CN1238322C - 医药中间体2，3，4－三甲氧基苯甲醛的制备方法 - Google Patents
医药中间体2，3，4－三甲氧基苯甲醛的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种医药中间体2，3，4-三甲氧基苯甲醛化合物的制备方法，该化合物用于Ca2+通道阻滞剂药物的合成。本发明以没食子酸衍生物2，3，4-三羟基苯甲醛为主原料，硫酸二甲酯为烷化剂，在相转移催化剂季胺盐及氢氧化钠的存在下，通过O-烷化方法进行甲基化反应，各物料投料重量比是：2，3，4-三羟基苯甲醛∶硫酸二甲酯∶PTC催化剂＝1∶3～4∶0.08～0.1，氢氧化钠适量，控制反应温度50～70℃，反应后物料静置分层，取上层油状物经水洗至中性，减压蒸馏，馏出物冷却得结晶产品。本发明采用相转移催化技术及梯度投料方案，反应条件温和，使2，3，4-三甲氧基苯甲醛产物收率达88%，纯度达99%以上。
Description
(技术领域)
本发明涉及一种作为医药中间体的化合物2，3，4-三甲氧基苯甲醛的制备方法。
(背景技术)
2，3，4-三甲氧基苯甲醛为白色结晶性粉末，化学式为C10H12O4，分子量为196.2，熔点为38-40℃，是一种重要的医药中间体，主要用于新型药物Ca2+通道阻滞剂的合成。该药可选择性用于脑动脉，减少头痛发生率，在欧美市场有一定的需求量。2，3，4-三甲氧基苯甲醛该产品的研制、生产目前未见文献报导。
(发明内容)
本发明的目的是提供一种以没食子酸衍生物为原料制备2，3，4-三甲氧基苯甲醛的方法，可应用于工业化生产，为市场提供高纯度的产品，获得较高的经济效益。
本发明制备2，3，4-三甲氧基苯甲醛的方法是：以没食子酸衍生物2，3，4-三羟基苯甲醛为主原料，硫酸二甲酯为烷化剂，在相转移(PTC)催化剂季胺盐及氢氧化钠的存在下，通过氧-烷化方法进行甲基化反应，化学反应式如下：
控制反应温度50～70℃，反应后物料静置分层，取上层油状物经水洗至中性，减压蒸馏，精制得白色结晶粉末即为产品；烷化剂硫酸二甲酯、催化剂季胺盐及氢氧化钠分次投料，使甲基化反应分为多阶段完成；
各物料的重量投料比如下：
2，3，4-三羟基苯甲醛∶硫酸二甲酯∶PTC催化剂＝1∶3～4∶0.08～0.1。所说的催化剂季胺盐是三辛基甲基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵和四丁基硫酸氢铵中的至少一种。
上述化学反应中，由于原料2，3，4-三羟基苯甲醛和硫酸二甲酯是不相溶的二相物质，二者反应困难，所需反应时间长。为此，本发明采用了相转移催化剂季胺盐，促使固体溶于液相中，使二者充分接触，加快化学反应进程。此外，本发明方法采用梯度投料，多次甲基化工艺也有利于进一步完善和加快化学反应的进行。由于本发明采用相转移催化技术及梯度投料方案，使2，3，4-三甲氧基苯甲醛产物收率达88％；采用新型相转移催化剂，反应条件温和、纯度达99％以上，高纯度产品可确保本产品作为医药生产的中间体的可靠性。本发明制备工艺简单，设备投入少，工艺条件易于控制，为工业化生产提供了方便。本发明的原料没食子酸衍生物2，3，4-三羟基苯甲醛可采用天然林产物五倍子为最初原料制得，我国的天然林产资源丰富，成本大降低。以五倍子提取没食子酸，经合成方法得到本发明制备的产品，其市场价格提高10倍以上，能取得可观的经济效益。
(具体实施方式)
实施例1：
在带有温度计、搅拌器和加热套的反应器中加入原料2，3，4-三羟基苯甲醛150g、水适量，加热溶解后，搅拌下将下列物料分三次投入：
浓度为35％(重量)的NaOH液600mL，硫酸二甲酯600g，催化剂三辛基甲基氯化铵、四丁基溴化铵共12g。
反应器内保持50～70℃，搅拌下进行甲基化反应。甲基化反应完成后，物料静置分层，上层为黄色油状物，下层为母液层，冷却后，除去母液，对油层水洗至中性，减压蒸馏收集馏出物，冷却得白色结晶165g。经高效液相色谱分析，产品纯度99.3％。
实施例2：
制备装置同实施例1。反应器中投入2，3，4-三羟基苯甲醛150g，50℃下溶解，分两次加入25％NaOH水溶液700mL、硫酸二甲酯600g、相转移催化剂苄基三乙基氯化铵和四丁基硫酸氢铵各6g，甲基化完成后粗产物分层、水洗、蒸馏得产品。
Claims (3)
1.医药中间体2，3，4-三甲氧基苯甲醛的制备方法，其特征是以没食子酸衍生物2，3，4-三羟基苯甲醛为主原料，硫酸二甲酯为烷化剂，在相转移催化剂季铵盐及氢氧化钠存在下，通过O-烷化方法进行甲基化反应，各物料投料重量比是：2，3，4-三羟基苯甲醛∶硫酸二甲酯∶相转移催化剂季铵盐＝1∶3～4∶0.08～0.1，控制反应温度50～70℃，反应后物料静置分层，取上层油状物经水洗至中性，减压蒸馏，馏出物冷却得结晶产品。
2.根据权利要求1所述的医药中间体2，3，4-三甲氧基苯甲醛的制备方法，其特征是烷化剂硫酸二甲酯、催化剂季铵盐及氢氧化钠分次投料，使甲基化反应分为多阶段完成。
3.根据权利要求1或2所述的医药中间体2，3，4-三甲氧基苯甲醛的制备方法，其特征是所说的催化剂季铵盐选自三辛基甲基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵和四丁基硫酸氢铵中的至少一种。
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