KR102296440B1 - 신규한 인디루빈 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 인디루빈 유도체 및 FLT3(fms-like tyrosine kinase 3) 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 인디루빈 유도체 및 이의 용도 {Novel Indirubin Derivatives and Its Use}
본 발명은 신규한 인디루빈 유도체 및 FLT3(fms-like tyrosine kinase 3) 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
Fms-유사 티로신 키나제 3(fms-like tyrosine kinase 3; FLT3)은 수용체형 티로신 키나제의 클래스 III에 속하는 단백질이며, N-말단 세포외 도메인에 5개의 immnunoglobulin-like motif, C-말단에 2개의 kinase domain을 갖는다. FLT3은 정상인 CD34 양성 인간 골수전구세포 및 수상 조세포 상에 발현이 확인되며, 이들 세포의 증식·분화 등에 중요한 역활을 한다(Brown P et al., European Journal of Cancer, 40th, pp.707-721, 2004). 또한 FLT3의 리간드(FL)는 골수간질세포 및 T세포에 발현되고, 다수의 조혈계통의 세포발생에 영향을 주며, 다른 성장인자와의 상호작용에 의해 간세포, 전구세포, 수상세포 및 자연살해 세포의 증식을 자극하는 사이토카인의 하나이다.
FLT3은 또한 급성 골수성 백혈병(AML) 표적 항원이며, 건강한 세포와 비교할 때 AML 환자 블라스트에서 과발현되고, 환자 세포 대부분에서 발현됨이 알려져있다(Carow et al, Feb 2, 1996 Blood: 87(3); Birg et al Nov 1992 Blood: 80(10)) 특히 FLT3은 AML 환자에서 빈번하게 돌연변이되는 유전자이며, 돌연변이는 불량한 예후와 연관된다(Abu-Duhier et al Br J Haematol 2000 Oct;111(1):190-5, Yamamoto et al April 15, 2001; Blood: 97 (8)) 소분자 FLT3 저해제가 임상 시험에서 활성을 나타내었지만; 그 반응은 내성 획득으로 인해서 통상적으로 일시적이다. 추가로 키나제 저해제는 FLT3의 돌연변이된 형태를 발현하는 환자의 일부에만 효과를 나타내어, 개선된 치료제에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 발명자들은 FLT3 억제능을 갖는 신규 화합물을 도출하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 신규한 인디루빈 유도체 화합물들이 효과적으로 FLT3, 특히 돌연변이 FLT3를 억제할 수 있음을 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 FLT3 억제능을 갖는 신규한 인디루빈 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하고자 한다.
본 발명은 또한 신규한 인디루빈 유도체 화합물을 포함하는, FLT3 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 상기 신규 화합물의 FLT3 관련 질병의 예방 또는 치료 용도, 상기 신규 화합물을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, FLT3 관련 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
[화학식 1]
Figure 112020131628760-pat00001
상기식에 있어서,
R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 시아노, 히드록시, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, -N(Ra)(Rb), -N(Ra)(C(=O)-Rb), -C(=O)N(Ra)(Rb), -O-C(=O)-N(Ra)(Rb), -C(=O)-Ra, 및 -C(=O)-ORa로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고,
R2는
Figure 112020131628760-pat00002
또는
Figure 112020131628760-pat00003
이며,
R4는 -NRcRd이고,
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이되, 단, Rc 및 Rd는 동시에 수소는 아니거나; 또는
Rc 및 Rd는 이들이 -NRcRd에서 결합되는 질소 원자와 함께 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬을 형성하고,
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 할로젠; 비치환되거나 또는 할로젠으로 치환된 C1-C6 알킬; 비치환되거나 또는 할로젠으로 치환된 C1-C6 알콕시; 시아노; 히드록시; 니트로; -N(Re)(Rf) ; -N(Re)(C(=O)-Rf); -C(=O)N(Re)(Rf); -O-C(=O)-N(Re)(Rf); -C(=O)-Re; -C(=O)-ORf; 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬로 치환된 C6-C10 아릴; 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴; 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬로 치환된 C3-C10 시클로알킬; 및 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
본원에 개시된 화합물은 FLT3, 특히 돌연변이 FLT3에 대한 높은 억제 활성을 갖는다.
본원에 개시된 화합물 및 약학적 조성물은, 예를 들어 상기 화합물 또는 조성물을 대상체에게 투여함으로써 FLT3-관련 질병을 예방 또는 치료하는데 있어서 유용하다.
본 발명의 인디루빈 유도체 화합물은 종래 공지되지 않은 신규한 화합물로서, FLT3의 활성, 특히 돌연변이 FLT3를 효과적으로 억제하여, 돌연변이 FLT3-연관 질병, 특히 급성 골수성 백혈병의 예방 또는 치료하는 데 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술용어는 본 발명이 속한 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 더욱이, 본원에 기재된 수치는 명백히 언급되지 않는 한 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다.
본원에서 사용되는 잔기 및 치환기의 정의를 하기 제공한다. 달리 명시하지 않는 한, 각각의 잔기는 하기 정의를 가지며, 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "n-원" (여기서 n은 정수임)은 전형적으로 모이어티 내 고리-형성 원자의 수를 기재하며, 여기서 고리-형성 원자의 수는 n이다. 예를 들어, 피리딘은 6-원 헤테로아릴 고리의 한 예이고, 티오펜은 5-원 헤테로아릴 고리의 한 예이다.
본원에 사용된 치환기는 추가로 치환되거나 치환되지 않은 경우를 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "할로", "할로젠", "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로, 또는 요오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1차, 2차, 3차, 및/또는 4차 탄소 원자를 갖는 탄화수소이며, 직쇄형, 분지형, 또는 환형, 또는 이들의 조합일 수 있는 포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -C2H5), 1-프로필 (n-Pr, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, - CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 들 수 있으나 이로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기가 산소 원자를 통해 모 화합물에 부착된 것인 -OR을 갖는 기를 지칭한다. C1-6알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 및 헥속시를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며 일반식 -R-O-R'로 표시될 수 있다. 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 산소 원자는 알킬 라디칼 중 임의의 탄소 원자에 결합될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아민" 또는 "아미노"는 형태 -NRR'로 표시되는 치환되거나 치환되지 않은 기를 지칭한다. 여기서 "치환된 아미노"는 R 및 R'가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기로부터 선택된다. 용어 "아미노"는 또한 임의의 아미노 기의 상응하는 4급 암모늄 염, 예를 들어 -[N(Rl)(Rm)(Rn)]+를 포함한다. 아미노 기의 예로는 Rl, Rm, 또는 Rn 중 적어도 하나가 알킬 기인 아미노알킬 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, Rl 및 Rm는 수소 또는 알킬이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리의 원자 각각이 탄소인, 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 폴리시클릭인, 치환되거나 치환되지 않은 1가 또는 2가 방향족 탄화수소 기를 포함한다. 바람직하게는, 아릴 고리는 6- 내지 20-원 고리, 6- 내지 14-원 고리, 6- 내지 10-원 고리, 또는 보다 바람직하게는 6-원 고리이다. 아릴 기는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계일 수 있으며, 여기서 고리 중 1개 이상은 방향족이고, 예를 들어, 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클로알킬일 수 있다. 아릴 기로는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 안트라센, 인덴, 인단, 페놀, 아닐린 등을 들 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인, 치환되거나 치환되지 않은 1가 또는 2가 방향족 기를 지칭한다. 방향족 고리에 함유될 수 있는 적합한 헤테로원자의 비제한적인 예로는 산소, 황 및 질소를 들 수 있다. 폴리시클릭 헤테로아릴 고리계에서, 고리계는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리를 가지며, 여기서 고리 중 1개 이상은 헤테로 방향족이고, 예를 들어 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 헤테로아릴 기는 예를 들어, 벤조푸란, 벤조티오펜, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 인돌, 이소인돌, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사졸, 티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등 (이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있음)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있고 고리의 원자 각각이 탄소인 비방향족 포화 또는 불포화, 1가 또는 2가 고리를 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노시클로서 3 내지 7개의 탄소 원자, 바이시클로서 7 내지 12개의 탄소 원자, 및 폴리시클로서 약 20개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있다. 모뇌클릭 시클로알킬은 3 내지 7개의 고리 원자, 보다 전형적으로 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는다. 바이시클릭 시클로알킬은 7 내지 12개의 고리 원자를 가질 수 있고, 융합 고리계, 스피로시클릭 고리계 또는 다리 고리계일 수 있다. 예시적인 시클로알킬 기에서, 원자는 바이시클로[4,5], [5,5], [5,6], [6,6] 시스템으로 배열될 수 있다. 특정 실시양태에서 시클로알킬은 3 내지 20개의 원자, 또는 3 내지 10개의 원자, 또는 보다 바람직하게는 3 내지 7개의 원자를 함유한다. 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릴", "헤테로사이클" 및 "헤테로시클릭"은 상호교환적으로 사용되며, 고리 구조가 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내기 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는, 1가 또는 2가, 포화 또는 부분 포화 비방향족 고리 구조, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 보다 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 지칭한다. 상기 적합한 헤테로원자의 비제한적인 예로는 산소, 황 및 질소를 들 수 있다. 용어 "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릴", "헤테로사이클" 및 "헤테로시클릭"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함하며, 여기서 고리 중 1개 이상은 헤테로시클릭이고, 예를 들어 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 바이시클릭 및 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리계는 융합, 다리, 또는 스피로 고리계일 수 있다. 예시적인 헤테로시클로알킬로는 아제티디닐, 디히드로피리딜, 디히드로인돌릴, 테트라히드로피리딜(피페리디닐), 테트라히드로티오페닐, 황-산화된 테트라히드로티오페닐, 인돌레닐, 피페리디닐, 4-피페리디닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 피라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라지닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 및 옥사졸리디닐 (이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있음)을 들 수 있으나 이로 제한되는 것은 아니다,
본원에 사용된 용어 "에스테르" 기는 -C(O)R9 (여기서, R9는 히드로카르빌 기를 나타냄)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시"는 -OH 라디칼을 지칭한다.
본 발명에서 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬 등에 대하여 사용된 용어 "치환된"이라는 것은 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬의 1개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비-수소 치환기에 의해 대체된 것을 의미한다. 치환기는 본 발명에 기재된 임의의 치환기, 예를 들어 할로젠, 히드록실, 아미노, 니트로, 알킬, 알콕시, 카르보닐 (예컨대, 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 아지도, 술페이트, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 술포닐, 헤테로시클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 탄화수소 사슬 상의 치환된 잔기는 경우에 따라 그 자체가 치환될 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
명시되지 않는 한, 본원에 사용된 치환기의 부착 지점은 치환기의 임의의 적합한 위치로부터의 것일 수 있다. 예를 들어, 피리디닐 (또는 피리딜)은 2-피리디닐 (또는 피리딘-2-일), 3-피리디닐 (또는 피리딘-3-일), 또는 4-피리디닐 (또는 피리딘-4-일)일 수 있다.
본 발명에서 "인접하는 기와 서로 결합하여 고리를 형성한다"는 것은 인접하는 기와 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 이들의 축합고리를 형성하는 것을 의미한다.
어구 "약학적으로 허용되는"은 당업계에서 통용되는 표현으로, 물질 또는 조성물이, 제제를 구성하는 다른 성분 및/또는 그로 치료될 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 나타낸다.
"약학적으로 허용되는 염" 또는 "염"은 본원에서 환자의 치료에 적합한 또는 상용성이 있는 산부가염 또는 염기부가염을 지칭하는데 사용된다. 적합한 염을 형성하는 예시적 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 뿐만 아니라 금속 염, 예컨대 오르토인산 일수소 나트륨 및 황산수소칼륨을 들 수 있다. 적합한 염을 형성하는 예시적 유기산으로는 모노-, 디- 및 트리카르복실산, 예컨대 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산 및 살리실산, 뿐만 아니라 술폰산, 예컨대 p-톨루엔 술폰산 및 메탄술폰산을 들 수 있다. 일산 또는 이산 염이 형성될 수 있으며, 이러한 염은 수화, 용매화 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 산부가염은 이의 유리 염기 형태와 비교하여 물 및 다양한 친수성 유기 용매에 더욱 가용성이고, 일반적으로 더 높은 융점을 나타낸다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 공지되어 있다. 다른 비-약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 옥살레이트는 예를 들어, 실험실용으로 또는 약학적으로 허용되는 산부가염으로의 후속 전환용으로 본 발명의 화합물의 단리에서 사용될 수 있다. 적합한 염을 형성하는 예시적 무기 염기로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 바륨 히드록시드를 들 수 있다. 적합한 염을 형성하는 예시적 유기 염기로는 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민, 예컨대 메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린 또는 암모니아를 들 수 있다. 따라서, 일부 예에서, 본 발명의 고려되는 염으로는 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염으로는 L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-리신, 마그네슘, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, 피페라진, 칼륨, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민, 및 아연 염을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염으로는 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 다른 금속 염을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
적절한 염의 선택은 당업자에게 공지되어 있다.
약학적으로 허용되는 산부가염은 또한 다양한 용매화물, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 등과의 용매화물로 존재할 수 있다. 이러한 용매화물의 혼합물이 또한 제조될 수 있다. 이러한 용매화물의 공급원은 결정화의 용매로부터 것이거나, 제조 또는 결정화의 용매에 고유한 것이거나, 또는 이러한 용매에 우발적인 것일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "IC50"은 50% 억제를 생성하는 억제제 또는 화합물의 농도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "GI50"은 세포 증식의 최대 억제에 대해 50% 억제를 생성하는 억제제 또는 화합물의 농도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상", "대상체", "환자"는 온혈 동물 예컨대 예를 들어 돼지, 소, 닭, 말, 기니 피그, 마우스, 래트, 저빌, 고양이, 토끼, 개,원숭이, 침팬지, 및 인간을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료"에 더하여 "개선하다" 및 "개선하는"은, 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터, 예를 들어 감퇴; 차도; 증상을 감소시키거나 증상, 부상, 병리 또는 병태를 환자가 더 잘 참을 수 있게 하거나; 증상 또는 병태의 빈도 또는 지속 기간을 저하시키거나; 일부 상황에서, 증상 또는 병태의 개시를 방지하는 것을 비롯하여, 부상, 병리, 병태, 또는 증상(예를 들어, 통증)의 치료 또는 개선에 있어서 임의의 성공의 징후를 지칭한다. 증상의 치료 또는 개선은, 예를 들어 신체 검사의 결과를 포함하는, 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초할 수 있다.
[인디루빈 유도체 화합물]
본 발명은 신규한 인디루빈 유도체 화합물을 제공한다.
일 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112020131628760-pat00004
상기식에 있어서,
R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 시아노, 히드록시, 니트로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -N(Ra)(Rb), -N(Ra)(C(=O)-Rb), -C(=O)N(Ra)(Rb), -O-C(=O)-N(Ra)(Rb), -C(=O)-Ra, 및 -C(=O)-ORa로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
R2는
Figure 112020131628760-pat00005
또는
Figure 112020131628760-pat00006
이며,
R4는 -NRcRd이고,
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬이되, 단, Rc 및 Rd는 동시에 수소는 아니거나; 또는
Rc 및 Rd는 이들이 -NRcRd에서 결합되는 질소 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고,
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 추가로 치환될 수 있고, 예컨대, 할로젠; 알킬; C1-C6 알콕시; 시아노; 히드록시; 니트로; -N(Re)(Rf) ; -N(Re)(C=(O)(Rf); -C(=O)N(Re)(Rf); -O-C(=O)-N(Re)(Rf); -C(=O)-Re; -C(=O)-ORf; 아릴; 헤테로아릴; 시클로알킬; 및 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
일 구체적 실시태양에서,
R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 시아노, 히드록시, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, -N(Ra)(Rb), -N(Ra)(C(=O)-Rb), -C(=O)N(Ra)(Rb), -O-C(=O)-N(Ra)(Rb), -C(=O)-Ra, 및 -C(=O)-ORa로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고,
R2는
Figure 112020131628760-pat00007
또는
Figure 112020131628760-pat00008
이며,
R4는 -NRcRd이고,
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이되, 단, Rc 및 Rd는 동시에 수소는 아니거나; 또는
Rc 및 Rd은 이들이 -NRcRd에서 결합되는 질소 원자와 함께 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬을 형성하고,
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 할로젠; C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 시아노; 히드록시; 니트로; -N(Re)(Rf) ; -N(Re)(C(=O)-Rf); -C(=O)N(Re)(Rf); -O-C(=O)-N(Re)(Rf); -C(=O)-Re; -C(=O)-ORf; C6-C10 아릴; 5- 내지 10-원 헤테로아릴; C3-C10 시클로알킬; 및 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
보다 구체적 실시태양에서, 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 할로젠; 비치환되거나 또는 치환된 C1-C6 알킬; 비치환되거나 또는 할로젠으로 치환된 C1-C6 알콕시; 시아노; 히드록시; 니트로; -N(Re)(Rf) ; -N(Re)(C(=O)-Rf); -C(=O)N(Re)(Rf); -O-C(=O)-N(Re)(Rf); -C(=O)-Re; -C(=O)-ORf; 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬로 치환된 C6-C10 아릴; 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴; 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬로 치환된 C3-C10 시클로알킬; 및 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은, N, O, 또는 S 원자 중 하나 이상을 포함한다.
바람직한 실시태양에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로젠, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시일 수 있다.
바람직한 실시태양에서,
R4는 -NRcRd이고,
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이되, 단, Rc 및 Rd는 동시에 수소는 아니거나; 또는
Rc 및 Rd는 이들이 -NRcRd에서 결합되는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하는 것일 수 있다.
보다 바람직한 실시태양에서,
R4는 -NRcRd이고,
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이되, 단, Rc 및 Rd는 동시에 수소는 아니거나; 또는
Rc 및 Rd는 이들이 -NRcRd에서 결합되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐을 형성하는 것일 수 있다.
바람직한 실시태양에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸일 수 있다.
바람직한 실시태양에서, R2는
Figure 112020131628760-pat00009
Figure 112020131628760-pat00010
Figure 112020131628760-pat00011
Figure 112020131628760-pat00012
Figure 112020131628760-pat00013
Figure 112020131628760-pat00014
또는
Figure 112020131628760-pat00015
일 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 1a로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 1a]
Figure 112020131628760-pat00016
R1, R2, 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 실시태양에서, R1은 할로젠; 또는 비치환되거나 또는 할로젠으로 치환된 C1-C6 알콕시일 수 있다.
바람직한 실시태양에서, R3은 수소일 수 있다.
바람직한 실시태양에서,
R2는
Figure 112020131628760-pat00017
또는
Figure 112020131628760-pat00018
이고,
R4는 -NRcRd이고,
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이되, 단, Rc 및 Rd는 동시에 수소는 아니거나; 또는
Rc 및 Rd는 이들이 -NRcRd에서 결합되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐을 형성하는 것일 수 있다.
바람직한 실시태양에서,
R2는
Figure 112020131628760-pat00019
Figure 112020131628760-pat00020
Figure 112020131628760-pat00021
Figure 112020131628760-pat00022
또는
Figure 112020131628760-pat00023
일 수 있다.
상기 화학식 1 또는 1a의 대표적인 화합물은 화합물 1) 내지 35)로부터 선택된 화합물을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
1) (2Z,3E)-3-((2-옥소-2-(피페라진-1-일)에톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
2) (2Z,3E)-5'-플루오로-3-((2-옥소-2-(피페라진-1-일)에톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
3) (2Z,3E)-5'-클로로-3-((2-옥소-2-(피페라진-1-일)에톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
4) (2Z,3E)-5'-브로모-3-((2-옥소-2-(피페라진-1-일)에톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
5) (2Z,3E)-5'-아이오도-3-((2-옥소-2-(피페라진-1-일)에톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온
6) (2Z,3E)-5'-메톡시-3-((2-옥소-2-(피페라진-1-일)에톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
7) (2Z,3E)-3-((2-옥소-2-(피페라진-1-일)에톡시)이미노)-5'-(트리플루오로메톡시)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
8) (2Z,3E)-3-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
9) (2Z,3E)-5'-플루오로-3-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
10) (2Z,3E)-5'-클로로-3-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
11) (2Z,3E)-5'-메톡시-3-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
12) (2Z,3E)-3-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)이미노)-5'-(트리플루오로메톡시)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
13) (2Z,3E)-3-(((피페라진-1-일술포닐)메톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
14) (2Z,3E)-5'-플루오로-3-(((피페라진-1-일술포닐)메톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
15) (2Z,3E)-3-((2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
16) 2-((((2Z,3E)-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드;
17) N-(아제티딘-3-일)-2-(((E)-((Z)-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세트아미드;
18) 2-(((E)-((Z)-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드;
19) (2Z,3E)-3-((2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)이미노)-5'-플루오로-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
20) 2-((((2Z,3E)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드;
21) N-(아제티딘-3-일)-2-(((E)-((Z)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세트아미드;
22) 2-(((E)-((Z)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드;
23) (2Z,3E)-3-((2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)이미노)-5'-클로로-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
24) 2-((((2Z,3E)-5'-클로로-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드;
25) (2Z,3E)-3-((2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)이미노)-5'-메톡시-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
26) 2-((((2Z,3E)-5'-메톡시-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드;
27) (2Z,3E)-3-((2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)이미노)-5'-(트리플루오로메톡시)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
28) 2-((((2Z,3E)-2'-옥소-5'-(트리플루오로메톡시)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드;
29) N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(((E)-((Z)-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세트아미드;
30) N-(1-메틸아제티딘-3-일)-2-(((E)-((Z)-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세트아미드;
31) N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(((E)-((Z)-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세트아미드;
32) 2-(((E)-((Z)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
33) 2-(((E)-((Z)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)-N-(1-메틸아제티딘-3-일)아세트아미드;
34) 2-(((E)-((Z)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)아세트아미드; 및
35) 2-((((2Z,3E)-5'-클로로-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드.
[치료 용도]
본 발명에 따른 신규한 인디루빈 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 FLT3, 특히 돌연변이 FLT3의 활성을 억제하며, 이들 활성과 관련된 질병에 예방 또는 치료 효과를 나타낸다.
돌연변이 FLT3은 FLT3 아미노산 서열의 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain:TKD)(FLT3-TKD)에 돌연변이를 갖는 것일 수 있다. 상기 돌연변이 FLT3은 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD)을 추가로 포함하는 것일 수 있다. 상기 돌연변이 FLT3의 예로는, FLT3-ITD, FLT3-D835Y, FLT3-F691L, FLT3-F691L/D835Y,　FLT3-ITD/D835Y,　또는 FLT3-ITD/F691L 중 하나 이상을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 FLT3-관련 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시태양에서, FLT3-연관 질환은 FLT3을 발현하는 악성 세포, 예를 들어, 암을 포함한다. 구체적 실시태양에서, 상기 암은 조혈 기원의 암, 예컨대, 림프종 또는 백혈병이다. 보다 구체적 실시태양에서, 상기 암은 다발성 골수종, 악성 형질 세포 신생물, 호지킨 림프종, 결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종, 칼러병 및 골수종증, 형질 세포 백혈병, 형질세포종, B-세포 전림프구성 백혈병, 모발 세포 백혈병, B-세포 비호지킨 림프종(NHL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 소포성 림프종, 버킷 림프종, 변연부 림프종, 외투 세포 림프종, 대세포 림프종, 전구 B-림프모구 림프종, 골수성 백혈병, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 미만성 거대 B 세포 림프종, 소포성 림프종, 변연부 림프종, 점막 관련 림프 조직 림프종, 소세포 림프구성 림프종, 외투 세포 림프종, 버킷 림프종, 원발성 종격동(흉선) 거대 B세포 림프종, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 비장 변 연부 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 림프종양 육아종증, T 세포/조직구-풍부 거대 B-세포 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 피부 미만성 거대 B-세포 림프종(다리 유형), 노인의 EBV 양성 미만성 거대 B-세포 림프종, 염증 연관된 미만성 거대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, ALK-양 성 거대 B-세포 림프종, 형질세포성 림프종, HHV8-연관 다중심성 캐슬만병에서 발생하는 거대 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종과 버킷 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 미분류 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종와 전통적인 호지킨 림프종 사이의 중간 특징으로 갖는 미분류 B-세포 림프종, 또는 기타 조혈 세포 관련 암이나, 이로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 암은 급성 골수성 백혈병(AML)이며, 보다 바람직하게는, 돌연변이 FLT3이 발현된 AML이다.
본원에 사용된 용어 "급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML)"이란 골수에서 유래한 비정상적인 혈액 세포의 급속한 성장을 특징으로 하는 정상 혈액 세포를 방해하는, 골수성 혈액 세포 라인의 암이다. AML의 주 증상은 피로감, 가쁜 호흡, 쉽게 멍이나 출혈이 일어나며 감염이 빈번하게 일어나는 것 등이다. AML의 원인으로 추정되는 여러가지 것들이 확인되었지만 확실한 AML의 원인은 밝혀지지 않은 상황이다. 본 발명의 화합물은 특히, 돌연변이 FLT3 억제능을 가지는 것으로 FLT3-ITD 발현 MV4-11 세포주, FLT3/D835Y 발현 MOLM14-FLT3/D835Y 세포주 등에서 강력한 항증식 활성을 확인함으로서 AML 치료제로서 사용가능함을 확인하였다.
이에 따라 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는, FLT3 억제를 위한 약학적 조성물을 제공한다. 일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 FLT3-연관 질환의 예방 또는 치료, 보다 구체적으로는, AML의 예방 또는 치료를 위한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, FLT3-연관 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 약학 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 AML이 발명된 개체 또는 발병될 위험이 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, FLT3 억제 방법을 제공한다.
추가적으로, 본 발명은 상기 약학 조성물이 FLT3-ITD 발현 MV4-11 세포주 및 FLT3/D835Y 발현 MOLM14-FLT3/D835Y 세포주에서 강력한 항증식 활성을 갖는 것인, FLT3 억제 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 FLT3 억제, 또는 FLT3-연관 질환의 예방 또는 치료를 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 AML의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일 구체적 실시태양에 있어서, 본 발명의 인디루빈 유도체 화합물은 FLT3 억제에 대한 IC50 값이 100 nM 이하일 수 있다. 더욱 구체적으로 화학식 1로 표시되는 화합물은 FLT3 억제에 대한 IC50 값은 50 nM 이하일 수 있고, 더욱 더 구체적으로는 40 nM 이하일 수 있으며, 더욱 더 구체적으로는 35 nM 이하일 수 있고, 더욱 더 구체적으로는 30 nM 이하이며, 더욱 더 구체적으로는 25 nM 이하이고, 더욱 더 구체적으로는 20 nM 이하이며, 더욱 더 구체적으로는 15 nM이하이고, 더욱 더 구체적으로는 10 nM 이하일 수 있다.
[일반적인 합성 방법]
본 발명에 따른 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 당업자에게 익히 공지된 아래 기재된 특정 합성 프로토콜에 대한 변형을 이용해서 제조될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 중간체 3은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112020131628760-pat00024
상기식에서, 치환기 R1은 상기 정의된 바와 같다.
적절한 용매에 isatin analogue 1을 첨가하고 적절한 시간 하에 교반시킨다. 무수 Na2CO3을 첨가하고 교반시킨 후, 물을 첨가하여 여과시키고 세척하여, 5번 위치가 치환된 생성물 2를 침전물 형태로 수득한다. 생성물 2를 적절한 용매 하에서 hydroxylamine hydrochloride 등 아민 화합물을 첨가하여 환류시켜, 이민 형성 반응을 통해 생성물 3을 수득한다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112020131628760-pat00025
상기식에서, 치환기 R1 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
적절한 화합물(예컨대, 1-Boc-피페라진 등)을 적절한 용매 하에 용해시키고 글리콜산 4를 첨가하고 교반시키고, 중화, 추출, 농축, 정제 과정을 거쳐 생성물 5를 수득한다. 적절한 용매 에 수득한 생성물 5를 용해시키고, MsCl 및 TEA를 첨가하고 교반시킨 후, 중화, 추출, 농축, 정제 과정을 거쳐 생성물 6을 수득한다. 적절한 용매에 용해시킨 생성물 3에 수득한 생성물 6을 첨가한 후 교반시키고 TEA를 첨가하여 다시 교반시킨 후 이 혼합물을 식히고 중화, 추출, 농축시킨다. 혼합물을 다시 적절한 용매에 용해시킨 후 TFA를 첨가하고 교반시킨 후 중화, 추출, 농축, 정제 과정을 거쳐 생성물 7을 수득한다. aq 37% formaldehyde을 적절한 용매에 용해시키고 NaBH3CN을 첨가하여 교반시킨다. pH를 5로 맞추고 얻어진 생성물 7을 첨가하여 교반시킨 후 혼합물에 Na2CO3 수용액을 첨가하여 교반시킨다. 혼합물을 추출, 농축, 정제 과정을 거쳐 생성물 8을 얻는다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112020131628760-pat00026
상기식에서, 치환기 R1 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
Diiodomethane을 적절한 용매에 용해시키고 Na2SO3을 첨가하여 reflux 시킨 후 혼합물을 농축 및 recrystallization하여 생성물 10을 얻는다. 수득한 생성물 10을 용매에 용해시키고 reflux 및 중화시킨 후 다시 추출 및 농축시킨다. 이를 용매에 용해시키고 적절한 시약(예: 1-Boc-piperazine) 및 TEA를 첨가하여 교반시킨 후 중화, 추출, 농축, 정제하여 생성물 11을 얻는다. 수득한 생성물 11을 적절한 용매에 용해시킨 생성물 3에 첨가한 후 교반시키고, K2CO3를 첨가하여 다시 교반시킨다. 이 혼합물을 식히고 중화시킨 후 추출 및 농축시킨다. 얻어진 혼합물을 적절한 용매에 용해시키고 TFA를 첨가하여 교반시킨 후 중화, 추출, 농축, 정제 과정을 거쳐 생성물 12를 얻는다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112020131628760-pat00027
상기식에서, 치환기 R1 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
2-chloroacetyl chloride 13을 적절한 용매에 용해시키고 교반시킨 후, 중화, 추출, 농축, 정제 과정을 거쳐 생성물 14를 수득한다. 수득한 생성물 14를 적절한 용매에 용해시키고 NaOAc을 첨가하고 교반시킨 후 냉각 및 중화시킨다. 중화한 생성물을 용매에 용해시킨 후 KOH를 첨가하고 교반시킨 후 농축 및 중화하고 이를 다시 추출, 농축, 정제하여 생성물 15를 얻는다. 수득한 생성물 15를 용매에 용해시키고 MsCl, TEA를 첨가하여 교반시킨 후 중화, 추출, 농축, 정제 과정을 거쳐 생성물 16을 수득한다. 얻어진 생성물 16을 용매에 용해시킨 생성물 3에 첨가하고 교반시키고 K2CO3를 첨가하고 다시 교반시킨 후 냉각 및 중화시킨다. 중화한 생성물을 추출 및 농축시켜 얻어진 혼합물을 용매에 용해시키고 TFA를 첨가하여 교반시킨 후 중화, 추출, 농축, 정제 과정을 거쳐 생성물 17을 수득한다.
aq 37% formaldehyde를 적절한 용매에 용해시키고 생성물 17과 AcOH를 첨가하여 교반시킨다. 이후 혼합물을 중화, 추출, 농축, 정제하여 생성물 18을 수득한다.
실시예
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이며 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐이므로 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 합성예 1: 화합물 1 내지 12의 제조>
아래 합성모식도 1 및 2에 기초하여, 화합물 1 내지 12를 제조하였다.
합성모식도 1
Figure 112020131628760-pat00028
시약 및 반응조건:
(a) Indoxyl acetate, Na2CO3, methanol: water (2:1), RT, 3h
(b) Hydroxylamine hydrochloride, pyridine, reflux, 6h
Indoxyl acetate에 MeOH에 용해시킨 isatin analogue 1a-g를 첨가하고 5분 동안 교반시켰다. 이어서 무수 Na2CO3 (2.5eq)를 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하여 여과시키고 찬물로 여러 번 씻겨준 후 5번 위치가 치환된 생성물 2a-g를 침전물 형태로 얻었다. 생성물 2a-g를 pyridine (0.1M)에 용해시키고 hydroxylamine hydrochloride (5eq)을 첨가하고 6시간 동안 환류시켰다. 이어서 혼합물을 식히고 1N HCl을 이용하여 산성화시킨 후, 생성된 침전물을 여과시키고 물로 여러 번 세척하였다. DCM 및 hexane을 이용한 solidification을 통해 정제하여 최종 생성물 3a-g를 수득하였다.
합성모식도 2
Figure 112020131628760-pat00029
시약 및 반응조건:
(a) 1-Boc-piperazine, EDC, TEA, DMF, 60℃, O/N
(b) MsCl, TEA, DCM, RT, 1h
(c) TEA, DMF, 60℃, O/N
(d) TFA, DCM, RT, 2h
(e) aq 37% formaldehyde, NaBH3CN, Acetic acid, MeOH, RT, 2h
1-Boc-piperazine을 DMF에 용해시키고 Glycolic acid 4 (1.5eq), TEA (2eq), EDC (2.5eq)을 첨가하여 60℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 냉각시키고 NH4Cl 수용액으로 중화시켰다. 중화한 생성물을 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시켰다. 이 추출물을 column chromatography로 정제하여 생성물 5를 수득하였다.
얻어진 생성물 5를 DCM에 용해시키고 MsCl (1.5eq), TEA (1.5eq)을 첨가하여 1시간 동안 교반시켰다. 이후 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 중화시키고 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시켰다. 추출물을 column chromatography로 정제하여 생성물 6을 수득하였다.
수득된 생성물 6을 DMF에 용해시킨 Indirubin-3'-oxime 3a-g에 첨가하고 5분 동안 교반시켰다. 이어서 TEA (2eq)를 첨가하고 60℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 냉각시키고 NH4Cl 수용액으로 중화시켰다. 중화한 생성물을 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시켰다. 얻어진 혼합물을 DCM에 용해시키고 TFA를 첨가하여 2시간 동안 교반시켰다. 이후 혼합물을 1N NaOH 수용액으로 중화시키고 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시켰다. 상기 추출물을 column chromatography로 정제하여 생성물 7a-g를 수득하였다.
aq 37% formaldehyde을 MeOH에 용해시키고 NaBH3CN (1.2eq)을 첨가하여 5분 동안 교반시켰다. 이후 Acetic acid으로 pH를 5로 조정한 후, 상기 수득된 생성물 7a-c,f,g를 첨가하여 2시간 동안 교반시켰다. 이후 혼합물에 Na2CO3 수용액을 첨가하여 15분 동안 교반시켰다. 혼합물 속에 MeOH을 rotary evaporation을 이용하여 제거하고 생성물을 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시켰다. 이 추출물을 column chromatography로 정제하여 생성물 8a-e를 수득하였다.
NMR을 통해 화합물 1 내지 12의 생성을 다음과 같이 확인하였다.
생성물 7a: ( 2Z,3E )-3-((2- oxo -2-( piperazin -1- yl ) ethoxy ) imino )-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one (화합물 1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.65 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.35 - 7.50 (m, 2H), 7.14 (dt, J = 0.90, 7.30 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 1.50, 6.90 Hz, 1H), 6.85 - 6.96 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.36 - 3.51 (m, 4H), 2.57 - 2.74 (m, 4H); MS (ESI): M+=403.92.
생성물 7b: ( 2Z,3E )-5'- fluoro -3-((2- oxo -2-( piperazin -1- yl ) ethoxy ) imino )-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one (화합물 2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.60 - 11.88 (m, 1H), 10.67 - 10.97 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 2.40, 11.00 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.07 (dt, J = 2.50, 6.70 Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 6.81 - 6.87 (m, 1H), 5.22 - 5.39 (m, 2H), 3.37 - 3.46 (m, 4H), 2.56 - 2.75 (m, 4H); MS (ESI): M+=422.11.
생성물 7c: ( 2Z,3E )-5'- chloro -3-((2- oxo -2-( piperazin -1- yl ) ethoxy ) imino )-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one (화합물 3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.55 - 11.84 (m, 1H), 10.74 - 11.02 (m, 1H), 8.51 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 2.14, 8.24 Hz, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.35 - 3.46 (m, 4H), 2.60 - 2.77 (m, 4H); MS (ESI): M+=438.08.
생성물 7d: ( 2Z,3E )-5'- bromo -3-((2- oxo -2-( piperazin -1- yl ) ethoxy ) imino )-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one (화합물 4)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.63 - 11.80 (m, 1H), 10.89 (br. s., 1H), 8.66 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 2.20, 8.20 Hz, 1H), 7.03 - 7.11 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.36 - 3.48 (m, 4H), 2.63 - 2.77 (m, 4H); MS (ESI): M+=483.93.
생성물 7e: ( 2Z,3E )-5'- iodo -3-((2- oxo -2-( piperazin -1- yl ) ethoxy ) imino )-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one (화합물 5)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.54 - 11.83 (m, 1H), 10.74 - 11.03 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.38 - 7.50 (m, 3H), 7.00 - 7.12 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.38 - 3.52 (m, 4H), 2.63 - 2.81 (m, 4H); MS (ESI): M+=530.03.
생성물 7f: ( 2Z,3E )-5'- methoxy -3-((2- oxo -2-( piperazin -1-yl)ethoxy)imino)-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one (화합물 6)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.76 (br. s., 1H), 10.61 (s, 1H), 8.20 - 8.29 (m, 1H), 8.08 - 8.20 (m, 1H), 7.32 - 7.54 (m, 2H), 7.04 (dt, J = 1.40, 7.50 Hz, 1H), 6.58 - 6.82 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.36 - 3.44 (m, 4H, overlapped with water), 2.59 - 2.78 (m, 4H); MS (ESI): M+=434.00.
생성물 7g: ( 2Z,3E )-3-((2- oxo -2-( piperazin -1- yl ) ethoxy ) imino )-5'-(trifluoromethoxy)-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one (화합물 7)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.77 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.30 Hz, 2H), 7.01 - 7.16 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 5.22 - 5.38 (m, 2H), 3.34 - 3.42 (m, 4H), 2.59 - 2.73 (m, 4H); MS (ESI): M+=488.48.
생성물 8a: ( 2Z,3E )-3-((2-(4- methylpiperazin -1- yl )-2- oxoethoxy ) imino )-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one (화합물 8)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.65 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.37 - 7.49 (m, 2H), 7.14 (dt, J = 1.10, 7.60 Hz, 1H), 7.00 - 7.07 (m, 1H), 6.86 - 6.97 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.43 - 3.59 (m, 4H), 2.22 - 2.37 (m, 4H), 2.17 (s, 3H); MS (ESI): M+=418.03.
생성물 8b: ( 2Z,3E )-5'- fluoro -3-((2-(4- methylpiperazin -1- yl )-2-oxoethoxy)imino)-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one (화합물 9)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.62 - 11.82 (m, 1H), 10.65 - 10.88 (m, 1H), 8.17 - 8.30 (m, 2H), 7.41 - 7.53 (m, 2H), 7.03 - 7.11 (m, 1H), 6.95 (dt, J = 2.50, 8.50 Hz, 1H), 6.80 - 6.89 (m, 1H), 5.28 - 5.39 (s, 2H), 3.39 - 3.58 (m, 4H), 2.23 - 2.43 (m, 4H), 2.18 (s, 3H); MS (ESI): M+=436.02.
생성물 8c: ( 2Z,3E )-5'- chloro -3-((2-(4- methylpiperazin -1- yl )-2-oxoethoxy)imino)-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one (화합물 10)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.55 - 11.88 (m, 1H), 10.63 - 11.06 (m, 1H), 8.45 - 8.53 (m, 1H), 8.18 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 2.00, 8.00 Hz, 1H), 7.01 - 7.10 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.43 - 3.55 (m, 4H), 2.23 - 2.42 (m, 4H), 2.19 (s, 3H); MS (ESI): M+=451.91.
생성물 8d: ( 2Z,3E )-5'- methoxy -3-((2-(4- methylpiperazin -1- yl )-2-oxoethoxy)imino)-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one (화합물 11)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.76 (s, 1H), 10.59 (br. s., 1H), 8.23 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 7.40 - 7.49 (m, 2H), 7.04 (dt, J = 1.10, 7.20 Hz, 1H), 6.70 - 6.81 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.41 - 3.50 (m, 4H), 2.25 - 2.37 (m, 4H), 2.19 (s, 3H); MS (ESI): M+=447.97.
생성물 8e: ( 2Z,3E )-3-((2-(4- methylpiperazin -1- yl )-2- oxoethoxy ) imino )-5'-(trifluoromethoxy)-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one (화합물 12)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.70 - 11.89 (m, 1H), 10.88 - 11.10 (m, 1H), 8.43 - 8.51 (m, 1H), 8.20 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.04 - 7.15 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.42 - 3.53 (m, 4H), 2.25 - 2.39 (m, 4H), 2.19 (s, 3H); MS (ESI): M+=501.89.
< 합성예 2: 화합물 13 내지 14의 제조>
아래 합성모식도 3에 기초하여, 화합물 13 내지 14를 제조하였다.
합성모식도 3
Figure 112020131628760-pat00030
시약 및 반응조건:
(a) Na2SO3, EtOH/H2O, reflux, O/N
(b) PCl5, DCM, reflux, 1h
(c) 1-Boc-piperazine, TEA, DCM, -20℃, 1h
(d) K2CO3, DMF, 60℃, O/N
(e) TFA, DCM, RT, 2h
Diiodomethane을 EtOH/H2O=1:1에 용해시키고 Na2SO3을 첨가하여 밤새 환류시켰다. 이후 혼합물을 rotary evaporation하여 농축시키고 EtOH/H2O=5:1 조건에서 recrystallization하여 생성물 10을 수득하였다.
수득된 생성물 10을 DCM에 용해시키고 PCl5을 첨가하여 1시간 동안 환류시켰다. 이후 혼합물을 냉각시키고 NaHCO3 수용액으로 중화시킨 후, EA를 이용하여 추출하고, rotary evaporation하여 농축시켰다. 얻어진 추출물을 DCM에 용해시키고 1-Boc-piperazine (1.5eq), TEA (2eq)을 첨가하여 -20℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 중화시키고 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시켰다. 상기 추출물을 column chromatography로 정제하여 생성물 11를 얻었다.
얻어진 생성물 11을 DMF에 용해시킨 Indirubin-3'-oxime 3a-b에 첨가하고 5분 동안 교반시켰다. 이어서 K2CO3 (5eq)를 첨가하고 60℃에서 밤새 교반시켰다. 이후 혼합물을 냉각시키고 NH4Cl 수용액으로 중화시켰다. 중화한 생성물을 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시킨다. 얻어진 혼합물을 DCM에 용해시키고 TFA를 첨가하여 2시간 동안 교반시켰다. 이후 혼합물을 1N NaOH 수용액으로 중화시키고 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시켰다. 이 추출물을 column chromatography로 정제하여 생성물 12a-b를 수득하였다.
NMR을 통해 화합물 13 내지 14의 생성을 다음과 같이 확인하였다.
생성물 12a: (2Z,3E)-3-(((piperazin-1-ylsulfonyl)methoxy)imino)-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one (화합물 13)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.60 - 11.72 (m, 1H), 10.73 - 10.89 (m, 1H), 8.63 (dd, J = 0.46, 7.79 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 7.32 - 7.54 (m, 2H), 7.17 (dt, J = 1.30, 7.70 Hz, 1H), 6.94 - 7.10 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 0.70, 7.80 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.52 - 2.69 (m, 4H); MS (ESI): M+=439.97.
생성물 12b: ( 2Z,3E )-5'- fluoro -3-((( piperazin -1-ylsulfonyl)methoxy)imino)-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one (화합물 14)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.67 - 11.85 (m, 1H), 10.77 - 10.94 (m, 1H), 8.46 (dd, J = 2.80, 11.00 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 7.45 - 7.53 (m, 2H), 7.07 - 7.13 (m, 1H), 6.99 (dt, J = 2.50, 8.50 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.81 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.14 - 3.27 (m, 4H), 2.60 - 2.69 (m, 4H).
<합성예 3: 화합물 15 내지 35의 제조>
아래 합성모식도 4에 기초하여, 화합물 15 내지 35를 제조하였다.
합성모식도 4
Figure 112020131628760-pat00031
시약 및 반응조건:
(a) i-iii, TEA, DCM, RT, 1h
(b) sodium acetate, DMF, 80℃, o/n
(c) 10% KOH, MeOH, RT, 1h
(d) MsCl, TEA, DCM, RT, 1h
(e) TEA, DMF, 60℃, o/n
(f) TFA, DCM, RT, 2h
(g) aq 37% formaldehyde, NaBH3CN, AcOH, MeOH, RT, 2h
2-chloroacetyl chloride 13을 DCM에 용해시키고 i-iii (1.5eq), TEA (2eq)을 첨가하여 1시간 동안 교반시켰다. 이후 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 중화시키고 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시켰다. 이 추출물을 column chromatography로 정제하여 생성물 14a-d를 수득하였다.
수득된 생성물 14a-d를 DMF에 용해시키고 NaOAc (2eq)을 첨가하여 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후 혼합물을 냉각시키고 NH4Cl 수용액으로 중화시켰다. 중화한 생성물을 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시켰다. 얻어진 추출물을 MeOH에 용해시키고 10% KOH을 첨가하여 1시간 동안 교반시켰다. 이후 혼합물 속에 MeOH을 Rotary evaporation을 이용하여 제거하고 1N HCl 수용액으로 중화시켰다. 중화한 생성물을 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시켰다. 추출물을 column chromatography로 정제하여 생성물 15a-d를 얻었다.
얻어진 생성물 15a-d를 DCM에 용해시키고 MsCl (1.5eq), TEA(1.5eq)을 첨가하여 1시간 동안 교반시켰다. 이후 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 중화시키고 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시켰다. 이 추출물을 column chromatography로 정제하여 생성물 16a-d를 수득하였다.
얻어진 생성물 16a-d을 DMF에 용해시킨 Indirubin-3'-oxime 3a-c, f, g에 첨가하고 5분 동안 교반시켰다. 이어서 K2CO3 (5eq)를 첨가하고 60℃에서 밤새 교반시켰다. 이후 혼합물을 냉각시키고 NH4Cl 수용액으로 중화시켰다. 중화한 생성물을 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시켰다. 얻어진 혼합물을 DCM에 용해시키고 TFA를 첨가하여 2시간 동안 교반시켰다. 이후 혼합물을 1N NaOH 수용액으로 중화시키고 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시켰다. 상기 추출물을 column chromatography로 정제하여 생성물 17a-n를 수득하였다.
aq 37% formaldehyde을 MeOH에 용해시키고 얻어진 생성물 17b,c,d,f,g,h,j와 AcOH (2eq)을 첨가하여 2시간 동안 교반시켰다. 이후 혼합물을 Na2CO3 수용액으로 중화시키고 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시켰다. 이 추출물을 column chromatography로 정제하여 생성물 18a-g를 수득하였다.
NMR을 통해 화합물 15 내지 35의 생성을 다음과 같이 확인하였다.
생성물 17a: ( 2Z,3E )-3-((2-(4- aminopiperidin -1- yl )-2- oxoethoxy ) imino )-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one (화합물 15)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 - 11.79 (m, 1H), 10.63 - 10.93 (m, 1H), 8.47 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.37 - 7.49 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 1.60, 7.30 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 5.22 - 5.38 (m, 2H), 4.10 - 4.23 (m, 1H), 3.82 - 3.93 (m, 1H), 3.04 - 3.20 (m, 1H), 2.73 - 2.89 (m, 2H), 1.61 - 1.80 (m, 3H), 0.99 - 1.26 (m, 3H); MS (ESI): M+=417.96.
생성물 17b: 2-(((( 2Z,3E )-2'- oxo -[2,3'- biindolinylidene ]-3-ylidene)amino)oxy)-N-(piperidin-4-yl)acetamide (화합물 16)
Figure 112020131628760-pat00032
1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ) δ ppm 11.66 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.57 - 8.80 (br. s., 2H), 8.45 - 8.49 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.39 - 7.48 (m, 2H), 7.14 (d, J = 15.11 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.21 Hz, 1H), 6.87 - 6.96 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.95 (d, J = 17.40 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 14.65 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 12.25 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 11.45 Hz, 2H), 1.59 - 1.72 (m, 2H).
생성물 17c: N-( azetidin -3- yl )-2-(((E)-((Z)-2'- oxo -[2,3'-biindolinylidene]-3-ylidene)amino)oxy)acetamide (화합물 17)
Figure 112020131628760-pat00033
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.66 (s, 1H), 10.81 (br. s., 1H), 9.01 (d, J = 6.41 Hz, 1H), 8.73 - 8.92 (br. s., 2H), 8.40 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.10 Hz, 1H), 7.40 - 7.49 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (br. s., 1H), 6.87 - 6.93 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.73 (br. s., 1H), 3.96 - 4.06 (m, 4H).
생성물 17d: 2-(((E)-((Z)-2'- oxo -[2,3'- biindolinylidene ]-3-ylidene)amino)oxy)-N-(pyrrolidin-3-yl)acetamide (화합물 18)
Figure 112020131628760-pat00034
1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ) δ ppm 11.66 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.72 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.39 - 7.49 (m, 2H), 7.10 - 7.20 (m, 1H), 7.01 - 7.10 (m, 1H), 6.86 - 6.96 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.36 - 4.48 (m, 1H), 3.17 (br. s., 2H), 2.99 (br. s., 1H), 2.14 (br. s., 1H), 1.84 (br. s., 1H); MS (ESI): M+=404.00.
생성물 17e: ( 2Z,3E )-3-((2-(4- aminopiperidin -1- yl )-2- oxoethoxy ) imino )-5'-fluoro-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one (화합물 19)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.55 - 10.98 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 2.52, 11.22 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.03 - 7.10 (m, 1H), 6.95 (dt, J = 2.80, 9.20 Hz, 1H), 6.80 - 6.87 (m, 1H), 5.25 - 5.39 (m, 2H), 4.11 - 4.24 (m, 1H), 3.72 - 3.88 (m, 1H), 3.04 - 3.21 (m, 1H), 2.72 - 2.88 (m, 2H), 1.62 - 1.84 (m, 3H), 1.00 - 1.29 (m, 3H); MS (ESI): M+=435.95.
생성물 17f: 2-(((( 2Z,3E )-5'- fluoro -2'- oxo -[2,3'- biindolinylidene ]-3-ylidene)amino)oxy)-N-(piperidin-4-yl)acetamide (화합물 20)
Figure 112020131628760-pat00035
1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ) δ ppm 11.75 (s, 1H), 10.82 (br. s., 1H), 8.58 - 8.83 (br. s., 2H), 8.44 (d, J = 6.87 Hz, 1H), 8.17 - 8.29 (m, 2H), 7.45 (br. s., 2H), 7.03 - 7.11 (m, 1H), 6.96 (t, J = 7.33 Hz, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 5.01 (s, 2H), 4.81 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 2H), 2.90 - 3.00 (m, 2H), 1.90 (d, J = 14.65 Hz, 2H), 1.57 - 1.71 (m, 2H).
생성물 17g: N-( azetidin -3- yl )-2-(((E)-((Z)-5'- fluoro -2'- oxo -[2,3'-biindolinylidene]-3-ylidene)amino)oxy)acetamide (화합물 21)
Figure 112020131628760-pat00036
1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ) δ ppm 11.73 (br. s., 1H), 10.83 (br. s., 1H), 9.01 (d, J = 4.35 Hz, 1H), 8.79 - 8.93 (br. s., 2H), 8.20 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.43 - 7.53 (m, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 1H), 6.92 - 7.00 (m, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 5.03 (br. s., 2H), 4.76 (br. s., 1H), 3.95 - 4.09 (m, 4H).
생성물 17h: 2-(((E)-((Z)-5'- fluoro -2'- oxo -[2,3'- biindolinylidene ]-3-ylidene)amino)oxy)-N-(pyrrolidin-3-yl)acetamide (화합물 22)
Figure 112020131628760-pat00037
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.74 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.88 - 9.03 (br. s., 1H), 8.60 (d, J = 6.41 Hz, 1H), 8.19 - 8.27 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.05 - 7.10 (m, 1H), 6.94 - 7.00 (m, 1H), 6.84 - 6.89 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.42 (br. s., 1H), 3.03 (br. s., 1H), 2.13 (br. s., 1H), 1.88 (br. s., 1H).
생성물 17i: ( 2Z,3E )-3-((2-(4- aminopiperidin -1- yl )-2- oxoethoxy ) imino )-5'-chloro-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one (화합물 23)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.41 - 11.16 (m, 1H), 8.52 (d, J = 2.30 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.37 - 7.51 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 2.06, 8.24 Hz, 1H), 7.02 - 7.12 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.10 - 4.27 (m, 1H), 3.70 - 3.87 (m, 1H), 3.02 - 3.19 (m, 1H), 2.74 - 2.90 (m, 2H), 1.63 - 1.83 (m, 2H), 1.03 - 1.33 (m, 3H); MS (ESI): M+=451.98.
생성물 17j: 2-(((( 2Z,3E )-5'- chloro -2'- oxo -[2,3'- biindolinylidene ]-3-ylidene)amino)oxy)-N-(piperidin-4-yl)acetamide (화합물 24)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.70 - 11.80 (m, 1H), 10.85 - 10.99 (m, 1H), 8.52 - 8.57 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 0.69, 7.33 Hz, 1H), 8.01 - 8.08 (m, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.14 - 7.18 (m, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.66 - 3.79 (m, 1H), 2.80 - 2.93 (m, 2H), 2.37 - 2.48 (m, 2H), 1.64 - 1.70 (m, 2H), 1.24 - 1.34 (m, 3H); MS (ESI): M+=451.91.
생성물 17k: ( 2Z,3E )-3-((2-(4- aminopiperidin -1- yl )-2- oxoethoxy ) imino )-5'-methoxy-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one (화합물 25)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.55 - 11.99 (m, 1H), 10.60 (br. s., 1H), 8.24 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 7.38 - 7.49 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.40 Hz, 1H), 6.69 - 6.82 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.14 (d, J = 13.28 Hz, 1H), 3.65 - 3.80 (m, 4H), 3.06 (t, J = 11.22 Hz, 1H), 2.74 - 2.87 (m, 2H), 1.72 (t, J = 13.97 Hz, 2H), 1.00 - 1.28 (m, 3H); MS (ESI): M+=447.90.
생성물 17l: 2-(((( 2Z,3E )-5'- methoxy -2'- oxo -[2,3'- biindolinylidene ]-3-ylidene)amino)oxy)-N-(piperidin-4-yl)acetamide (화합물 26)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.74 (br. s., 1H), 10.57 (br. s., 1H), 8.20 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.29 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 7.34 - 7.45 (m, 2H), 7.00 (t, J = 7.21 Hz, 1H), 6.65 - 6.78 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.58 - 3.77 (m, 4H), 2.84 (d, J = 12.36 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 11.22 Hz, 2H), 1.57 - 1.67 (m, 2H), 1.13 - 1.33 (m, 3H); MS (ESI): M+=447.90.
생성물 17m: ( 2Z,3E )-3-((2-(4- aminopiperidin -1- yl )-2- oxoethoxy ) imino )-5'-(trifluoromethoxy)-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one (화합물 27)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.56 - 11.51 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.04 - 7.14 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.24 - 5.37 (m, 2H), 4.16 (d, J = 13.05 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.28 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 11.33 Hz, 1H), 2.73 - 2.86 (m, 2H), 1.72 (dd, J = 13.97, 17.86 Hz, 2H), 1.01 - 1.31 (m, 3H); MS (ESI): M+=502.24
생성물 17n: 2-(((( 2Z,3E )-2'- oxo -5'-( trifluoromethoxy )-[2,3'-biindolinylidene]-3-ylidene)amino)oxy)-N-(piperidin-4-yl)acetamide (화합물 28)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.69 - 11.88 (m, 1H), 10.88 - 11.05 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.04 - 7.18 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.62 - 3.75 (m, 1H), 2.87 (d, J = 12.36 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 11.11 Hz, 2H), 1.59 - 1.70 (m, 2H), 1.24 - 1.35 (m, 3H); MS (ESI): M+=502.10.
생성물 18a: N-(1- methylpiperidin -4- yl )-2-(((E)-((Z)-2'- oxo -[2,3'-biindolinylidene]-3-ylidene)amino)oxy)acetamide (화합물 29)
Figure 112020131628760-pat00038
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 8.16 - 8.22 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.15 (dt, J = 1.22, 7.63 Hz, 1H), 7.02 - 7.07 (m, 1H), 6.86 - 6.94 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.56 - 3.67 (m, 1H), 2.63 - 2.70 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.85 - 1.95 (m, 2H), 1.66 - 1.73 (m, 2H), 1.40 - 1.52 (m, 2H).
생성물 18b: N-(1- methylazetidin -3- yl )-2-(((E)-((Z)-2'- oxo -[2,3'-biindolinylidene]-3-ylidene)amino)oxy)acetamide (화합물 30)
Figure 112020131628760-pat00039
1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ) δ ppm 11.66 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.75 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.39 - 7.48 (m, 2H), 7.15 (dt, J = 1.22, 7.63 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 1.53, 6.71, 7.93 Hz, 1H), 6.87 - 6.94 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.31 (sxt, J = 6.90 Hz, 1H), 3.44 - 3.50 (m, 2H), 2.83 - 2.88 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).
생성물 18c: N-(1- methylpyrrolidin -3- yl )-2-(((E)-((Z)-2'- oxo -[2,3'-biindolinylidene]-3-ylidene)amino)oxy)acetamide (화합물 31)
Figure 112020131628760-pat00040
1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ) δ ppm 11.66 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.43 - 8.49 (m, 2H), 8.19 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.02 - 7.07 (m, 1H), 6.93 (dt, J = 1.22, 7.78 Hz, 1H), 6.87 - 6.90 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.23 - 4.31 (m, 1H), 2.52 - 2.62 (m, 2H), 2.37 (dd, J = 4.43, 9.31 Hz, 1H), 2.24 - 2.31 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 1.61 (dddd, J = 4.58, 6.41, 8.16, 12.89 Hz, 1H).
생성물 18d: 2-(((E)-((Z)-5'- fluoro -2'- oxo -[2,3'- biindolinylidene ]-3-ylidene)amino)oxy)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)acetamide (화합물 32)
Figure 112020131628760-pat00041
1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ) δ ppm 11.75 (br. s., 1H), 10.79 (br. s., 1H), 8.19 - 8.29 (m, 2H), 8.12 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.03 - 7.09 (m, 1H), 6.96 (dt, J = 2.75, 8.82 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 5.04, 8.47 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.56 - 3.67 (m, 1H), 2.66 (d, J = 10.99 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.86 - 1.94 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 2.86, 12.94 Hz, 2H), 1.40 - 1.51 (m, 2H).
생성물 18e: 2-(((E)-((Z)-5'- fluoro -2'- oxo -[2,3'- biindolinylidene ]-3-ylidene)amino)oxy)-N-(1-methylazetidin-3-yl)acetamide (화합물 33)
Figure 112020131628760-pat00042
1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ) δ ppm 11.76 (br. s., 1H), 10.79 (br. s., 1H), 8.20 - 8.29 (m, 2H), 8.11 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 7.40 - 7.49 (m, 2H), 7.02 - 7.11 (m, 1H), 7.00 (dt, J = 2.75, 8.82 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 5.04, 8.47 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.33 - 4.44 (sxt, J = 6.90 Hz, 1H), 3.50 - 3.58 (m, 2H), 2.80 - 2.85 (m, 2H), 2.21 (s, 3H).
생성물 18f: 2-(((E)-((Z)-5'- fluoro -2'- oxo -[2,3'- biindolinylidene ]-3-ylidene)amino)oxy)-N-(1-methylpyrrolidin-3-yl)acetamide (화합물 34)
Figure 112020131628760-pat00043
1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ) δ ppm 11.77 (br. s., 1H), 10.70 (br. s., 1H), 8.21 - 8.29 (m, 2H), 8.12 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 2H), 6.99 - 7.04 (m, 1H), 6.96 (dt, J = 2.75, 8.82 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 5.04, 8.47 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.20 - 4.31 (m, 1H), 2.55 - 2.65 (m, 2H), 2.33 (dd, J = 4.43, 9.31 Hz, 1H), 2.20 - 2.30 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 1.57 (dddd, J = 4.58, 6.41, 8.16, 12.89 Hz, 1H).
생성물 18g: 2-(((( 2Z,3E )-5'- chloro -2'- oxo -[2,3'- biindolinylidene ]-3-ylidene)amino)oxy)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)acetamide (화합물 35)
Figure 112020131628760-pat00044
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.59 - 11.94 (m, 1H), 10.69 - 11.13 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 - 8.28 (m, 1H), 8.01 - 8.13 (m, 1H), 7.38 - 7.53 (m, 2H), 7.01 - 7.19 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.56 - 3.72 (m, 1H), 2.61 - 2.71 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.83 - 1.95 (m, 2H), 1.65 - 1.76 (m, 2H), 1.38 - 1.55 (m, 2H); MS (ESI): M+=465.73
실시예 1. FLT3 억제 효과 확인
본 실시예에서는 FLT 효소 저해 시험 및 암세포주에서의 백혈병 세포 증식 저해 시험을 통해, 본 발명의 화합물의 FLT3 억제 효과를 확인하였다.
1.1 FLT3 효소 저해 시험(in vitro kinase Assay)
FLT3 활성 억제를 HTRF(homogeneous, time-resolved fluorescence) 분석을 사용하여 측정하였다.
FLT3 도메인을 함유하는 재조합 단백질을 Carna biosciences (Japan)로부터 구입하였다. 최적의 효소, ATP 및 기질 농도는 제조자의 지시에 따라 HTRF KinEASE 키트(Cisbio, France)를 사용하여 확립하였다. FLT3 효소 또는 FLT3/D835Y 효소를 키나제 반응 버퍼(50 mM HEPES (pH 7.0), 500 μM ATP, 0.1 mM sodium orthovanadate, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01 % 소 혈청 알부민(BSA), 0.02% NaN3) 내에서, 본 발명의 희석된 화합물 및 펩타이드 기질들과 순서대로 혼합하였다. 검출용 시약을 첨가한 후, Victor multilabel reader(Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)를 사용하여 TR-FRET 신호를 측정하여 기질 펩티드의 인산화를 측정하였다. IC50은 Prism version 5.01 (GraphPad)을 이용한 비선형 회귀 분석(nonlinear regression)에 의해 계산되었다.
그 결과를 표 1에 나타내었다.
1.2 세포 증식 저해 시험
급성 골수성 백혈병(AML) 세포주 MV4-11, MOLM-14/D835Y, 및 MOLM-14를 이용하여 FLT3 억제 활성을 시험하였다. MV4-11은 FLT3-ITD 발현 AML 세포주이며, MOLM-14/D835Y는 FLT3/D835Y 발현 AML 세포주이며, 및 MOLM-14은 FLT3-ITD 발현 AML 세포주이다.
MV4-11 인간 AML 세포를 American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA, CRL-9591)에서 구입하고 세포를 10% 태아소 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 4 mM L-글루타민(Life Technology,Grand Island, NY)이 보충된 IMDM 배지(Sigma Co., St. Louis, MO, USA)에서 배양하였다.
MOLM14-FLT3/D835Y은 MOLM14에 FLT3-ITD-D835Y의 유전정보를 담고 있는 pLKO.1 blast lentiviral expression vector를 transfection을 시켜 제작한다. FLT3-ITD-D835Y가 발현된 MOLM14은 puromycin selection을 통해서 선택되고 유지된다.
세포 생존력을 EZ-Cytox Cell Viability Assay kit(DaeilLab, Korea)를 사용하여 테트라 졸륨(tetrazolium) 기반 분석법으로 평가하였다. 구체적으로, 2,000 - 15,000개의 세포를 100 ㎕의 배지에서 96-웰 플레이트에 도말하였다. 다음날, 세포를 음성 대조군으로서 디메틸 설폭시드(DMSO)와 함께 화합물들로 처리하였다. 화합물 첨가 3일 (72시간) 후, EZ-Cytox kit 시약 10 ㎕를 96-웰 플레이트의 각 웰에 넣고 가습된 CO2 인큐베이터에서 37℃로 4시간 동안 배양하였다. 배양 후 Victor multilabel reader(Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)를 사용하여 450 nm의 파장에서 광학 밀도 (OD)를 측정하였다. GI50은 Prism version 5.01 (GraphPad, LaJolla, CA, USA)을 사용하여 비선형 회귀(nonlinear regression)에 의해 계산하였다.
그 결과를 표 1에 나타내었다.
화합물 R1 R2 IC50 (nM)
or %inhibition
at 100 nM		 IC50 (nM) GI50 (nM) GI50 (nM) GI50 (nM)
FLT3 FLT3
/D835Y		 MV4-11 MOLM14
D835Y 		MOLM14
1 H
Figure 112020131628760-pat00045
 2.1 nM 0.18 1.3 5.0 6.2
2 F
Figure 112020131628760-pat00046
 2.8 nM 0.18 1.2 7.1 7.2
3 Cl
Figure 112020131628760-pat00047
 2.5 nM 0.2 0.8 12.7 7.2
4 Br
Figure 112020131628760-pat00048
 2.5 nM 0.22 1.3 16.0 13.9
5 I
Figure 112020131628760-pat00049
 2.4 nM 0.45 3.6 20.9 23.7
6 OMe
Figure 112020131628760-pat00050
 99.70% 1.61 8.4 36.4 n.t
7 OCF3
Figure 112020131628760-pat00051
 94.63% 1.62 27.4 87.5 n.t
8 H
Figure 112020131628760-pat00052
 98.56% 0.52 12.2 23.5 27.8
9 F
Figure 112020131628760-pat00053
 98.73% 0.35 15.2 26.1 28.0
10 Cl
Figure 112020131628760-pat00054
 99.49% 0.39 31.8 62.3 103.0
11 OMe
Figure 112020131628760-pat00055
 92.58% 5.37 19.8 115.0 n.t
12 OCF3
Figure 112020131628760-pat00056
 71.40% 15.6 20.4 412.1 n.t
13 H
Figure 112020131628760-pat00057
 92.95% 3.78 8.0 24.3 26.6
14 F
Figure 112020131628760-pat00058
 96.46% 2.71 22.0 30.8 46.2
15 H
Figure 112020131628760-pat00059
 97.32% 3.07 17.3 38.9 48.6
16 H
Figure 112020131628760-pat00060
 99.15% 1.12 7.0 23.8 25.6
17 H
Figure 112020131628760-pat00061
 100.4%
18 H
Figure 112020131628760-pat00062
 99.01%
19 F
Figure 112020131628760-pat00063
 99.63% 3.45 10.9 28.1 35.7
20 F
Figure 112020131628760-pat00064
 97.02% 2.16 3.3 25.8 18.6
21 F
Figure 112020131628760-pat00065
 99.60%
22 F
Figure 112020131628760-pat00066
 99.08%
23 Cl
Figure 112020131628760-pat00067
 100% 1.34 22.8 28.3 41.3
24 Cl
Figure 112020131628760-pat00068
 97.04% 1.08 1.1 44.2 8.6
25 OMe
Figure 112020131628760-pat00069
 94.87% 5.02 22.2 55.0 n.t
26 OMe
Figure 112020131628760-pat00070
 96.87% 5.78 84.78 53.7 n.t
27 OCF3
Figure 112020131628760-pat00071
 71.40% 15.6 20.38 412.1 n.t
28 OCF3
Figure 112020131628760-pat00072
 88.44% 6.23 112.9 56.3 n.t
29 H
Figure 112020131628760-pat00073
 91.75%
30 H
Figure 112020131628760-pat00074
 97.71%
31 H
Figure 112020131628760-pat00075
 96.67%
32 F
Figure 112020131628760-pat00076
 98.73%
35 Cl
Figure 112020131628760-pat00077
 96.09% n.t 31.2 94.2 39.0
표 1로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 FLT3 또는 FLT3 돌연변이 억제 활성을 나타내었는데, 특히 FLT3/D835Y 돌연변이 억제 활성이 우수하였다.
본 발명의 화합물은 급성백혈병 세포주에서 강력한 항증식 활성을 나타냄이 확인되었는데, 특히, 돌연변이 키나제를 발현하는 FLT3-ITD 발현 MV4-11 및 MOLM14 세포주, FLT3/D835Y 발현 MOLM14-FLT3/D835Y 세포주에서 강력한 항증식 활성을 보임을 확인할 수 있었다.
이로부터 본 발명의 화합물은 FTL3, 특히 FLT3 돌연변이 억제 활성이 우수함이 확인되었다.

Claims (15)


  1. 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1a]
    Figure 112021064691351-pat00078

    상기식에 있어서,
    R1은 수소, 할로젠 또는 C1-C6 알콕시이고,
    R2는
    Figure 112021064691351-pat00079
    또는
    Figure 112021064691351-pat00080
    이고,
    R3은 수소이고,
    R4는 -NRcRd이고,
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이되, 단, Rc 및 Rd는 동시에 수소는 아니고; 또는
    Rc 및 Rd는 이들이 -NRcRd에서 결합되는 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고,
    상기 C1-C6 알콕시 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 할로젠; C1-C6 알킬; 및 -NH2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R4는 -NRcRd이고,
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이되, 단, Rc 및 Rd는 동시에 수소는 아니고; 또는
    Rc 및 Rd는 이들이 -NRcRd에서 결합되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐을 형성하는 것인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R2는
    Figure 112021064691351-pat00081

    Figure 112021064691351-pat00082

    Figure 112021064691351-pat00083

    Figure 112021064691351-pat00084
    , 또는
    Figure 112021064691351-pat00085
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R1은 수소; 할로젠; 또는 비치환되거나 또는 할로젠으로 치환된 C1-C6 알콕시인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    1) (2Z,3E)-3-((2-옥소-2-(피페라진-1-일)에톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
    2) (2Z,3E)-5'-플루오로-3-((2-옥소-2-(피페라진-1-일)에톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
    3) (2Z,3E)-5'-클로로-3-((2-옥소-2-(피페라진-1-일)에톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
    4) (2Z,3E)-5'-브로모-3-((2-옥소-2-(피페라진-1-일)에톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
    5) (2Z,3E)-5'-아이오도-3-((2-옥소-2-(피페라진-1-일)에톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온
    6) (2Z,3E)-5'-메톡시-3-((2-옥소-2-(피페라진-1-일)에톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
    7) (2Z,3E)-3-((2-옥소-2-(피페라진-1-일)에톡시)이미노)-5'-(트리플루오로메톡시)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
    8) (2Z,3E)-3-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
    9) (2Z,3E)-5'-플루오로-3-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
    10) (2Z,3E)-5'-클로로-3-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
    11) (2Z,3E)-5'-메톡시-3-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
    12) (2Z,3E)-3-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)이미노)-5'-(트리플루오로메톡시)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
    13) (2Z,3E)-3-(((피페라진-1-일술포닐)메톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
    14) (2Z,3E)-5'-플루오로-3-(((피페라진-1-일술포닐)메톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
    15) (2Z,3E)-3-((2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)이미노)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
    16) 2-((((2Z,3E)-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드;
    17) N-(아제티딘-3-일)-2-(((E)-((Z)-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세트아미드;
    18) 2-(((E)-((Z)-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    19) (2Z,3E)-3-((2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)이미노)-5'-플루오로-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
    20) 2-((((2Z,3E)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드;
    21) N-(아제티딘-3-일)-2-(((E)-((Z)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세트아미드;
    22) 2-(((E)-((Z)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    23) (2Z,3E)-3-((2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)이미노)-5'-클로로-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
    24) 2-((((2Z,3E)-5'-클로로-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드;
    25) (2Z,3E)-3-((2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)이미노)-5'-메톡시-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
    26) 2-((((2Z,3E)-5'-메톡시-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드;
    27) (2Z,3E)-3-((2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)이미노)-5'-(트리플루오로메톡시)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-2'-온;
    28) 2-((((2Z,3E)-2'-옥소-5'-(트리플루오로메톡시)-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드;
    29) N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(((E)-((Z)-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세트아미드;
    30) N-(1-메틸아제티딘-3-일)-2-(((E)-((Z)-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세트아미드;
    31) N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(((E)-((Z)-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세트아미드;
    32) 2-(((E)-((Z)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    33) 2-(((E)-((Z)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)-N-(1-메틸아제티딘-3-일)아세트아미드;
    34) 2-(((E)-((Z)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)아세트아미드; 및
    35) 2-((((2Z,3E)-5'-클로로-2'-옥소-[2,3'-바이인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 백혈병 또는 림프종의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 다발성 골수종, 악성 형질 세포 신생물, 호지킨 림프종, 결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종, 칼러병 및 골수종증, 형질 세포 백혈병, 형질세포종, B-세포 전림프구성 백혈병, 모발 세포 백혈병, B-세포 비호지킨 림프종(NHL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 소포성 림프종, 버킷 림프종, 변연부 림프종, 외투 세포 림프종, 대세포 림프종, 전구 B-림프모구 림프종, 골수성 백혈병, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 미만성 거대 B 세포 림프종, 소포성 림프종, 변연부 림프종, 점막 관련 림프 조직 림프종, 소세포 림프구성 림프종, 외투 세포 림프종, 버킷 림프종, 원발성 종격동(흉선) 거대 B세포 림프종, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 비장 변 연부 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 림프종양 육아종증, T 세포/조직구-풍부 거대 B-세포 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 피부 미만성 거대 B-세포 림프종(다리 유형), 노인의 EBV 양성 미만성 거대 B-세포 림프종, 염증 연관된 미만성 거대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, ALK-양성 거대 B-세포 림프종, 형질세포성 림프종, HHV8-연관 다중심성 캐슬만병에서 발생하는 거대 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종과 버킷 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 미분류 B-세포 림프종, 또는 미만성 거대 B-세포 림프종와 전통적인 호지킨 림프종 사이의 중간 특징으로 갖는 미분류 B-세포 림프종의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 급성 골수성 백혈병(AML)의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 급성 골수성 백혈병(AML)은 돌연변이 FLT3이 발현된 것인, 약학 조성물.
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