基肼的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，化合物2 : 盐酸: 锌粉的用量比为 152克：4升：655克，其中盐酸浓度为4mol/L；化合物2与锌粉的摩尔比为 1：1.45。
8.根据权利要求5所述的一种四异丙基肼的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，化合物3的盐酸盐：乙醇 ：碳酸钾 ：丙酮 ：硼氢化钠 的用量比为260克：3升：690克：145克 ：190克；化合物3与丙酮，硼氢化钠的摩尔比为 1： 2.27：4.54。
9.根据权利要求5所述的一种四异丙基肼的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，采用TLC验证反应是否完成，展开剂为PE：EA=5：1；步骤（2）中，采用TLC验证反应是否完成，展开剂为DCM：MeOH=3：1；步骤（3）中，采用TLC验证反应是否完成，展开剂为DCM：MeOH=3：1。
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