CN102503814B - 三碘苯三甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种三碘苯三甲酸的合成方法，以三碘三甲苯原为起始原料，直接以水和吡啶的混合液为溶剂，在85-95℃下，利用高锰酸钾一步氧化生成三碘苯三甲酸，然后真空旋蒸除去水和吡啶，固体经酸化，乙酸乙酯萃取，蒸干得到三碘苯三甲酸。该合成方法具有反应原料对设备无强腐蚀，反应过程单一，操作简单，生产周期短，设备投资小，反应速度快、收率高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种三碘苯三甲酸的合成方法，属于化学合成领域。
技术背景
三碘苯三甲酸是合成一种非离子型透视造影剂三碘苯三甲酰胺的重要中间体。这类化合物由于其良好的药理特性，引起人们的极大兴趣。但由于合成上的困难，到目前为止没有得到具有商业价值的化合物，三碘苯三甲酸的发现，使得这一化合物具有的优良性能得到体现，并且以其低廉的成本具有了进一步发展的可能。
根据现有的文献报道，三碘苯三甲酸的合成主要有以下几种方法：
1.以硝基间苯二甲酸为原料，先将硝基还原为氨基，再与氯化碘碘化，然后通过取代反应将苯环上的氨基取代为氰基，最后将氰基水解，酸化得到目标产物。
此方法的缺点在于：第一，在腈基化过程中使用了HNO2、KCN、CuCN，会生成剧毒的氢氰酸，并且反应液中含有大量的铜离子。如何解决安全及含铜废水的处理等问题是产品的大规模生产的关键。另一个关键的步骤是腈基的完全水解。该水解过程要通过中间产物酰胺过程，这证明是很困难的水解反应。
2.以三碘三甲苯为起始原料进行合成：将三碘三甲苯在高锰酸钾/醋酐/醋酸/浓硫酸的条件下进行反应，生成三碘苯三甲醇乙酸酯，再在碱性条件下水解得到三碘苯三甲醇，然后进一步氧化成三碘苯三甲酸。该反应原料廉价易得，反应条件温和，具有很大的工业化生产的潜力。但反应步骤仍然比较繁琐，反应周期较长。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种成本低、收率高、周期短、操作简单，既可大规模生产也可小批量生产的三碘苯三甲酸的合成方法。
发明概述
本发明是以三碘三甲苯为起始原料，直接以水和吡啶的混合液为溶剂，在85-95℃下，利用高锰酸钾一步氧化生成三碘苯三甲酸，然后真空旋蒸除去水和吡啶，所得固体经酸化后萃取，油相蒸干得到三碘苯三甲酸。
本发明的技术方案如下：
一种三碘苯三甲酸的合成方法，步骤如下：
(1)向反应釜中加入三碘三甲苯、吡啶和水，加热至60℃；所述吡啶和水的体积比为2～3∶1；
(2)向上述混合物中分批加入高锰酸钾，温度升至85-95℃，高锰酸钾用量为三碘三甲苯质量的8-12倍。保温85-95℃反应10～12小时。
(3)反应完后趁热抽滤，滤饼用5wt％氢氧化钾溶液洗涤。合并滤液，旋蒸至无吡啶残留。
(4)将所得固体溶于水中，过滤除去不溶物，滤液用盐酸调pH＝1，搅拌酸化15分钟，用乙酸乙酯萃取数次，合并萃取液，用水洗涤。油相旋蒸至干，所得固体即为三碘苯三甲酸产物。
根据本发明优选的，步骤(1)的吡啶选用新蒸的吡啶。吡啶的加量为溶解量，能基本溶解三碘三甲苯即可。最为优选的，三碘三甲苯与吡啶的质量体积比为10-12∶120-150，单位g/ml。
根据本发明优选的，步骤(1)的高锰酸钾按1小时一次、分4-6批均量加入。
根据本发明优选的，步骤(4)盐酸是浓度为36-37wt％的浓盐酸。
根据本发明优选的，步骤(4)乙酸乙酯萃取4-5次。
作为本发明进一步优选的技术方案，一种三碘苯三甲酸的合成方法，步骤如下：
在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的500ml四口烧瓶中加入10g三碘三甲苯，120ml吡啶，50ml水，搅拌并升温至60℃，按1小时一次，每次20g，分5批加入高锰酸钾共100g或者分6批加入高锰酸钾共120g，温度自然升至90℃，加完后反应温度保持在85-95℃，反应10h，趁热抽滤，用70ml 5wt％氢氧化钾溶液洗涤，合并滤液和洗液后旋蒸至无吡啶残留，将固体溶于150ml水中，过滤除去固体不溶物，滤液用36.5wt％的浓盐酸调pH＝1。搅拌酸化15分钟，用250ml乙酸乙酯分五次萃取，合并萃取液用15ml水洗涤，油相旋蒸至干。
在本发明的方法中，未作特别限定的均按本领域现有技术。
与现有技术相比本发明的优良效果如下：
1、与背景技术中方法1相比，本发明采用价格更加低廉的三碘三甲苯作为初始原料，且反应过程中剧毒物质氢氰酸的生成，无含铜废水的排放。
2、与背景技术中方法2相比，本发明反应过程中采用的试剂对设备无强腐蚀作用，反应过程单一，操作简单，生产周期短，设备投资小，见效快，生产规模可大可小。
3、本发明的方法具有较高收率，一般收率可达70％左右；且产品纯度好，经液相色谱分析纯度在98.5％以上。
附图说明
图1是实施例1合成的产物核磁共振氢谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不限于此。
实施例1：三碘苯三甲酸的合成方法，步骤如下：
在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的500ml四口烧瓶中加入10g三碘三甲苯，120ml吡啶，50ml水，搅拌并升温至60℃，按1小时一次、每次20g分5批加入高锰酸钾共100g，温度自然升至90℃，加完后反应温度保持在85-95℃，反应10h，趁热抽滤，用70ml浓度5wt％的氢氧化钾溶液洗涤，合并滤液和洗液后旋蒸至无吡啶残留，将固体溶于150ml水中，过滤除去固体不溶物，滤液用36.5wt％的浓盐酸调pH＝1。搅拌酸化15分钟，用250ml乙酸乙酯分五次萃取，合并萃取液用20ml水洗涤，油相旋蒸至干，得固体8.1g，收率为69％。产物样品经液相色谱分析纯度为98.5％。
实施例2：三碘苯三甲酸的合成方法，步骤如下：
在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的500ml四口烧瓶中加入10g三碘三甲苯，120ml吡啶，50ml水，搅拌并升温至60℃，按1小时一次，每次20g分4批加入高锰酸钾共80g，温度自然升至90℃，加完后反应温度保持在85-95℃，反应10h，趁热抽滤，用70ml浓度5wt％氢氧化钾溶液洗涤，合并滤液和洗液后旋蒸至无吡啶残留，将固体溶于150ml水中，过滤除去固体不溶物，滤液用36.5wt％的盐酸调pH＝1。搅拌酸化15分钟，用250ml乙酸乙酯分五次萃取，合并萃取液用15ml水洗涤，油相旋蒸至干，得固体7.4g，收率为62.7％。产物样品经液相色谱分析纯度为98.8％。
实施例3：三碘苯三甲酸的合成方法，步骤如下：
在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的500ml四口烧瓶中加入10g三碘三甲苯，120ml吡啶，50ml水，搅拌并升温至60℃，按1小时一次，每次20g分6批加入高锰酸钾共120g，温度自然升至90℃，加完后反应温度保持在85-95℃，反应10h，趁热抽滤，用70ml浓度5wt％氢氧化钾溶液洗涤，合并滤液和洗液后旋蒸至无吡啶残留，将固体溶于150ml水中，过滤除去固体不溶物，滤液用36.5wt％的盐酸调pH＝1。搅拌酸化15分钟，用250ml乙酸乙酯分五次萃取，合并萃取液用20ml水洗涤，油相旋蒸至干，得固体8.3g，收率为70.3％。产物样品经液相色谱分析纯度为98.6％。
对比例：三碘苯三甲酸的合成
在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的500ml四口烧瓶中加入10g三碘三甲苯，120ml吡啶，50ml水，搅拌并升温至60℃，按1小时一次，每次20g分批加入160g高锰酸钾，温度自然升至90℃，加完后反应温度保持在85-95℃，反应10h，趁热抽滤，用70ml浓度5wt％氢氧化钾溶液洗涤，合并滤液和洗液后旋蒸至无吡啶残留，将固体溶于150ml水中，过滤除去固体不溶物，滤液用36.5wt％的盐酸调pH＝1。搅拌酸化15分钟，用250ml乙酸乙酯分五次萃取，合并萃取液用20ml水洗涤，油相旋蒸至干，得固体5.8g，收率为49.1％。
Claims (1)
1.一种2,4,6-三碘-1,3,5三甲酸苯的合成方法，步骤如下：
（1）向反应釜中加入三碘均三甲苯、吡啶和水，加热至60℃；所述吡啶和水的体积比为2～3: 1；三碘均三甲苯与吡啶的质量体积比为10－12：120－150，单位g/ml；
（2）向上述混合物中分批加入高锰酸钾，温度升至85-95℃，高锰酸钾用量为三碘均三甲苯质量的8-12倍；保温85-95℃反应10~12小时；
高锰酸钾按1小时一次、分4－6批均量加入；
（3）反应完后趁热抽滤，滤饼用5wt%氢氧化钾溶液洗涤；合并滤液，旋蒸至无吡啶残留；
（4）将所得固体溶于水中，过滤除去不溶物，滤液用盐酸调pH=1，用乙酸乙酯萃取数次，合并萃取液，用水洗涤；油相旋蒸至干，所得固体即为2,4,6-三碘-1,3,5三甲酸苯产物。
2.根据权利要求1所述的2,4,6-三碘-1,3,5三甲酸苯的合成方法，其特征在于步骤（1）的吡啶选用新蒸的吡啶。
3.根据权利要求1所述的2,4,6-三碘-1,3,5三甲酸苯的合成方法，其特征在于，步骤（4）盐酸是浓度为36－37wt%的浓盐酸。
4.根据权利要求1所述的2,4,6-三碘-1,3,5三甲酸苯的合成方法，其特征在于，步骤（4）乙酸乙酯萃取4－5次。
5.根据权利要求1所述的2,4,6-三碘-1,3,5三甲酸苯的合成方法，其特征在于，步骤如下：
在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的500ml四口烧瓶中加入10g三碘均三甲苯，120ml吡啶，50ml水，搅拌并升温至60℃，按1小时一次，每次20g，分5批加入高锰酸钾共100g或者分6批加入高锰酸钾共120g，温度自然升至90℃，加完后反应温度保持在85-95℃，反应10h，趁热抽滤，用70ml 5wt%氢氧化钾溶液洗涤，合并滤液和洗液后旋蒸至无吡啶残留，将固体溶于150ml水中，过滤除去固体不溶物，滤液用36.5wt%的浓盐酸调pH=1；用250ml乙酸乙酯分五次萃取，合并萃取液用15ml水洗涤，油相旋蒸至干。
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