CN104193617A - 一种丁香酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学合成技术领域，尤其是一种丁香酸的制备方法，通过对反应过程中原料物质的选择与搭配，使得反应在常温环境，或者较低温度值(40℃)下即可发生反应，进而使得丁香酸的制备工艺中能耗较低，降低丁香酸的生产成本；本发明反应后处理简单，催化剂、溶剂及反应过程中生成的少量多羟基苯甲酸由于具有较好的水溶性，通过简单的萃取操作即可与产物丁香酸分离，无需进一步的纯化操作，降低了合成成本。

Description

一种丁香酸的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其是一种丁香酸的制备方法。
背景技术
丁香酸即4-羟基-3.5-二甲氧基苯甲酸，是一种重要的医药中间体，被广泛应用于医药、香料、农药化学和有机合成工业。丁香酸衍生物，例如丁香酸甲酯、丁香酸乙酯等也是应用非常广泛的医药中间体，在国际市场上需求量较大。现在国内所销售的丁香酸产品主要是通过进口分装而来。
在现有技术中，制备丁香酸的方法主要有两种，一是由3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛氧化得到丁香酸；二是由3，4，5-三甲氧基苯甲酸选择性去甲基化合成丁香酸。第一种方法的原料不易得，因此生产成本较高，不为常选工艺，而方法二中，3，4，5-三甲氧基苯甲酸通常是由没食子酸通过甲基化反应制备得到，没食子酸又是五倍子的主要成分单宁的水解产物，而我国的五倍子资源丰富，以没食子酸为原料，经由甲基化和选择性去甲基化两步反应制备丁香酸具有原料价廉易得的优势。故，采用方法二进行丁香酸的制备被人们所普遍采纳，并也相比没食子酸，提高了附加值，具有显著的经济效益和市场优势。
目前，有公告号为CN1240786A的专利公开了将3，4，5-三甲氧基苯甲酸，在惰性气体保护下，强碱体系中，选择性去甲基化得到丁香酸的方法。该方法能够得到高产率、高纯度的丁香酸，并在制备工作中需要使用高沸点溶剂并在高温(120-180℃)条件下反应。其能耗较大。
为此，对于采用现有技术中的方法二生产丁香酸的工艺，还需要进一步的作出改进，进而为丁香酸的制备降低成本，提高经济效益。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供一种能够提高丁香酸纯度，提高丁香酸产率，降低丁香酸制作成本的丁香酸的制备方法。
其具体是通过以下技术方案得以实现的：
一种丁香酸的制备方法，将3，4，5-三甲氧基苯甲酸与33％的溴化氢乙酸溶液按照3，4，5-三甲氧基苯甲酸与溴化氢的摩尔比为1：(1.5-4)进行混合，并加入有机溶剂中，其中有机溶剂的的体积用量为溴化氢乙酸溶液的体积用量的0.52-1.4倍，在温度为20-40℃下，搅拌反应7-36h，加入有机溶剂的体积用量40倍的水，再用二氯甲烷萃取三次，每次萃取用的二氯甲烷的体积量为有机溶剂的60倍，并在萃取完成之后，将含有二氯甲烷的有机相进行合并，获得有机液相，并将有机液相采用饱和食盐水在常温环境下清洗三次，每次使用的饱和食盐水的体积量为有机溶剂的体积用量的40倍，清洗完成后，采用与溴化氢的摩尔比为(3-4)：(2-3)的无水硫酸钠干燥，再将其进行过滤处理之后，将滤液置于蒸馏釜中，采用减压蒸馏除去溶剂，即可获得丁香酸。
所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、冰醋酸中的一种。
所述的搅拌反应的时间为12-24h。
所述的搅拌反应的时间为18h。
所述的过滤处理为采用二氧化碳超临界过滤装置进行过滤处理。
所述的过滤处理为采用反渗透膜进行反渗透过滤处理。
所述的过滤处理为采用纳滤膜进行过滤处理。
所述的减压蒸馏时的压力是从常压减压至压力为10-25mmHg。
所述的减压蒸馏时的蒸馏温度为室温至60℃。
所述的减压蒸馏除去溶剂是指进行减压蒸馏除去滤液中的有机溶剂和二氯甲烷。
与现有技术相比，本发明的技术效果体现在：
①通过对反应过程中原料物质的选择与搭配，使得反应在常温环境，或者较低温度值(40℃)下即可发生反应，进而使得丁香酸的制备工艺中能耗较低，降低丁香酸的生产成本。
②本发明反应后处理简单，催化剂、溶剂及反应过程中生成的少量多羟基苯甲酸由于具有较好的水溶性，通过简单的萃取操作即可与产物丁香酸分离，无需进一步的纯化操作，降低了合成成本。
③本发明所提供的制备方法具有简单，易操作，成本低等优点，因此该工艺具有继续进行扩大规模试验并应用于工业化生产的前景。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式来对本发明的技术方案做进一步的限定，但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。
本发明在研究与制作过程中采用的原料材料和设备仪器有：
试剂：
3，4，5-三甲氧基苯甲酸：阿拉丁；
冰醋酸：大茂化学试剂厂；
溴化氢乙酸溶液：33％，AlfaAesar；
二氯甲烷：大茂化学试剂厂；
甲苯：AlfaAesar。
仪器：
核磁共振波谱仪：AVANCEIII400MHz；
液相色谱质谱联用仪：LCMS-2010A；
X4熔点测定仪，未校正。
以上试剂均为分析纯，二氯甲烷经分子筛干燥后使用，其它试剂购买后未经处理直接使用。
实施例1
一种丁香酸的制备方法，在10ml的反应管中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸212mg，待加入完成之后，再向其中加入33％的溴化氢乙酸溶液0.26ml，再向其中加入0.5ml的冰醋酸，加入搅拌棒(搅拌磁子)后，盖上密封盖，以防止溶液反应时候向外冒出；再在温度为40℃的环境中，搅拌反应7h后，反应结束后，将反应液倒入分液漏斗中，加水20ml，并用30ml二氯甲烷萃取三次，获得有机相，并将有机相进行合并，并将有机液相采用饱和食盐水在常温环境下清洗三次，每次使用的饱和食盐水的体积为20ml，清洗完成后，采用与溴化氢的摩尔比为3：2的无水硫酸钠干燥，再将其进行过滤处理之后，将滤液置于蒸馏釜中，采用减压蒸馏除去溶剂，即可获得丁香酸119mg。
过滤处理为采用二氧化碳超临界过滤装置进行过滤处理。
减压蒸馏时的压力是从常压减压至压力为25mmHg。
减压蒸馏时的蒸馏温度为室温。
减压蒸馏除去溶剂是指进行减压蒸馏除去滤液中的有机溶剂和二氯甲烷。
对上述制备获得丁香酸进行产率检测计算：可以得知该方法的丁香酸制备工艺中，其产率为60.1％。
实施例2
一种丁香酸的制备方法，在10ml的反应管中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸1mmol，待加入完成之后，再向其中加入33％的溴化氢乙酸溶液0.35ml，再向其中加入0.5ml的冰醋酸，加入搅拌棒(搅拌磁子)后，盖上密封盖，以防止溶液反应时候向外冒出；再在温度为40℃的环境中，搅拌反应36h后，反应结束后，将反应液倒入分液漏斗中，加水20ml，并用30ml二氯甲烷萃取三次，获得有机相，并将有机相进行合并，并将有机液相采用饱和食盐水在常温环境下清洗三次，每次使用的饱和食盐水的体积为20ml，清洗完成后，采用与溴化氢的摩尔比为4：3的无水硫酸钠干燥，再将其进行过滤处理之后，将滤液置于蒸馏釜中，采用减压蒸馏除去溶剂，即可获得丁香酸172mg。
过滤处理为采用反渗透膜进行反渗透过滤处理。
减压蒸馏时的压力是从常压减压至压力为10mmHg。
减压蒸馏时的蒸馏温度为60℃。
减压蒸馏除去溶剂是指进行减压蒸馏除去滤液中的有机溶剂和二氯甲烷。
对上述制备获得丁香酸进行产率检测计算：可以得知该方法的丁香酸制备工艺中，其产率为86.8％。
实施例3
一种丁香酸的制备方法，在10ml的反应管中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸212mg，待加入完成之后，再向其中加入33％的溴化氢乙酸溶液0.7ml，再向其中加入0.5ml的冰醋酸，加入搅拌棒(搅拌磁子)后，盖上密封盖，以防止溶液反应时候向外冒出；再在温度为25℃的环境中，搅拌反应7h后，反应结束后，将反应液倒入分液漏斗中，加水20ml，并用30ml二氯甲烷萃取三次，获得有机相，并将有机相进行合并，并将有机液相采用饱和食盐水在常温环境下清洗三次，每次使用的饱和食盐水的体积为20ml，清洗完成后，采用与溴化氢的摩尔比为3：2.5的无水硫酸钠干燥，再将其进行过滤处理之后，将滤液置于蒸馏釜中，采用减压蒸馏除去溶剂，即可获得丁香酸123.2mg。
过滤处理为采用纳滤膜进行过滤处理。
减压蒸馏时的压力是从常压减压至压力为20mmHg。
减压蒸馏时的蒸馏温度为30℃。
减压蒸馏除去溶剂是指进行减压蒸馏除去滤液中的有机溶剂和二氯甲烷。
对上述制备获得丁香酸进行产率检测计算：可以得知该方法的丁香酸制备工艺中，其产率为62.2％。
实施例4
一种丁香酸的制备方法，在实施例1的基础上，其他步骤同实施例1，在10ml的反应管中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸212mg，待加入完成之后，再向其中加入33％的溴化氢乙酸溶液0.35ml，再向其中加入0.5ml的二氯甲烷，加入搅拌棒(搅拌磁子)后，盖上密封盖，以防止溶液反应时候向外冒出；再在温度为20℃的环境中，搅拌反应24h后，反应结束后，将反应液倒入分液漏斗中，加水20ml，并用30ml二氯甲烷萃取三次，获得有机相，并将有机相进行合并，并将有机液相采用饱和食盐水在常温环境下清洗三次，每次使用的饱和食盐水的体积为20ml，清洗完成后，采用与溴化氢的摩尔比为3.5：2的无水硫酸钠干燥，再将其进行过滤处理之后，将滤液置于蒸馏釜中，采用减压蒸馏除去溶剂，即可获得丁香酸167mg。
过滤处理为采用纳滤膜进行过滤处理。
减压蒸馏时的压力是从常压减压至压力为15mmHg。
减压蒸馏时的蒸馏温度为35℃。
减压蒸馏除去溶剂是指进行减压蒸馏除去滤液中的二氯甲烷。
对上述制备获得丁香酸进行产率检测计算：可以得知该方法的丁香酸制备工艺中，其产率为84.3％。
实施例5
一种丁香酸的制备方法，在实施例1的基础上，其他步骤同实施例1，在10ml的反应管中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸212mg，待加入完成之后，再向其中加入33％的溴化氢乙酸溶液0.35ml，再向其中加入0.5ml的甲苯，加入搅拌棒(搅拌磁子)后，盖上密封盖，以防止溶液反应时候向外冒出；再在温度为30℃的环境中，搅拌反应24h后，反应结束后，将反应液倒入分液漏斗中，加水20ml，并用30ml二氯甲烷萃取三次，获得有机相，并将有机相进行合并，并将有机液相采用饱和食盐水在常温环境下清洗三次，每次使用的饱和食盐水的体积为20ml，清洗完成后，采用与溴化氢的摩尔比为4：2.5的无水硫酸钠干燥，再将其进行过滤处理之后，将滤液置于蒸馏釜中，采用减压蒸馏除去溶剂，即可获得丁香酸160mg。
过滤处理为采用纳滤膜进行过滤处理。
减压蒸馏时的压力是从常压减压至压力为10mmHg。
减压蒸馏时的蒸馏温度为60℃。
减压蒸馏除去溶剂是指进行减压蒸馏除去滤液中的有机溶剂和二氯甲烷。
对上述制备获得丁香酸进行产率检测计算：可以得知该方法的丁香酸制备工艺中，其产率为80.8％。
实施例6
一种丁香酸的制备方法，在实施例1的基础上，其他步骤同实施例1，在10ml的反应管中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸212mg，待加入完成之后，再向其中加入33％的溴化氢乙酸溶液0.35ml，再向其中加入0.5ml的冰醋酸，加入搅拌棒(搅拌磁子)后，盖上密封盖，以防止溶液反应时候向外冒出；再在温度为35℃的环境中，搅拌反应30h后，反应结束后，将反应液倒入分液漏斗中，加水20ml，并用30ml二氯甲烷萃取三次，获得有机相，并将有机相进行合并，并将有机液相采用饱和食盐水在常温环境下清洗三次，每次使用的饱和食盐水的体积为20ml，清洗完成后，采用与溴化氢的摩尔比为3.5：3的无水硫酸钠干燥，再将其进行过滤处理之后，将滤液置于蒸馏釜中，采用减压蒸馏除去溶剂，即可获得丁香酸169mg。
过滤处理为采用纳滤膜进行过滤处理。
减压蒸馏时的压力是从常压减压至压力为25mmHg。
减压蒸馏时的蒸馏温度为室温。
减压蒸馏除去溶剂是指进行减压蒸馏除去滤液中的有机溶剂和二氯甲烷。
对上述制备获得丁香酸进行产率检测计算：可以得知该方法的丁香酸制备工艺中，其产率为85.3％。
在此有必要指出的是，以上实施例和试验例仅限于对本发明的技术方案所能达到的技术效果和具体的操作方式做进一步的理解和说明，并不是对本发明的进一步的限定，本领域技术人员在此基础上作出的非突出的实质性特征和非显著进步的改进，均属于本发明的保护范畴。

Claims (10)

1.一种丁香酸的制备方法，其特征在于，将3，4，5-三甲氧基苯甲酸与33％的溴化氢乙酸溶液按照3，4，5-三甲氧基苯甲酸与溴化氢的摩尔比为1：(1.5-4)进行混合，并加入有机溶剂中，其中有机溶剂的的体积用量为溴化氢乙酸溶液的体积用量的0.52-1.4倍，在温度为20-40℃下，搅拌反应7-36h，加入有机溶剂的体积用量40倍的水，再用二氯甲烷萃取三次，每次萃取用的二氯甲烷的体积量为有机溶剂的60倍，并在萃取完成之后，将含有二氯甲烷的有机相进行合并，获得有机液相，并将有机液相采用饱和食盐水在常温环境下清洗三次，每次使用的饱和食盐水的体积量为有机溶剂的体积用量的40倍，清洗完成后，采用与溴化氢的摩尔比为(3-4)：(2-3)的无水硫酸钠干燥，再将其进行过滤处理之后，将滤液置于蒸馏釜中，采用减压蒸馏除去溶剂，即可获得丁香酸。
2.如权利要求1所述的丁香酸的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、冰醋酸中的一种。
3.如权利要求1所述的丁香酸的制备方法，其特征在于，所述的搅拌反应的时间为12-24h。
4.如权利要求1所述的丁香酸的制备方法，其特征在于，所述的搅拌反应的时间为18h。
5.如权利要求1所述的丁香酸的制备方法，其特征在于，所述的过滤处理为采用二氧化碳超临界过滤装置进行过滤处理。
6.如权利要求1所述的丁香酸的制备方法，其特征在于，所述的过滤处理为采用反渗透膜进行反渗透过滤处理。
7.如权利要求1所述的丁香酸的制备方法，其特征在于，所述的过滤处理为采用纳滤膜进行过滤处理。
8.如权利要求1所述的丁香酸的制备方法，其特征在于，所述的减压蒸馏时的压力是从常压减压至压力为10-25mmHg。
9.如权利要求1所述的丁香酸的制备方法，其特征在于，所述的减压蒸馏时的蒸馏温度为室温至60℃。
10.如权利要求1所述的丁香酸的制备方法，其特征在于，所述的减压蒸馏除去溶剂是指进行减压蒸馏除去滤液中的有机溶剂和二氯甲烷。
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