CN1240786A

CN1240786A - 制备丁香酸的新方法

Info

Publication number: CN1240786A
Application number: CN 98113624
Authority: CN
Inventors: 胡先明; 李俊; 陈艳平; 李桦; 何建社; 周小波
Original assignee: Wuhan University WHU
Current assignee: Wuhan University WHU
Priority date: 1998-07-08
Filing date: 1998-07-08
Publication date: 2000-01-12

Abstract

本发明公开了一种制备丁香酸(3,5－二甲氧基－4－羟基苯甲酸)的新方法。以三甲氧基苯甲酸为起始原料,在给定的反应条件下,与碱作用,经过一步反应,可以直接得到丁香酸,产率可达85～90%。该方法的优点在于原料易得,操作条件简单,易于控制,收率稳定,产品质量高,成本低。

Description

制备丁香酸的新方法

本发明涉及一种制备丁香酸(3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸)的新方法。它属于有机合成化学领域，也属于医药卫生领域。

丁香酸(syringic acid，4-hydroxy-3，5-dimethyoxybenzoic acid)的分子式为C₉H₁₀O₅，分子量为198.17，报道的熔点最高为210℃。它是一种重要的医药中间体，我国还没有该产品工业化生产，仅有少量化学试剂上市，丁香酸主要用于出口日本和西方国家。丁香酸及其衍生物，例如丁香酸甲酯，丁香酸乙酯等也是有用的医药中间体，在国际市场上需求量较大。因此，利用丁香酸可以进一步加工生产衍生物用于出口创汇。

我国有丰富的五倍子资源，充分利用这些天然植物资源为经济建设服务是本发明的基本出发点。五倍子是一种重要的中药材，它的主要成分是单宁，单宁经水解后给出没食子酸(3，4，5-三羟基苯甲酸)。这些原料及其衍生物都是系列药物的中间体。目前，我国的没食子酸大量用于出口换汇。1997年没食子酸的出口价格是6～7万元/每吨，而在国际市场上，仅它的衍生物(深加工产品)丁香酸的价格在28万元/每吨以上(1997年报价)，如果其成本控制在12万元/每吨以内。其利润之大，可见一斑。更不用说制成药品后的价格差别。

目前，丁香酸及其衍生物的合成主要从没食子酸合成。国外利用没食子酸作为原材料，通过甲基化可以得到3，4，5-三甲氧基苯甲酸。由于我国原料资源丰富，因此，国外一直大量购买我国的没食子酸作为他们的医药原料。

迄今为止，我国丁香酸试剂的生产，收得率很低，成本和价格过高(原料成本为＞250元/公斤，销售价380元/公斤，1997年报价)。也没有丁香酸的衍生物生产。

国内生产方法参照国外文献进行。国外目前制备丁香酸所采用的主要方法有：(1)从2，5-二甲氧基苯酚为起始原料，与六次甲基四亚胺和硫酸作用，生成3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛，经过氧化，给出丁香酸。报道产率最高为30％。(2)3，4，5-三甲氧基苯甲酸在浓硫酸作用下，生成丁香酸。产率最高为63％，有部分没食子酸生成。(3)3，4，5-三甲氧基苯甲酸在氢氧化钠水溶液作用下，生成丁香酸。产率最高为50％。所有上述方法，都有相应的副产物生成，这些副产物主要包括二羟基苯甲酸，三羟基苯甲酸等。由于副产物的生成，给产品的分离纯化带来困难。

本发明的目的在于提供一种制备丁香酸的新方法，该方法应具有操作简单，易于控制，并能大大提高丁香酸产品的产率和纯度等特点。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种制备丁香酸的新方法，它是以3，4，5-三甲氧基苯甲酸为原料，将3，4，5-三甲氧基苯甲酸与2～5倍摩尔量的NaOH或KOH等强碱在高沸点的有机溶剂中于120～180℃下搅拌反应2～8小时，冷却后因稀盐酸调PH值为1～2，再在0～5℃下冷冻沉淀，分离收集产品，产率为85～90％，纯度在95％以上。

必要时可用水、乙醇、甲醇等作溶剂，或者用其混合溶剂将上述产品重结晶，结晶后产品纯度达97％以上，熔点为209～210℃。

按照本发明的技术方案，所述的高沸点有机溶剂为二元醇(如乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇，或己二醇等)，或多元醇(如丙三醇等)，或二甲亚砜，或N，N-二甲基酰胺，或二氧六环等。

按照本发明的技术方案，为了进一步提高产品的产量和质量，可在惰性气体保护下进行合成反应。

利用本发明提供的制备丁香酸的新方法，主要有如下优点：

(1)本发明方法直接得到丁香酸，在工艺上将不增加大的设备投入，简化了操作条件，易于控制，对于大规模的生产丁香酸提供了条件保障。

(2)本发明方法使用较高浓度的碱液和高沸点的溶剂，提高了反应速度，大大提高了产率和产量，一般产率可达85～90％。不同于文献报道的其它方法，或一般用碱反应的方法，它们不能保证高的产率和产量。

(3)本发明方法将反应与脱水同步进行，使反应方向朝有利于产物生成进行，缩短了反应时间，有利于提高反应产量。

(4)本发明方法得到的产品质量高，经高效液相色谱分析，副产物几乎未检出或仅有微量副产物峰存在，产品含量一般都在95％以上。

(5)本发明方法的主要原料3，4，5-三甲氧基苯甲酸完全立足于国内，降低了生产丁香酸的成本(按照目前价格计，成本低于120元/公斤)，按目前的国际市场丁香酸销售价为280元/公斤，其利润为160元/公斤。

(6)本发明方法在反应过程中使用的溶剂为高沸点有机溶剂，有利于提高反应温度，加快反应速度，缩短反应时间；由于其溶剂与水互溶，有利于最后的分离与产品的纯化。

(7)本发明方法采用惰性气体保护反应过程，有利于反应的正常发生，减少副产物的产生，也使反应生成的产物丁香酸不会被空气进一步氧化成为醌类化合物而致使产品颜色变深或变黑，大大提高了丁香酸的收得率。

(8)本发明方法在反应结束后的分离，使用了充分冷却(0～5℃)后过滤的方法，致使产物以固体形式完全析出，便于产物的分离和回收，提高了丁香酸的产量。

(9)利用本方法生产丁香酸及其进一步研究开发其衍生物将为下一步的药物合成打下良好的基础。同时，在新的药物开发前，出口丁香酸及其衍生物换汇，远比出口原料本身价值要高许多。因此，本发明方法制备丁香酸是有意义的工作。

以下结合具体的实施例对本发明的技术方案作进一步的说明。

实施例1：

(1)在带有温度计、搅拌和加热套的三口烧瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸212克，氢氧化钠128克，乙二醇400毫升，在搅拌下，温度加至150℃，反应4小时。

(2)在反应过程中，注意温度的控制，反应结束后，将反应烧瓶冷却至室温。

(3)混合300毫升浓盐酸和800毫升蒸馏水。将上述稀盐酸用滴液漏斗滴加入反应体系中。将上述反应混合液倾入3升烧杯中，加蒸馏水至混合物体积约2升，此时PH值约为1～2，置入冰箱中过夜，使产物从水相中尽可能沉淀出来。过滤、干燥后，得产品176.5克。液相色谱分析结果表明，该产品的纯度已经达到95％以上。

(4)用乙醇将产品结晶，结晶后的产品熔点为209～210℃，经高效液相色谱分析，含量在97％以上。

实施例2：

制备步骤同实施例1，合成反应是在氮气条件下进行，3，4，5-三甲氧基苯甲酸212克，氢氧化钠160克，溶剂为丙三醇，反应温度180℃，其它条件同实施例1。

Claims

1.一种制备丁香酸的新方法，该方法是以3，4，5-三甲氧基苯甲酸为原料，其特征在于：将3，4，5-三甲氧基苯甲酸与2～5倍摩尔量的NaOH或KOH在高沸点的水溶性有机溶剂中于120～180℃下搅拌反应2～8小时，冷却后因稀盐酸调PH值为1～2，再在0～5℃下冷冻沉淀，分离收集产物即得丁香酸。

2.按权利要求1所述的制备丁香酸的新方法，其特征在于所述的高沸点的水溶性有机溶剂为二元醇，或多元醇，或二甲亚砜，或N，N-二甲基酰胺，或二氧六环。

3.按权利要求2所述的制备丁香酸的新方法，其特征在于所述的二元醇为乙二醇，或丙二醇，或丁二醇，或戊二醇，或己二醇。

4.按权利要求2所述的制备丁香酸的新方法，其特征在于所述的多元醇为丙三醇。

5.按权利要求1所述的制备丁香酸的新方法，其特征在于3，4，5-三甲氧基苯甲酸与NaOH或KOH的摩尔比为3～4。

6.按权利要求1～6中任意一顶所述的制备丁香酸的新方法，其特征在于：合成反应是在惰性气体保护下进行。