CN1079957A - 可用于射线照相法对照产物的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的主题是上面通式的多碘化的非离子化合
物。这些化合物可用于射线照相法的对照产物。
Description
本发明是关于可用于射线照相法对照产物的化合物。
苯核上有几个碘原子，一般每个苯核上有3个碘原子，和几个其他取代基的碘苯化合物长时间以来用作对照产物。这些其他取代基是药物上可接受的使这些化合物用于人和动物的基团。通常选择这些取代基，一方面使这些化合物以水溶液形式使用时有足够的水溶性，另一方面使这些化合物有足够的人体耐受性。
为此目的，已经提出非离子结构，也就是说具有非离子取代基的取代的碘苯。
本发明的主题是提供对人体有良好耐受性的新非离子化合物，该化合物在水溶液中是稳定的，其在水溶液中具有好的水溶性，并具有低的粘性。
为此目的，本发明的主题是通式Ⅰ的化合物：
式中：
R1表示选自下面各式的基：
R4表示-CH3、-CH2-CH2OH、-CH2-CHOH-CH2OH或-CH-（CH2OH）2基，
R16表示R4或-CH2（CHOH）2CH2OH，
亚烷基、含有直链或直链的羟基或多羟基（C4-C8）亚烷基、含有直链或支链的（C1-C4）烷氧基（C4-C8）亚烷基、含有直链或支链的羟基或多羟基（C1-C4）烷氧基（C4-C8）亚烷基，
R2表示选自-COR1和-CO-
的基，
R1如同上述定义，R7和R8相同或不同，表示选自下列基团的基：-H、含有直链或直链的（C1-C6）烷基、含有直链或支链的羟基或多羟基（C1-C6）烷基、含有直链或支链的（C1-C4）烷氧基（C1-C6）烷基、含有直链或支链的羟基或多羟基（C1-C4）烷氧基（C1-C6）烷基，
R3表示-
CO-R9基，
R9和R10表示R7和R8，下式的基
R10如上述定义，
R11如同R10定义，但-H除外。
多羟基指的是含有2-5个-OH基。
优选的
基中可是具有2-4个羟基和含有5-6员环的上述那些基，特别是下列的基：
根据本发明第一类优选化合物是与下列通式Ⅱ相应的化合物：
式中R4选自-CH2CH2OH和-CH2CHOH-CH2OH基，R10选自-H和-CH3基。
下列式Ⅱa化合物是特别优选的：
根据本发明第二类优选化合物是与下列通式Ⅲ相应的化合物：
式中R2选自-CO-NH-CH3、-CO-NH-CH2-CH2OH和-CO-
C（CH2OH）3基，R4如同上述式Ⅰ中的定义，R10表式-H或-CH3。
下列式Ⅲa，Ⅲb，Ⅲc，和Ⅲe化合物是特别优选的：
根据本发明第三类优选化合物是与下列通式Ⅳ相应的化合物：
R5如同上述式Ⅰ中的定义，R10表示-H或-CH3。
下列式Ⅳa、Ⅳb、Ⅳc、Ⅳd、Ⅳe和Ⅳf的化合物是特别优选的：
根据本发明第四类优选化合物是与下列通式Ⅴ相应的化合物：
式中：
R2是选自下列的基：-CONHCH3、
R16如同上述式Ⅰ中的定义，
R10表示-H或-CH3。
下列式Ⅴa、Ⅴb、Ⅴc、Ⅴd和Ⅴe的化合物是特别优选的：
根据本发明第五类优选化合物是与下列通式Ⅵ相应的化合物：
式中R4如同上述式Ⅰ中的定义，R9表示-CH3或-CH2CH2OH，R10表示-H或-CH3。
下列式Ⅵa和Ⅵb的化合物是特别优选的：
根据本发明第六类优选化合物是与下列式Ⅶ相应的化合物：
式中R9和R10如同上述式Ⅰ中的定义。
在含有环胺的本发明的化合物中，另一优选产物是与下式相应的化合物：
在本发明的二聚型化合物中，下式的化合物是优选的：
R2基与-COR1基不同的式Ⅰ化合物可以方便的由下列步骤组成的方法制备：
a）在一般条件下还原式Ⅷ化合物
式中R2表示-CO
R7基，R7和R8如同上述式Ⅰ中的定义，得到式Ⅸ化合物：
式中R2如同上述定义;
b）碘化式Ⅸ化合物，得到式Ⅹ化合物：
式中R2如同上述定义;
c）任选用通用保护基对R2的羟基进行保护;
d1）在一般条件下氯化式Ⅹ化合物，得到式Ⅺ化合物：
式中R′2表示任意被保护的R2基;
e1）在一般条件下用式Ⅻ化合物酰化式Ⅺ化合物
式中R′9表示被保护的那些羟基R9，得到式ⅩⅢ化合物：
式中R′9和R′2如同上述定义;
f1）在一般条件下，用选自下列各式的氨基醇胺化式ⅩⅢ化合物：
R4、R5、R6和R16如同上述式Ⅰ中的定义，得到式ⅩⅣ化合物：
式中R′2、R′9和R1如同上述定义;
g1）任意脱除R′2和R′9羟基的保护基;和
h1）任意在一般条件下用式ⅩⅤ化合物烷基化式ⅩⅣ化合物：
R10如同上述定义，Ⅹ是不稳定的基，如Br、Cl或Ⅰ，得到式Ⅰ化合物。
R2是-COR1，R1和R3如同上述式Ⅰ中定义的式Ⅰ化合物也可以用下述方法制备：
a）在一般条件还原式ⅩⅥ化合物：
得到式ⅩⅦ化合物：
b）碘化式ⅩⅦ化合物，得到式ⅩⅧ化合物：
c）在一般条件下氯化式ⅩⅧ化合物，得到式ⅩⅠⅩ化合物：
d）在一般条件下用上面定义的式Ⅻ化合物酰化式ⅩⅠⅩ化合物，得到式ⅩⅩ化合物：
R′9如同上述定义;
e）在一般条件下用选自下列各式的氨基醇胺化式ⅩⅩ化合物：
R4、R5、R6和R16如同上述式Ⅰ中的定义，以便得到式ⅩⅪ化合物：
式中R1和R′9如同上述定义;
f）任意使R′9的羟基脱保护基;
g）任意在一般条件下用上面定义的式ⅩⅤ化合物烷基化式ⅩⅪ化合物，得到式Ⅰ化合物。
式ⅩⅢ化合物根据特别的药物专利FR-6777M号中描述的方法得到。
步骤a）的反应在一般条件下通过用钯碳和阮内镍用氢催化还原或化学还原方便地进行。
碘化步骤在一般条件，例如用含水的ICl或I2，在KI/乙胺或KICl2存在下在温度0℃-100℃下进行。
氯化反应用通常方法如同用SOCl2或PCl5在高温下进行。
酰化反应在溶剂如DMAC中方便地进行。
胺化反应在三乙胺存在下方便地进行。
脱除羟基保护基的反应在K2CO3存在下在甲醇或NaOH、H2SO4或HCl中方便地进行。
式Ⅸ化合物的烷基化反应在NaOH、KOH、MeONa存在下在DMAC、DMF或单甘醇二甲醚中方便地进行。
酰化反应优选在吡啶、HClO4、H2SO4、DMAP存在下在溶剂中用乙酸酐进行，或者在高温下用乙酰氯进行。
式Ⅶ化合物用上述方法用5-乙酰氨基-2，4，6-三碘代间苯二酰氯和下式的氨基醇制备
本发明的主题也是新的氨基醇，其是制备用于诊断的试验产物的中间产物。氨基醇特别用作增强特定的碘化的对照物特别是式Ⅰ化合物双重相容性的试剂。
第一类新氨基醇相当于下列通式化合物：
式中R12表示选自下列基团的基：-CH3、-CH2CH2OH、-CH2-CHOH-CH2OH、-CH-（CH2OH）2和-CH2（CHOH）2-CH2OH。
第二类新氨基醇相当于下列通式ⅩⅩⅢ化合物
式中R13选自CH3、-CH2CH2OH、-CH2-CHOH-CH2OH和-CH（CH2OH）2。
第三类氨基醇相当于下列通式ⅩⅩⅣ化合物：
式中R14相当于选自-CH3、-CH2CH2OH和-CH2CHOH-CH2OH的基。
下列氨基醇的制备描述如下：
-R12表示-CH3的通式ⅩⅫ的氨基醇（1号化合物），
-R12表示-CH2CHOH-CH2OH的通式ⅩⅫ的氨基醇（2号化合物），
-R12表示CH2CHOH的通式ⅩⅫ的化合物（3号化合物），
-R12表示
基的通式ⅩⅫ的化合物（4号化合物），
-R13表示
的通式ⅩⅩⅢ的氨基醇（5号化合物），
-R13表示-CH3的通式ⅩⅩⅢ的氨基醇（6号化合物），
-R13表示-CH2CH2OH的通式ⅩⅩⅢ的氨基醇（7号化合物），
-R13表示
的通式ⅩⅩⅢ的氨基醇（8号化合物），
-R14表示-CH2基的通式ⅩⅩⅣ的氨基醇（9号化合物），
-R14表示-CH2CH2OH基的通式ⅩⅩⅣ的氨基醇（10号化合物），
-R14表示-CH2-（CHOH）-CH2OH基的通式ⅩⅩⅣ的氨基醇（11号化合物），
-R12表示-CH2-（CHOH）-CH2OH基的通式ⅩⅫ的氨基醇（12号化合物）。
1号氨基醇的制备：
2g（13.7mmol）2，4-亚乙基-D-赤藓糖（根据Barker R.等人在J.Am.Chem.Soc.2301，1960中描述的方法得到的）在30℃下溶于10cm3水中。在0℃下逐滴加入10cm3甲胺水溶液（40%）。温度返回室温后连续搅拌2小时。然后，在室温下，在钯/碳存在下还原该溶液。过滤出催化剂，滤液浓缩至干。在乙醚中固化后，得到1.7g标题产物，收率77%。
TLC（二噁烷/H2O/NH3：8/3/2）Rf：0.74
TLC（CH2Cl2/MeOH 8/2）Rf：0.17.
13C NMR（DMSO）（δ，ppm）200 MHz 98.2-（C-CH）;80.3（CH-O）;70.5（CH2-）;63.4（CHOH）;53.1（-CH2-N）;36.5（NH-CH3）;20.7（C-CH3）.
b）下式化合物的制备：
1.5g（9.3mmol）a）中得到的产物溶于20cm32N HCl中。该溶液在50℃下搅拌5小时。浓缩后，通过H+树脂提纯，溶液蒸发至干。剩余物溶于乙醚中。过滤和干燥后，得到0.8g标题产物（收率：64%）。
TLC（二噁烷/H2O/NH3：8/3/2）Rf：0.18
13C NMR（DMSO）（δ，ppm）200 MHz 74.5-（CH-CH2OH）;69.6
（CHOHCH2）;63.3（-CH2OH）;54.7（-CH2）;36.12（NHCH3）
MS（DCI/NH3）m/z;153（M+N+H4）;136（M+H+）基峰
2号氨基醇的制备：
a）下式化合物的制备：
该化合物根据上述方法制备。
2，4-亚乙基-D-赤藓糖（6g，41mmol）的氨基还原在氨基丙二醇（1.2当量）存在下在乙醇（40cm3）中进行。在硅胶柱中进行色谱分离后，得到标题产物，收率73%。
TLC（二噁烷/H2O/NH3：8/3/2）Rf：0.73
13C NMR（DMSO）（δ，ppm）（200 MHz）（98，CH-CH3）;（80.2-80.5，CH-O）;（70.2-70.4 CH2-O）;（70.3.CHOH）;（64.5-64.6，CH2OH）;（62.2-63.1，CHOH）;
（52.9-53，CH2）;（50.8-51，CH2）;（20.5，CH3）.
b）下式化合物的制备：
6g（29.8mmol）上述步骤中得到的产物通过用5N HCl（50cm3）处理脱除保护基。反应介质在50℃下搅拌4小时。蒸发后，得到的剩余物用H+树脂提纯。浓缩和在乙醚中固化后，得到2.6g标题产物（产率54.7%）。
TLC（二噁烷/H2O/NH3：8/3/2）Rf：0.39
13C NMR（DMSO）（δ，ppm）
74.3（CH-CH2OH 丁三醇链）;70.3（CH-CH2）×2;
64.5-64.6（CH2OH 丁三醇链）63.3（CH2OH）;
52.8（CH2N）×2
MS（DCI/NH3）m/z
196（M+H+） 基峰 178（M+H+-H2O）;
160（M+H+-2H2O）136，122，109，92.
3号氨基醇的制备：
正如甲胺（制备1号氨基醇用的）和氨基丙二醇（制备2号氨基醇用的）那样，在相同的氨基还原条件下，乙醇胺在2，4-亚乙基-D-赤藓糖存在下得到标题产物。
1a）下式化合物的制备：
TLC（CH2Cl2/MeOH/NH3：8/2/1）Rf：0.56
13C NMR（DMSO）（δ，ppm）97.9（C-CH3）;80.5（CH-O）;70.2（CH2OH）;62.9（CHOH）;60.2（CH2-O）;51.6（CH2-N）;50.7（CH2-N）;20.4（CH3）.
b）下式化合物的制备：
TLC（CH2Cl2/MeOH/NH255/30/10）Rf：0.25
TLC（二噁烷 /H2O/NH3：8/3/2）Rf：0.48
13C NMR（DMSO）（δ，ppm）
74.5（CHOHCH2OH）;70.2（CHOH-CH2）;63.5（CHOHCH2OH）;
60.4（CH2CH2OH）;52.5（CH2-CHOH）;51.8（CH2CH2OH）.
通过重复上述步骤，用丝氨醇和2，4-亚乙基-D-赤藓糖，得到下式的氨基醇：
3g（18mmol）2，3-环氧-1，4-丁二醇（根据J.Med.Chem.1976，Vol.19，No.1，153-158中描述的方法制备的）溶于10cm3甲醇中。在室温下将0.9当量氨基丙二醇逐滴加入10cm3甲醇中。反应介质在45-50℃下保持48小时。蒸发后，粗产物用H+树脂提纯，浓缩至干。溶于乙醚和干燥后得到4g标题产物（收率72.7%）。
TLC（二噁烷 /H2O/NH3：8/3/2）Rf：0.58
（CH2Cl2/MeOH/NH3：6/3/1）Rf：0.55
13C NMR（DMSO）（δ，ppm）
71-71.2（CHOH）;64.6（-NH-CH-CH2OH）;
63.5（CH2OH 丙二醇链）;61.4（-CH-）;
61（CH2OH）;51.3（CH2-N）
上述环氧化物的开环也可用甲胺、乙醇胺和丝氨醇进行，以便分别得到下列化合物：
18.1g（0.1mol）3-溴甲基-3-羟甲基氧杂环丁烷（根据Propellanes，Explos.，Pyrotech.，16（1）40-42，1991中描述的方法制备的）在20ml甲醇和76ml（1mol）40%甲胺水溶液中，在50℃下搅拌24小时。该混合物蒸发至干，剩余物溶于100ml 0.1N硫酸中。
该溶液回流12小时，然后用树脂处理。蒸发洗脱液得到标题产物。
下式的10号氨基醇的制备：
按上述方法得到的18.1g（0.1mol）3-溴甲基-3-羟甲基氧杂环丁烷在20ml甲醇和60.5ml（1mol）乙醇胺中在50℃下搅拌24小时。该混合物蒸发至干，剩余物溶于100ml 0.1N硫酸中。该溶液回流12小时，然后用树脂处理。蒸发洗脱液后得到标题化合物。
用与制备9号和10号氨基醇的相同方法，由3-溴乙基-3-羟甲基氧杂环丁烷和1-氨基-2，3-丙二醇得到下式的11号氨基醇：
12号氨基醇的制备：
3，4-丁二醇根据US4，661，646中描述的重排方法由1，4-丁二醇（市场上可从Aldrich Strasbourg公司买到）制备。
3，4-丁二醇的环氧化根据US3，352，898中描述的方法进行，得到3，4-环氧-1，2-丁二醇。
用苄胺（0.5当量）使环氧二醇开环得到双（2，3，4-三羟丁基）苄胺。
在钯/碳存在下，在氢气条件下脱苄基后，得到双（2，3，4-三羟丁基）胺（12号氨基醇）。
下式的氨基醇
按照Tetrahedron Letters，31，6777（1990），J.Org，Chem.50，892（1985）或J.Chem.Soc.Chem.Commun.262（1987）中描述的方法制备。
R13表示H的式ⅩⅩⅢ的氨基醇按照US4，341，756和US4，439，613中描述的方法制备。
式ⅩⅩⅤ的氨基醇
式中R15表示-CH3，按照J.Org.Khim.，22（2），298，1986中描述的方法制备。
R15表示-CH2CH2OH的式ⅩⅩⅤ的氨基醇由Eastman Kodak销售。
式ⅩⅩⅤ的氨基醇，式中R15表示
按照J.Am.Chem.Soc.，66，881，1944中描述的方法制备。
R14表示H的式ⅩⅩⅣ的氨基醇按照Propellants，Explos.Pyrotech.16（1），40-42，1991中描述的方法制备。
下面通式的氨基醇：
用下述方法制备：
-R15表示-CH3（EP25083）;
-R15表示-CH2CH2OH（EP25083，J.Med.Chem.10（3），511，1967）;
用Angew.Chem.6，23（1984），J.Med.Chem.I，1962（1990）中描述的方法制备。
下式的氨基醇：
用TetrahedronLetters，8，857（1984）中描述的方法制备。
下式的氨基醇：
用J.Pharmacy and Pharmacology，14，306（1962）中描述的方法制备。
下式的氨基醇：
用Chem.Ber.，8，2467（1967），Tetrahedron Letters，15，2139（1990）中描述的方法制备。
下式的氨基醇：
用G.Meng.M.Hesse，Helvetica Chimica Acta，Vol.74，p.445-450（1991）中描述的方法制备。
当然，本发明不仅包括式Ⅰ化合物的外消旋混合物，而且包括立体异构体，例如对映体、非对映异构体、旋光异构体，和SYN-ANTI、ENDO-EXO、E-Z异构体，该异构体与不对称碳原子的存在和/或与由于由碘原子和/或式Ⅰ化合物的取代基R1、R2和R3引起的立体阻碍而阻碍旋转有关。
本发明的主题也是含有至少一种式Ⅰ化合物的对照产物。
这些对照产物用于人和动物的放射照相。
本发明的对照产物的优选药物制剂包括该化合物的水溶液。
一般每100ml水溶液含有总共5-100g至少一种式Ⅰ化合物，该溶液注射剂量是一般为1-1000ml。
式Ⅰ化合物的水溶液还可含有某些添加剂，例如：
-氯化钠，浓度0.1-10mM，
-EDTA二钠盐，浓度0.1-2mM，
-柠檬酸钠，浓度0.1-10mM，
-动物淀粉，用量为每100ml溶液10-100单位，
-缓冲溶液，例如三（羟甲基）氨基乙烷盐酸盐。
这些组合物可以通过对碘化非离子对照产物通常使用的任何途径给药。于是，它们可以通过肠内（口服、直肠）或肠外（静脉内、动脉内、关节内、腔造影（apacification of cavities）），特别是蛛网膜下腔内，以及通过支气管、淋巴和子宫内途径给药。
在一些具体应用中，为了进行具体病理，特别是具体组织的诊断，必须利用通常所说的对照试剂的媒介物化，这可以通过微脂粒中的所说试剂的包围或生物分子特别是蛋白质的结合来达到。
下面给出本发明组合物的实施例。
组合物
实施例2的化合物 65g
注射剂用水的配制量 100g
下列实施例说明式Ⅰ化合物的制备。
实施例1
下式的5-乙酰氨基-N，N′-二甲基-N，N′-双[2，2-二（羟甲基）-3-羟丙基]-2，4，6-三碘代间苯二酰胺（化合物Ⅳa）的制备：
3-羟甲基-3-甲氨基甲基氧杂环丁烷
16g（0.0088mol）3-溴甲基-3-羟甲基氧杂环丁烷（根据M.A.Hiskey，Propellants，Explosives，Pyrotechnics，16，40-42（1991）中描述的方法制备的）在50ml乙醇中在69ml（0.88mol）40%甲胺水溶存在下于80℃和加压下搅拌5小时。混合物蒸发至干，然后剩余物溶于50ml乙醇中，加入4.9g（0.088mol）氢氧化钾。1小时后，过滤悬浮液，滤液蒸发至干。剩余物溶于50ml二氯甲烷中。过滤悬浮液，然后蒸发至干。剩余物进行蒸馏（b.p.：160℃，在0.03巴），得到10.2g 3-羟甲基-3-甲氨基甲基氧杂环丁烷（收率88.7%）。
分析：
TLC：（SiO2）：CH2Cl2-MeOH 8/2 Rf：0.3
IR（KBr） 3380，3300，2940，2870，2800，1450，1070，930cm-1.
NMR：
1H（DMSO-d6）δ 4.27（s，4H，CH2环），3.59（s，2H，CH2-O），2.71（s，2H，CH2-N），2.29（s，3H，CH3
13C（DMSO-d6）δ76.27;64.32;55.51（亚甲基）44.17（四价的），37.06（甲基）.
2.下式化合物的制备：
2，2-双（羟甲基）-3-甲氨基-1-丙醇
（9号氨基醇）
10g（0.08mol）3-羟甲基-3-甲氨基甲基氧杂环丁烷溶于含有6.5ml 18N硫酸的30ml水中。该溶液回流16小时，然后冷却，通过阴离子树脂IRC50进行洗脱，洗脱液蒸发至干，剩余物进行蒸馏（b.p.：180-190℃，在0.02巴），得到6g（收率：50%）2，2-双（羟甲基）-3-甲氨基丙醇。
分析：
TLC（SiO2）：甲醇/氢氧化铵：8/2Rf：
0.39
IR（KBr）3290，3250，2960，2940，2880，1450，1020cm-1
NMR：
1H（DMSO-d6）δ4.10（s，3H，OH），3.35
（s，6H，CH2O），2.49（s，2H，CH2N），2.27（s，3H，CH3）
13C（DMSO-d6）δ 62.77;54.05（亚甲基），44.34（四价的），37.32（甲基）。
3.5-乙酰氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰氯
向16ml乙酸酐（0.18mol）和2ml浓硫酸的混合物中加入5g 5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰氯（0.008mol）（根据FR2，343，718中描述的方法得到的）。在室温下连续搅拌1小时。过滤后得到3.24g产物，收率60.6%。
HCl（SiO2），甲苯-丙酮：80/20，Rf0.37。
4.5-乙酰氨基-N，N′-二甲基-N，N′-双（2，2-二（羟甲基）-3-羟丙基）-2，4，6-三碘代间苯二甲酰胺
上述步骤中得到的10g（0.0156mol）5-乙酰氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰氯溶于30ml含有6.5ml（0.047mol）三乙胺的二甲基乙酰胺中。
在温度50℃下，将上面步骤2中得到的6.9g（0.047mol）2，2-双（羟甲基）-3-甲氨基-1-丙醇缓慢地加入到该溶液中。在该温度下连续搅拌6小时，然后该溶液蒸发至干。剩余物溶于水中，通过IRN77和IRA67树脂洗脱。蒸发至干后得到9.5g白色粉末（收率70%）。
TLC（SiO2） 丁醇 -H2O-CH3COOH 50/25/11
Rf：0.49;0.53
CH2Cl2甲醇 8/2-Rf：0.82.
实施例2
下式化合物（化合物Vc）的制备：
5-乙酰氨基-N，N′-二甲基-N，N′-双（2，3，4-三羟丁基）-2，4，6-三碘代间苯二甲酰胺
将1.2g（1.85mmol）5-乙酰氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰氯（按照上面实施例1-3中描述的方法制备的）加入到1g（7.4mmol）1号氨基醇（按上述方法制备的）和三乙胺（7.4mmol）的7ml二甲基乙酰胺溶液中。在40℃下连续搅拌45分钟。用过滤除去三乙胺盐酸盐。
滤液蒸发至干，溶于水中，通过IRN77和IRA67树脂洗脱。蒸发至干后回收1.32g白色粉末。
碘法测定：99.5%
HPLC 纯度：99% Lichrosphere C185μm
0.01 M NaH2PO4
MeOH
TLC SiO2CH2Cl2/MeOH：70/30，Rf：0.33，0.26，0.58
二噁烷/水/NH3：80/30/20，Rf 0.74
1H NMR（DMSO）200 MHz（δ，ppm）
（2.1，s，3H，NHCOCH3）;（2.85，s，6H，N-CH3）;（3，1-4，
未溶解的配合物，12H，CH and CH2）;（4.3-4.9，un-未溶解的配合物，6H，OH）（10，未溶解的配合物，1H，NH）
13C（δ，ppm）
（22.28，NHCOCH3）;（37.76，N-CH3）;（50.58，N-CH2）;（62.35，CH2OH）;（69.89-73.4，CHOH）;（89.45-97.4-98.8，2C-I）（143.69，Car-N）;（148-148.6.Car-CO）（171.9-172.1，C＝0）.
实施例3
下式化合物（化合物Vb）的制备：
[N-（2，3-二羟丙基）-N-（2，3，4-三羟丁基）]-3-（N′-甲基）-5-N-甲基乙酰氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰胺
将1g（1.54mmol）5-N-甲基乙酰氨基-2，4，6-三碘代-N-甲基偕二氯代苯甲酰胺（按照FR2，272，640中描述的方法制备的）加入到542mg（3.09mmol）2号氨基醇（按照上述方法得到的）和三乙胺的7ml二甲基乙酰胺溶液中。在60℃下连续搅拌4小时。
然后溶液用蒸馏进行浓缩。用IRN77和IRA67树脂提纯后蒸发至干，得到1g白色粉末（收率：82%）。
TLC SiO2CH2Cl2/MeOH：7/3：Rf 0.58
二噁烷/H2O/NH3：80/30/20 Rf：0.89
13C NMR 200 MHz（δ，ppm）
（24.22，N-CH3）;（25.73，COCH3）;33.65，NHCH3）;（49.63-53.54，
）;（61.8-63.3，CH2OH）;
（68.64-73.28，CHOH）;（90.56-98.01，C-I）;（147.9-148.1，C-CO）;（150.33，Car-N）;（171.6-172.9，C＝0）.
实施例4
下式化合物（化合物Ⅱa）的制备：
5-乙酰氨基-N，N′-双（2-羟甲基）-N，N′-双[1-羟甲基）-（2-羟基）乙基]-2，4，6-三碘代间苯二甲酰胺
向4.17g（6.94mmol）5-乙酰氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰氯（按照上述实施例1-3中描述的方法得到的）中缓慢地加入3.53g（0.026mmol）下式的氨基醇
（按照EP25083和J.Med.Chem.10/3，511，1967中描述的方法得到的）和2.63g三乙胺的20ml二甲基乙酰胺溶液。
在50℃下连续搅拌48小时。用蒸馏除去过量的三乙胺和N，N-二甲基乙酰胺。剩余物溶于水中，通过H+和OH-离子交换树脂。蒸发和结晶后，得到3.5g产物（收率：64%）。
TLC（SiO2）二噁烷/H2O/NH3：80/30/20，Rf：0.8
HPLC纯度：99% Lichrosphere C185μm
缓冲剂
MeOH
13C NMR（DMSO）（δ，ppm）
（23.02，COCH3）;（50，-N-CH2-CH2OH）;
（59.30，CH（CH2OH）2）;（62，CH（CH2HO）2）;
（92-100，3C-I）;（145-148，Car-N and Car-CO）;
（167-170，C＝0）.
实施例5
下式化合物（化合物Ⅵb）的制备：
将1g（1.54mmol）5-N-甲基乙酰氨基-2，4，6-三碘代-3-N-甲氨基羰基偕二氯代苯甲酰胺（按照FR-2，272，640中描述的方法制备的）加入到542mg（0.309mmol）5号氨基醇（按照上述方法得到的）和三乙胺（3.09mmol）的5ml二甲基乙酰胺溶液中。在65℃下连续搅拌48小时。
用蒸馏浓缩溶液，用H+IRN77和OH-IRA67树脂提纯后，蒸发至干，得到白色粉末状标题产物。
TLC（SiO2）CH2Cl2-MeOH 7/3，Rf：0.49
二噁烷/H2O/NH380/30/20，Rf：0.8.
实施例6
下式化合物（化合物Ⅴe）的制备：
5-乙酰氨基-3-（N′-2-羟乙基）-N-（2-羟乙基-2′，3′，4′-三羟丁基）-2，4，6-三碘代间苯二甲酰胺
向加热到50℃的675ml（7.15mol）乙酸酐中缓慢地加入250g（0.42mol）3-（N-羟乙基氨基甲酰基）-5-氨基-2，4，6-三碘代苯甲酸（按照特别药物专利6777.M号中描述的方法得到的）。
在加入1.5ml高氯酸过程中保持温度约55℃。
在50℃下连续搅拌8小时。减压蒸馏后，冷却后加入380ml乙酸丁酯。反应介质用加入1.5g乙酸钠中和，在室温下连续搅拌12小时。将该介质加热到70℃，缓慢地加入168ml（2.34mol）亚硫酰氯，同时保持加热2小时。然后用减压蒸馏除去亚硫酰氯和产生的乙酰氯。
剩余物溶于150ml乙酸丁酯中，然后在10℃下搅拌3小时。过滤产物，用乙酸丁酯漂洗，排除洗液。
收率：78%
TLC（甲苯/甲乙酮l/甲酸
65/35/25）Rf：0.7
1H NMR（DMSO-d6）2 ppm（s，33H）;2.15（s，3H）;
2.35（s，3H），3.5（m，2H）;4.15（m，2H）;9.8（m，1H）.
将100g（133.9mmol）5-N，N-二乙酰氨基-3-（N′-2-乙酰氧基乙基）氨基甲酰基-2，4，6-三碘代苯甲酰氯（上面步骤中得到的）加入到44.2g（268mmol）3号氨基醇（按照上述方法得到的）和三乙胺（268mmol）的220cm3二甲基乙酰胺溶液中。在55℃下连续搅拌2小时。用过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液蒸发至干。剩余物用500ml水稀释，将其加入到2N NaOH（180ml）中持续12小时。该溶液进行中和，通过IRN77和IRA67树脂洗脱。
蒸发至干后，得到58.4g产物，收率55%。
TLC：（SiO2）CH2Cl2/MeOH/NH3：8/3/2 Rf：0.27+0.41
碘法测定：98.4%
HPLC 纯度：99.5% Gross-95%
Lichrosphere C185μm
NaH2PO40.01M
MeOH
1H NMR（DMSO）200 MHz（δ，ppm）
（2.01，S，3H，NHCOCH3）;（3.85-4.15;未溶解的配合物
14H，CH and CH2;（4.3-5.1 未溶解的配合物，5H，OH）;（8.5，未溶解的配合物，1H，ArCONH）;（9.9，未溶解的配合物，1H，ArNHCO）.
实施例7
下式化合物的制备：
1，3-双[（2S，5S）-二羟甲基）-（3R，4R）-二羟吡咯烷-1-基羰基]-5-乙酰氨基-2，4，6-三碘代苯
28.45g（0.1754mol）（2S，5S）二羟甲基-（3R，4R）-二羟吡咯烷在24.5cm3三乙胺和200cm3DMAC存在下于50℃搅拌。缓慢地加入31.82g（0.05mol）5-乙酰氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰氯（按照上述实施例1-3中描述的方法制备的），该反应在50℃下保持48小时。蒸出DMAC，反应介质溶于二氯甲烷中，过滤并蒸发。油状物稀释至体积200cm3，然后通过H+和OH-离子交换树脂。水相蒸发至干。在烘箱中干燥和用制备HPLC提纯之后，得到产物，收率23%。
TLC（CHCl355/MeOH45/NH4OH10）：Rf＝0.14;0.2碘法纯度：100.1%
H2O 含量 2%
HPLC 纯度：99%
1H NMR（DMSO）：δ：10.0（m.1H，NH），5.5（m 8H，OH）4至2.8（m.16H，CH2-CH）2.0（1.3h，CH3）
13C NMR（D2O+C6H6参照）：δ：172（C＝0，NHCO），170.0（C＝0，CO-N）
147.6-147.1-143.1（C9）
101.1-98，8-91.3（CI）72.7-72.5（CHOH）59.8-59.3（CH-N）58.4-56.9（CH2-OH）21.7（CH3）
实施例8
下式化合物的制备：
将36.5g（0.27mol）N-甲胺丁三醇（1号氨基醇），27.27g（0.27mol）三乙胺和400ml异丙醇的混合物加热至40℃。
向该混合物中加入溶于415ml异丙醇中的71.70g（0.057mol）双[3，5-二（氯代羰基）-2，4，6-三碘代苯基]丙二酰胺（按照SCHERING AG的US4，426，371中描述的方法制备的）。该溶液在40℃下保持4小时，在室温下放置一夜。过滤反应介质。沉淀物通过H+和OH-树脂洗脱，溶于无水乙醇中，然后溶于水中，蒸发至干并干燥（收率63%）。
分析：
TLC（SiO2）CH2Cl2-MeOH（4-6）显示：UV
Rf：0.27
碘法纯度：99.43%
1H NMR（DMSO）
δ 12.0（m 2H，NH），4.6 to 4.4（m 12H，OH），3.8（m 4H，CHOH）
3.5（m 8H，CH2OH），3.4（m 2H，CH2，3.2（m 8H，NCH2）
3.1 to 2.6（M 12H，CH3）
13C（D2O+C6H6参照）
δ171（C＝0，N-C＝O），166（C＝O，N-C＝0），
148-147（C cycl.，C-C＝O），142（C cycl.，C-NH），
98 to 86（C cycl.，CI），72 to 69（CH，CHOH），
61（CH2，CH2OH），50（CH2，N-CH2），
37 to 33（CH3，N-CH3）
MS（FAB）：结构符合
M+1＝1655
实施例9
下式化合物的制备：
将1.01g（6.13mmol）（2S，5S）-双羟甲基-（3R，4R）-双羟吡咯烷（按照Tetrahedron Letters，31，6777（1990），J.Org.Chem.50，892（1985）中描述的方法制备的），0.62g（6.13mmol）三乙胺和3ml N，N-二甲基乙酰胺的混合物加热至50℃。向该混合物中加入溶于2.5ml N，N-二甲基乙酰胺中的0.88g（0.70mmol）双[3，5-二（氯代羰基）-2，4，6-三碘代苯基]丙二酰胺（按照US4，426，371中描述的方法制备的）。该溶液在50℃下保持24小时，在室温下放置一夜。过滤反应介质。滤液通过H+和OH-树脂，溶于无水乙醇中，然后溶于水中，蒸发至干并干燥。分离出380mg白色粉末。
分析
HPLC（70 CH3CH/30 H2O）tR＝1.62
C18柱。
实施例10
下式化合物（化合物Ⅴd）的制备：
5-乙酰氨基-3-（N-2-羟乙基）-1-N′-（2，3，4-三羟丁基-2′，3′-二羟丙基）-2，4，6-三碘代间苯二甲酰胺
将100g（133.9mmol）5-N，N-二乙酰基氨基-3-N′-（2-乙酰氧基乙基）氨基甲酰基-2，4，6-三碘代苯甲酰氯（按照上面实施例6中描述的方法制备的）加入到39.2g（200mmol）2号氨基醇（按照上述方法得到的）和三乙胺（267.8mmol）的220ml二甲基乙酰胺溶液中。在55℃下连续搅拌2小时。用过滤除去三乙胺盐酸盐。滤液蒸发至干。得到的剩余物用500ml水稀释，加入到2N氢氧化钠（120ml）中持续12小时。
该介质在依次通过IRN77和IRA67树脂洗脱之前进行中和。蒸发至干后得到58.5g化合物Ⅴd，收率53%。
TLC（SiO2）CH2Cl2/MeOH/NH3：7/3/2 Rf：0.28
碘法测定：99.2%
HPLC纯度：Lichrosphere C185μm NaH2PO4：0.01M，MeOH：≥99%
1H NMR（DMSO）200 MHz（δ ppm）。
（2.01;δ;3H;NHCOCH3）;（3-4.2;未溶解的配合物complexes;15H;CH和CH2）;
（8.5;未溶解的配合物，1H，ArCONH）;（9.9：un-未溶解的配合物，1H，ArNHCO）.
Claims (22)
1、下列通式的多碘化的非离子化合物：
式中：
R1表示选自下面各式的基：
R4表示-CH3、-CH2-CH2OH、-CH2-CHOH-CH2OH或-CH-(CH2OH)2基，
R16表示R4或-CH2(CHOH)2CH2OH，
亚烷基、含有直链或直链的羟基或多羟基(C4-C8)亚烷基、含有直链或支链的(C1-C4)烷氧基(C4-C8)亚烷基、含有直链或支链的羟基或多羟基(C1-C4)烷氧基(C4-C8)亚烷基，
R2表示选自-COR1和
的基，
R1如同上述定义，R7和R8相同或不同，表示选自下列基团的基：-H、含有直链或直链的(C1-C5)烷基、含有直链或支链的羟基或多羟基(C1-C5)烷基、含有直链或支链的(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基、含有直链或支链的羟基或多羟基(C1-C4)烷氧基(C1-C5)烷基，
R3表示
基，
R9和R10表示R7和R8，下式的基
R10如上述定义，
R11如同R10定义，但-H除外。
2、根据权利要求1的下列通式的多碘化的非离子化合物：
式中R4选自-CH2CH2OH和-CH2-CHOH-CH2OH基，R10选自-H和-CH3基。
3、根据权利要求1的下列通式的多碘化的非离子化合物：
式中R2选自-CO-NH-CH3、-CO-NH-CH2-CH2OH和-CO-
C（CH2OH）3基，R4如同权利要求1中的定义，R10表式-H或-CH3。
4、根据权利要求1的下列通式的多碘化的非离子化合物：
式中R2选自下列的基：
R5如同权利要求1中的定义，R10表示-H或-CH3。
5、根据权利要求1的下列通式的多碘化的非离子化合物：
式中：
R2是选自下面的基：-CONHCH3、
R16如同权利要求1中的定义，
R10表示-H或-CH3。
6、根据权利要求1的下列通式的多碘化的非离子化合物：
式中R4如同权利要求1中的定义，R9表示-CH3或-CH2CH2OH，
R10表示-H或-CH3。
7、根据权利要求1或权利要求2的下列通式的多碘化的非离子化合物：
式中R9和R10如同权利要求1中的定义。
8、根据权利要求1或2的下列各式的多碘化的非离子化合物：
9、根据权利要求1或2的下式的多碘化的非离子化合物。
10、根据权利要求1或4的多碘化的非离子化合物，其选自下列化合物。
11、根据权利要求1或5的多碘化的非离子化合物，其选自下列化合物。
12、根据权利要求1或6的多碘化的非离子化合物，其选自下列化合物。
13、根据权利要求1的通式Ⅰ化合物的制备方法，式中R2与-COR1不同，其特征是包括下列步骤：
a）在一般条件下还原式Ⅷ化合物，
式中R2表示
-R7基，R7和R8如同权利要求1的式Ⅰ中的定义，得到式Ⅸ化合物：
式中R2如同上述定义;
b）碘化式Ⅸ化合物，得到式Ⅹ化合物：
式中R2如同权利要求1中的定义;
c）任选用通用保护基对R2的羟基进行保护;
d1）在一般条件下氯化式Ⅹ化合物，得到式Ⅺ化合物：
式中R′2表示任意被保护的R2基;
e1）在一般条件下用式Ⅻ化合物酰化式Ⅺ化合物
式中R′9表示被保护的如同权利要求1中定义的那些羟基R9，得到式ⅩⅢ化合物：
式中R′9和R′2如同上述定义;
f1）在一般条件下，用选自下列各式的氨基醇胺化式ⅩⅢ化合物：
R4、R5、R6和R16如同上述式Ⅰ中的定义，得到式ⅩⅣ化合物：
式中R′2、R′9和R1如同上述定义;
g1）任意脱除R′2和R′9羟基的保护基;和
h1）任意在一般条件下用式ⅩⅤ化合物烷基化式ⅩⅣ化合物：
R10如同权利要求1中的定义，Ⅹ是不稳定的基，得到式Ⅰ化合物。
14、根据权利要求1的通式Ⅰ化合物的制备方法，式中R2和-COR1相同，其特征是包括下列步骤：
a）在一般条件下还原式ⅩⅥ化合物：
b）碘化式ⅩⅦ化合物，得到式ⅩⅧ化合物：
c）在一般条件下氯化式ⅩⅧ化合物，得到式ⅩⅠⅩ化合物：
d）在一般条件下用上面定义的式Ⅻ化合物酰化式ⅩⅠⅩ化合物，得到式ⅩⅩ化合物：
R′9如同权利要求1中的定义;
e）在一般条件下用选自下列各式的氨基醇胺化式ⅩⅩ化合物：
R4、R5、R6和R16如同权利要求1中式Ⅰ的定义，以便得到式ⅩⅪ化合物：
式中R1如同权利要求1中的定义，R′9表示被保护的如同权利要求1中定义的那些羟基R9，
f）任意脱除R′9的羟基保护基;
g）任意在一般条件下用上面定义的式ⅩⅤ化合物烷基化式ⅩⅪ化合物，得到式Ⅰ化合物。
15、下列通式的氨基醇
式中R12表示选自下面的基：-CH2CH2OH、-CH2CHOH-CH2OH、-CH-（CH2OH）2和-CH2（CHOH）2CH2OH。
16、下式的氨基醇。
17、下列通式的氨基醇，
式中R13选自-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CHOH-CH2OH和-CH（CHOH）2。
18、下列通式的氨基醇，
式中R14表示选自下面的基：-CH3、-CH2CH2OH、和-CH2CHOHCH2OH。
19、根据权利要求15-18之一的作为用于制备诊断的对照产物的合成中间体的氨基醇的用途。
20、根据权利要求15-18的作为用于制备诊断的对照产物特别是碘化产物的双重相容性增强剂的氨基醇的用途。
21、对照产物，其特征是其含有至少一种权利要求1-12中任一权利要求的化合物。
22、根据权利要求21的对照产物，其特征是其由化合物的水溶液组成。
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|---|---|---|---|---|
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Cited By (2)
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