CN101891696A - 一种多碘苯环化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种多碘苯环化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种通式(I)所示的多碘苯环化合物：

Description

一种多碘苯环化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体地说，涉及一种新的多碘苯环类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
在X线造影剂中，经肾排泄的水溶性碘造影剂是当前应用最为广泛的造影剂。X线造影剂的发展，大致可以分为初期的碘造影剂、离子型造影剂和非离子型造影剂。
所谓非离子型造影剂，是指该类造影剂在溶液中不电离。它是通过将离子型造影剂苯环上的羧基与含多羟基的胺反应生成酰胺，一方面使造影剂在水溶液中不电离，另一方面，由于多羟基的引入，大大增加了造影剂的水溶性，阿米派克(Amipaque)是在甲泛影酰胺上引入一个葡萄糖基。它的渗透压接近于人体血浆渗透压，粘稠度低，毒性也较低，但由于其不能耐受高温灭菌，因此不能制成注射液使用，只能制成冷冻干燥粉，给临床使用带来很多不便。
1977年意大利博莱科(Bracco)的碘帕醇(Iopamidol)、1979年挪威奈科明(Nycomed imaging AS)公司的碘海醇(Iohexol)、1982年德国先灵药厂(Schering AG)的碘普罗胺(Iopromide)、1982年美国万灵科医药公司的碘氟醇(Ioversol)和1995年美国Cooking造影剂公司与日本中外制药联合推出的碘昔兰(Ioxilan)相继上市。
由于这类非离子型造影剂化学性质稳定，可以耐受高温消毒，故可以制成溶液供临床直接使用。但临床应用都存在这样或那样的缺点，或毒性或高渗或粘度偏大等。
在这之后，又有许多学者对三碘苯环为母核的化合物进行了大量的化学结构改造，合成了许多衍生物，这主要是以5位的(酰)氨基上引进各种取代基(包括杂环类取代基)，但它们的应用性能都没有明显的突破，相反，倒是由于侧链的增加，其水溶性受到一定程度的影响，毒副反应也增大，同时生产成本也增加，因此未能推广到临床应用。
近年来，Petta等探索研究了四碘苯环类非离子型X线造影剂，Priebe等研制了另一类全新结构的多烯多碘类型非离子型X线造影剂。由于分子内含有四个碘原子，在相同碘含量(即单位体积内的碘含量相同)时，溶液中分子(粒子)数仅是三碘苯环类的四分之三，因此对于降低渗透压和提高造影密度，起到了积极作用。同时该类造影剂的生产成本与单环三碘苯环类造影剂相当，甚至更低，因此，该类化合物有可能成为新型的非离子型X线造影剂。但由于化学结构的差异，导致分子内亲水性羟基难以完全有效的屏蔽疏水性的碘苯(或碘烯)基团，其临床应用性能并不理想，目前仅仅停留在研究阶段。
1995年美国FDA批准了由美国Cooking造影剂公司和日本中外制药进行制剂和临床开发的碘昔兰(Ioxilan)。值得注意的是化学结构上碘昔兰与其它临床上使用的非离子型造影剂有明显的区别，即该造影剂苯环上3、5位的侧链是不对称的，相比碘海醇(Iohexol)在侧链少了一个羟基的同时，粘度更低，在注射后的副反应之一心室纤维性颤动以及血管疼痛等是目前临床使用的非离子型造影剂中最低的。
理想的(即生物惰性)尿排型造影剂应适应CT技术的快速发展和临床使用要求。作为理想的含碘非离子造影剂应具备如下特性：(1)造影成分含量高(即碘的含量要高)；(2)合成简单纯度高；(3)体内外稳定性好；(4)具有无限水溶性；(5)粘稠度低；(6)无生物活性。
已知的技术显示，在引入侧链羟基、增强造影化合物水溶性的同时，也使造影化合物的渗透压和粘稠度进一步增大，在不影响造影化合物稳定性、水溶性等的同时，通过对化合物结构的进一步修饰和改造，进一步增强造影效果，降低化合物临床使用时的不良反应和毒副作用。
因此，设计、合成和开发新的/改进的2，4，6-三碘-1，3-苯二酰胺的衍生物，作为X-ray造影诊断试剂，进一步增加药物分子中碘的含量和降低渗透压及粘度，这对达到增强造影效果，降低不良反应和毒副作用、增强安全性、有效性和改善临床用药的结构都具有非常重要的现实意义。
发明内容
发明人在对多碘苯环化合物做进一步修饰改进的时候发现，不仅对1、3位羧基所引入的侧链增溶基团可以作出必要的改进，而且在5位引入多亚甲基含氮杂环化合物，可以明显的减少羟基的数目，而不降低化合物的水溶性。
因此，本发明的首要目的就在于提供一种新的多碘苯环化合物。
本发明的第二个目的在于，提供所述多碘苯环化合物的制备方法。
本发明的还有一个目的在于，提供所述多碘苯环化合物的应用。
本发明的多碘苯环化合物具有通式(I)所示的结构：
Figure B2009100518838D0000041
其中：
n为1～4的任一整数；
R1和R3选自：
Figure B2009100518838D0000042
R2和R4选自：-H，-CH3。
根据本发明，基团R1和R3可以相同或不同。
根据本发明，基团R2和R4也可以相同或不同。
本发明的通式(I)所示化合物的分子量在700～1000；
根据本发明，通式(I)的化合物的每个单聚单元都具有2～6个羟基，且都具有1～3个叔氮原子，优选的是具有1个或3个叔氮原子。
本发明的通式(I)所示化合物，可以通过以下方法制备：
1)以5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酸II为原料，在酰氯化试剂如氯化亚砜的存在下，得到5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯III；
2)5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯III在低温下与对应的侧链酰氯反应生成酰胺，或者与对应的侧链羧酸在氯化亚砜的存在下反应生成酰胺；
3)5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯III在碱性低温下，和对应的氨基醇类发生胺解反应得到对应的化合物V，该化合物一般无需分离，直接参与下一步反应；
4)化合物V于碱性低温条件下与对应的氨基醇发生进一步的胺解反应得到化合物VI；
5)化合物VI在碱性条件下，发生自身的缩合成环反应得到化合物I。
根据本发明，所述步骤5)中的碱性环境使用氢氧化钠、氢氧化钾、碱土金属或其混合物形成，所述碱土金属优选氢氧化钙。
本发明的通式(I)所示化合物可以用作非离子型造影剂。
本发明的多碘苯环化合物具有低毒性、高化学稳定性、易于化学合成，化合物的浓水溶液具有低粘度和低渗透压，非常适合作为非离子造影剂应用于临床。
附图说明
图1为本发明的多碘苯环化合物经碱性及加热处理前后的HPLC分析图谱，其中A为处理前，B为处理后。
图2为本发明的毕格犬小肠CT造影的照片，其中A为纯水平扫照片，B为纯水增强扫描照片，C为实施例1获得的多碘苯环化合物的平扫照片，D为实施例1获得的多碘苯环化合物的增强扫描照片。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
一、制备实施例
实施例1、5-(3-氧代吗啉)-N，N’-双(2，3-羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
1.1、5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备
Figure B2009100518838D0000061
1000ml三口反应器中加入134.4g(0.24mol)5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酸、600ml甲苯、1ml DMF，搅拌形成悬浮溶液。升温至60℃，缓慢加入108ml氯化亚砜，缓慢升温至75～80℃，保温反应8小时(TLC控制反应终点PE∶EA＝2∶1)，减压蒸馏。所得的固体用1500ml乙酸乙酯溶解，所得的有机溶液依次用饱和碳酸钠300ml洗涤3次，饱和食盐水300ml洗涤3次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏，60℃干燥得浅黄色固体140.6g，收率98.5％，水份含量1.1％，HPLC纯度98.4％，色谱柱YMC AA12S05-1546WT，150*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
1.2、5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备
Figure B2009100518838D0000062
在250ml三口反应烧瓶中，加入14.1g(0.0236mol)5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯、60ml 2-氯乙氧基乙酸，1ml DMF，升温至60℃，保温条件下滴加6ml(0.0730mol)氯化亚砜，滴毕，于65～80℃保温搅拌反应3小时(TLC监控反应，条件PE∶EA＝2∶1)，至反应结束。冷却至室温，加入冰水1120ml析出固体，过滤，滤饼用200ml*2水洗涤，50℃干燥得类白色固体14.6g，收率86.7％，HPLC纯度95％，色谱柱YMC AA12S05-1546WT，150*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
1.3、5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-N，N’-双(2，3-羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
Figure B2009100518838D0000071
于三口反应烧瓶中，加入5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯(0.0230mol)、30ml DMF，搅拌形成透明澄清的溶液，再加入4.6g(0.0434mol)无水碳酸钠。
冷却至0℃以下，滴加3-氨基-1，2-丙二醇溶于DMF(m/m＝1∶2)中形成的溶液15.1g(0.165mol)，滴加完毕，维持0℃保温搅拌1小时后，撤除外浴，控制室温反应24小时，TLC监控反应(展开剂条件EA∶MeOH＝2∶1)至反应结束。后处理分为三种方法来进行。
后处理方法一：过滤，滤饼用10ml DMF洗涤，合并滤液，加水30ml，继续加乙酸乙酯150ml，溶液变浑浊，搅拌析出固体。
过滤，滤饼用无水乙醇20ml*2洗涤，真空干燥得白色固体16.7g，收率88％。TLC板层分析为一点(TLC条件EA∶MeOH＝1∶2)，HPLC纯度98.5％，色谱柱YMCAA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
后处理方法二：过滤，滤饼用10ml DMF洗涤，合并滤液，控制温度不超过90℃减压蒸馏除DMF，残留物用甲醇45ml和水25ml混合溶剂溶解，于50℃加10％氢氧化钠调pH稳定在10.5～11后，加盐酸调pH1.0，搅拌析出固体。
过滤，滤饼用无水乙醇20ml*2洗涤，真空干燥得白色固体16.2g，收率96％。TLC板层分析为一点(TLC条件EA∶MeOH＝1∶2)。HPLC纯度98.6％，色谱柱YMCAA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
后处理方法三：过滤，滤饼用10ml DMF洗涤，合并滤液，控制温度不超过90℃减压蒸馏除DMF，残留物用二氯甲烷结晶，真空干燥得白色固体15.5g，收率92％。TLC板层分析为一点(TLC条件EA∶MeOH＝1∶2)。HPLC纯度98.1％，色谱柱YMCAA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
1.4、5-(3-氧代吗啉)-N，N’-双(2，3-羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
Figure B2009100518838D0000081
将7.4g(0.009mol)5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-N，N’-双(2，3-羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺悬浮于20ml水中，加热至80℃，保温下加入2N氢氧化钠(0.009mol)和0.5g氢氧化钙(0.006mol)，保温反应30分钟后，TLC监控反应结束(TLC条件乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1，外加甲酸)，冷却至室温，用冰乙酸将反应终止，过滤，将滤液依次通过732型阳离子交换树脂和717型阴离子交换树脂，用去离子水洗涤，将所得滤液减压蒸馏至干，加入无水乙醇，再减压蒸馏除溶剂。所得固体用甲醇-异丙醇重结晶，于50℃真空干燥所得白色固体6.2g，收率88％。HPLC纯度99.2％，色谱柱YMC AA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
实施例2、5-(4-氧代恶唑啉-3-基)-N，N’-双(2，3-羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
2.1、5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备
按实施例1的步骤1.1所述方法制备。
2.2、5-(2-氯甲氧基乙酰)胺基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备
在250ml三口反应烧瓶中，加入14.1g(0.0236mol)5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯、2-氯甲氧基乙酸40ml，喹啉0.2ml，升温至60℃，保温条件下滴加6ml(0.073mol)氯化亚砜，滴毕，于65～80℃保温搅拌反应3小时(TLC监控反应，条件PE∶EA＝2∶1)，反应结束。冷至室温，加入冰水120ml析晶，过滤，滤饼用30ml*2水洗涤，50℃真空干燥得类白色固体15.2g，收率92％。HPLC纯度96.7％，色谱柱YMC AA12S05-1546WT，150*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
2.3、5-(2-氯甲氧基乙酰)胺基-N，N’-双(2，3-羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
Figure B2009100518838D0000101
于反应瓶中，加入5-(2-氯甲氧基乙酰)胺基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯(0.0230mol)、30ml DMF，再加入4.6g(0.0434mol)无水碳酸钠。
冷却至0℃以下，滴加3-氨基-1，2-丙二醇溶于DMF(m/m＝1∶2)中形成的溶液15g(0.165mol)，滴加完毕，维持0℃保温搅拌1小时后，撤除外浴，室温反应24小时，TLC监控反应(展开剂条件EA∶MeOH＝2∶1)至结束。
过滤，滤饼用30ml DMF洗涤，合并滤液，加水30ml，继续加乙酸乙酯150ml，溶液变浑浊，搅拌析出固体。
过滤，滤饼用无水乙醇20ml*2洗涤，真空干燥得白色固体16.7g，收率89％。TLC板层分析为一点(TLC条件EA∶MeOH＝1∶2)，HPLC纯度98.7％，色谱柱YMCAA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
2.4、5-(4-氧代恶唑啉-3-基)-N，N’-双(2，3-羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
将5-(2-氯甲氧基乙酰)胺基-N，N’-双(2，3-羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺0.009mol悬浮于20ml水中，加热至80℃，保温下加入2N氢氧化钠(0.009mol)和0.5g氢氧化钙(0.0065mol)，保温反应30分钟后，TLC监控反应结束(TLC条件乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1，外加甲酸)，冷却至室温，用冰乙酸将反应终止，过滤，将滤液依次通过732型阳离子交换树脂和717型阴离子交换树脂，用去离子水洗涤，将所得滤液减压蒸馏至干，加入无水乙醇，再减压蒸馏除溶剂。所得固体用甲醇-异丙醇重结晶，于50℃真空干燥得白色固体5.0g，收率71.2％。HPLC纯度99.0％，色谱柱YMC AA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
实施例3、5-(3-氧代-[1，4]氧代氮杂烷-4-基)-N，N’-双(2，3-羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
3.1、5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备
按实施例中步骤1.1所述方法制备。
3.2、5-(2-氯丙氧基乙酰)胺基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备
在反应瓶中，加入14.1g(0.0236mol)5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯，30ml DMF，3ml三乙胺，冷至0℃，保温下滴加2-氯丙氧基乙酰氯0.2mol，滴毕，于0℃保温搅拌反应3小时后，再于室温搅拌反应20小时(TLC条件PE∶EA＝2∶1)，TLC跟踪至反应结束。冷却至室温25℃，加入冰水120ml析出固体，过滤，滤饼用30ml*2水洗涤，50℃真空干燥得类白色固体12.2g，收率70.8％。HPLC纯度95％，色谱柱YMC AA12S05-1546WT，150*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
3.3、5-(2-氯丙氧基乙酰)胺基-N，N’-双(2，3-羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
Figure B2009100518838D0000121
于反应瓶中，加入5-(2-氯丙氧基乙酰)胺基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯0.0230mol、DMF 30ml，搅拌形成溶液，加入4.6g(0.0434mol)无水碳酸钠。
冷却至0℃以下，滴加3-氨基-1，2-丙二醇溶于DMF(m/m＝1∶2)中形成的溶液15g(0.165mol)，0℃保温搅拌1小时后，撤除外浴，控制室温反应24小时，TLC监控反应(展开剂条件EA∶MeOH＝2∶1)至反应结束。
过滤，滤饼用30ml DMF洗涤，合并滤液，加水30ml，形成透明澄清溶液，继续加乙酸乙酯150ml，搅拌过夜。
过滤，滤饼用无水乙醇20ml*2洗涤，真空干燥得白色固体13.7g，收率70.9％。TLC板层分析为一点(TLC条件EA∶MeOH＝1∶2)，HPLC纯度94.8％，色谱柱YMCAA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
3.4、5-(3-氧代-[1，4]氧代氮杂烷-4-基)-N，N’-双(2，3-羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
Figure B2009100518838D0000122
将5-(2-氯丙氧基乙酰)胺基-N，N’-双(2，3-羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺0.009mol悬浮于20ml水中，加热至80℃，保温下加入2N氢氧化钠(0.009mol)和0.5g氢氧化钙(0.0065mol)，保温反应45分钟后，TLC监控反应结束(TLC条件乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1，外加甲酸)，冷却至室温，用冰乙酸将反应终止，过滤，将滤液依次通过732型阳离子交换树脂和717型阴离子交换树脂，用去离子水洗涤，将所得滤液减压蒸馏至干，加入无水乙醇，再减压蒸馏除溶剂。所得固体用甲醇-异丙醇重结晶，于50℃真空干燥所得白色固体4.2g，收率58％。HPLC纯度95.2％，色谱柱YMC AA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
实施例4、5-(3-氧代-[1，4]oxazocan-4-基)-N，N’-双(2，3-羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
4.1、5-(2-氯丁氧基乙酰)胺基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备
Figure B2009100518838D0000131
三口反应瓶中，加入14.1g(0.0236mol)5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯，30ml DMF，5ml三乙胺，冷至0℃，滴加2-氯丁氧基乙酰氯0.19mol，滴毕，于5～10℃保温搅拌反应3小时后，再缓慢升温至室温反应20小时(TLC监控反应，条件PE∶EA＝2∶1)，至反应结束。加入冰水120ml析出固体，过滤，滤饼用30ml*2水洗涤，50℃真空干燥得类白色固体13.2g，收率75.2％。HPLC纯度95.3％，色谱柱YMC AA12S05-1546WT，150*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
4.2、5-(2-氯丁氧基乙酰)胺基-N，N’-双(2，3-羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
于反应瓶中，加入5-(2-氯丁氧基乙酰)胺基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯0.0230mol、DMF 30ml，搅拌形成溶液，加入4.6g(0.0434mol)无水碳酸钠。
冷却至0℃，滴加3-氨基-1，2-丙二醇溶于DMF(m/m＝1∶2)中形成的溶液15g(0.165mol)，0℃保温搅拌1小时后，撤除外浴，控制室温反应24小时，TLC监控反应(展开剂条件EA∶MeOH＝2∶1)至反应结束。
过滤，滤液加水30ml，继续加乙酸乙酯150ml，搅拌过夜。
过滤，滤饼用无水乙醇30ml*2洗涤，真空干燥得白色固体11.4g，收率58％。TLC板层分析为一点(TLC条件EA∶MeOH＝2∶3)，HPLC纯度93.4％，色谱柱YMC AA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
4.3、5-(3-氧代-[1，4]oxazocan-4-基)-N，N’-双(2，3-羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
将5-(2-氯丁氧基乙酰)胺基-N，N’-双(2，3-羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺0.009mol悬浮于20ml水中，加热至80℃，保温下加入5ml2N氢氧化钠(0.009mol)和0.5g氢氧化钙(0.0065mol)，保温反应30分钟后，TLC监控反应结束(TLC条件乙酸乙酯∶甲醇＝3∶2，外加甲酸)，冷却至室温，用冰乙酸将反应终止，过滤，将滤液依次通过732型阳离子交换树脂和717型阴离子交换树脂，用去离子水洗涤，将所得滤液减压蒸馏至干，加入无水乙醇，再减压蒸馏除溶剂。所得固体用甲醇-异丙醇重结晶，于50℃真空干燥所得白色或类白色固体2.8g，收率38％。HPLC纯度93.6％，色谱柱YMC AA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
实施例5、5-(3-氧代吗啉)-N-(2，3-羟丙基)-N’-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
5.1、5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备
按照实施例中步骤1.1和1.2的方法制备。
5.2、5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-N-(2，3-羟丙基)-N’-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
Figure B2009100518838D0000161
于三口反应烧瓶中，加入5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯0.0230mol、DMF 30ml，搅拌形成溶液，再加入5ml三乙胺。
冷却至0℃以下，滴加氨基乙醇溶于DMF(m/m＝1∶2)中形成的溶液2.0g(0.011mol)，维持0℃保温搅拌1小时后，升温至5～10℃反应6～8小时，TLC监控反应(展开剂条件EA∶MeOH＝2∶1)，冷却至5℃以下，滴加3-氨基-1，2-丙二醇溶于DMF(m/m＝1∶2)中形成的溶液3.8g(0.014mol)。
过滤，滤液加水30ml，继续加乙酸乙酯150ml，搅拌过夜。
过滤，滤饼用无水乙醇150ml*2洗涤，真空干燥得白色固体8.6g，收率47％。TLC板层分析为一点(TLC条件EA∶MeOH＝1∶2)，HPLC纯度94.6％，色谱柱YMCAA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
5.3、5-(3-氧代吗啉)-N-(2，3-羟丙基)-N’-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
Figure B2009100518838D0000162
将7.9g(0.01mol)5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-N-(2，3-羟丙基)-N’-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺悬浮于30ml水中，加热至80℃，保温下加入2N氢氧化钠(0.01mol)和0.5g氢氧化钙(0.0065mol)，保温反应30分钟后，TLC监控反应结束(TLC条件乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1，外加甲酸)，冷却至室温，用冰乙酸将反应终止，过滤，将滤液依次通过732型阳离子交换树脂和717型阴离子交换树脂，用去离子水洗涤，将所得滤液减压蒸馏至干，加入无水乙醇，再减压蒸馏除溶剂。所得固体用甲醇-异丙醇重结晶，于50℃真空干燥所得白色固体7.0g，收率92％。HPLC纯度97.3％，色谱柱YMC AA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
实施例6、5-(3-氧代吗啉)-N-(2，3，4-羟丁基)-N’-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
6.1、5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备
按照实施例1中步骤1.1和1.2的方法制备。
6.2、5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-N-(2，3，4-羟丁基)-N’-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
Figure B2009100518838D0000171
按照实施例5中步骤5.2的方法制备，收率36％。TLC板层分析为一点(TLC条件EA∶MeOH＝1∶2)，HPLC纯度94％，色谱柱YMC AA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
6.3、5-(3-氧代吗啉)-N-(2，3，4-羟丁基)-N’-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
Figure B2009100518838D0000181
按照实施例5中步骤5.3的方法制备，收率78％。HPLC纯度97.6％，色谱柱YMC AA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
实施例7、5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-N-(2，3-羟丙基)-N-甲基-N’-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
7.1、5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备
按照实施例1中步骤1.1和1.2的方法制备。
7.2、5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-N-(2，3，4-羟丁基)-N-甲基-N’-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
Figure B2009100518838D0000182
按照实施例5中步骤5.2的方法制备，收率32％。TLC板层分析为一点(TLC条件EA∶MeOH＝1∶2)，HPLC纯度93.6％，色谱柱YMC AA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
7.3、5-(3-氧代吗啉)-N-(2，3，4-羟丁基)-N-甲基-N’-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
Figure B2009100518838D0000191
按照实施例5中步骤5.3的方法制备，收率74％。HPLC纯度96.2％，色谱柱YMC AA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
实施例8、5-(3-氧代吗啉)-N-(2，3-羟丙基)-N-甲基-N’-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
8.1、5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备
按照实施例1中步骤1.1和1.2的方法制备。
8.2、5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-N-(2，3-羟丙基)-N-甲基-N’-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
按照实施例5中步骤5.2的方法制备，收率53％。TLC板层分析为一点(TLC条件EA∶MeOH＝1∶2)，HPLC纯度95.5％，色谱柱YMC AA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
8.3、5-(3-氧代吗啉)-N-(2，3-羟丙基)-N-甲基-N’-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
Figure B2009100518838D0000201
按照实施例5中步骤5.3的方法制备，收率89％。HPLC纯度97.6％，色谱柱YMC AA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
实施例9、5-(3-氧代吗啉)-N，N’-双(1，3-羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
9.1、5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备
按照实施例1中步骤1.1和1.2的方法制备。
9.2、5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-N，N’-双(1，3-羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
Figure B2009100518838D0000202
按照实施例3中步骤3.3的方法制备，收率64％。TLC板层分析为一点(TLC条件EA∶MeOH＝1∶2)，HPLC纯度96.7％，色谱柱YMC AA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
9.3、5-(3-氧代吗啉)-N-(2，3-羟丙基)-N-甲基-N’-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
按照实施例5中步骤3.4的方法制备，收率83％。HPLC纯度98.4％，色谱柱YMCAA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
实施例10、5-(3-氧代吗啉)-N，N’-双(1，3，4-羟丁基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
10.1、5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备
按照实施例1中步骤1.1和1.2的方法制备。
10.2、5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-N，N’-双(1，3，4-羟丁基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
按照实施例3中步骤3.3的方法制备，收率36％。TLC板层分析为一点(TLC条件EA∶MeOH＝1∶2)，HPLC纯度95.6％，色谱柱YMC AA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
10.3、5-(3-氧代吗啉)-N，N’-双(1，3，4-羟丁基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
Figure B2009100518838D0000221
按照实施例5中步骤3.4的方法制备，收率43％。HPLC纯度97.2％，色谱柱YMCAA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
实施例11、5-(3-氧代吗啉)-N，N’-双(2，3-羟丙基)-N，N’-双甲基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
11.1、5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯的制备
按照实施例1中步骤1.1和1.2的方法制备。
11.2、5-(2-氯乙氧基乙酰)胺基-N，N’-双(2，3-羟丙基)-N，N’-双甲基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
Figure B2009100518838D0000222
按照实施例3中步骤3.3的方法制备，收率86％。TLC板层分析为一点(TLC条件EA∶MeOH＝1∶2)，HPLC纯度97.8％，色谱柱YMC AA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
11.3、5-(3-氧代吗啉)-N，N’-双(2，3-羟丙基)-N，N’-双甲基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的制备
Figure B2009100518838D0000231
按照实施例5中步骤3.4的方法制备，收率87％。HPLC纯度97.9％，色谱柱YMC AA12S05-2546WT，250*4.6mml.D，S-5μm，面积归一法。
二、应用实施例
实施例12、稳定性检测
将以上实施例1～11所得的化合物，分别用10mM氢氧化钠溶液溶解得到pH为12的水溶液，所得的溶液用密封管密封，于85℃或100℃加热一段时间，冷却后取样HPLC分析。图1显示了其中一个样品的HPLC分析图谱，其中：A为处理前样品的HPLC图谱，B为处理后的图谱，其余样品的图谱与图1基本相同。
由图1的结果可见，本发明的多碘苯环化合物在碱性以及加热的条件下，产品的分解很少，显示了良好的稳定性。
实施例13、用于CT造影检测
13.1、注射液的制备
分别取以上实施例1～11所得的化合物，以摩尔比约1∶1的比例加进含有10mmol三(三羟甲基)氨基甲烷和100mg Na2Ca EDTA的500ml无致热原注射用水中，热温中溶解，冷却，用1N的盐酸调节pH为6.8，再用无致热原水稀释至1000ml，将溶液按照200ml的等份分盛于250ml容器的玻璃瓶中，用橡皮塞封严，并于121℃加热消毒20分钟，制成注射液。
13.2、CT造影检测
试验动物：毕格犬，购自上海市第二军医大学实验动物中心。
分别取以上步骤13.1制备的注射液，同时以纯水作为对照，注射进试验用毕格犬的小肠部位，然后按以下步骤进行CT造影检测：
毕格犬取仰卧位，应用Siemens SOMATOM Sensation 16螺旋CT检查，扫描时应用CARE DOSE 4D智能剂量软件，扫描范围从膈顶至盆腔，平扫后行CT增强扫描。
参数为：120kV，150mAs，层厚、层距均为2mm，球管旋转时间0.5s，螺距为1.0，每周进床12mm，Kernel系数B31fsmooth，FOV 220-300mm。
图2显示了对照及注射实施例1获得的多碘苯环化合物的CT造影照片，其中A和B分别为纯水平扫和增强扫描的照片，C和D则分别为例1的样品的平扫和增强扫描的照片，其余样品的照片与例1的样品的情况基本相同。
由图2的结果可见，本发明的多碘苯环化合物的注射用溶液用于胃肠道造影时，相比没有造影剂的情况，获得的影像明显更为清晰，更容易分辨，因此可以作为造影剂使用。

Claims (9)

1.一种多碘苯环化合物，其特征在于：所述化合物具有通式(I)所示的结构：
Figure F2009100518838C0000011
其中：
n为1～4的任一整数；
R2和R4选自：-H和-CH3；
R1和R3选自：
Figure F2009100518838C0000012
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：基团R1和R3相同。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：基团R1和R3不同。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：基团R2和R4相同。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：基团R2和R4不同。
6.权利要求1所述的多碘苯环化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)以5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酸II为原料，在酰氯化试剂如氯化亚砜的存在下，得到5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯III；
2)5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯III在低温下与对应的侧链酰氯反应生成酰胺，或者与对应的侧链羧酸在氯化亚砜的存在下反应生成酰胺；
3)5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰氯III在碱性低温下，和对应的氨基醇类发生胺解反应得到对应的化合物V；
4)化合物V于碱性低温条件下与对应的氨基醇发生进一步的胺解反应得到化合物VI；
5)化合物VI在碱性条件下，发生自身的缩合成环反应得到化合物I。
Figure F2009100518838C0000021
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤5)中的碱性环境采用氢氧化钠、氢氧化钾、碱土金属或其混合物形成。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述碱土金属为氢氧化钙。
9.如权利要求1所述化合物的应用，其特征在于，用作非离子型造影剂。
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