CN1355789A - 靛类双吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的可用于制备治疗实体癌药物的靛类双吲哚衍生物。

Description

靛类双吲哚衍生物
本发明涉及新的可用于制备治疗实体癌药物的靛类双吲哚衍生物。
靛类双吲哚包含一系列天然染料材料。许多都可以从植物中得到。因此，靛玉红、靛蓝和异靛是可从不同植物中得到的天然产物，即，Baphicacanthus cusia(爵床科)、Indigoferasuffruticosa(Fabaceae)、Isatis indigotica(Brassicaceae)及其它。β-吲哚葡糖苷是一种在植物中发现的糖苷，由于酸性水解或酶水解可生成葡萄糖和3-羟基吲哚。通过空气氧化，3-羟基吲哚被转化成靛蓝及其异构体。青黛是从植物即Isatisindigotica(Brassicaceae)中得到的天然蓝色染料。靛玉红，一种靛蓝异构体，在青黛中的含量最高达到60％(Falbe J.& Regitz M.，Rmpp Chemie Lexikon(1992)，9.Aufl.，Stuttgart，Georg ThiemeVerlag)。它也存在于产于中欧的菘蓝中，含量最高达到5％(GeliusR.，Z.Chem.，20，(1980)，340-341)。很久以来，靛玉红衍生物被称作低持久度染料。
据报道，在中药中青黛被用于治疗细菌和病毒感染过程中的止血剂、退热剂、抗炎剂和镇静剂。青黛的抗白血病作用也已被报道，其有效成分为靛玉红(Ji X.等，Acta Pharm.Sin.，16，(1981)，146-148；Gan W.J.等，J.Hematol.，6，(1985)，611-613)。尽管其抗白血病活性，然而，靛玉红在水中的溶解性很差，因此不易被再吸收。最近，一些溶解性较好的靛玉红衍生物的抗白血病活性已被报道(Ch.Li等，Bull.Chem.Soc.Jpn.69，1621-1627，(1996))。
然而，靛类双吲哚或其衍生物对于实体瘤、特别是人实体瘤的作用从未被研究过。而且，溶解度差导致再吸收差的问题也未被充分地解决。
因而，本发明的技术问题是提供新的可用于治疗人实体瘤及其转移的活性物质。此外，所述物质的再吸收度应被改善以改善其体内抗肿瘤活性。
解决上述技术问题的方法已通过权利要求书中特性化的具体实施方案得到。
特别是，本发明涉及选自靛蓝衍生物、异靛衍生物和靛玉红衍生物的穿透细胞膜的靛类双吲哚衍生物，其中的靛类双吲哚衍生物是式(1)结构的化合物
Figure A0080885200071
其中X和Y相同或不同，并且表示氧原子；硫原子；硒原子；碲原子；-N-A-B-R14基团，其中A表示单键或氧原子、-NH-或-NH-CO-，B表示单键或[(CD2)nZ]m基团，其中D具有与R14相同的含义(见下)，Z为氧原子或-NH-，n为0或整数，m为整数；R14表示氢原子、可带有一个或多个羟基和/或氨基并且可被一个或多个羧基和/或磷酰基取代的1-18个碳原子的直链或支链烷基、含有一个或多个杂原子的取代或未取代芳基、芳烷基、酰基、选自单糖、二糖或低聚糖的苷(英文glycoside，或称配糖物)、或选自由糖、氨基酸、肽或甾类激素组成的一组基团中的基团；或腙基N-NR15R16，其中R15和R16可以相同或不同并且表示氢原子、可被一个或多个羧基和/或磷酰基取代的1-18个碳原子的直链或支链烷基、可含有一个或多个杂原子的取代或未取代芳基、芳烷基、酰基、或选自单糖、二糖或低聚糖的苷、或选自由糖、氨基酸、肽或甾类激素组成的一组基团中的基团；
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和R10可以相同或不同，并且表示氢原子；卤素原子；羟基；亚硝基；硝基；芳氧基；烷氧基；可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基；可含有一个或多个杂原子的取代或未取代芳基；可含有一个或多个杂原子的3-7个碳原子的环烷基；芳烷基；三氟甲基；-COM；-COOM；-CH2COOM，其中M为氢、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、或可包含一个或多个杂原子并且可被一个或多个卤素原子、一个或多个烷基或一个或多个烷氧基取代的芳基；-NR11R12，其中R11和R12可以相同或不同并且表示氢原子、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、可包含一个或多个杂原子的取代或未取代芳基、或酰基，或R11和R12一起形成任选被取代的2-6个CH2的环；苄基，其中苯核可包含一个或多个杂原子；羟氨基；磷酸酯基；膦酸酯基；硫酸酯基；氨磺酰基团，其中的氮原子可独立地被氢原子、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代芳基取代，或其中的氮原子是可包含一个或多个杂原子的3-7个碳原子的环烷基的一部分；偶氮基-N＝NR13，其中R13表示可被一个或多个羧基和/或磷酰基取代的芳香系统；或O-苷或N-苷，其中的苷选自单糖、二糖或低聚糖；或选自由糖、氨基酸、肽或甾类激素组成的一组基团中的基团；或R1和R5，以及R6和R10分别彼此独立地形成共有1-4个任选被取代的CH2的环；
R1和R6相同或不同并且表示氢原子；卤素原子；羟基；亚甲基羟基；1-18个碳原子的直链或支链烷基；可包含一个或多个杂原子的3-7个碳原子的环烷基；可包含一个或多个杂原子的取代或未取代芳基；各种情况下在直链或支链烷基中彼此独立地具有1-6个碳原子的单-、二-或三烷基甲硅烷基；各种情况下彼此独立地具有取代或未取代芳基的单-、二-或三芳基甲硅烷基；芳烷基；三氟甲基；-COM；-COOM；-CH2COOM，其中M为氢、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、或可包含一个或多个杂原子并且可被一个或多个卤素原子、一个或多个烷基或一个或多个烷氧基取代的芳基；-NR17R18，其中R17和R18可以相同或不同并且表示氢原子、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、可包含一个或多个杂原子的取代或未取代芳基、或酰基；亚甲基氨基-CH2-NR17R18，其中R17和R18具有上述含义；苄基，其中的苯核可包含一个或多个杂原子；可包含一个或多个杂原子的3-7个碳原子的亚甲基环烷基；与氮结合形成酰胺的生理氨基酸残基；O-苷或N-苷，其中的苷选自单糖、二糖或低聚糖；或选自由糖、氨基酸、肽或甾类激素组成的一组基团中的基团；或亚甲基磺酸酯基团。
上述糖可以是例如，被连接到靛类双吲哚衍生物上成为N-苷或O-苷，如-D-苷，该苷优选选自单糖、二糖和低聚糖。
上述肽可以是低聚肽或多肽，可以是例如用作典型的蛋白酶相关肿瘤底物的-NH-CO-肽序列或-NH-CO-肽-聚合物序列(例如血纤维蛋白溶酶、组织蛋白酶和胶原酶)。这类肽序列可以是例如，D-丙氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸、D-缬氨酸-亮氨酸-赖氨酸或甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸。肽序列中的氨基酸数目优选1-6个氨基酸。在NH-CO-肽-聚合物序列中，聚合物可以使用、但不局限于例如羟丙基甲基丙烯酰胺聚合物。
上述甾类激素可选自例如，糖皮质激素或性激素如雄性激素、雌激素和促孕激素。
异靛衍生物优选式(II)化合物
Figure A0080885200091
其中R1至R10以及X和Y具有上述含义。
靛蓝衍生物优选式(III)化合物其中R1至R10以及X和Y具有上述含义。
根据本发明的另一实施方案，靛蓝化合物可进一步地为式(IV)化合物
Figure A0080885200101
其中R1至R10具有上述R19和R20的含义，它们可以相同或不同，并且具有上述例如对R2定义的含义。
在上述式(I)、(II)和(III)的靛类双吲哚衍生物中，苯核的一个或多个环原子可以被氮原子替代。此外，根据本发明的一个实施方案，式(I)、(II)和(III)的靛类双吲哚衍生物可以连接到聚乙二醇酯或聚乙二醇醚上。
在上述式(I)、(II)和(III)中，Y优选表示氧原子，R1优选表示氢原子。
本发明的靛类双吲哚衍生物也可以如德国专利申请DE-A-38 27488中所描述的那样化学偶合到掩蔽剂上，其作用是将抗肿瘤活性物质携运到肿瘤上。
以下，选自本发明的靛蓝、异靛和靛玉红衍生物的靛类双吲哚衍生物也被称作“本发明的抗肿瘤活性化合物”。
本发明的抗肿瘤活性化合物可以用于制备治疗人实体瘤及其转移的药物。本发明术语“人实体瘤”优选包括癌、黑色素瘤、腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、神经母细胞瘤、胚胎性畸胎瘤和星细胞瘤。具体的例子是乳腺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、支气管癌、喉癌等等。
药物学领域的一个常规问题是可用于人体的药物组合物中药物活性物质的配方。由于大多数生理流体都是水基的，药物活性成分应是水溶性的和/或在与水混溶的溶剂中可溶的，当然，后者须是低浓度时生理上可接受的，比如乙醇。此外，口服药物活性成分须是能被再吸收到人体表面的-包括胃肠黏膜-或在通过使用注射器的情况下，例如腹膜内或血管内，应通过目标细胞的细胞膜再特定地吸收到肿瘤细胞中。
根据本发明，现已发现，在本发明的靛类双吲哚衍生物的情况下，良好的溶解度不是确保体内良好抗肿瘤活性的唯一前提，这点将在下列实施例中明显表明。靛类双吲哚衍生物抗肿瘤活性的一个重要因素是其对肿瘤细胞细胞膜的穿透能力。细胞膜是由双层脂组成的，即，组成一个相当非极性的介质。因此，用极性基团取代一方面可以改善化合物的水溶性，而另一方面妨碍甚至是阻止抗肿瘤物质被再吸收到肿瘤细胞中。因而，在某些体外条件下显示出良好抗肿瘤活性的抗肿瘤活性物质不得不被排除，因为在使用完整细胞或体内试验时未显示出任何活性。
因此，本发明的靛类双吲哚衍生物是穿透细胞膜的靛类双吲哚。本发明术语“穿透细胞膜的”和“细胞再吸收的”的含义是靛类双吲哚衍生物被肿瘤细胞通过细胞膜吸收的能力。
因此，根据本发明的优选实施方案，本发明的靛类双吲哚衍生物选自取代的靛玉红衍生物、取代的异靛衍生物和取代的靛蓝衍生物，即，上述式(I)、(II)和(III)中的R2至R5和R7至R10不都同时表示氢原子。在上述式(I)靛玉红衍生物的情况下，如果X表示N-A-B-R14，其中A、B和R14具有上述含义，则R2至R5和R7至R10可全部表示氢原子。更加优选地，靛玉红衍生物、异靛衍生物和靛蓝衍生物是未被易离解的非常极性的基团比如非取代的磺酸类基团SO3H取代的化合物。
本发明还涉及含有至少一种药物有效量的本发明靛类双吲哚衍生物的药物配方。
本发明的药物配方中，也可以使用靛类双吲哚衍生物生理上可接受盐的形式。上面定义的本发明的靛类双吲哚衍生物可被制成任选地含有可药用载体和/或稀释剂的药物组合物。所述药物组合物可以例如，口服、局部使用、静脉内、腹膜内、皮下和直肠给以药物有效量。
下列实施例中，抗肿瘤活性物质是在体外试验中用完整肿瘤细胞进行试验的。此外，活性比较试验结果和细胞膜穿透能力评价试验表明，显示出良好细胞穿透能力的靛类双吲哚化合物表现出良好至优秀的抗肿瘤活性。
通过下列实施例可以详细解释本发明，也可以使本发明进一步的优点变得更加明显。
实施例
1.化合物的合成
下列一般方法用于合成实施例1至69的靛玉红衍生物。
靛玉红的合成
方法I
按照本方法制备出实施例1至14和22至24。
Figure A0080885200121
按照Russel G.A.，Kaupp G.(1969)，J.Am.Chem.Soc.，91，第3851-3859页制备靛玉红衍生物。
方法II
Figure A0080885200122
80℃时，通过用铁/0.2N HCl在乙醇中还原5-硝基-靛玉红制备实施例15。将滤液用NaOH中和并在通氧下搅拌使无色母体再氧化成5-氨基-靛玉红。
方法III
按照本方法制备实施例16-21和29-30。
Figure A0080885200123
搅拌下，将5-氨基-靛玉红或5-氨基-靛玉红-3’-单肟悬浮于含有催化量的适宜碱如N，N-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉或N，N，N，N-四甲基-胍的吡啶中。用肽化学的常规方法，将5-氨基-靛玉红或5-氨基-靛玉红-3’-单肟用适宜的活化酸进行酰化，比如酰氯、酸酐或N-被保护的氨基酸活泼酯比如N-叔丁氧羰基(N-BOC)-或N-苄氧羰基(N-Z)-保护的N-羟基吡咯烷酮-2，5-二酮酯等。在BOC衍生物的情况下，脱保护是在0.2N HCl/甲酸或三氟乙酸中进行，在Z-保护氨基酸的情况下，用催化氢化脱保护。后一种情况下，在通气下搅拌，将靛玉红无色母体再氧化。
靛玉红-3’-单肟的合成
按照本方法制备实施例25-28。
Figure A0080885200131
按照Farbwerke vorm.Meister Lucius & Brüning在Hoechst a.M.(1913)，DRP 283726中描述的方法制备靛玉红-3’-单肟衍生物。
方法I
按照本方法制备实施例31-49、53、54、67和68。
Figure A0080885200132
向靛玉红-3’-单肟与1-8当量的卤代烷烃(卤素为Cl、Br或I)溶于适宜溶剂如四氢呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚、甲醇、乙醇、丙醇或丁醇的混合物中加入适宜的碱(1-10当量)。碱优选为N，N，N，N-四甲基-胍或其它无机碱(KOH，NaOH)或有机碱(吡啶、三乙胺等)。将反应混合物在室温下或在升高的温度下(最高至100℃)搅拌0.5至10小时，这取决于所用溶剂。反应结束后，产物沉淀，滤出。
方法II
按照本方法制备实施例50-52。
Figure A0080885200141
将靛玉红-3’-单肟、N，N，N，N-四甲基-胍(1-4当量)和乙醇的溶液滴加到适宜的二卤代烷烃的乙醇溶液中。二卤代烷烃优选为1，2-至1，18-二溴烷烃或二氯烷烃。滤出沉淀的产物，用乙醇洗涤。
方法III
按照本方法制备实施例55-66和69。
Figure A0080885200142
将靛玉红-3’-单肟-卤代-烷基-醚溶于二甲基亚砜或乙醇或二者的混合物中。逐步加入适宜的胺，将反应混合物于室温或升高的温度下(最高至150℃)搅拌5-24小时，这取决于所用溶剂和氨基化合物。
方法IV
按照方法I制备实施例53和54。用糖化学的常规方法将N-酰化氨基苷脱保护。用乙酰溴按照Micheel，Lengsfeld，Chem.Ber.，891246-1250，1956中所述方法除去N-酰基。
用乙醇钠除去O-乙酰基。
卤代烷烃-O-苷-醚的合成
按照糖化学的常规方法制备卤代烷烃-O-苷-醚。
方法I
按照本方法制备实施例A-F。
Figure A0080885200151
按照R.Miethchen和V.Fehring，Liebigs Ann./Recueil，553-561，1997的方法。
将2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基氟(3.26mmol)和2-氯乙醇(3.35mmol)溶于乙腈的溶液与0.5ml F3B*Et2O混合，继续搅拌30分钟，加毕二氯甲烷(60ml)，将混合物通过硅胶过滤。滤液用NaHCO3水溶液和水洗涤。减压蒸发干燥后的有机相，将化合物从己烷中重结晶。
方法II
按照本方法制备实施例G。
该合成按照L.Hough，K.C.McCarthy，A.C.Richardson，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，110，450-458，1991描述的方法进行。将L-阿拉伯糖(33mmol)、2-氯乙醇(20ml)和乙酰氯(0.5ml)的混合物于60℃搅拌24小时。将混合物冷至室温，滤出结晶状沉淀，用丙酮洗涤。
用元素分析和薄层层析确认化合物。
需要时，用NMR(1H和13C)确认结构。
实施例A(2-氯乙基-2，3，4，6-四乙酰基-D-吡喃葡糖苷)
收率：79％，细针状
CHN-分析：C16H23O10Cl(MW：410.81g/mol)
    计算值：46.7％ C，5.64％ H，
    实验值：46.8％ C，5.7％ H，
实施例B(2-氨乙基-2，3，4，6-四乙酰基-D-吡喃半乳糖苷)
收率：76％，细针状
CHN-分析：C16H23O10Cl(MW：410.81g/mol)
     计算值：46.7％ C，5.6％ H，
     实验值：46.8％ C，5.7％ H，
实施例C(3-氯丙基-2，3，4，6-四乙酰基-D-吡喃葡糖苷)
收率：74％，非晶形固体
CHN-分析：C17H25O10Cl(MW：424.83g/mol)
    计算值：48.0％ C，5.9％ H，
    实验值：48.1％ C，5.9％ H，
实施例D(2-氯乙基-2，3，6，8，9，10，12-七乙酰基-O4-a-D-吡喃葡萄糖基-D-吡喃葡糖苷)
收率：76％，非晶形固体
CHN-分析：C28H39O18Cl(MW：699.06g/mol)
    计算值：48.1％ C，5.6％ H，
    实验值：48.2％ C，5.7％ H，
实施例E(2-氯乙基-N，3，4，6-四乙酰基-2-脱氧-氨基-D-吡喃葡糖苷)
收率：74％，细针状
CHN-分析：C16H24O9NCl(MW：409.82g/mol)
    计算值：46.9％ C，5.9％ H，3.42％ N
    实验值：46.9％ C，5.9％ H，3.51％ N
实施例F(2-氯乙基-N，3，4，6-四乙酰基-2-脱氧-氨基-D-吡喃半乳糖苷)
收率：72％，细针状
CHN-分析：C16H24O9NCl(MW：409.82g/mol)
    计算值：46.9％ C，5.9％ H，3.4％ N
    实验值：47.0％ C，6.1％ H，3.5％ N
实施例G(2-氯乙基-L-阿糖)
收率：24％，细针状
CHN-分析：C7H13O5Cl(MW：212.63g/mol)
    计算值：39.5％ C，6.2％ H，
    实验值：39.6％ C，6.4％ H，
实施例1(6-碘-靛玉红)
收率：68％，深紫色细粉末
CHN-分析：C16H9IN2O2(MW：388.16g/mol)
    计算值：49.5％ C，2.3％ H，7.2％ N
    实验值：49.3％ C，2.1％ H，7.1％ N
实施例2(5-乙基-靛玉红)
收率：92％，深紫色细粉末
CHN-分析：C18H14N2O2(MW：290.32g/mol)
    计算值：74.5％ C，4.9％ H，9.7％ N
    实验值：74.2％ C，4.8％ H，9.5％ N
实施例3(5-异丙基-靛玉红)
收率：94％，深紫色细粉末
CHN-分析：C19H19N2O2(MW：304.35g/mol)
    计算值：75.0％ C，5.3％ H，9.2％ N
    实验值：74.8％ C，5.2％ H，9.1％ N
实施例4(5-正丙基-靛玉红)
收率：93％，深紫色细粉末
CHN-分析：C19H19N2O2(MW：304.35g/mol)
    计算值：75.0％ C，5.3％ H，9.2％ N
    实验值：74.9％ C，5.3％ H，9.1％ N
实施例5(5-(羧甲基)-靛玉红)
收率：66％，深紫色细结晶
CHN-分析：C19H16N2O4(MW：320.30g/mol)
    计算值：67.5％ C，3.8％ H，8.8％ N
    实验值：67.2％ C，3.6％ H，8.8％ N
实施例6(5-[2-(哌嗪-1-基)-乙烷-2-酮-1-基]-靛玉红)
收率：55％，深紫色细结晶
CHN-分析：C22H21N4O3(MW：389.43g/mol)
    计算值：67.9％ C，5.4％ H，14.4％ N
    实验值：68.1％ C，5.7％ H，14.6％ N
实施例7(5-[2-(吗啉-4-基)-乙烷-2-酮-1-基]-靛玉红)
收率：53％，深紫色细结晶
CHN-分析：C22H20N3O4(MW：390.42g/mol)
    计算值：67.7％ C，5.2％ H，10.8％ N
    实验值：67.8％ C，5.3％ H，11.0％ N
实施例8(N-(2-氨基-乙基)-2-[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-乙酰胺)
收率：63％，深紫色细结晶
CHN-分析：C20H18N4O3(MW：362.39g/mol)
    计算值：66.3％ C，5.0％ H，15.5％ N
    实验值：66.5 C，5.1％  H，15.6％ N
实施例9(N-甲基-2-[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-乙酰胺)
收率：61％，深紫色细结晶
CHN-分析：C19H15N3O3(MW：333.35g/mol)
    计算值：68.5％ C，4.5％ H，12.6％ N
    实验值：68.4  C，4.5％ H，12.5％ N
实施例10(N，N-二甲基-2-[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-乙酰胺)
收率：59％，深紫色细结晶
CHN-分析：C20H17N3O3(MW：347.37g/mol)
    计算值：69.2％ C，4.5％ H，12.1％ N
    实验值：69.1 C， 4.5％ H，12.2％ N
实施例11(2-{2-[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-乙酰氨基}-乙酸)
收率：55％，深紫色细结晶
CHN-分析：C20H15N3O5(MW：377.35g/mol)
    计算值：63.7％C，4.0％H，11.1％N
    实验值：63.7C，4.1％H，11.0％N
实施例12(2-{2-[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-乙酰氨基}-乙酸甲酯)
收率：57％，深紫色细结晶
CHN-分析：C21H17N3O5(MW：391.38g/mol)
    计算值：64.5％C，4.4％H，10.7％N
    实验值：64.4％C，4.5％H，10.8％N
实施例13([3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-甲基-膦酸)
收率：61％，深紫色细结晶
CHN-分析：C17H13N2O5P(MW：356.28g/mol)
    计算值：57.3％C，3.7％H，7.9％N
    实验值：57.2C，3.6％H，7.9％N
实施例14({ [3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]]-甲基}-膦酸二乙酯)
收率：57％，深紫色细结晶
CHN-分析：C21H21N2O5P(MW：412.38g/mol)
    计算值：61.2％ C，5.1％ H，6.8％ N
    实验值：61.2 C，  5.2％ H，6.9％ N
实施例15(5-氨基-靛玉红)
收率：72％，深紫色细结晶
CHN-分析：C16H11N3O2(MW：277.28g/mol)
    计算值：69.3％ C，4.0％ H，15.2％ N
    实验值：69.2％ C，3.9％ H，15.4％ N
实施例16(5-乙酰氨基-靛玉红)
收率：64％，深紫色细结晶
CHN-分析：C18H13N3O3(MW：319.32g/mol)
    计算值：67.7％ C，4.1％ H，13.2％ N
    实验值：67.6％ C，4.2％ H，13.3％ N
实施例17([3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-琥珀酰胺酸
收率：48％，深紫色细结晶
CHN-分析：C20H15N3O5(MW：377.35g/mol)
    计算值：63.7％ C，4.0％ H，11.1％ N
    实验值：63.6％ C，4.1％ H，11.1％ N
实施例18(2-氨基-N-[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-乙酰胺)
收率：60％，深紫色细结晶
CHN-分析：C18H14N4O3(MW：334.33g/mol)
    计算值：64.7％ C，4.2％ H，16.8％ N
    实验值：64.6％ C，4.2％ H，16.7％ N
实施例19(2-氨基-N-[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-丙酰胺)
收率：64％，深紫色细结晶
CHN-分析：C19H16N4O3(MW：348.36g/mol)
    计算值：65.5％ C，4.6％ H，16.1％ N
    实验值：65.6％ C，4.4％ H，16.0％ N
实施例20(5-(2-氨基-乙基)-氨基-靛玉红)
收率：52％，深紫色细结晶
CHN-分析：C18H16N4O2(MW：348.36g/mol)
    计算值：67.5％ C，5.0％ H，17.5％ N
    实验值：67.6％ C，5.1％ H，17.3％ N
实施例21(5-(2-羟基-乙基)-氨基-靛玉红)
收率：55％，深紫色细结晶
CHN-分析：C18H15N3O3(MW：321.33g/mol)
    计算值：67.3％ C，4.7％ H，13.1％ N
    实验值：67.5％ C，4.8％ H，13.0％ N
实施例22(靛玉红-5-磺酸-(哌嗪-1-基-酰胺))
收率：42％，深紫色细结晶
CHN-分析：C20H18N4O4S(MW：410.45g/mol)
    计算值：58.5％ C，4.4％ H，13.7％ N
    实验值：58.6％ C，4.6％ H，13.8％ N
实施例23(靛玉红-5-磺酸-(吗啉-4-基-酰胺))
收率：42％，深紫色细结晶
CHN-分析：C20H17N3O5S(MW：411.43g/mo1)
    计算值：58.4％ C，4.2％ H，10.2％ N
    实验值：58.5％ C，4.4％ H，10.3％ N
实施例24(2-{[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-磺酰氨基}-乙酸甲酯)
收率：39％，深紫色细结晶
CHN-分析：C19H15N3O6S(MW：413.41g/mol)
    计算值：55.2％ C，3.7％ H，10.2％ N
    实验值：55.4％ C，3.7％ H，10.3％ N
实施例25(5-甲基-靛玉红-3’-单肟)
收率：56％，红色结晶
CHN-分析：C17H13N3O2(MW：291.31g/mol)
    计算值：70.1％ C，4.5％ H，14.4％ N
    实验值：69.9％ C，4.5％ H，14.3％ N
实施例26(5-乙基-靛玉红-3’-单肟)
收率：91％，红色结晶
CHN-分析：C18H15N3O2(MW：305.34g/mol)
    计算值：70.8％ C，5.0％ H，13.8％ N
    实验值：70.6％ C，4.9％ H，13.8％ N
实施例27(5-异丙基-靛玉红-3’-单肟)
收率：42％，红色结晶
CHN-分析：C19H17N3O2(MW：319.36g/mol)
    计算值：71.5％ C，5.4％ H，13.2％ N
    实验值：71.2％ C，5.2％ H，13.1％ N
实施例28(5-氨基-靛玉红-3’-单肟)
收率：58％，红色结晶
CHN-分析：C16H12N4O2(MW：292.30g/mol)
    计算值：65.8％ C，4.1％ H，19.2％ N
    实验值：65.7％ C，4.1％ H，19.1％ N
实施例29(5-乙酰氨基-靛玉红-3-单肟)
收率：52％，红色结晶
CHN-分析：C18H14N4O3(MW：334.33g/mol)
    计算值：64.7％ C，4.2％ H，16.8％ N
    实验值：64.7％ C，4.1％ H，16.9％ N
实施例30(2-氨基-N-[3-(3’-羟基亚氨基-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-乙酰胺)
收率：62％，红色结晶
CHN-分析：C18H15N5O3(MW：349.35g/mol)
    计算值：61.9％ C，4.3％ H，20.1％ N
    实验值：62.0％ C，4.1％ H，19.9％ N
实施例31(3-[3’-亚氨基氧基-O-(2-羟基-乙基)-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基]-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：79％，红色粉末
CHN-分析：C18H15N3O3(MW：321.33g/mol)
    计算值：67.3％ C，4.7％ H，13.1％ N
    实验值：67.2％ C，4.8％ H，13.0％ N
实施例32(3-[3’-(亚氨基氧基-O-(3-羟基-丙基)-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基]-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：83％，红色粉末
CHN-分析：C19H17N3O3(MW：335.36g/mol)
    计算值：68.1％ C，5.1％ H，12.5％ N
    实验值：67.9％ C，5.2％ H，12.4％ N
实施例33(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-(2-羟基-乙氧基)-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：64％，红色粉末
CHN-分析：C20H19N3O4(MW：365.39g/mol)
    计算值：65.8％ C，5.2％ H，11.5％ N
    实验值：65.6％ C，5.2％ H，11.4％ N
实施例34(3-{3’-[亚氨基氧基-O-((2-羟基-2-甲基)-丙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：90％，红色粉末
CHN-分析：C20H19N3O3(MW：349.39g/mol)
    计算值：68.8％ C，5.5％ H，12.0％ N
    实验值：68.7％ C，5.5％ H，12.0％ N
实施例35(2-{O-[2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基]-氨基氧基}-乙酸(钠盐))
收率：57％，红色粉末
CHN-分析：C18H12N3O4Na(MW：357.30g/mol)
    计算值：60.5％ C，3.4％ H，11.8％ N
    实验值：60.3％ C，3.6％ H，11.7％ N
实施例36(3-{O-[2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基]-氨基氧基}-丙酸(钠盐))
收率：59％，红色粉末
CHN-分析：C19H14N3O4Na(MW：371.33g/mol)
    计算值：61.5％ C，3.8％ H，11.3％ N
    实验值：61.4％ C，3.6％ H，11.4％ N
实施例37(4-{O-[2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基]-氨基氧基}-丁酸(钠盐))
收率：58％，红色粉末
CHN-分析：C20H16N3O4Na(MW：385.35g/mol)
    计算值：62.3％ C，4.2％ H，10.9％ N
    实验值：62.0％ C，4.3％ H，11.0％ N
实施例38(5-{O-[2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基]-氨基氧基}-戊酸(钠盐))
收率：52％，红色粉末
CHN-分析：C21H18N3O4Na(MW：399.38g/mol)
    计算值：63.2％ C，4.5％ H，10.5％ N
    实验值：63.0％ C，4.4％ H，10.7％ N
实施例39(3-[3’-(亚氨基氧基-O-乙酯基)-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基]-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：82％，红色粉末
CHN-分析：C19H15N3O4(MW：349.34g/mol)
    计算值：65.3％ C，4.3％ H，12.0％ N
    实验值：65.3％ C，4.4％ H，11.9％ N
实施例40(2-{O-[2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基]-氨基氧基}-乙酸乙酯)
收率：31％，红色粉末
CHN-分析：C20H17N3O4(MW：363.37g/mol)
    计算值：66.1％ C，4.7％ H，11.6％ N
    实验值：66.2％ C，4.6％ H，11.5％ N
实施例41(3-{3’-[亚氨基氧基-O-((N，N)-二甲基-氨基甲酰基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：89％，红色粉末
CHN-分析：C19H16N4O3(MW：348.36g/mol)
    计算值：65.5％ C，4.6％ H，16.1％ N
    实验值：65.2％ C，4.5％ H，15.9％ N
实施例42(2-{O-[2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基]-氨基氧基}-乙酰胺)
收平：86％，红色粉末
CHN-分析：C18H14N4O3(MW：334.33g/mol)
    计算值：64.7％ C，4.2％ H，16.8％ N
    实验值：64.8％ C，4.4％ H，16.5％ N
实施例43(N，N-二甲基-2-{O-[2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基]-氨基氧基}-乙酰胺)
收率：89％，红色粉末
CHN-分析：C18H14N4O3(MW：362.39g/mol)
    计算值：66.3％ C，5.0％ H，15.5％ N
    实验值：66.1％ C，4.7％ H，15.5％ N
实施例44(2-{2-[O-(2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基)-氨基氧基]-乙酰氨基}-乙酸)
收率：79％，红色粉末
CHN-分析：C20H16N4O5(MW：392.37g/mol)
    计算值：61.2％ C，4.1％ H，14.3％ N
    实验值：61.3％ C，4.0％ H，14.1％ N
实施例45(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(3-D-吡喃葡萄糖基丙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：28％，红色粉末
CHN-分析：C25H25N3O8(MW：495.49g/mol)
    计算值：60.6％ C，5.1％ H，8.5％ N
    实验值：60.8％ C，5.2％ H，8.6％ N
实施例46(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(O4-α-D-吡喃葡萄糖基-2-D-吡喃葡萄糖基乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：20％，红色粉末
CHN-分析：C31H34N3O13(MW：656.62g/mol)
    计算值：56.7％ C，5.2％ H，6.4％ N
    实验值：56.9％ C，5.3％ H，6.5％ N
实施例47(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-D-吡喃半乳糖基乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：32％，红色粉末
CHN-分析：C24H25N3O8(MW：483.48g/mol)
    计算值：56.5％ C，5.5％ H，8.2％ N
    实验值：56.7％ C，5.3％ H，8.3％ N
实施例48(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-D-吡喃葡萄糖基乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：41％，红色粉末
CHN-分析：C24H25N3O8(MW：483.48g/mol)
    计算值：56.5％ C，5.5％ H，8.2％ N
    实验值：56.7％ C，5.4％ H，8.3％ N
实施例49(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-L-吡喃阿糖基乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：43％，红色粉末
CHN-分析：C23H22N3O7(MW：452.44g/mol)
    计算值：61.1％ C，4.9％ H，9.3％ N
    实验值：61.2％ C，5.0％ H，9.4％ N
实施例50(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-氯乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：97％，红色针状
CHN-分析：C18H14N3O2Cl(MW：339.78g/mol)
    计算值：63.6％ C，4.2％ H，12.4％ N
    实验值：63.8％ C，4.4％ H，12.5％ N
实施例51(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(4-氯丁基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：96％，红色针状
CHN-分析：C20H18N3O2Cl(MW：367.83g/mol)
    计算值：65.3％ C，4.9％ H，11.4％ N
    实验值：65.5％ C，4.8％ H，12.5％ N
实施例52(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(10-氯癸基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：95％，红色针状
CHN-分析：C26H30N3O2Cl(MW：452.00g/mol)
    计算值：69.1％ C，6.7％ H，9.3％ N
    实验值：69.3％ C，6.8％ H，9.4％ N
实施例53(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-(2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖基)-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：29％，红色粉末
CHN-分析：C24H26N4O7(MW：482.49g/mol)
    计算值：59.7％C，5.4％H，11.6％N
    实验值：59.9％C，5.4％H，11.7％N
实施例54(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-(2-氨基-2-脱氧-D-吡喃半乳糖基)-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：26％，红色粉末
CHN-分析：C24H26N4O7(MW：482.49g/mol)
    计算值：59.7％ C，5.4％ H，11.6％ N
    实验值：59.9％ C，5.6％ H，11.7％ N
实施例55(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(N-(1-脱氧-萄萄糖醇)-2-氨基-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：43％，红色粉末
CHN-分析：C24H28N4O7(MW：484.51g/mol)
    计算值：59.5％ C，5.8％ H，11.6％ N
    实验值：59.6％ C，6.0％ H，11.7％ N
实施例56(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(N-(2-脱氧-萄萄糖)-2-氨基-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：48％，红色粉末
CHN-分析：C24H26N4O7(MW：482.49g/mol)
    计算值：59.7％ C，5.4％ H，11.6％ N
    实验值：59.9％ C，5.5％ H，11.8％ N
实施例57(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(N-(2-脱氧-半乳糖)-2-氨基-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：46％，红色粉末
CHN-分析：C24H26N4O7(MW：482.49g/mol)
    计算值：59.7％ C，5.4％ H，11.6％ N
    实验值：59.8％ C，5.4％ H，11.7％ N
实施例58(3-{3’-[亚氨基氧基-O-((N，N)-二甲基-2-氨基-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：48％，红色粉末
CHN-分析：C20H20N4O2(MW：348.40g/mol)
    计算值：69.0％ C，6.8％ H，16.1％ N
    实验值：69.2％ C，6.9％ H，16.2％ N
实施例59(3-{3’-[亚氨基氧基-O-((N-羟乙基-2-氨基-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：47％，红色粉末
CHN-分析：C20H20N4O3(MW：364.40g/mol)
    计算值：65.9％ C，5.5％ H，15.4％ N
    实验值：66.1％ C，5.6％ H，15.5％ N
实施例60(3-{3’-[亚氨基氧基-O-((N，N)-二(羟乙基)-2-氨基-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：47％，红色粉末
CHN-分析：C22H24N4O4(MW：408.46g/mol)
    计算值：64.7％ C，5.9％ H，13.7％ N
    实验值：64.9％ C，6.1％ H，13.8％ N
实施例61(3-{3’-[亚氨基氧基-O-((N，N)-二(羟乙基)-4-氨基-丁基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：46％，红色粉末
CHN-分析：C26H32N4O7(MW：512.56g/mol)
    计算值：60.9％ C，6.3％ H，10.9％ N
    实验值：61.1％ C，6.4％ H，11.0％ N
实施例62(3-{3’-[亚氨基氧基-O-((N，N)-二(羟乙基)-10-氨基-癸基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：48％，红色粉末
CHN-分析：C32H44N4O7(MW：596.72g/mol)
    计算值：64.4％ C，7.4％ H，9.4％ N
    实验值：64.5％ C，7.5％ H，9.4％ N
实施例63(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-(哌嗪-1-基)-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：47％，红色粉末
CHN-分析：C22H23N5O2(MW：389.46g/mol)
    计算值：67.8％ C，5.9％ H，18.0％ N
    实验值：67.9％ C，6.1％ H，18.1％ N
实施例64(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-(吗啉-4-基)-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：48％，红色粉末
CHN-分析：C22H23N4O3(MW：391.45g/mol)
    计算值：67.5％ C，5.9％ H，14.3％ N
    实验值：67.6％ C，6.1％ H，14.5％ N
实施例65(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：47％，红色粉末
CHN-分析：C23H25N5O2(MW：403.48g/mol)
    计算值：68.5％ C，6.3％ H，17.4％ N
    实验值：68.7％ C，6.2％ H，17.3％ N
实施例66(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-(2-氨基-乙基)-氨基-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：46％，红色针状
CHN-分析：C20H21N2O2(MW：321.40g/mol)
    计算值：74.7％ C，6.6％ H，8.7％ N
    实验值：74.9％ C，6.8％ H，8.8％ N
实施例67(3-[3’-[亚氨基氧基-O-(2-羟基-乙基)]-(2H’3H’)吲哚-2’-亚基]-5-甲基-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：77％，红色粉末
CHN-分析：C19H17N3O3(MW：335.36g/mol)
    计算值：68.1％ C，5.1％ H，12.5％ N
    实验值：68.2％ C，5.2％ H，12.6％ N
实施例68(3-[3’-[亚氨基氧基-O-(2-D-吡喃葡萄糖基乙基)]-(2H’3H’)吲哚-2’-亚基]-5-甲基-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：44％，红色粉末
CHN-分析：C25H27N3O8(MW：497.50g/mol)
    计算值：60.4％ C，5.5％ H，8.5％ N
    实验值：60.6％ C，5.6％ H，8.7％ N
实施例69(3-[3’-[亚氨基氧基-O-(N-(1-脱氧-葡萄糖醇)-2-氨基-乙基)]-(2H’3H’)吲哚-2’-亚基]-5-甲基-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率：43％，红色粉末
CHN-分析：C25H30N4O7(MW：498.54g/mol)
    计算值：60.2％ C，6.1％ H，11.2％ N
    实验值：60.4％ C，6.2％ H，11.4％ N
表1概括出实施例1至30的靛玉红化合物的结构。
                  表1
  实施例     R3   R4   X
  1     H   I   O
  2     CH2-CH3   H   O
  3     CH(CH3)2   H   O
  4     CH2-CH2-CH3   H   O
            表1(续)
实施例     R3    R4   X
5     CH2-COOH    H   O
6     CH2-CO-(NC4H8NH)    H   O
7     CH2-CO-(NC4H8O)    H   O
8     CH2-CO-NH(CH2-CH2-NH2)    H   O
9     CH2-CO-NH(CH3)    H   O
10     CH2-CO-N(CH3)2    H   O
11     CH2-CO-NH(CH2-COOH)    H   O
12     CH2-CO-NH(CH2-CO-O-CH3)    H   O
13     CH2-PO(OH)2    H   O
14     CH2-PO(O-CH2-CH3)2    H   O
15     NH2    H   O
16     NH-CO-CH3    H   O
17     NH-CO-CH2-CH2-COOH    H   O
18     NH-CO-CH2-NH2    H   O
19     NH-CO-CH(CH3)-NH2    H   O
20     NH-CH2-CH2-NH2    H   O
21     NH-CH2-CH2-OH    H   O
22     SO2-(NC4H8NH)    H   O
23     SO2-(NC4H8O)    H   O
24     SO2-NH(CH2-CO-O-CH3)    H   O
25     CH3    H   NOH
26     CH2-CH3    H   NOH
27     CH(CH3)2    H   NOH
28     NH2    H   NOH
29     NH-CO-CH3    H   NOH
30     NH-CO-CH2-NH2    H   NOH
表1中，(NC4H8NH)表示哌嗪基(piperazino)，(NC4H8O)表示吗啉代，R1、R2、R5和R6-R10表示氢原子，Y表示氧原子。
表2概括出实施例31-69靛玉红化合物的结构。
                   表2
Figure A0080885200321
实施例    R3    R4     X
31    H    H     NO-CH2-CH2-OH
32    H    H     NO-CH2-CH2-CH2-OH
33    H    H     NO-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH
34    H    H     NO-CH2-C(OH)(CH3)2
35    H    H     NO-CH2-COO-Na+
36    H    H     NO-CH2-CH2-COO-Na+
37    H    H     NO-CH2-CH2-CH2-COO-Na+
38    H    H     NO-CH2-CH2-CH2-CH2-COO-Na+
39    H    H     NO-CO-O-CH2-CH3
40    H    H     NO-CH2-CO-O-CH2-CH3
41    H    H     NO-CO-N(CH3)2
42    H    H     NO-CH2-CO-NH2
43    H    H     NO-CH2-CO-N(CH3)2
44    H    H     NO-CH2-CO-NH-CH2-COOH
45    H    H     NO-CH2-CH2-CH2-O-萄萄糖
46    H    H     NO-CH2-CH2-O-麦芽糖
47    H    H     NO-CH2-CH2-O-半乳糖
48    H    H     NO-CH2-CH2-O-葡萄糖
49    H    H     NO-CH2-CH2-O-阿糖
50    H    H     NO-CH2-CH2-Cl
51    H    H     NO-(CH2)4-Cl
52    H    H     NO-(CH2)10-Cl
53    H    H     NO-CH2-CH2-O-葡糖胺
            表2(续)
实施例    R3    R4     X
54    H    H     NO-CH2-CH2-O-葡糖胺
55    H    H     NO-CH2-CH2-NH-CH2-(CHOH)4-CH2-OH
56    H    H     NO-CH2-CH2-NH-(2-脱氧-葡萄糖)
57    H    H     NO-CH2-CH2-NH-(2-脱氧-半乳糖)
58    H    H     NO-CH2-CH2-N(CH3)2
59    H    H     NO-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-OH
60    H    H     NO-CH2-CH2-N(CH2-CH2-OH)2
61    H    H     NO-(CH2)4-N(CH2-CH2-OH)2
62    H    H     NO-(CH2)10-N(CH2-CH2-OH)2
63    H    H     NO-CH2-CH2-N(CH2-CH2)2NH
64    H    H     NO-CH2-CH2-N(CH2-CH2)2O
65    H    H     NO-CH2-CH2-N(CH2-CH2)2N-CH3
66    H    H     NO-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH
67    CH3    H     NO-CH2-CH2-OH
68    CH3    H     NO-CH2-CH2-O-葡萄糖
69    CH3    H     NO-CH2-CH2-NH-Ch2-(CHOH)4-CH2-OH
表2中，N(CH2CH2)2NH表示哌嗪基(piperazino)，N(CH2CH2)2O表示吗啉代，R1-R5和R6-R10表示氢原子，Y表示氧原子。
2.细胞吸收
对化合物2、15、25、26、28、31、48和55被LXFL-529L细胞吸收进行了试验。结果列于表3中。所列出的被细胞吸收物质的量取决于该物质在培养基中的浓度。所有实验中的培养时间都是2小时。此外，测定了在细胞溶质和细胞器官(特定的)间的分布，并在表3最后两栏中给出。
                 表3
化合物 培养浓度[μM] 吸收量[μg/mg蛋白]             分布
    细胞溶质[％]   特定的细胞器官[％]
   2     1020     0.20±0.050.22±0.07     10±25±2    90±695±3
   15     1020     0.25±0.040.29±0.05     15±26±1    85±494±4
   25     102050     0.12±0.030.15±0.040.18±0.06     20±416±310±4    80±584±490±8
   26     1020     0.10±0.030.13±0.05     18±311±3    82±689±5
   28     1020     0.20±0.060.23±0.05     10±290±6    90±694±5
   31     1020     0.27±0.060.31±0.07     7±17±2    93±793±6
   48     1020     0.20±0.050.25±0.04     13±35±1    87±795±6
   55     1020     0.37±0.070.42±0.06     9±27±1    91±593±6
3.肿瘤细胞生长抑制的评价
用大细胞肺癌的肿瘤细胞系LXFL-529L和乳腺癌细胞的细胞系MCF-7通过标准细胞生长抑制试验(SRB-试验)测试了实施例1-49和53-69的抗肿瘤活性。结果列于表4。按照Skehan等在(1990)，J.Natl.Cancer Institute 82，第1107-1112页中的sulfo-rhodamineB-试验(SRB-试验)测定肿瘤细胞生长抑制。在含有血清的培养基中培养3天。所得结果为IC50-值，定义为以赋形剂对照实验作比较致使50％生长抑制的化合物的浓度。
                              表4
实施例           SRB-试验IC50[μM]
    LXFL-529L    MCF-7
1(6-碘-靛玉红)     15.0±0.5    15.0±0.8
2(5-乙基-靛玉红)     7.0±0.2    7.0±0.2
3(5-异丙基-靛玉红)     4.0±0.2    0.5±0.2
4(5-正丙基-靛玉红)     7.0±0.4    6.5±0.5
5(5-(羧甲基)-靛玉红)     18.0±1.0    19.5±1.4
6(5-[2-(哌嗪-1-基)-乙烷-2-酮-1-基]-靛玉红)     4.0±0.5    8.0±0.9
7(5-[2-(吗啉-4-基)-乙烷-2-酮-1-基]-靛玉红)     5.5±0.7    7.5±0.6
8(N-(2-氨基-乙基)-2-[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-乙酰胺)     3.5±0.7    4.0±0.6
9(N-甲基-2-[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-乙酰胺)     11.5±0.6   17.0±1.0
10(N，N-二甲基-2-[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-乙酰胺)     16.0±0.9   20.0±1.3
11(2-{2-[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-乙酰氨基}-乙酸)     15.0±0.8   20.5±0.6
12(2-{2-[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-乙酰氨基}-乙酸甲酯)     8.0±0.8   6.5±1.2
表4(续)
13([3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-甲基-膦酸)     8.5±0.8     6.5±1.0
14({[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-甲基}-膦酸二乙酯)     6.5±1.2     6.0±1.1
15(5-氨基-靛玉红)     8.0±0.7     5.0±0.5
16(5-乙酰氨基-靛玉红)     10.0±0.8     15.0±1.0
17([3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-琥珀酰胺酸     12.5±0.7     14.0±0.9
18(2-氨基-N-[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-乙酰胺)     4.0±0.4     3.0±0.3
19(2-氨基-N-[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-丙酰胺)     7.0±0.7     5.0±0.6
20(5-(2-氨基-乙基)-氨基-靛玉红)     4.0±0.3     3.5±0.4
21(5-(2-羟基-乙基)-氨基-靛玉红)     3.0±0.5     5.0±0.6
22(靛玉红-5-磺酸-(哌嗪-1-基-酰胺))     3.0±0.5     2.0±0.3
23(靛玉红-5-磺酸-(吗啉-4-基-酰胺))     4.5±0.8     3.0±0.9
24(2-{[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-磺酰氨基}-乙酸甲酯)     16.0±0.8     25.0±0.9
25(5-甲基-靛玉红-3’-单肟)     6.0±0.8     6.0±0.9
26(5-乙基-靛玉红-3’-单肟))     6.0±0.6     7.0±0.9
27(5-异丙基-靛玉红-3’-单肟)     5.5±0.6     5.0±0.9
表4(续)
28(5-氨基-靛玉红-3’-单肟))     7.5±0.4   5.0±0.8
29(5-乙酰氨基-靛玉红-3’-单肟)     4.0±0.9   5.0±0.5
30(2-氨基-N-[3-(3’-羟基亚氨基-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-乙酰胺)     6.0±0.8   6.0±0.7
31(3-[3’-(亚氨基氧基-O-(2-羟基-乙基)-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮)     1.5±0.4   2.5±0.4
32(3-[3’-亚氨基氧基-O-(3-羟基-丙基)-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基]-(2H3H)吲哚-2-酮)     1.5±0.3   2.0±0.4
33(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-(2-羟基-乙氧基)-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)     2.0±0.4   2.5±0.5
34(3-{3’-[亚氨基氧基-O-((2-羟基-2-甲基)-丙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)     2.0±0.5   2.0±0.3
35(2-{O-[2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-基亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基]-氨基氧基}-乙酸(钠盐))     15.0±0.8   20.5±0.9
36(3-{O-[2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基]-氨基氧基}-丙酸(钠盐))     15.0±0.8   16.0±0.7
37(4-{O-[2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基]-氨基氧基}-丁酸(钠盐))     12.0±1.0   14.0±1.1
表4(续)
38(5-{O-[2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基]-氨基氧基}-戊酸(钠盐))     14.0±0.8     14.0±0.7
39(3-[3’-(亚氨基氧基-O-乙酯基)-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基]-(2H3H)吲哚-2-酮)     4.5±0.7     10.0±0.9
40(2-{O-[2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基]-氨基氧基}-乙酸乙酯)     6.0±0.4     10.0±0.7
41(3-{3’-[亚氨基氧基-O-((N，N)-二甲基-氨基甲酰基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)     5.0±0.6     7.5±0.9
42(2-{O-[2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基]-氨基氧基}-乙酰胺)     2.0±0.3     6.0±0.5
43(N，N-二甲基-2-{O-[2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基]-氨基氧基}-乙酰胺)     7.0±1.1     9.2±0.9
44(2-{2-[O-(2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基)-氨基氧基]-乙酰氨基}-乙酸)     20.0±0.8     18.0±1.3
45(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(3-D-吡喃葡萄糖基丙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)     19.0±0.9     10.5±0.6
46(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(O4-α-D-吡喃葡萄糖基-2-D-吡喃葡萄糖基乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)     24.0±1.3     7.0±0.9
表4(续)
47(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-D-吡喃半乳糖基乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)     17.0±1.2     9.5±0.9
48(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-D-吡喃葡萄糖基乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)     21.0±1.5     3.5±0.6
49(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-L-吡喃阿糖基乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)     20.5±1.4     5.0±0.7
53(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-(2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖基)-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)     15.0±0.9     7.0±0.7
54(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-(2-氨基-2-脱氧-D-吡喃半乳糖基)-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)     16.0±1.1     9.0±0.9
55(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(N-(1-脱氧-葡萄糖醇)-2-氨基-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)     3.0±0.6     3.0±0.8
56(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(N-(2-脱氧-葡萄糖)-2-氨基-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)     12.0±1.3     14.0±1.2
57(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(N-(2-脱氧-半乳糖)-2-氨基-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)     23.0±1.4     20.5±1.6
表4(续)
58(3-{3’-[亚氨基氧基-O-((N，N)-二甲基-2-氨基-乙基-)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)     5.0±0.9     6.5±1.1
59(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(N-羟乙基-2-氨基-乙基-)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)     11.6±0.8     13.6±1.2
60(3-{3’-[亚氨基氧基-O-((N，N)-二(羟乙基)-2-氨基-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)     3.0±0.4     4.5±0.5
61(3-{3’-[亚氨基氧基-O-((N，N)-二(羟乙基)-4-氨基-丁基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)     8.0±0.3     12.4±0.7
62(3-{3’-[亚氨基氧基-O-((N，N)-二(羟乙基)-10-氨基-癸基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)     14.0±1.0     13.5±1.3
63(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-(哌嗪-1-基)-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)     8.0±0.6     9.5±0.8
64(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-吗啉-4-基)-乙基-]}-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮)     10.0±0.6     9.0±1.2
65(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)     6.5±0.6     7.5±0.8
表4(续)
66(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-(2-氨基-乙基)-氨基-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)     7.0±0.6     8.0±1.2
67(3-[3’-[亚氨基氧基-O-(2-羟基-乙基)]-(2H’3H’)吲哚-2’-亚基]-5-甲基-(2H3H)吲哚-2-酮)     1.0±0.5     1.5±0.6
68(3-[3’-[亚氨基氧基-O-(2-D-吡喃葡萄糖基乙基)]-(2H’3H’)吲哚-2’-亚基]-5-甲基-(2H3H)吲哚-2-酮)     17.0±0.8     2.5±0.8
69(3-[3’-[亚氨基氧基-O-(N-(1-脱氧-葡萄糖醇)-2-氨基-乙基)]-(2H’3H’)吲哚-2’-亚基]-5-甲基-(2H3H)吲哚-2-酮)     3.5±0.7     2.5±0.9

Claims (12)

1.穿透细胞膜的靛类双吲哚衍生物，选自靛蓝衍生物、异靛衍生物和靛玉红衍生物，其中靛类双吲哚衍生物是下式(1)化合物
Figure A0080885200021
其中X和Y相同或不同，并且表示氧原子；硫原子；硒原子；碲原子；N-A-B-R14基团，其中A表示单键或氧原子、-NH-或-NH-CO-，B表示单键或[(CD2)nZ]m基团，其中D具有与R14相同的含义(见下)，Z为氧原子或-NH-，n为0或整数，m为整数；R14表示氢原子、可带有一个或多个羟基和/或氨基并可被一个或多个羧基和/或磷酰基取代的1-18个碳原子的直链或支链烷基、可含有一个或多个杂原子的取代或未取代芳基、芳烷基、酰基、选自单糖、二糖或低聚糖的苷、或选自由糖、氨基酸、肽或甾类激素组成的一组基团中的基团；或腙基N-NR15R16，其中R15和R16可以相同或不同，并且表示氢原子、可被一个或多个羧基和/或磷酰基取代的1-18个碳原子的直链或支链烷基、可含有一个或多个杂原子的取代或未取代芳基、芳烷基、酰基、或选自单糖、二糖或低聚糖的苷、或选自由糖、氨基酸、肽或甾类激素组成的一组基团中的基团；
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和R10可以相同或不同，并且表示氢原子；卤素原子；羟基；亚硝基；硝基；芳氧基；烷氧基；可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基；可含有一个或多个杂原子的取代或未取代芳基；可含有一个或多个杂原子的3-7个碳原子的环烷基；芳烷基；三氟甲基；-COM；-COOM；-CH2COOM，其中M为氢、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、或可包含一个或多个杂原子并且可被一个或多个卤素原子、一个或多个烷基或一个或多个烷氧基取代的芳基；-NR11R12，其中R11和R12可以相同或不同并且表示氢原子、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、可包含一个或多个杂原子的取代或未取代芳基、或酰基，或R11和R12一起形成任选被取代的2-6个CH2的环；苄基，其中苯核可包含一个或多个杂原子；羟氨基；磷酸酯基；膦酸酯基；硫酸酯基；氨磺酰基团，其中的氮原子可独立地被氢原子、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代芳基取代，或其中的氮原子是可含有一个或多个杂原子的3-7个碳原子环烷基的一部分；偶氮基-N＝N-R13，其中R13表示可被一个或多个羧基和/或磷酰基取代的芳香系统；或O-苷或N-苷，其中的苷选自单糖、二糖或低聚糖；或选自由糖、氨基酸、肽或甾类激素组成的一组基团中的基团；或R1和R5，以及R6和R10分别各自独立地形成共有1-4个任选被取代的CH2的环；
R1和R6可以相同或不同并且表示氢原子；卤素原子；羟基；亚甲基羟基；1-18个碳原子的直链或支链烷基；可包含一个或多个杂原子的3-7个碳原子的环烷基；可包含一个或多个杂原子的取代或未取代芳基；各种情况下各自独立地在直链或支链烷基中具有1-6个碳原子的单-、二-或三-烷基甲硅烷基；在各种情况下各自独立地具有取代或未取代芳基的单-、二-或三芳基甲硅烷基；芳烷基；三氟甲基；-COM；-COOM；-CH2COOM，其中M为氢、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、或可包含一个或多个杂原子并且可被一个或多个卤素原子、一个或多个烷基或一个或多个烷氧基取代的芳基；-NR17R18，其中R17和R18可以相同或不同并且表示氢原子、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、可包含一个或多个杂原子的取代或未取代芳基，或酰基；亚甲基氨基-CH2-NR17R18，其中R17和R18具有上述含义；苄基，其中的苯核可包含一个或多个杂原子；可包含一个或多个杂原子的3-7个碳原子的亚甲基环烷基；与氮结合形成酰胺的生理氨基酸残基；O-苷或N-苷，其中的苷选自单糖、二糖或低聚糖；或选自由糖、氨基酸、肽或甾类激素组成的一组基团中的基团；或亚甲基磺酸酯基团。
2.权利要求1的靛类双吲哚衍生物，其中式(1)化合物苯核的一个或多个环原子被氮原子替代。
3.权利要求1或2的靛类双吲哚衍生物，其中式(1)化合物连到聚乙二醇酯或聚乙二醇醚上。
4.权利要求1的靛类双吲哚衍生物，其中的异靛衍生物是式(II)化合物其中R1至R10和X和Y具有权利要求1中的含义。
5.权利要求4的靛类双吲哚衍生物，其中式(II)化合物苯核的一个或多个环原子被氮原子替代。
6.权利要求4或5的靛类双吲哚衍生物，其中式(II)化合物连到聚乙二醇酯或聚乙二醇醚上。
7.权利要求1的靛类双吲哚衍生物，其中的靛蓝衍生物是式(III)化合物其中R1至R10和X和Y具有权利要求1中的含义。
8.权利要求7的靛类双吲哚衍生物，其中式(III)化合物苯核的一个或多个环原子被氮原子替代。
9.权利要求7或8的靛类双吲哚衍生物，其中的式(III)化合物连到聚乙二醇酯或聚乙二醇醚上。
10.上述任一权利要求的靛类双吲哚衍生物，其中的靛类双吲哚衍生物为生理上可接受盐的形式。
11.含有至少一种权利要求1至10之任一靛类双吲哚衍生物的药物配方。
12.权利要求11的药物配方用于制备治疗人实体瘤的药物的用途。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008151558A1 (fr) * 2007-06-08 2008-12-18 Jingcai Cheng Dérivés couplés d'azaindole et d'indole, procédés de préparation et utilisations
RU2486184C2 (ru) * 2007-06-08 2013-06-27 Цзянсай ЧЕНГ Производные азаиндола-индола, способы их изготовления и использования
CN103333161A (zh) * 2013-05-28 2013-10-02 中国药科大学 1’-氧代靛玉红的制备和用途
CN110536686A (zh) * 2017-04-18 2019-12-03 Ck生物技术公司 包含作为有效成分的靛玉红衍生物的药物组合物
CN110590640A (zh) * 2019-06-28 2019-12-20 贵州医科大学 一种靛玉红衍生物及其作为cdk/hdac双靶标抑制剂的应用
CN111542513A (zh) * 2017-10-31 2020-08-14 佩勒梅德有限公司 用于预防或治疗急性髓性白血病或转移性乳腺癌的药物组合物

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1218004B1 (en) 1999-04-12 2009-04-08 Heinz Herbert Fiebig 5-methyl indirubin for use in the treatment of human solid tumors
DE10053474A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Schering Ag Schwefelhaltige Indirubinderivate, deren Herstellung und Verwendung
DE10061162A1 (de) * 2000-11-30 2002-07-11 Schering Ag Aryl-substituierte Indirubinderivate, deren Herstellung und Verwendung
DE10114138C2 (de) * 2001-03-16 2003-03-27 Schering Ag Cdk-inhibitorische Indirubinderivate mit erhöhter Löslichkeit
DE10125763A1 (de) * 2001-05-17 2002-11-28 Schering Ag Verwendung selektiver Indirubinderivate als VEGF-R Inhibitoren
DE10129028A1 (de) * 2001-06-11 2003-01-02 Schering Ag Lösliche Cdk-inhibitorische Indirubinderivate
US20050154046A1 (en) 2004-01-12 2005-07-14 Longgui Wang Methods of treating an inflammatory-related disease
US7582670B2 (en) 2001-12-13 2009-09-01 Natrogen Therapeutics, Inc. Methods of treating an inflammatory-related disease
US6566341B1 (en) * 2001-12-13 2003-05-20 Natrogen Therapeutics, Inc. Derivative of isoindigo, indigo and indirubin for the treatment of cancer
JP2005516938A (ja) * 2001-12-13 2005-06-09 ナトロジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド イソインジゴ、インジゴおよびインジルビンの誘導体、ならびに癌治療における使用
US8563525B2 (en) 2004-01-12 2013-10-22 Natrogen Therapeutics International, Inc. Methods of treating an inflammatory-related disease
EP1340745A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-03 Gerhard Prof. Dr. Eisenbrand Indirubin derivatives and their use for the treatment of cancer
CN1199946C (zh) * 2002-10-29 2005-05-04 无锡杰西医药科技有限公司 一种特异性吲哚类化合物及制备方法与其在治疗和预防癌症等疾病中的应用
US20120070518A1 (en) * 2004-01-12 2012-03-22 Natrogen Therapeutics International, Inc. Methods and compositions for treating psoriasis
KR100588803B1 (ko) * 2004-01-27 2006-06-12 학교법인조선대학교 암세포주에 항암활성을 지닌 인디루빈 유도체
CA2566396A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-17 Bayer Cropscience Gmbh Plant growth regulation
WO2007099402A2 (en) * 2005-12-23 2007-09-07 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) New 3’-, 7-substituted indirubins and their applications
US8518903B2 (en) 2007-04-19 2013-08-27 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Use of toll-like receptor-9 agonists
ATE529402T1 (de) 2008-08-01 2011-11-15 Centre Nat Rech Scient 3',6-substituierte indirubine und ihre biologischen anwendungen
EP2379549B1 (en) 2008-12-22 2016-09-21 Eisenbrand, Gerhard 7-azaindirubins, 7'-azaindirubins, 7-7'-diazaindirubin and the corresponding 3'-oxime ether derivates: production thereof, their production and use as a medicament
EP2199292A1 (en) 2008-12-22 2010-06-23 Technische Universität Kaiserlautern 7-azaindirubins, 7'-azaindirubins, 7-7'-diazaindirubin and the corresponding 3'-oxime ether derivates: production thereof, their production and use as a medicament
US10668092B2 (en) 2010-09-24 2020-06-02 The John Hopkins University Compositions and methods for treatment of inflammatory disorders
US9072760B2 (en) 2010-09-24 2015-07-07 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education TLR4 inhibitors for the treatment of human infectious and inflammatory disorders
WO2012040719A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel tlr4 inhibitors for the treatment of human infectious and inflammatory disorders
WO2012088425A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Gap junction-enhancing agents for treatment of necrotizing enterocolitis and inflammatory bowel disease
JP6019412B2 (ja) * 2011-07-15 2016-11-02 学校法人日本大学 悪性腫瘍に対する高選択的細胞毒性を有するインディルビン誘導体
US8524121B2 (en) * 2012-01-27 2013-09-03 Xerox Corporation Bi-indoline-dithione polymers
WO2013142817A2 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
US9562066B2 (en) 2012-09-25 2017-02-07 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Oral therapy of necrotizing enterocolitis
KR102326617B1 (ko) 2019-06-20 2021-11-15 서울대학교산학협력단 인돌렌인온의 제조 방법 및 인돌렌인온 합성을 통한 인디루빈 유도체의 제조 방법
US20220378741A1 (en) * 2019-11-04 2022-12-01 Ck Regeon Inc. Compositions and methods for suppressing and/or treating neurodegenerative diseases and/or a clinical condition thereof
KR102296440B1 (ko) * 2019-12-06 2021-09-02 주식회사 펠레메드 신규한 인디루빈 유도체 및 이의 용도
WO2022229986A1 (en) * 2021-04-29 2022-11-03 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Indirubin compounds and methods thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS609023B2 (ja) * 1981-06-19 1985-03-07 イスクラ産業株式会社 インジルビン誘導体およびそれを含有する抗腫瘍剤
JPS609022B2 (ja) * 1981-06-19 1985-03-07 イスクラ産業株式会社 インジルビン誘導体およびそれを含有する抗腫瘍剤
JPS617254A (ja) 1984-06-20 1986-01-13 Isukura Sangyo Kk ビスインドリノンおよびそれを主成分とする制癌剤
HU198946B (en) 1985-06-12 1989-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new bisindole derivatives with antitumour action and pharmaceutical compositions comprising same
JPH03223363A (ja) * 1989-12-06 1991-10-02 Mitsui Toatsu Chem Inc ロープ染色用染料および染料組成物、これらを用いる染色法、ならびに染色物
EP0966963A1 (en) * 1998-05-29 1999-12-29 Gerhard Prof. Dr. Eisenbrand Use of indigoid bisindole derivatives as CDK1 inhibitors
KR20010078722A (ko) 1998-05-29 2001-08-21 아이젠 브란트 게르하르트 고리 의존형 키나제 억제용 약물의 제조를 위한인디고이드 비스인돌 유도체의 용도

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008151558A1 (fr) * 2007-06-08 2008-12-18 Jingcai Cheng Dérivés couplés d'azaindole et d'indole, procédés de préparation et utilisations
CN101074229B (zh) * 2007-06-08 2010-09-01 无锡杰西医药科技有限公司 7-氮杂靛玉红和7-氮杂异靛蓝衍生物制备及其药学用途
AU2008261491B2 (en) * 2007-06-08 2012-01-19 Jc (Wuxi) Company, Inc. Azaindole-indole coupled derivatives, preparation methods and uses thereof
RU2486184C2 (ru) * 2007-06-08 2013-06-27 Цзянсай ЧЕНГ Производные азаиндола-индола, способы их изготовления и использования
US8642765B2 (en) 2007-06-08 2014-02-04 Jingcai Cheng Azaindole-indole coupled derivatives, preparation methods and uses thereof
CN103333161A (zh) * 2013-05-28 2013-10-02 中国药科大学 1’-氧代靛玉红的制备和用途
CN103333161B (zh) * 2013-05-28 2015-09-30 滁州市洛达生物科技有限公司 1’-氧代靛玉红的制备和用途
CN110536686A (zh) * 2017-04-18 2019-12-03 Ck生物技术公司 包含作为有效成分的靛玉红衍生物的药物组合物
CN110536686B (zh) * 2017-04-18 2023-03-24 Ck雷容股份有限公司 包含作为有效成分的靛玉红衍生物的药物组合物
CN111542513A (zh) * 2017-10-31 2020-08-14 佩勒梅德有限公司 用于预防或治疗急性髓性白血病或转移性乳腺癌的药物组合物
CN110590640A (zh) * 2019-06-28 2019-12-20 贵州医科大学 一种靛玉红衍生物及其作为cdk/hdac双靶标抑制剂的应用

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Publication number Publication date
WO2000061555A1 (en) 2000-10-19
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