KR20230122446A - 신규한 헤테로비시클릭 잔기를 갖는 인디루빈 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

신규한 헤테로비시클릭 잔기를 갖는 인디루빈 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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KR20230122446A
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장수연
김명진
박진희
이소덕
오수진
이은지
김용철
김우찬
이제헌
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주식회사 펠레메드
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Abstract

본 발명은 신규한 헤테로비시클릭 잔기를 갖는 인디루빈 유도체, 및 FLT3(fms-like tyrosine kinase 3) 및 형질감염 도중 재배열된(rearranged during transfection; RET) 키나제 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 FLT3 및 RET 키나제의 활성을 효과적으로 억제하여, 돌연변이 FLT3 및 돌연변이 RET-연관 질병, 특히 급성 골수성 백혈병의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.

Description

신규한 헤테로비시클릭 잔기를 갖는 인디루빈 유도체 및 이의 용도{Novel Indirubin Derivatives having Heterobicyclic Moieties and the Use Thereof}
본 발명은 신규한 헤테로비시클릭 잔기를 갖는 인디루빈 유도체, 및 그의 FLT3(fms-like tyrosine kinase 3) 억제제 및 형질감염 도중 재배열된(rearranged during transfection; RET) 키나제 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
Fms-유사 티로신 키나제 3(fms-like tyrosine kinase 3; FLT3)은 수용체형 티로신 키나제의 클래스 III에 속하는 단백질이다. FLT3은 정상인 CD34 양성 인간 골수전구세포 및 수상 조세포 상에 발현이 확인되며, 이들 세포의 증식· 분화 등에 중요한 역할을 한다(Brown P et al., European Journal of Cancer, 40th, pp.707-721, 2004). 또한 FLT3의 리간드(FL)는 골수간질세포 및 T세포에 발현되고, 다수의 조혈계통의 세포발생에 영향을 주며, 다른 성장인자와의 상호작용에 의해 간세포, 전구세포, 수상세포 및 자연살해 세포의 증식을 자극하는 사이토카인의 하나이다.
FLT3은 또한 급성 골수성 백혈병(AML) 표적 항원이며, 건강한 세포와 비교할 때 AML 환자 블라스트에서 과발현되고, 환자 세포 대부분에서 발현됨이 알려져 있다(Carow et al., Feb 2, 1996 Blood: 87(3); Birg et al., Nov 1992 Blood: 80(10)). 특히 FLT3은 AML 환자에서 빈번하게 돌연변이되는 유전자이며, 돌연변이는 불량한 예후와 연관된다(Abu-Duhier et al., British Journal of Haematology 2000 Oct;111(1):190-5, Yamamoto et al., April 15, 2001; Blood:97 (8)). 또한 최근에는 FLT3가 췌장암의 예후와 관련된 중요한 바이오마커일 수 있다는 점과(Ger et al., Anticancer Research 38: 5759-5765 (2018) FLT3의 리간드(FL)가 식도 편평세포 암종(esophageal squamous cell carcinoma)의 저항성을 촉진한다는 점(Zhu et al., Frontiers in Pharmacology, May 2021, Vol 12, Article 659735)이 보고되는 등, FLT3 키나제와 췌장암 및 식도암과의 관련성도 확인되고 있다.
RET 키나제는 말초신경계와 중추신경계 및 신장을 포함한 다양한 조직에서 발달 중에 발현되며, 몇몇 조직 및 세포 유형의 발달과 성숙, 유지를 위해 필요한 티로신 키나제에 속하는 단일-통과 막관통 수용체이다(Mulligan, L. M., Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186). RET 단백질은 세포외 리간드-결합 도메인, 소수성 막관통 도메인 및 27개의 아미노산의 삽입에 의해 분할된 타이로신 키나제 도메인을 가진 세포질 부분의 3개의 도메인으로 구성된다. RET 키나제의 활성화 돌연변이는 폐암 및 갑상선암 환자 등에서 발견되었고, 이들 암에 대한 유도자 돌연변이로 간주되고 있다(Kohno, T. et al., Nature Medicine, 2012, 18 (3), pp. 375-377, Matsubara, D. et al., Journal of Thoracic Oncology, 2012, 7 (12), pp. 1872-1876). 또한 RET-매개 오토파지(autophagy) 억제와 AML과의 상호 의존성과, AML 세포주인 MOLM-13 및 MOLM-14에서 RET 키나제가 발현된다는 사실이 보고되는 등(Rudat, et al., Leukemia 32, 2189-2202 (2018)), RET 키나제의 활성화 돌연변이와 AML 유발의 관련성이 확인되었다.
본 발명자들은 FLT3와 RET 키나제의 억제능을 갖는 신규 화합물을 도출하고자 연구 노력한 결과, 신규한 헤테로비시클릭 잔기를 갖는 인디루빈 유도체 화합물들이 기존에 공지된 인디루빈 유도체 화합물들에 비해 효과적으로 FLT3, 특히 돌연변이 FLT3를 억제할 수 있고, RET 키나제의 억제능 또한 우수함을 규명함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 FLT3 및 RET 키나제의 억제능을 갖는, 신규한 헤테로비시클릭 잔기를 갖는 인디루빈 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은, 신규한 헤테로비시클릭 잔기를 갖는 인디루빈 유도체 화합물을 포함하는, FLT3 및 RET 키나제 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 상기 신규 화합물의 FLT3 및 RET 키나제 관련 질병의 예방 또는 치료 용도, 및 상기 신규 화합물을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, FLT3 및 RET 키나제 관련 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 일 실시태양에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 수소 또는 할로겐이고,
R2는 또는 이고,
R3은
, , 및 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
여기서 상기 X1은 C-RaRb이고, X2는 C-RcRd이고, X3은 C-ReRf이고,
R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고,
n, m 및 l은 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
본원에 개시된 화합물은 FLT3와 RET 키나제에 대한 높은 억제 활성을 갖는다.
본원에 개시된 화합물 및 약학적 조성물은, 예를 들어 상기 화합물 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 것에 의해 FLT3 관련 질병 또는 RET 키나제 관련 질병을 예방 또는 치료하는 데 있어 유용하다.
본 발명의 헤테로비시클릭 잔기를 갖는 인디루빈 유도체 화합물은 종래 공지되지 않은 신규한 화합물로, FLT3 및 RET 키나제의 활성을 효과적으로 억제하여, 돌연변이 FLT3 및 돌연변이 RET-연관 질병, 특히 급성 골수성 백혈병의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 헤테로비시클릭 잔기를 갖는 인디루빈 유도체 화합물과, 종래 공지된 인디루빈 유도체 화합물을 각각 투여받은 마우스로부터 치료 시작 후 총 28일 동안 측정된 종양 크기 및 체중의 변화를 나타낸 것이다.
용어의 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술용어는 본 발명이 속한 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 또한 본원에 기재된 수치는 명백히 언급되지 않는 한 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다.
본원에서 사용되는 잔기 및 치환기의 정의를 아래와 같이 제공한다. 달리 명시하지 않는 한, 각각의 잔기는 하기 정의를 가지며, 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다.
본원에 사용된 치환기는 추가로 치환되거나 치환되지 않은 경우를 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "할로", "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로, 또는 요오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1차, 2차, 3차, 및/또는 4차 탄소 원자를 갖는 탄화수소이며, 직쇄형, 분지형, 또는 환형, 또는 이들의 조합일 수 있는 포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소원자 (즉, C1-C8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬), 또는 1 내지 3개의 탄소 원자 (즉, C1-C3 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -C2H5), 1-프로필 (n-Pr, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, - CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 들 수 있으나 이로 제한되지는 않는다.
어구 "약학적으로 허용되는"은 당업계에서 통용되는 표현으로, 물질 또는 조성물이, 제제를 구성하는 다른 성분 및/또는 그로 치료될 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 나타낸다.
"약학적으로 허용되는 염" 또는 "염"은 본원에서 환자의 치료에 적합한 또는 상용성이 있는 산부가염 또는 염기부가염을 지칭하는데 사용된다. 적합한 염을 형성하는 예시적 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 뿐만 아니라 금속 염, 예컨대 오르토인산 일수소 나트륨 및 황산수소칼륨을 들 수 있다. 적합한 염을 형성하는 예시적 유기산으로는 모노-, 디- 및 트리카르복실산, 예컨대 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산 및 살리실산, 뿐만 아니라 술폰산, 예컨대 p-톨루엔 술폰산 및 메탄술폰산을 들 수 있다. 일산 또는 이산 염이 형성될 수 있으며, 이러한 염은 수화, 용매화 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 산부가염은 이의 유리 염기 형태와 비교하여 물 및 다양한 친수성 유기 용매에 더욱 가용성이고, 일반적으로 더 높은 융점을 나타낸다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 공지되어 있다. 다른 비-약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 옥살레이트는 예를 들어, 실험실용으로 또는 약학적으로 허용되는 산부가염으로의 후속 전환용으로 본 발명의 화합물의 단리에서 사용될 수 있다. 적합한 염을 형성하는 예시적 무기 염기로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 바륨 히드록시드를 들 수 있다. 적합한 염을 형성하는 예시적 유기 염기로는 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민, 예컨대 메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린 또는 암모니아를 들 수 있다. 따라서, 일부 예에서, 본 발명의 고려되는 염으로는 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염으로는 L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-리신, 마그네슘, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, 피페라진, 칼륨, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민, 및 아연 염을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염으로는 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 다른 금속 염을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
적절한 염의 선택은 당업자에게 공지되어 있다.
약학적으로 허용되는 산부가염은 또한 다양한 용매화물, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 등과의 용매화물로 존재할 수 있다. 이러한 용매화물의 혼합물이 또한 제조될 수 있다. 이러한 용매화물의 공급원은 결정화의 용매로부터 온 것이거나, 제조 또는 결정화의 용매에 고유한 것이거나, 또는 이러한 용매에 우발적인 것일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "IC50"은 50% 억제를 생성하는 억제제 또는 화합물의 농도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "GI50"은 세포 증식의 최대 억제에 대해 50% 억제를 생성하는 억제제 또는 화합물의 농도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상", "대상체", "환자"는 온혈 동물, 예를 들어 돼지, 소, 닭, 말, 기니 피그, 마우스, 래트, 저빌, 고양이, 토끼, 개, 원숭이, 침팬지, 및 인간을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료"에 더하여 "개선하다" 및 "개선하는"은, 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터, 예를 들어 감퇴; 차도; 증상을 감소시키거나 증상, 부상, 병리 또는 병태를 환자가 더 잘 참을 수 있게 하거나; 증상 또는 병태의 빈도 또는 지속 기간을 저하시키거나; 일부 상황에서, 증상 또는 병태의 개시를 방지하는 것을 비롯하여, 부상, 병리, 병태, 또는 증상(예를 들어, 통증)의 치료 또는 개선에 있어서 임의의 성공의 징후를 지칭한다. 증상의 치료 또는 개선은, 예를 들어 신체 검사의 결과를 포함하는, 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초할 수 있다.
헤테로비시클릭 인디루빈 유도체 화합물
본 발명은 신규한 헤테로비시클릭 인디루빈 유도체 화합물을 제공한다.
일 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 헤테로비시클릭 인디루빈 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 수소 또는 할로겐이고,
R2는 또는 이고,
R3은
, , 및 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
여기서 상기 X1은 C-RaRb이고, X2는 C-RcRd이고, X3은 C-ReRf이고,
R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고,
n, m 및 l은 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
본 발명의 일 구체적 실시태양에서, 상기 R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고, n, m 및 l은 1이다.
본 발명의 일 구체적 실시태양에서, 상기 R3은
, , ,, , 및 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, n 및 m은 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
본 발명의 일 구체적 실시태양에서, 상기 R4, R5, Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고, n 및 m은 1이다.
본 발명의 일 구체적 실시태양에서, 상기 R1은 수소 또는 할로겐이고, 상기 R2는
, , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
본 발명의 일 구체적 실시태양에서, 상기 R1은 수소 또는 할로겐이고, 상기 R2는
, , , 및 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
본 발명의 일 구체적 실시태양에서, 상기 R1은 수소 또는 플루오르이고, 상기 R2는 , 및 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
상기 화학식 1의 대표적인 화합물은 이하의 화합물 1 내지 20으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체적 실시태양에서, 본 발명은 상기한 본 발명의 헤테로비시클릭 잔기를 갖는 인디루빈 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, FLT3 및 RET-연관 질병의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체적 실시태양에서, 상기 제약 조성물은 백혈병 또는 림프종의 예방 또는 치료를 위한 것이다.
본 발명의 일 구체적 실시태양에서, 상기 제약 조성물은 다발성 골수종, 악성 형질 세포 신생물, 호지킨 림프종, 결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종, 칼러병 및 골수종증, 형질 세포 백혈병, 형질 세포종, B-세포 전림프구성 백혈병, 모발 세포 백혈병, B-세포 비호지킨 림프종(NHL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 소포성 림프종, 버킷 림프종, 변연부 림프종, 외투 세포 림프종, 대세포 림프종, 전구 B-림프모구 림프종, 골수성 백혈병, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 미만성 거대 B 세포 림프종, 소포성 림프종, 변연부 림프종, 점막 관련 림프 조직 림프종, 소세포 림프구성 림프종, 외투 세포 림프종, 버킷 림프종, 원발성 종격동(흉선) 거대 B세포 림프종, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 비장 변 연부 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 림프종양 육아종증, T 세포/조직구-풍부 거대 B-세포 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 피부 미만성 거대 B-세포 림프종(다리 유형), 노인의 EBV 양성 미만성 거대 B-세포 림프종, 염증 연관된 미만성 거대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, ALK-양 성 거대 B-세포 림프종, 형질세포성 림프종, HHV8-연관 다중심성 캐슬만병에서 발생하는 거대 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종과 버킷 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 미분류 B-세포 림프종, 또는 미만성 거대 B-세포 림프종와 전통적인 호지킨 림프종 사이의 중간 특징으로 갖는 미분류 B-세포 림프종의 예방 또는 치료를 위한 것이다.
본 발명의 일 구체적 실시태양에서, 상기 제약 조성물은 급성 골수성 백혈병(AML)의 예방 또는 치료를 위한 것이다.
본 발명의 일 구체적 실시태양에서, 상기 급성 골수성 백혈병(AML)은 돌연변이 FLT3 또는 돌연변이 RET 키나제가 발현된 것이다.
치료 용도
본 발명에 따른 신규한 헤테로비시클릭 잔기를 갖는 인디루빈 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 FLT3 또는 RET 키나제, 특히 돌연변이 FLT3의 활성과 돌연변이 RET 키나제의 활성을 억제하며, 이들 활성과 관련된 질병에 예방 또는 치료 효과를 나타낸다.
돌연변이 FLT3은 FLT3 아미노산 서열의 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain:TKD)(FLT3-TKD)에 돌연변이를 갖는 것일 수 있다. 상기 돌연변이 FLT3은 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD)을 추가로 포함하는 것일 수 있다. 상기 돌연변이 FLT3의 예로는, FLT3-ITD, FLT3-D835Y, FLT3-F691L, FLT3-F691L/D835Y, FLT3-ITD/D835Y, 또는 FLT3-ITD/F691L 중 하나 이상을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
RET 키나제의 발현, 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 RET 키나제 단백질의 점 돌연변이/삽입/결실을 수반한다. RET 키나제 단백질의 점 돌연변이/삽입/결실의 비 제한적인 예는 M918T, M918V, C634W, V804L, 및 V804M 중 하나 이상을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 FLT3- 및 RET 키나제 관련 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시태양에서, FLT3- 및 RET 키나제 연관 질환은 이들 키나제를 발현하는 악성 세포, 예를 들어, 암을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 암은 조혈 기원의 암, 췌장암, 식도암, 폐암 및 갑상선암을 포함한다. 구체적 실시태양에서, 상기 암은 조혈 기원의 암, 예컨대, 림프종 또는 백혈병이다. 보다 구체적 실시태양에서, 상기 암은 다발성 골수종, 악성 형질 세포 신생물, 호지킨 림프종, 결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종, 칼러병 및 골수종증, 형질 세포 백혈병, 형질 세포종, B-세포 전림프구성 백혈병, 모발 세포 백혈병, B-세포 비호지킨 림프종(NHL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 소포성 림프종, 버킷 림프종, 변연부 림프종, 외투 세포 림프종, 대세포 림프종, 전구 B-림프모구 림프종, 골수성 백혈병, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 미만성 거대 B 세포 림프종, 소포성 림프종, 변연부 림프종, 점막 관련 림프 조직 림프종, 소세포 림프구성 림프종, 외투 세포 림프종, 버킷 림프종, 원발성 종격동(흉선) 거대 B세포 림프종, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 비장 변 연부 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 림프종양 육아종증, T 세포/조직구-풍부 거대 B-세포 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 피부 미만성 거대 B-세포 림프종(다리 유형), 노인의 EBV 양성 미만성 거대 B-세포 림프종, 염증 연관된 미만성 거대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, ALK-양 성 거대 B-세포 림프종, 형질세포성 림프종, HHV8-연관 다중심성 캐슬만병에서 발생하는 거대 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종과 버킷 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 미분류 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종와 전통적인 호지킨 림프종 사이의 중간 특징으로 갖는 미분류 B-세포 림프종, 또는 기타 조혈 세포 관련 암이나, 이로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 암은 급성 골수성 백혈병(AML)이며, 보다 바람직하게는, 돌연변이 FLT3 또는 RET 키나제가 발현된 AML이다.
본원에 사용된 용어 "급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML)"이란 골수에서 유래한 비정상적인 혈액세포의 급속한 성장을 특징으로 하는 정상 혈액 세포를 방해하는, 골수성 혈액 세포 라인의 암이다. AML의 주 증상은 피로감, 가쁜 호흡, 쉽게 멍이나 출혈이 일어나며 감염이 빈번하게 일어나는 것 등이다. AML의 원인으로 추정되는 여러가지 것들이 확인되었지만 확실한 AML의 원인은 밝혀지지 않은 상황이다. 본 발명의 화합물은 특히, 돌연변이 FLT3 및 돌연변이 RET 키나제 억제능을 가지는 것으로, FLT3-ITD 발현 MV4-11 세포주, FLT3-ITD 및 RET 발현 MOLM-13 세포주, FLT3/D835Y 및 RET 발현 MOLM14-FLT3/D835Y 세포주 등에서 강력한 항증식 활성을 확인함으로서 AML 치료제로서 사용가능함을 확인하였다.
이에 따라 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는, FLT3 및 RET 키나제 억제를 위한 약학적 조성물을 제공한다. 일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 FLT3- 및 RET 키나제- 연관 질환의 예방 또는 치료, 보다 구체적으로는, AML의 예방 또는 치료를 위한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, FLT3- 및 RET 키나제- 연관 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 약학 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 AML이 발명된 개체 또는 발병될 위험이 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, FLT3 및 RET 키나제의 억제 방법을 제공한다.
추가적으로, 본 발명은 상기 약학 조성물이 FLT3-ITD 발현 MV4-11 세포주, FLT3-ITD 및 RET 발현 MOLM-13 세포주, 및 FLT3/D835Y 및 RET 발현 MOLM14-FLT3/D835Y 세포주에서 강력한 항증식 활성을 갖는 것인, FLT3 억제 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 FLT3 억제, 또는 FLT3-연관 질환의 예방 또는 치료를 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 AML의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일 구체적 실시태양에 있어서, 본 발명의 인디루빈 유도체 화합물은 FLT3 및 RET 키나제 억제에 대한 IC50 값이 100 nM 이하일 수 있다. 더욱 구체적으로 화학식 1로 표시되는 화합물은 FLT3 및 RET 키나제 억제에 대한 IC50 값은 50 nM 이하일 수 있고, 더욱 더 구체적으로는 40 nM 이하일 수 있으며, 더욱 더 구체적으로는 35 nM 이하일 수 있고, 더욱 더 구체적으로는 30 nM 이하이며, 더욱 더 구체적으로는 25 nM 이하이고, 더욱 더 구체적으로는 20 nM 이하이며, 더욱 더 구체적으로는 15 nM이하이고, 더욱 더 구체적으로는 10 nM 이하일 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
일반적인 합성 방법
본 발명에 따른 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 당업자에게 익히 공지된 아래 기재된 특정 합성 프로토콜에 대한 변형을 이용해서 제조될 수 있다.
반응식 1 및 2에 나타낸 절차에 따라 인디루빈 유사체 6a-t (에틸 링커 포함), 8a-t (에타논 링커 포함) 및 치환체 10a-e를 합성하였다.
[반응식 1]
비시클릭 잔기를 갖는 인디루빈 유도체의 제조를 위한 일반 합성 경로
시약 및 조건:
(a) 다양한 이사틴, 메톡시드 나트륨, 메탄올, 상온, 2시간, 63-65%;
(b) 히드록실아민 히드로클로라이드, KOH, 음파처리(sonication), 2시간, 89-91%;
(c) 1,2-디브로모에탄, TEA, DMF, RT, 밤새, 76-80%;
(d) 다양한 boc-아민, DMF, 70 ℃, 밤새, 85-87%;
(e) 10a-e, TEA, DMF, 70 ℃, 12시간, 80-84%;
(f) DCM 중 20% TFA, 0 ℃, 2시간, 15-30%.
반응식 1에서, 염기성 조건 하에서 화합물 1인 인독실 아세테이트와 다양한 이사틴(isatin)을 공액 반응시켜 5'-치환된 인디루빈 유도체 2a-d를 제조하였고, 이어서 2a-d와 히드록실아민을 반응시켜 케톤에서 N-옥심기로 변경하여, 5'-치환된-3-인디루빈 옥심 유도체 3a-d를 합성하였다. 화합물 4a-d는 각각 1,2-디브로모에탄과 각 N-옥심 화합물 3a-d 사이의 친핵성 치환 반응으로부터 수득하였다. 4a-d의 말단 브롬화물을 염기성 조건 하에서 비시클릭 잔기를 함유하는 다양한 boc-보호된 아민으로 치환하여 화합물 5a-t를 제조하였다. 그 후, 디클로로메탄 중 20% 트리플루오로아세트산을 사용하여 5a-t의 각 boc 기를 각각 탈보호하여 에틸 링커를 갖는 최종 화합물인 6a-t를 제조하였다. 3a-d 및 화합물 10a-e를 사용하여 boc-보호된 헤테로사이클의 치환의 단계 d에 사용된 것과 유사한 반응 조건하에서 다양한 인디루빈 N-옥심과 비시클릭 기를 함유하는 boc-보호된 아민 사이에 에타논 링커를 함유하는 화합물 7a-t를 제조하였다. 에타논 링커를 갖는 최종 화합물 8a-t는 단계 f에 기재된 동일한 조건 하에서 상응하는 boc-보호된 화합물 7a-t를 통해 합성되었다.
다양한 클로로아세트아미드 시약인 화합물 10a-e는, 반응식 2와 같이 염기성 조건 하에서 2-클로로아세틸 클로라이드와 5종의 질소 함유 비시클릭 잔기로부터 제조되었다.
[반응식 2]
10a-e 제조를 위한 일반 합성 경로
시약 및 조건: (a) 다양한 boc-아민, TEA, DMF, 0 ℃ 2시간, 88-90%.
합성 방법
모든 화학 물질과 용매는 정제되지 않은 채로 화학 물질 공급업체로부터 입수하여 사용하였다. 정제를 위해 미리 코팅된 실리카겔 플레이트 (MERCK 실리카겔 60; F254, 0.040-0.063mm)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. NMR 스펙트럼은 400MHz의 1H 주파수에서 JEOL ECS 400 NMR 분광계 (일본 도쿄 소재)를 사용하여 수득하였다. 양성자 화학적 이동은 내부 표준에 대해 백만분율 (ppm) 단위로 측정되었다. 화학적 이동, 다중도 및 커플링 상수 (J)가 기록되고 ACD NMR 프로세서 아카데믹 에디션 소프트웨어를 사용하여 계산되었다. 합성된 모든 화합물은 삼중 사중극자 질량 분석기 (triple quadrupole mass spectrometer (Micromass Quattro Micro, Waters))에 연결된 Waters ACQUITY 초고성능 액체 크로마토그래피 (UPLC)를 사용하여 분석되었다. 등용매 조건에서 분리하는 동안 40 °C로 유지된 BEH C18 1.7μm, 2.1mm Х 50mm 컬럼 (Waters) 상에서 크로마토그래피 분리를 수행하였다 (이동상 A: 이동상 B = 20:80). 이동상 A는 0.1% 포름산(v/v)을 갖는 물 (LC-MS 등급)로 구성되었고, 이동상 B는 0.1% 포름산 (v/v)을 갖는 아세토니트릴 (LC-MS 등급)로 구성되었다. 유속은 0.2 ml/분이었다.
(Z)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온 (2a)의 합성
이사틴 (1.3 당량)을 메탄올 중 인독실 아세테이트, 화합물 1 (1 당량)의 용액(0.05 M)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 메톡시드 나트륨 분말 (2 당량)을 반응 혼합물에 붓고 2시간 동안 교반하였다. TLC (클로로포름:메탄올 = 20:1, 화합물 1 Rf = 0.9, 생성물 Rf = 0.7)는 인독실 아세테이트가 완전히 소모되었고 하나의 새로운 반점(spot)이 감지되었음을 보여주었다. 이후, 반응 혼합물을 냉수로 희석하여 보라색 생성물의 침전을 얻었다. 고체를 여과하고 물/메탄올 = 2/1 용액 및 헥산으로 세척하였다. 상기 고체를 40 ℃에서 5시간 동안 감압 하에 건조하여 순도가 우수한 화합물 2a를 수득하였다.
(Z)-5'-플루오로-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온 (2b)의 합성
화합물 2b는 화합물 2a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 1 및 5-플루오로이사틴으로부터 합성되었다.
(Z)-5'-클로로-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온 (2c)의 합성
화합물 2c는 화합물 2a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 1 및 5-클로로이사틴으로부터 합성되었다.
(Z)-5'-브로모-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온 (2d)의 합성
화합물 2d는 화합물 2a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 1 및 5-브로모이사틴으로부터 합성되었다.
(2Z,3E)-3-(히드록시이미노)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (3a)의 합성
12 당량의 KOH 고체를 반응물에 붓고, 반응 용기를 30 ℃에서 30분 동안 초음파 처리하였다. TLC로 모니터링한 반응의 완료 후, TLC (클로로포름:메탄올 = 20:1, 화합물 2a Rf = 0.7, 생성물 Rf = 0.6)는 화합물 2a가 완전히 소모되었고 하나의 새로운 반점이 감지되었음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 pH 1~3이 될 때까지 산성화시키면서 붉은색 생성물을 침전시켰다. 상기 고체를 여과하고 따뜻한 물 및 헥산으로 세척하였다. 상기 고체를 40 ℃에서 4시간 동안 감압 하에 건조하여 화합물 3a를 수득하였다.
(2Z,3E)-5'-플루오로-3-(히드록시이미노)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (3b)의 합성
화합물 3b는 화합물 3a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 2b로부터 합성되었다.
(2Z,3E)-5'-클로로-3-(히드록시이미노)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (3c)의 합성
화합물 3c는 화합물 3a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 2c로부터 합성하였다.
(2Z,3E)-5'-브로모-3-(히드록시이미노)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (3d)의 합성
화합물 3d는 화합물 3a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 2d로부터 합성하였다.
(2Z,3E)-3-((2-브로모에톡시)이미노)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (4a)의 합성
아르곤 대기 하에서 DMF 중 화합물 4의 용액에 TEA (7 당량) 및 1,2-디브로모에탄 (7 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC로 모니터링한 반응의 완료 후, TLC (클로로포름:메탄올 = 20:1, 화합물 3a Rf = 0.6, 생성물 Rf = 0.8)는 화합물 3a가 완전히 소모되었고 하나의 새로운 반점이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 냉수로 희석하여 생성물의 침전을 수반하였다. 상기 침전물을 여과하고, 물 및 헥산을 사용하여 세척하였다. 상기 고체를 40 ℃에서 4시간 동안 감압 하에 건조하여 화합물 4a를 수득하였다.
(2Z,3E)-3-((2-브로모에톡시)이미노)-5'-플루오로-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (4b)의 합성
화합물 4b는 화합물 4a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 3b로부터 합성되었다.
(2Z,3E)-3-((2-브로모에톡시)이미노)-5'-클로로-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (4c)의 합성
화합물 4c는 화합물 4a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 3c로부터 합성되었다.
(2Z,3E)-5'-브로모-3-((2-브로모에톡시)이미노)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (4d)의 합성
화합물 4d는 화합물 4a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 3d로부터 합성되었다.
tert-부틸 6-(2-(((E)-((Z)-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (5a)의 합성
아르곤 대기 하에서 DMF 중 화합물 4a의 용액에 4 당량의 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 및 TEA (10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 모니터링된 반응의 완료 후, TLC (클로로포름:메탄올 = 20:1, 화합물 4a Rf = 0.8, 생성물 Rf = 0.75)는 화합물 4a가 완전히 소모되었고 하나의 새로운 반점이 검출되었음을 보여주었다. 차가운 증류수를 상기 반응 혼합물에 부어 생성물의 침전을 수반하였다. 상기 고체를 여과하고 물로 세척하고 60 ℃의 진공오븐에서 5시간 동안 건조시켜 화합물 5a를 수득하였다.
(1R,5S,6s)-tert-부틸 6-((2-(((E)-((Z)-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)에틸)아미노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (5b)의 합성
화합물 5b는 화합물 5a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 4a 및 (1R,5S,6s)-tert-부틸 6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트로부터 합성되었다.
tert-부틸 ((1R,5S,6s)-3-(2-(((E)-((Z)-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)에틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트 (5c)의 합성
화합물 5c는 화합물 5a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 4a 및 tert-((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트로부터 합성되었다.
(1R,4R)-tert-부틸 5-(2-(((E)-((Z)-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (5d)의 합성
화합물 5d는 화합물 5a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 4a 및 tert-부틸 (1R,4R)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트로부터 합성되었다.
(1S,4S)-tert-부틸 5-(2-(((E)-((Z)-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (5e)의 합성
화합물 5e는 화합물 5a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 4a 및 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트로부터 합성되었다.
tert-부틸 6-(2-(((E)-((Z)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (5f)의 합성
화합물 5f는 화합물 5a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 4b 및 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트로부터 합성되었다.
(1R,5S,6s)-tert-부틸 6-((2-(((E)-((Z)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)에틸)아미노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (5g)의 합성
화합물 5g는 화합물 5a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 4b 및 (1R,5S,6s)-tert-부틸 6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트로부터 합성되었다.
tert-부틸 ((1R,5S,6s)-3-(2-(((E)-((Z)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)에틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트 (5h)의 합성
화합물 5h는 화합물 5a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 4b 및 tert-부틸 ((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트로부터 합성되었다.
(1R,4R)-tert-부틸 5-(2-(((E)-((Z)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (5i)의 합성
화합물 5i는 화합물 5a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 4b 및 tert-부틸 (1R,4R)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트로부터 합성되었다.
(1S,4S)-tert-부틸 5-(2-(((E)-((Z)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (5j)의 합성
화합물 5j는 화합물 5a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 4b 및 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트로부터 합성되었다.
tert-부틸 6-(2-(((E)-((Z)-5'-클로로-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (5k)의 합성
화합물 5k는 화합물 5a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 4c 및 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트로부터 합성되었다.
(1R,5S,6s)-tert-부틸 6-((2-(((E)-((Z)-5'-클로로-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)에틸)아미노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (5l)의 합성
화합물 5l은 화합물 5a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 4c 및 (1R,5S,6s)-tert-부틸 6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트로부터 합성되었다.
tert-부틸 ((1R,5S,6s)-3-(2-(((E)-((Z)-5'-클로로-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)에틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트 (5m)의 합성
화합물 5m은 화합물 5a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 4c 및 tert-부틸 ((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트로부터 합성되었다.
(1R,4R)-tert-부틸 5-(2-(((E)-((Z)-5'-클로로-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (5n)의 합성
화합물 5n은 화합물 5a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 4c 및 tert-부틸 (1R,4R)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트로부터 합성되었다.
실시예 12: (1S,4S)-tert-부틸 5-(2-(((E)-((Z)-5'-클로로-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (5o)의 합성
화합물 5o는 화합물 5a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 4c 및 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.34 - 1.45 (m, 1 H), 1.59 - 1.70 (m, 1 H), 2.40 - 2.47 (m, 1 H), 2.59 - 2.72 (m, 1 H), 2.90 - 3.01 (m, 2 H), 3.01 - 3.17 (m, 2 H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 4.63 (t, J=5.84 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.00 - 7.12 (m, 1 H), 7.18 (dd, J=8.24, 2.29 Hz, 1 H), 7.36 - 7.51 (m, 2 H), 8.15 (dt, J=7.56, 0.92 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=2.06 Hz, 1 H), 10.46 - 11.27 (m, 1 H), 11.29 - 12.14 (m, 1 H). MS (ESI): [M + H]+ = 436.5.
tert-부틸 6-(2-(((E)-((Z)-5'-브로모-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (5p)의 합성
화합물 5p는 화합물 5a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 4d 및 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트로부터 합성되었다.
(1R,5S,6s)-tert-부틸 6-((2-(((E)-((Z)-5'-브로모-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)에틸)아미노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (5q)의 합성
화합물 5q는 화합물 5a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 4d 및 (1R,5S,6s)-tert-부틸 6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트로부터 합성되었다.
tert-부틸 ((1R,5S,6s)-3-(2-(((E)-((Z)-5'-브로모-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)에틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트 (5r)의 합성
화합물 5r은 화합물 5a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 4d 및 tert-부틸 ((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트로부터 합성되었다.
(1R,4R)-tert-부틸 5-(2-(((E)-((Z)-5'-브로모-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (5s)의 합성
화합물 5s는 화합물 5a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 4d 및 tert-부틸 (1R,4R)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트로부터 합성되었다.
실시예 14: (1S,4S)-tert-부틸 5-(2-(((E)-((Z)-5'-브로모-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (5t)의 합성
화합물 5t는 화합물 5a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 4d 및 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.35 - 1.43 (m, 1 H), 1.59 - 1.71 (m, 1 H), 2.40 - 2.48 (m, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 1 H), 2.88 - 3.01 (m, 2 H), 3.02 - 3.16 (m, 2 H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 4.63 (td, J=6.01, 0.80 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 6.98 - 7.14 (m, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.40 - 7.52 (m, 2 H), 8.15 (dt, J=7.79, 0.92 Hz, 1 H), 8.86 (d, J=2.06 Hz, 1 H), 10.54 - 11.26 (m, 1 H), 11.36 - 12.11 (m, 1 H). MS (ESI): [M + H]+ = 480.4.
실시예 1: (2Z,3E)-3-((2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시)이미노)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (6a)의 합성
DCM 중 20% TFA를 DCM 중 화합물 5a의 용액에 0 ℃에서 2시간 동안 천천히 첨가하였다. TLC로 모니터링한 반응의 완료 후, TLC (암모니아 포화 클로로포름:메탄올 = 10:1, 화합물 5a Rf = 0.9, 생성물 Rf = 0.4)는 화합물 5a가 완전히 소모되었고 하나의 새로운 반점이 감지되었음을 보여주었다. 용액을 증발시킨 후, 잔류물을 최소 부피의 메탄올을 사용하여 현탁시켰다. 중화를 위해 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액에 천천히 첨가하였다. 고체를 여과하고 물로 세척하고 60 ℃의 진공 오븐에서 5시간 동안 건조시켜 화합물 6a를 수득하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 암모니아 포화 클로로포름:메탄올 = 100:1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.87 (t, J=5.61 Hz, 2 H) 3.27 (s, 4 H) 3.43 (s, 4 H) 4.54 (t, J=5.61 Hz, 2 H) 6.89 - 6.92 (m, 1 H) 6.98 (td, J=7.67, 1.15 Hz, 1 H) 7.02 - 7.07 (m, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H) 8.14 (dt, J=7.67, 0.97 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=7.90, 0.57 Hz, 1 H) 10.79 (br. s., 1 H). MS (ESI): [M + H]+ = 401.7.
실시예 2: (2Z,3E)-3-((2-((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일아미노)에톡시)이미노)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (6b)의 합성
화합물 6b는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 5b로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.30 (s, 2 H) 2.03 (t, J=1.95 Hz, 1 H) 2.58 (s, 1 H) 2.60 (s, 1 H) 2.79 (s, 1 H) 2.82 (s, 1 H) 3.08 (t, J=5.84 Hz, 2 H) 4.62 (t, J=5.72 Hz, 2 H) 6.89 - 6.92 (m, 1 H) 6.97 - 7.06 (m, 2 H) 7.12 - 7.18 (m, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 8.16 (dt, J=7.67, 0.97 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=8.01 Hz, 1 H) 10.74 - 10.80 (m, 1 H) 11.65 - 11.74 (m, 1 H). MS (ESI): [M + H]+ = 401.1.
실시예 3: (2Z,3E)-3-((2-((1R,5S,6s)-6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)에톡시)이미노)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (6c)의 합성
화합물 6c는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 5c로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 - 1.28 (m, 2 H), 1.49 - 1.79 (m, 2 H), 2.36 (t, J=1.95 Hz, 1 H), 2.40 (dt, J=8.47, 1.49 Hz, 2 H), 2.90 (t, J=5.80 Hz, 2 H), 3.04 (d, J=8.47 Hz, 2 H), 4.61 (t, J=5.72 Hz, 2 H), 6.86 - 6.93 (m, 1 H), 6.98 (td, J=7.67, 1.15 Hz, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 1 H), 7.15 (td, J=7.60, 1.10 Hz, 1 H), 7.37 - 7.49 (m, 2 H), 8.15 (dt, J=7.67, 0.97 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=7.40 Hz, 1 H), 10.63 - 10.91 (m, 1 H), 11.31 - 12.03 (m, 1 H). MS (ESI): [M + H]+ = 402.5.
실시예 4: (2Z,3E)-3-((2-((1R,4R)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)에톡시)이미노)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (6d)의 합성
화합물 6d는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 5d로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.35 - 1.41 (m, 1 H) 1.58 - 1.63 (m, 1 H) 2.40 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 2.60 (dd, J=9.73, 1.03 Hz, 1 H) 2.91 - 2.98 (m, 2 H) 2.99 - 3.12 (m, 2 H) 3.40 (br. s., 1 H) 4.58 - 4.65 (m, 2 H) 6.90 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 6.96 - 7.06 (m, 2 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 8.16 (dd, J=7.67, 0.57 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 10.74 - 10.80 (m, 1 H) 11.66 - 11.73 (m, 1 H). MS (ESI): [M + H]+ = 401.5.
실시예 5: (2Z,3E)-3-((2-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)에톡시)이미노)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (6e)의 합성
화합물 6e는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 5e로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.63 - 1.71 (m, 1 H), 2.42 - 2.48 (m, 1 H), 2.67 (dd, J=10.08, 2.29 Hz, 1 H), 2.94 (dd, J=9.27, 2.40 Hz, 1 H), 2.97 - 3.15 (m, 3 H), 3.44 - 3.48 (m, 2 H), 4.53 - 4.68 (m, 2 H), 6.86 - 6.94 (m, 1 H), 6.94 - 7.08 (m, 2 H), 7.15 (td, J=7.61, 1.26 Hz, 1 H), 7.33 - 7.50 (m, 2 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 8.63 (d, J=7.30 Hz, 1 H), 10.66 - 10.90 (m, 1 H), 11.69 (br. s., 1 H). MS (ESI): [M + H]+ = 402.5.
실시예 6: (2Z,3E)-3-((2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시)이미노)-5'-플루오로-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (6f)의 합성
화합물 6f는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 5f로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.89 (t, J=5.50 Hz, 2 H) 3.27 (s, 2 H) 3.29 (s, 4 H) 3.43 (s, 2 H) 4.54 (t, J=5.61 Hz, 2 H) 6.84 - 6.90 (m, 1 H) 6.95 - 7.02 (m, 1 H) 7.07 (ddd, J=7.73, 5.21, 3.32 Hz, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 2 H) 8.15 (dt, J=7.56, 0.92 Hz, 1 H) 8.45 (dd, J=11.33, 2.63 Hz, 1 H) 10.74 - 10.86 (m, 1 H). MS (ESI): [M + H]+ = 420.2.
실시예 7: (2Z,3E)-3-((2-((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일아미노)에톡시)이미노)-5'-플루오로-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (6g)의 합성
화합물 6g는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 5g로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.28 - 1.31 (m, 2 H) 2.02 (t, J=1.95 Hz, 1 H) 2.56 - 2.61 (m, 2 H) 2.80 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 3.10 (t, J=5.84 Hz, 2 H) 4.63 (t, J=5.84 Hz, 2 H) 6.87 (dd, J=8.47, 5.04 Hz, 1 H) 6.98 (td, J=8.82, 2.75 Hz, 1 H) 7.06 (ddd, J=7.90, 5.15, 3.21 Hz, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 2 H) 8.16 (d, J=7.56 Hz, 1 H) 8.45 (dd, J=11.33, 2.63 Hz, 1 H) 10.78 (br. s., 1 H). MS (ESI): [M + H]+ = 420.3.
실시예 8: (2Z,3E)-3-((2-((1R,5S,6s)-6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)에톡시)이미노)-5'-플루오로-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (6h)의 합성
화합물 6h는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 5h로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 - 1.24 (m, 2 H), 1.42 - 2.02 (m, 2 H), 2.35 (t, J=1.95 Hz, 1 H), 2.41 (dt, J=8.42, 1.52 Hz, 2 H), 2.92 (t, J=6.00 Hz, 2 H), 3.04 (d, J=8.50 Hz, 2 H), 4.61 (t, J=6.00 Hz, 2 H), 6.82 - 6.91 (m, 1 H), 6.93 - 7.01 (m, 1 H), 7.02 - 7.12 (m, 1 H), 7.38 - 7.52 (m, 2 H), 8.15 (dt, J=7.79, 0.92 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J=11.22, 2.52 Hz, 1 H), 10.61 - 10.90 (m, 1 H), 11.27 - 12.23 (m, 1 H). MS (ESI): [M + H]+ = 420.4.
실시예 9: (2Z,3E)-3-((2-((1R,4R)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)에톡시)이미노)-5'-플루오로-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (6i)의 합성
화합물 6i는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 5i로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.38 (d, J=8.01 Hz, 1 H) 1.60 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 2.40 (d, J=9.85 Hz, 1 H) 2.60 (dd, J=9.73, 2.18 Hz, 1 H) 2.90 - 2.96 (m, 2 H) 2.99 - 3.15 (m, 3 H) 3.39 (s, 1 H) 4.62 (t, J=5.84 Hz, 2 H) 6.84 - 6.89 (m, 1 H) 6.95 - 7.01 (m, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 2 H) 8.16 (dt, J=7.79, 0.92 Hz, 1 H) 8.47 (dd, J=11.33, 2.63 Hz, 1 H) 10.74 - 10.83 (m, 1 H) 11.75 (br. s., 1 H). MS (ESI): [M + H]+ = 420.2.
실시예 10: (2Z,3E)-3-((2-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)에톡시)이미노)-5'-플루오로-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (6j)의 합성
화합물 6j는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 5j로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.60 - 1.68 (m, 1 H), 2.39 - 2.47 (m, 1 H), 2.64 (dd, J=9.85, 2.06 Hz, 1 H), 2.93 (dd, J=9.27, 2.40 Hz, 1 H), 2.95 - 3.00 (m, 1 H), 3.00 - 3.14 (m, 2 H), 3.37 - 3.44 (m, 2 H), 4.62 (t, J=6.40 Hz, 2 H), 6.80 - 6.92 (m, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, 1 H), 7.02 - 7.11 (m, 1 H), 7.39 - 7.51 (m, 2 H), 8.11 - 8.23 (m, 1 H), 8.46 (dd, J=11.20, 2.80 Hz, 1 H), 10.69 - 10.98 (m, 1 H), 11.65 - 11.94 (m, 1 H). MS (ESI): [M + H]+ = 420.5.
(2Z,3E)-3-((2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시)이미노)-5'-클로로-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (6k)의 합성
화합물 6k는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 5k로부터 합성되었다.
(2Z,3E)-3-((2-((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일아미노)에톡시)이미노)-5'-클로로-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (6l)의 합성
화합물 6l은 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 5l로부터 합성되었다.
(2Z,3E)-3-((2-((1R,5S,6s)-6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)에톡시)이미노)-5'-클로로-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (6m)의 합성
화합물 6m은 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 5m으로부터 합성되었다.
실시예 11: (2Z,3E)-3-((2-((1R,4R)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)에톡시)이미노)-5'-클로로-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (6n)의 합성
화합물 6n은 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 5n으로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.31 - 1.46 (m, 1 H), 1.57 - 1.71 (m, 1 H), 2.43 (d, J=9.80 Hz, 1 H), 2.63 (dd, J=9.85, 2.29 Hz, 1 H), 2.86 - 3.00 (m, 2 H), 3.01 - 3.17 (m, 2 H), 3.36 - 3.45 (m, 2 H), 4.63 (t, J=6.20 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 6.99 - 7.12 (m, 1 H), 7.18 (dd, J=8.24, 2.29 Hz, 1 H), 7.35 - 7.51 (m, 2 H), 8.15 (dt, J=7.61, 1.00 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=2.06 Hz, 1 H), 10.76 - 11.05 (m, 1 H), 11.43 - 12.16 (m, 1 H). MS (ESI): [M + H]+ = 436.4.
(2Z,3E)-3-((2-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)에톡시)이미노)-5'-클로로-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (6o)의 합성
화합물 6o는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 5o로부터 합성되었다.
(2Z,3E)-3-((2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시)이미노)-5'-브로모-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (6p)의 합성
화합물 6p는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 5p로부터 합성되었다.
(2Z,3E)-3-((2-((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일아미노)에톡시)이미노)-5'-브로모-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (6q)의 합성
화합물 6q는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 5q로부터 합성되었다.
(2Z,3E)-3-((2-((1R,5S,6s)-6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)에톡시)이미노)-5'-브로모-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (6r)의 합성
화합물 6r은 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 5r로부터 합성되었다.
실시예 13: (2Z,3E)-3-((2-((1R,4R)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)에톡시)이미노)-5'-브로모-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (6s)의 합성
화합물 6s는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 5s로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.33 - 1.43 (m, 1 H), 1.55 - 1.66 (m, 1 H), 2.41 (dd, J=9.04, 1.03 Hz, 1 H), 2.60 (dd, J=9.85, 2.29 Hz, 1 H), 2.90 - 3.00 (m, 2 H), 3.02 - 3.17 (m, 2 H), 3.36 - 3.43 (m, 2 H), 4.63 (td, J=6.01, 0.80 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.02 - 7.11 (m, 1 H), 7.30 (dd, J=8.20, 2.10 Hz, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 2 H), 8.15 (dt, J=7.61, 1.00 Hz, 1 H), 8.86 (d, J=2.06 Hz, 1 H), 10.60 - 11.27 (m, 1 H), 11.34 - 12.09 (m, 1 H). MS (ESI): [M + H]+ = 482.3.
(2Z,3E)-3-((2-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)에톡시)이미노)-5'-브로모-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (6t)의 합성
화합물 6t는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 5t로부터 합성되었다.
tert-부틸 6-(2-(((E)-((Z)-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (7a)의 합성
아르곤 대기 하에서 4 당량의 10a 및 TEA (10 당량)를 DMF 중 화합물 3a의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 반응의 완료 후, TLC (클로로포름:메탄올 = 20:1, 화합물 3a Rf = 0.8, 생성물 Rf = 0.75)는 화합물 3a가 완전히 소모되었고 하나의 새로운 반점이 감지되었음을 보여주었다. 차가운 증류수를 상기 반응 혼합물에 부어 생성물의 침전을 수반하였다. 상기 고체를 여과하고 물로 세척하고 60 ℃의 진공 오븐에서 5시간 동안 건조시켜 화합물 7a를 수득하였다.
(1R,5S,6s)-tert-부틸 6-(2-(((E)-((Z)-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세트아미도)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (7b)의 합성
화합물 7b는 화합물 7a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 3a 및 10b로부터 합성되었다.
tert-부틸 ((1R,5S,6s)-3-(2-(((E)-((Z)-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트 (7c)의 합성
화합물 7c는 화합물 7a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 3a 및 10c로부터 합성되었다.
(1R,4R)-tert-부틸 5-(2-(((E)-((Z)-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (7d)의 합성
화합물 7d는 화합물 7a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 3a 및 10d로부터 합성되었다.
(1S,4S)-tert-부틸 5-(2-(((E)-((Z)-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (7e)의 합성
화합물 7e는 7a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 3a 및 10e로부터 합성되었다.
tert-부틸 6-(2-(((E)-((Z)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (7f)의 합성
화합물 7f는 화합물 7a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 3b 및 10a로부터 합성되었다.
(1R,5S,6s)-tert-부틸 6-(2-(((E)-((Z)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세트아미도)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (7g)의 합성
화합물 7g는 화합물 7a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 3b 및 10b로부터 합성되었다.
tert-부틸 ((1R,5S,6s)-3-(2-(((E)-((Z)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트 (7h)의 합성
화합물 7h는 화합물 7a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 3b 및 10c로부터 합성되었다.
(1R,4R)-tert-부틸 5-(2-(((E)-((Z)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (7i)의 합성
화합물 7i는 화합물 7a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 3b 및 10d로부터 합성되었다.
(1S,4S)-tert-부틸 5-(2-(((E)-((Z)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (7j)의 합성
화합물 7j는 화합물 7a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 3b 및 10e로부터 합성되었다.
tert-부틸 6-(2-(((E)-((Z)-5'-클로로-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (7k)의 합성
화합물 7k는 화합물 7a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 3c 및 10a로부터 합성되었다.
(1R,5S,6s)-tert-부틸 6-(2-(((E)-((Z)-5'-클로로-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세트아미도)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (7l)의 합성
화합물 7l은 화합물 7a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 3c 및 10b로부터 합성되었다.
tert-부틸 ((1R,5S,6s)-3-(2-(((E)-((Z)-5'-클로로-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트 (7m)의 합성
화합물 7m은 화합물 7a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 3c 및 10c로부터 합성되었다.
(1R,4R)-tert-부틸 5-(2-(((E)-((Z)-5'-클로로-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (7n)의 합성
화합물 7n은 화합물 7a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 3c 및 10d로부터 합성되었다.
(1S,4S)-tert-부틸 5-(2-(((E)-((Z)-5'-클로로-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (7o)의 합성
화합물 7o는 화합물 7a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 3c 및 10e로부터 합성되었다.
tert-부틸 6-(2-(((E)-((Z)-5'-브로모-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (7p)의 합성
화합물 7p는 화합물 7a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 3d 및 10a로부터 합성되었다.
(1R,5S,6s)-tert-부틸 6-(2-(((E)-((Z)-5'-브로모-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세트아미도)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (7q)의 합성
화합물 7q는 화합물 7a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 3d 및 10b로부터 합성되었다.
tert-부틸 ((1R,5S,6s)-3-(2-(((E)-((Z)-5'-브로모-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트 (7r)의 합성
화합물 7r은 화합물 7a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 3d 및 10c로부터 합성되었다.
(1R,4R)-tert-부틸 5-(2-(((E)-((Z)-5'-브로모-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (7s)의 합성
화합물 7s는 화합물 7a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 3d 및 10d로부터 합성되었다.
(1S,4S)-tert-부틸 5-(2-(((E)-((Z)-5'-브로모-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (7t)의 합성
화합물 7t는 화합물 7a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 3d 및 10e로부터 합성되었다.
실시예 15: (2Z,3E)-3-((2-옥소-2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시)이미노)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (8a)의 합성
화합물 8a는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 7a로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.49 - 3.54 (m, 4 H) 4.01 (s, 2 H) 4.33 (s, 2 H) 5.05 (s, 2 H) 6.87 - 6.93 (m, 2 H) 7.02 - 7.07 (m, 1 H) 7.15 (td, J=7.67, 1.14 Hz, 1 H) 7.41 - 7.48 (m, 2 H) 8.18 - 8.21 (m, 1 H) 8.42 - 8.46 (m, 1 H). MS (ESI): [M + H]+ = 415.7.
실시예 16: N-((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-(((E)-((Z)-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세트아미드 (8b)의 합성
화합물 8b는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 7b로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.46 (s, 2 H) 2.59 (dt, J=4.24, 2.00 Hz, 1 H) 2.61 (s, 1 H) 2.64 (s, 1 H) 2.88 (s, 1 H) 2.91 (s, 1 H) 4.91 (s, 2 H) 6.87 - 6.90 (m, 1 H) 6.93 (td, J=7.67, 1.14 Hz, 1 H) 7.01 - 7.06 (m, 1 H) 7.15 (td, J=7.67, 1.14 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H) 8.19 (dt, J=7.61, 1.00 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 8.43 - 8.47 (m, 1 H) 10.77 (br. s., 1 H) 11.66 (br. s., 1 H). MS (ESI): [M + H]+ = 415.9.
(2Z,3E)-3-((2-((1R,5S,6s)-6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-옥소에톡시)이미노)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (8c)의 합성
화합물 8c는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 7c로부터 합성되었다.
실시예 17: (2Z,3E)-3-((2-((1R,4R)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에톡시)이미노)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (8d)의 합성
화합물 8d는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 7d로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 실온) δ ppm 1.54 - 1.71 (m, 2 H) 2.77 (d, J=9.62 Hz, 1 H) 2.84 (dt, J=9.79, 2.20 Hz, 1 H) 3.16 (d, J=10.76 Hz, 0.5 H) 3.40 (d, J=8.70 Hz, 0.5 H) 3.53 (dd, J=9.04, 2.18 Hz, 0.5 H) 3.58 (s, 0.5 H) 3.68 (s, 0.5 H) 4.64 (d, J=13.97 Hz, 1 H) 5.05 - 5.15 (m, 1 H) 5.25 (s, 1 H) 6.88 (d, J=7.10 Hz, 1 H) 6.93 - 6.98 (m, 1 H) 7.02 - 7.07 (m, 1 H) 7.11 - 7.17 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H) 8.22 (t, J=6.98 Hz, 1 H) 8.47 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 10.76 (br. s., 1 H). 실온에서의 8d의 1H NMR 스펙트럼이 일부 신호에서는 두 배로 표시되어 DMSO-d 6 에서 2개의 회전 컨포머가 ~ 1:1의 비율로 존재함을 나타내었다. MS (ESI): [M + H]+ = 415.9.
(2Z,3E)-3-((2-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에톡시)이미노)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (8e)의 합성
화합물 8e는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 7e로부터 합성되었다.
실시예 18: (2Z,3E)-5'-플루오로-3-((2-옥소-2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시)이미노)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (8f)의 합성
화합물 8f는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 7f로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.53 (s, 3 H) 3.62 (br. s., 1 H) 3.98 - 4.03 (m, 2 H) 4.33 (br. s., 2 H) 5.05 (s, 2 H) 6.83 - 6.88 (m, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 1 H) 7.07 (td, J=7.27, 1.95 Hz, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 2 H) 8.18 (dd, J=7.79, 0.92 Hz, 1 H) 8.20 - 8.25 (m, 1 H) 10.80 (br. s., 1 H). MS (ESI): [M + H]+ = 434.6.
실시예 19: N-((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-(((E)-((Z)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세트아미드 (8g)의 합성
화합물 8g는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 7g로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.45 (s, 2 H) 2.54 - 2.57 (m, 1 H) 2.61 (br. s., 1 H) 2.87 (s, 1 H) 2.90 (s, 1 H) 4.94 (s, 2 H) 6.82 - 6.89 (m, 1 H) 6.97 (td, J=8.82, 2.29 Hz, 1 H) 7.04 - 7.10 (m, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 2 H) 8.18 - 8.27 (m, 3 H) 10.79 (br. s., 1 H) 11.75 (br. s., 1 H). MS (ESI): [M + H]+ = 434.6.
(2Z,3E)-3-((2-((1R,5S,6s)-6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-옥소에톡시)이미노)-5'-플루오로-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (8h)의 합성
화합물 8h는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 7h로부터 합성되었다.
실시예 20: (2Z,3E)-3-((2-((1R,4R)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에톡시)이미노)-5'-플루오로-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (8i)의 합성
화합물 8i는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 7i로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, room temperature) δ ppm 1.55 - 1.72 (m, 2 H) 2.77 - 2.86 (m, 2 H) 3.15 - 3.19 (m, 0.5 H) 3.53 (dd, J=8.93, 2.06 Hz, 0.5 H) 3.58 (s, 0.5 H) 3.68 (s, 0.5 H) 4.60 - 4.64 (m, 1 H) 5.06 - 5.17 (m, 1 H) 5.23 (d, J=14.88 Hz, 1 H) 5.32 (d, J=14.88 Hz, 1 H) 6.82 - 6.87 (m, 1 H) 6.92 - 6.98 (m, 1 H) 7.07 (ddd, J=8.01, 6.07, 2.18 Hz, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 2 H) 8.21 (dd, J=7.79, 3.43 Hz, 1 H) 8.27 (ddd, J=11.22, 6.98, 2.63 Hz, 1 H) 10.77 (br. s., 1 H) 11.72 (br. s., 1 H). 실온에서 8i의 1H NMR 스펙트럼이 일부 신호에서는 두 배로 표시되어, 이는 DMSO-d 6 에서 2개의 회전 컨포머가 ~ 1:1의 비율로 존재함을 시사한다. MS (ESI): [M + H]+ = 434.6.
(2Z,3E)-3-((2-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에톡시)이미노)-5'-플루오로-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (8j)의 합성
화합물 8j는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 7j로부터 합성되었다.
(2Z,3E)-5'-클로로-3-((2-옥소-2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시)이미노)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (8k)의 합성
화합물 8k는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 7k로부터 합성되었다.
N-((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-(((E)-((Z)-5'-클로로-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세트아미드 (8l)의 합성
화합물 8l은 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 7l로부터 합성되었다.
(2Z,3E)-3-((2-((1R,5S,6s)-6-amino-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-옥소에톡시)이미노)-5'-클로로-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (8m)의 합성
화합물 8m은 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 7m으로부터 합성되었다.
(2Z,3E)-3-((2-((1R,4R)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에톡시)이미노)-5'-클로로-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (8n)의 합성
화합물 8n은 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 7n으로부터 합성되었다.
(2Z,3E)-3-((2-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에톡시)이미노)-5'-클로로-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (8o)의 합성
화합물 8o는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 7o로부터 합성되었다.
(2Z,3E)-5'-브로모-3-((2-옥소-2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시)이미노)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (8p)의 합성
화합물 8p는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 7p로부터 합성되었다.
N-((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-(((E)-((Z)-5'-브로모-2'-옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)아세트아미드 (8q)의 합성
화합물 8q는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 7q로부터 합성되었다.
(2Z,3E)-3-((2-((1R,5S,6s)-6-amino-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-옥소에톡시)이미노)-5'-브로모-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (8r)의 합성
화합물 8r은 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 7r로부터 합성되었다.
(2Z,3E)-3-((2-((1R,4R)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에톡시)이미노)-5'-브로모-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (8s)의 합성
화합물 8s는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 7s로부터 합성되었다.
(2Z,3E)-3-((2-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에톡시)이미노)-5'-브로모-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온 (8t)의 합성
화합물 8t는 화합물 6a에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 7t로부터 합성되었다.
tert-부틸 6-(2-클로로아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (10a)의 합성
아르곤 대기 하에서 TEA (2 당량)를 DCM 중 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서10분 동안 교반하였다. 그 후, 클로로아세틸 클로라이드 (1.5 당량)를 적가하고 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 모니터링한 반응의 종료 후, TLC (클로로포름:메탄올 = 20:1, tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 Rf = 0.1, 생성물 Rf = 0.6)는 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트가 완전히 소모되었고 닌히드린 염색에 의해 하나의 새로운 반점이 감지되었음을 보여주었다. 용매 증발 후, 상기 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름:메탄올 = 150:1)로 정제하였다.
(1R,5S,6s)-tert-부틸 6-(2-클로로아세트아미도)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (10b)의 합성
화합물 10b는 화합물 10a에 대해 기재된 절차에 따라 클로로아세틸 클로라이드 및 (1R,5S,6s)-tert-부틸 6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트로부터 합성되었다.
tert-부틸 ((1R,5S,6s)-3-(2-클로로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트 (10c)의 합성
화합물 10c는 화합물 10a에 대해 기재된 절차에 따라 클로로아세틸 클로라이드 및 tert-부틸 ((1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)카바메이트로부터 합성되었다.
(1R,4R)-tert-부틸 5-(2-클로로아세틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (10d)의 합성
화합물 10d는 화합물 10a에 대해 기재된 절차에 따라 클로로아세틸 클로라이드 및 (1R,4R)-tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트로부터 합성되었다.
(1S,4S)-tert-부틸 5-(2-클로로아세틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (10e)의 합성
화합물 10e는 화합물 10a에 대해 기재된 절차에 따라 클로로아세틸 클로라이드 및 (1S,4S)-tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이로부터 합성되었다.
실험예 1. 본 발명에 따른 화합물의 키나제 저해 활성 평가
본 실험예에서는 FLT 효소 저해 시험 및 암세포주에서의 세포 증식 저해 시험을 통해, 본 발명의 화합물의 항암 효과를 확인하였다.
FLT3 활성 억제는 ADP-Glo 키나제 분석 방법 (Promega, cat# V9101)을 사용하였다. ADP-Glo 키나제 분석 방법은 키나제 반응 동안 생성된 ADP의 양을 정량화하여 키나제 활성을 측정하는, 균일한 고처리량 스크리닝 방법을 제공하는 발광 ADP 검출 분석법이다.
분석은 두 단계로 수행된다. 첫째, 키나제 반응 후, 동일한 부피의 ADP-GloTM 시약을 첨가하여 키나제 반응을 종료하고 나머지 ATP를 고갈시킨다. 둘째, 키나제 검출 시약을 첨가하여 ADP를 ATP로 전환함과 동시에 루시퍼라제/루시페린 반응을 통해 새롭게 합성된 ATP를 측정할 수 있도록 하며, 생성된 빛은 루미노미터를 사용하여 측정된다. 측정된 발광량을 ATP→ADP 표준 전환 곡선에 적용하여 ADP 농도와의 상관 관계를 확인할 수 있다.
FLT3와 FLT3(D835Y) 도메인을 함유하는 재조합 단백질을 Promega(cat# V4064, cat#V4514)로부터 각각 구입하였다. 제조사의 지시에 따라, ADP-GloTM 키나제 분석 방법(Promega, USA)을 사용하여 최적의 효소, ATP 및 기질 농도를 확립하였다. 키나제 반응 버퍼 5X (200mM Tris-HCl, pH7.5, 100mM MgCl2, 0.5mg/ml BSA)를 희석하여 사용하였고, 희석된 본 발명의 화합물 (5X, 1μl), FLT3 효소 또는 FLT3/D835Y 효소(2.5X, 2μl)와 함께 기질/ATP 혼합물(2.5x, 2μl)을 순서대로 혼합하고 실온에서 120분 동안 반응시켰다. 이후 ADP-GloTM 시약(5μl)을 넣고 상온에서 40분간 더 반응시켰다. 마지막으로 검출용 시약 (키나제 검출 시약, 10μl)을 첨가한 후, 상온에서 30분간 더 반응시키고 나서 SpectraMax ID5 reader (Molecular Devices LLC., San Jose, CA, USA)를 사용하여 루시퍼라제 신호(Integration time 0.5~1초)를 측정하여 기질 펩티드의 인산화를 측정하였다. IC50은 Prism version 5.01(GraphPad)을 이용한 비선형 회귀 분석(nonlinear regression)에 의해 계산되었다.
RET wt, RET(M918T) 및 RET (V804L) 도메인을 함유하는 재조합 단백질을 Promega (cat# V8061, cat# VA7274, cat#V4473)로부터 각각 구입하였다. 최적의 효소, ATP 및 기질 농도는 제조사의 지시에 따라 ADP-GloTM Kinase Assay(Promega, USA)를 사용하여 확립하였다. 키나제 반응 버퍼 5X(200mM Tris-HCl, pH7.5, 100mM MgCl2, 0.5mg/ml BSA)를 희석하여 사용하였고, 본 발명의 희석된 화합물(5X, 1μl), FLT3 효소 또는 FLT3/D835Y 효소(2.5X, 2μl)와 함께 기질/ATP mix (2.5x, 2μl)를 순서대로 혼합하고 실온에서 120분 동안 반응시켰다. 이후 ADP-GloTM Reagent(5μl) 넣고 상온에서 40분간 더 반응시켰다. 마지막으로 검출용 시약(Kinase Detection Reagent, 10μl)을 첨가한 후, 상온에서 30분간 더 반응시키고 나서 SpectraMax ID5 reader (Molecular Devices LLC., San Jose, CA, USA)를 사용하여 Luciferase 신호(Integration time 0.5-1second)를 측정하여 기질 펩티드의 인산화를 측정하였다. IC50은 Prism version 5.01(GraphPad)을 이용한 비선형 회귀 분석(nonlinear regression)에 의해 계산되었다.
측정된 효소 활성 (IC50, nM) 결과를 아래 표 1에 나타내었다.
FLT3 WT/D835Y, RET WT/V804L/M918T 키나제 저해 활성 평가
효소 활성 (IC 50, nM)
FLT3 WT FLT3 D835Y RET WT RET V804L RET M918T
실시예 1
(6a) 		1.42 0.329 1.088 1.303 0.449
실시예 2
(6b) 		2.49 0.524 0.964 0.553 1.249
실시예 3
(6c) 		3.78 0.303 0.969 1.274 1.017
실시예 4
(6d) 		1.37 0.216 0.423 0.212 0.348
실시예 5
(6e) 		1.57 0.135 1.851 0.851 0.771
실시예 6
(6f) 		2.44 0.488 0.668 0.797 0.670
실시예 7
(6g) 		1.47 0.370 1.029 0.742 0.666
실시예 8
(6h) 		1.355 0.303 0.441 0.540 0.344
실시예 9
(6i) 		3.87 0.667 0.490 0.785 1.016
실시예 10
(6j) 		2.41 0.428 0.815 0.511 0.617
실시예 11
(6n) 		4.57 0.553 1.715 1.017 1.275
실시예 12
(5o) 		1.16 0.242 1.021 0.843 0.746
실시예 13
(6s) 		4.72 0.686 1.312 0.376 1.03
실시예 14
(5t) 		1.17 0.423 1.025 1.544 1.262
실시예 15
(8a) 		3.41 0.798 0.664 0.37 1.076
실시예 16
(8b) 		3.13 0.661 0.873 0.472 1.194
실시예 17
(8d) 		4.24 0.552 1.53 0.904 1.438
실시예 18
(8f) 		2.15 0.306 1.118 0.657 0.921
실시예 19
(8g) 		3.13 0.511 1.052 0.419 1.39
실시예 20
(8i) 		2.94 0.271 1.882 1.04 1.194
표 1로부터 확인되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 FLT3, FLT3 돌연변이, RET, 및 RET 돌연변이에 대해 모두 우수한 억제 활성을 나타내었다.
실험예 2. AML 세포주에서의 세포 증식 억제 평가
급성 골수성 백혈병(AML) 세포주에 대한 세포 증식 저해 실험은 FLT3-ITD 발현 AML세포주인 MV4-11, Molm-13, Molm-14 세포를 이용하여 FLT3 억제 활성을 시험하였으며, 모든 세포주의 기원은 인간 유래 세포주이며, 각 세포주의 구입처와 배양 조건은 아래와 같다.
MV4-11 세포는 American Type Culture Collection(ATCC, Rockville, MD, USA, cat #CRL-9591), Molm-13(DSMZ, cat #ACC554), Molm-14(DSMZ, cat #ACC777)에서 구입하고 세포를 10% 태아소 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 4 mM L-글루타민(Life Technology, GrandIsland, NY)이 보충된 RPMI 1640 배지(Corning Co.10-040-CV)에서 배양하였다.
세포 생존력은 Alamar Blue Assay kit(Invitrogen, USA)를 사용하여 Resazurin의 산화 환원기반 분석법으로 평가하였다. 구체적으로, MV4-11, Molm-13, Molm-14 세포는 8000개 세포를 45 ㎕의 배지에서 384-웰 플레이트에 도말하였다. 음성 대조군으로서 디메틸 설폭시드(DMSO)와 함께 화합물들로 처리하였다. 화합물 첨가3일 (72시간) 후, Alamar Blue kit 시약 5 ㎕를 384-웰 플레이트의 각 웰에 넣고 가습된 CO2 인큐베이터에서 37℃로 2시간 동안 배양하였다. 배양 후 SpectraMax iD3 Multi Mode Microplate Reader(Molecular Devices, ID3-STD)를 사용하여 544 nm의 590 nm 파장에서 형광 밀도 (Flu)를 측정하였다. GI50은 Prism version 5.01 (GraphPad, LaJolla, CA, USA)을 사용하여 비선형 회귀(nonlinear regression)에 의해 계산하였다.
선행문헌에 공지된 3종의 인디루빈 화합물을 비교예로 사용하였다.
측정된 세포 증식 억제 활성 (GI50, nM) 결과를 아래 표 2에 나타내었다.
AML 세포주에서의 세포 증식 억제 활성 (GI 50 , nM)
MV4-11 Molm-13 Molm-14
비교예1 20 11.15 9.36
비교예2 7 4.08 4.08
비교예3 3.7 2.53 1.6
실시예 1
(6a) 		12.36 - -
실시예 2
(6b) 		7.9 - -
실시예 3
(6c) 		90.6 - -
실시예 4
(6d) 		100 fM* 40 pM** 30 pM
실시예 5
(6e) 		0.663 1.78 1.66
실시예 6
(6f) 		15.6 - -
실시예 7
(6g) 		5.65 - -
실시예 8
(6h) 		90.6 - -
실시예 9
(6i) 		0.26 500 pM 470 pM
실시예 10
(6j) 		0.685 1.39 1.86
실시예 11
(6n) 		40pM 162 pM 100 pM
실시예 12
(5o) 		4.10 5.29 6.86
실시예 13
(6s) 		61pM 200 pM 170 pM
실시예 14
(5t) 		3.31 5.92 7.72
실시예 15
(8a) 		100 - -
실시예 16
(8b) 		5.04 - -
실시예 17
(8d) 		0.44 - -
실시예 18
(8f) 		100 - -
실시예 19
(8g) 		6.78 - -
실시예 20
(8i) 		1.32 - -
* fM: 펨토몰라(femtomolar)
** pM: 피코몰라(picomolar)
표 2로부터 확인되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 급성백혈병 세포주에서 강력한 항증식 활성을 나타냄이 확인되었고, 특히 돌연변이 키나제를 발현하는 FLT3-ITD 발현 MV4-11 세포주, FLT3-ITD 및 RET 발현 Molm-13 세포주 및 FLT3/D835Y 및 RET 발현 Molm-14 세포주에서 강력한 항증식 활성을 보임을 확인할 수 있었다.
실험예 3. In vivo 종양 억제 평가
본 발명의 화합물 4와 비교예 3의 화합물을 사용하여, 실험 동물에 대한 in vivo 종양 억제 평가 실험을 수행하였다. 실험 동물로는 BALB/c 누드 마우스 (7-9주령, 암컷, Shanghai Lingchang Biotech Co. LTD.)를 사용하였으며, 종양 발달을 향상시키기 위해 0.2mL의 마트리겔/PBS(1:1) 혼합물을 이용하여 MV4-11 종양 세포(10 x 106, ATCC-CRL-9591)를 각 마우스 오른쪽 옆구리에 피하 접종하였다. 동물을 무작위화하고, 평균 종양 부피가 100-150 mm3에 도달하였을 때 때 시험을 시작하였다.
무작위화된 동물들 중 종양 억제 평가 실험을 위해 선별된 동물 수는 총 64마리(총 8개군, 각 군당 8마리)이다. 화합물 4의 시험군은 총 4개군으로, 각각 5 mg/kg 투여군, 10 mg/kg 투여군, 20 mg/kg 투여군, 및 비히클 투여군이다. 비교예 3의 시험군 역시 총 4개군으로, 각각 10 mg/kg 투여군, 20 mg/kg 투여군, 40 mg/kg 투여군 및 비히클 투여군이다. 약물 투여는 매일 한 번씩 경구 투여로 진행하였고, 부형제는 100% 증류수를 사용하였다.
24일간 모든 개체의 체중 측정 및 종양 억제를 관찰하였다. 종양 크기는 캘리퍼스를 사용하여 측정되었으며, 부피는 mm3로 표시하였다.
비교예 3과의 비교실험 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1로부터 확인되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 투여 후 유의미한 체중 변화가 관찰되지 않았으며, 비교예 3의 화합물에 비해 탁월한 종양 부피 감소 경향을 나타내었다. 특히, 본 발명의 화합물을 5mg/kg 투여한 실험에서의 종양 억제효과는 비교예 3의 화합물을 40mg/kg 투여한 실험에서 얻은 종양 억제효과에 비해 탁월하고 현저한 것으로 확인되었다.
이로부터 본 발명의 화합물은 FTL3과 RET 키나제, 특히 FLT3 돌연변이 및 돌연변이 RET 키나제의 억제 활성, 및 이와 관련된 백혈병 또는 림프종의 예방 또는 치료 효과가 우수함이 확인되었다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에 있어서,
    R1은 수소 또는 할로겐이고,
    R2는 또는 이고,
    R3은
    , ,및 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
    여기서 상기 X1은 C-RaRb이고, X2는 C-RcRd이고, X3은 C-ReRf이고,
    R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고,
    n, m 및 l은 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고, n, m 및 l은 1인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R3은
    , , , , , , 및 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, n 및 m은 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, 상기 R4, R5, Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고, n 및 m은 1인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R1은 수소 또는 할로겐이고, 상기 R2는
    , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, 상기 R1은 수소 또는 할로겐이고, 상기 R2는
    , , , 및 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제5항에 있어서, 상기 R1은 수소 또는 플루오르이고, 상기 R2는
    , 및 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 이하의 화합물 1 내지 20으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.









  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, FLT3 및 RET-연관 질병의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 백혈병 또는 림프종의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 다발성 골수종, 악성 형질 세포 신생물, 호지킨 림프종, 결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종, 칼러병 및 골수종증, 형질 세포 백혈병, 형질 세포종, B-세포 전림프구성 백혈병, 모발 세포 백혈병, B-세포 비호지킨 림프종(NHL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 소포성 림프종, 버킷 림프종, 변연부 림프종, 외투 세포 림프종, 대세포 림프종, 전구 B-림프모구 림프종, 골수성 백혈병, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 미만성 거대 B 세포 림프종, 소포성 림프종, 변연부 림프종, 점막 관련 림프 조직 림프종, 소세포 림프구성 림프종, 외투 세포 림프종, 버킷 림프종, 원발성 종격동(흉선) 거대 B세포 림프종, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 비장 변 연부 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 림프종양 육아종증, T 세포/조직구-풍부 거대 B-세포 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 피부 미만성 거대 B-세포 림프종(다리 유형), 노인의 EBV 양성 미만성 거대 B-세포 림프종, 염증 연관된 미만성 거대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, ALK-양 성 거대 B-세포 림프종, 형질세포성 림프종, HHV8-연관 다중심성 캐슬만병에서 발생하는 거대 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종과 버킷 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 미분류 B-세포 림프종, 또는 미만성 거대 B-세포 림프종와 전통적인 호지킨 림프종 사이의 중간 특징으로 갖는 미분류 B-세포 림프종의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 급성 골수성 백혈병(AML)의 예방 또는 치료용 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 급성 골수성 백혈병(AML)은 돌연변이 FLT3 또는 돌연변이 RET 키나제가 발현된 것인, 제약 조성물.
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