MXPA06003578A

MXPA06003578A - Compuestos de quinoxalina.

Info

Publication number: MXPA06003578A
Application number: MXPA06003578A
Authority: MX
Inventors: Jennifer D Venable
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 2003-09-30
Filing date: 2004-09-29
Publication date: 2006-08-31
Also published as: AU2010202009A1; CA2540638A1; JP2007507514A; ZA200603410B; WO2005033088A1; CN1886389A; KR20060111466A; AU2004278372A1; EP1670774A1; US20050070527A1; AU2004278372B2; CN1886389B; IL174629A0

Abstract

Compuestos de quinoxalina, composiciones, metodos para realizarlos, y metodos para utilizarlos en la inhibicion del reclutamiento de leucocitos, en la modulacion de un receptor H4, y el tratamiento de condiciones tales como inflamacion, condiciones mediadas por el receptor H4, y condiciones relacionadas; formula (I) (ver formula (I)) en donde B es, independientemente de otro elemento y asignaciones de sustituyentes, N o CR7; Y es independientemente de otro elemento y asignaciones de sustituyentes, O, S, o NH; n es, independientemente de otro elemento y asignaciones de sustituyentes, 1 o 2.

Description

COMPUESTOS DE QUINOXA INA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos heterocíclicos fusionados, farmacéuticos activos, novedosos, más particularmente compuestos de quinoxalina, y métodos para uso de éstos para el tratamiento o prevención de trastornos y condiciones mediados por el receptor de histamina H .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La histamina se identificó inicialmente como una hormona (G. Barger y H. H. Dale, J. Physiol. (Londres) 1910, 41: 19-59) y desde entonces se ha demostrado que desempeña un papel principal en una variedad de procedimientos fisiológicos, incluyendo "respuesta triple" inflamatoria vía los receptores Hi (A. S. F. Ash y H. O. Schild, Br. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27: 427-439), la secreción de ácido gástrico vía receptores H2 (J. W. Black et al., Nature 1972, 236: 385-390), y liberación del neurotransmisor en el sistema nervioso central vía los receptores H3 (J. -M. Arrang et al., Nature 1983, 302: 832-837) (para revisión véase S. J. Hill et al., Pharmacol. Rev. 1997, 49 (3): 253-278). Se ha demostrado que todos los tres subtipos del receptor de histamina son miembros de la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G (I. Gantz et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 1991 , 88: 429-433; T.

W. Lovenberg et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55 (6): 1101-1107; M. Yamashita. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A. 1991 , 88: 11515-11519). No obstante, existen funciones adicionales de la histamina que han sido reportadas, para las cuales no se ha identificado un receptor. Por ejemplo, en 1994, Raíble et al., demostraron que la histamina y la R-a-metil histamina podría activar la movilización de calcio en eosinófilos de humano (D. G. Raíble et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149: 1506-1511). Estas respuestas se bloquearon mediante el antagonista del receptor H3 tioperamida. No obstante, R-a-metilhistamina fue significativamente menos potente que la histamina, lo cual no fue consistente con la participación de los subtipos conocidos del receptor H3. Por lo tanto, Raíble et al., hipotetizaron la existencia de un receptor novedoso de histamina sobre eosinófilos que fue no-Hi, no-H2, y no-Ha. Más recientemente diversos grupos (T. Oda et al., J. Viol Chem. 2000, 275 (47): 36781-36786; C. Liu et al., Mol. Pharmacol. 2001 , 59 (3): 420-426; T. Nguyen et al., Mol. Pharmacol. 2001 , 59 (3): 427-433; Y. Zhu et al., Mol. Pharmacol. 2001 , 59 (3): 434-441 ; K. L. Morse et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001 , 296 (3): 1058-1066) han identificado y caracterizado un cuarto subtipo del receptor de histamina, el receptor H4. Este receptor es un receptor acoplado a proteína G, con siete regiones transmembranales, de 390 aminoácidos con aproximadamente 40% de homología al receptor H3 de histamina. En contraste con el receptor H3, el cual se localiza principalmente en el cerebro, el receptor H4 se expresa a mayores niveles en los eosinófilos y células cebadas, entre otras células, como se reporta por Liu et al. (véase anteriormente) y C. L. Hofstra et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305 (3): 1212-1221 ). Debido a su expresión diferencial en células inmunocompetentes, este receptor H4 se relaciona cercanamente con las funciones reguladoras de la histamina durante la respuesta inmune. Una actividad biológica de la histamina en el contexto de la inmunología y enfermedades autoinmunes se relaciona cercanamente con la respuesta alérgica y sus efectos deletéreos, tal como Inflamación. Los eventos que inducen la respuesta inflamatoria incluyen estimulación física (incluyendo trauma), estimulación química, infección, e invasión por un cuerpo extemo. La respuesta inflamatoria se caracteriza por dolor, temperatura incrementada, enrojecimiento, hinchazón, función reducida, o una combinación de éstos. La desgranulación de las células cebadas (exocitosis) libera histamina y lleva a una respuesta inflamatoria que se puede caracterizar inicialmente por una reacción de roncha y enrojecimiento modulados por histamina. Una amplia variedad de estímulos inmunológicos (por ejemplo, alérgenos o anticuerpos) y estímulos no inmunológicos (por ejemplo, químicos) pueden ocasionar la activación, reclutamiento, y desgranulación de las células cebadas. La activación de las células cebadas inicia las respuestas inflamatorias alérgicas (H-i), la cual a su vez ocasiona el reclutamiento de otras células efectoras que contribuyen adicionalmente a la respuesta inflamatoria. Los receptores de histamina H2 modulan la secreción dei ácido gástrico, y los receptores de histamina H3 afectan la liberación del neurotransmisor en el sistema nervioso central.

La modulación de los receptores H4 controla la liberación de mediadores inflamatorios e inhibe el reclutamiento de los leucocitos, por lo tanto proveyendo la capacidad de prevenir y/o tratar las enfermedades y condiciones mediadas por H , incluyendo los efectos deletéreos de las respuestas alérgicas tal como inflamación. Los compuestos de conformidad con la presente invención tienen propiedades moduladoras del receptor H . Los compuestos de conformidad con la presente invención tienen propiedades inhibidoras del reclutamiento de los leucocitos. Los compuestos de conformidad con la presente invención tienen propiedades anti-inflamatorias. Los ejemplos de libros de texto sobre el tema de la inflamación incluyen J. I. Gallin y R. Snyderman, Inflammation: Basic Principies and Clinical Correlates, 3a edición, (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999); V. Stvrtinova, J. Jakubovsky y I. Hulin, "Inflammation and Fever", Pathophysiology Principies of Diseases (Textbook for Medical Students, Academic Press, 1995); Cecil et al., Textbook of Medicine, 18a Edición (W. B. Saunders Company, 1988); y Steadmans Medical Dictionary. Los antecedentes y el material de revisión sobre la inflamación y condiciones relacionadas con la inflamación se pueden encontrar en artículos tales como los siguientes: C. Nathan, Points of control in infiammation, Nature 2002, 420: 846-852; K.J. Tracey, The inflammatory reflex, Nature 2002, 420: 853-859; L. M. Coussens y Z. Werb, Inflammation and cáncer, Nature 2002, 420: 860-867; P. Libby, Inflammation in aterosclerosis, Nature 2002, 420: 868-874; C. Benoist y D. Mathis, Mast cells in autoinmune disease, Nature 2002, 420: 875-878; H. L. Weiner y D. J. Seikoe, Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases, Nature 2002, 420: 879-884; J. Cohén, The immunopathogenesis of sepsis, Nature 2002, 420: 885-891 ; D. Steinberg, Atherogenesis in perspective: Hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime, Nature Medicine 2002, 8 (11): 1211-1217. La inflamación en la presente invención se refiere a la respuesta que se desarrolla como una consecuencia de la liberación de histamina, la cual a su vez se ocasiona por al menos un estímulo. Los ejemplos de dichos estímulos son estímulos inmunológicos y estímulos no inmunológicos. La inflamación se debe a cualesquiera de una pluralidad de condiciones tales como alergia, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades de intestino inflamatorio (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), psoriasis, rinitis alérgica, escleroderma, enfermedades tiroideas autoinmunes, diabetes mellitus y lupus mediada por la reacción inmune (también conocida como tipo 1), las cuales se caracterizan por una inflamación excesiva o prolongada en algunas etapas de la enfermedad. Otras enfermedades autoinmunes que llevan a la inflamación incluyen miastenia gravis, neuropatías autoinmunes, tales como Guillain-Barré, uveitis autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmune, arteritis temporal, síndrome anti-fosfolípido, condiciones vasculares, tales como granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcet, dermatitis herpetiforme, pénfigo vulgar, vitíligo, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, ooforitis autoinmune y orquitis, enfermedad autoinmune de la glándula adrenal, poiimiositis, dermatomiositis, espondiloartropatías, tal como espondilitis anquilosante, y síndrome de Sjogren. Con respecto al inicio y evolución de la inflamación, las enfermedades inflamatorias o enfermedades o condiciones mediadas por inflamación incluyen, pero no se limitan a, inflamación aguda, inflamación alérgica, e inflamación crónica. Las referencias citadas se incorporan en la presente invención como referencias.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención representa un compuesto de fórmula (l): en donde B es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, N o CR7; Y es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, O, S o NH; n es, independientemente de asignaciones de miembro y de sustituyente, 1 ó 2; cada uno de los sustituyentes R1"3 y R7 es, independientemente de otros asignaciones de miembro y de sustituyente, H, F, Cl, Br, I, alquilo de C?- , alquenilo de C2-5, alquinilo de C2-5, alcoxi de C1.4, alquiltio de C?-4, -cicloalquilo de C3-6> -Ocicloalqullo de C3-6, -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, nitro, -NRaRfa, ciano, fenilo, en donde cada uno de Ra, y Rb se selecciona, independientemente de otras asignaciones de sustituyente, a partir de H, alquilo de C -4, fenilo, bencilo o fenetilo, y en donde cualquier porción fenilo, alquilo, y cicloalquilo en cualesquiera de dichos R1"3, R7, Ra, y Rb, está opcionalmente sustituida, e independientemente de otras asignaciones de sustituyente, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de C1-3, halo, hidroxi, amino, y alcoxi de C?-3; cada uno de R4 y R5 es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, H o alquilo de C-i-ß; R6 es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, H, alquilo de C?_6, alquenilo de C3-5 sin miembro carbono sp2 unido directamente al miembro de nitrógeno unido a R6, alquinilo de C3.5 sin miembro carbono sp unido directamente al miembro de nitrógeno unido a R6, CH2CH2OH, o -alquilo de C1-4-O-alquilo de C?-4; alternativamente, R6 se puede tomar junto con R5, el miembro de carbono unido a R5, y el miembro de nitrógeno unido a R6 para formar un anillo heterocíclico HetCicl de 5-, 6- o 7-miembros, en donde dicho anillo HetCicl tiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, S, > NH o > Nalquilo de C1-6, y en donde dicho anillo HetCicl está sustituido con 0, 1 , 2 0 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de otras asignaciones de sustituyente a partir de alquilo de C?-3, halo, hidroxi, amino, y alcoxi de C?-3; un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. También, un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de conformidad con esta invención pueden existir en formas tautoméricas. Cuando este es el caso, se pretende que la referencia en la presente invención a una forma tautomérica se refiera a al menos una de dichas formas tautoméricas, y todas estas formas tautoméricas se encuentran dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden existir en sus formas tautoméricas, representadas por la fórmula (ll): Dichos compuestos de fórmula (ll) también se abarcan dentro de ia presente invención. De manera similar, las formas isoméricas de los compuestos de fórmula (I), y de sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables, se abarcan dentro de la presente invención, y se entiende que la referencia en la presente invención a una de dichas formas isoméricas se refiere a al menos una de dichas formas isoméricas. Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de conformidad con esta invención pueden existir, por ejemplo en una forma isomérica particular mientras que otros compuestos pueden existir en la forma de una mezcla regíoisomérica. Ya sea que se establezca explícitamente o no en cualquier parte de la descripción y reivindicaciones escritas, se entiende que cada sustituyente y miembro asignado en el contexto de esta invención se elabora independientemente de cualquier otra asignación de miembro y de sustituyente, a menos que se establezca de otra manera. A manera de un primer ejemplo sobre la terminología del sustituyente, si el sustituyente S ejempio es uno de Si y S2, y el sustituyente S2ejempio es uno de S3 y S4, posteriormente estas asignaciones se refieren a las modalidades de esta invención proporcionadas de conformidad con las elecciones S1ejemPio es Si y S ejemplo es S3; S ejemplo es Si y S ejemplo es S ; S ejemplo es S2 y S ejemplo es S3; S1ejempio es S2 y S2ejempio es S4; y equivalente de cada una de dichas elecciones. La terminología más corta "S1ejempio es uno de Si y S2, y S2ejempio es uno de S3 y S4" se utiliza de conformidad con la presente invención por la razón de brevedad, pero no a modo de limitación. El primer ejemplo precedente sobre la terminología de sustituyentes, el cual se establece en términos genéricos, se entiende que ilustra las diversas asignaciones de sustltuyentes R descritas en la presente invención. La convención precedente dada en la presente invención para los sustituyentes se extiende, cuando es aplicable, a los miembros tales como X, Y, Z, y W, y el índice n.

Además, cuando se proporciona más de un asignamiento para cualquier miembro o sustituyente, las modalidades de esta invención comprenden los diversos agrupamientos que se pueden realizar a partir de las asignaciones listadas y equivalentes de las mismas. A manera de un segundo ejemplo sobre la terminología de sustituyentes, si se describe en la presente invención que un sustituyente S mpio es uno de Si, S2, y S3, este listado se refiere a las modalidades de esta invención para las cuales el Sejempio es S-i; Sejempio es S2; Sejempio es S3; Sejempio es uno de S1 y S2; S pio es uno de Si y S3; S mpio es uno de S2 y S3; SejemPio es uno de S-,, S2 y S3; y S mpio es cualquier equivalente de cada una de estas elecciones. La terminología más corta "Sejempio es uno de S-i, S2, y S3" se utiliza de conformidad con la presente invención por la razón de brevedad, pero no a modo de limitación. El segundo ejemplo precedente sobre la terminología del sustituyente, la cual se establece en términos genéricos, tiene el objetivo de ilustrar las diversas asignaciones del sustituyente R descritas en la presente invención. La convención precedente dada en la presente invención para los sustituyentes se extiende, cuando es aplicable, a los miembros tales como X, Y, Z, y W, y el índice n. La nomenclatura "Ci-j" con j > i, cuando se aplica en la presente invención a una clase de sustituyentes, se pretende que se refiera a modalidades de esta invención las cuales comprenden todos y cada uno de los números de miembros de carbono, de i a j incluyendo i y j. A manera de ejemplo, el término C1.3 se refiere independientemente a las modalidades que tienen un miembro de carbono (C?), modalidades que tienen dos miembros de carbono (C2), y modalidades que tienen tres miembros de carbono (C3). Cuando cualquier variable que se refiere a un sustituyente, miembro de compuesto o índice, se presenta más de una vez, se pretende que todo el intervalo de asignaciones se aplique a cada una de sus ocurrencias, independientemente del asignamiento(s) específico con respecto a cualquier otra ocurrencia de dicha variable. De conformidad con las consideraciones interpretativas precedentes sobre los asignaciones y nomenclatura, se entiende que la referencia explícita de la presente invención a una serie implica, en donde tiene importancia químicamente y a menos que se indique de otra manera la referencia independiente a las modalidades de dicha seria, y con referencia a cada una y a todas las modalidades posibles de subpoblaciones de la serie claramente referida. La invención también representa una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H4 en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H de al menos uno de un modulador del receptor H4 de fórmula (I), un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además, la invención representa una composición farmacéutica para la inhibición del reclutamiento de leucocito en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva para la inhibición del reclutamiento de leucocitos en un sujeto de al menos uno de un inhibidor del reclutamiento de leucocitos de fórmula (I), un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. La invención adicionalmente representa una composición anti-inflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento o prevención de la inflamación de al menos uno de un compuesto anti-inflamatorio de fórmula (I), un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. La invención representa métodos para el tratamiento o prevención de la inflamación en un sujeto, que comprende administrar al sujeto en conexión con una respuesta inflamatoria, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de un compuesto anti-inflamatorio de fórmula (I), un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. La invención también representa métodos para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H4 en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de un modulador del receptor H4 de fórmula (I), un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además, la invención representa métodos para la modulación de un receptor H4, que comprende exponer un receptor H4 a al menos uno de un compuesto de fórmula (I), un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además, la invención representa métodos para la inhibición del reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica efectiva de al menos uno de un inhibidor del reclutamiento de leucocitos de fórmula (I), un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. La invención representa un método para ia elaboración de un compuesto quinoxalina, tal como un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, o sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, que comprende hacer reaccionar un compuesto diamino de fórmula (lll) con un éster de fórmula (IV), en donde los significados de R1"3, y B son como se describieron anteriormente en la presente invención, y R es uno de alquilo de C1-6 y bencilo. Las estructuras de los compuestos de fórmulas (lll) y (IV) se proporcionan como sigue: : (RQfeCCOjR. (lll) DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente invención, composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I), métodos de utilización, incluyendo tratamiento y/o prevención de condiciones tales como aquéllas que son mediadas por el receptor H4, y métodos de elaboración de dichos compuestos y composiciones farmacéuticas. Los siguientes términos se definen a continuación, y por su uso a lo largo de la descripción. "Alquilo" incluye hidrocarburos de cadena recta y ramificada con al menos un hidrógeno removido para formar un grupo radical. Los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, 1-metílpropilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, y así sucesivamente. Alquilo no incluye cicloalquilo. "Alquenilo" incluye radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada como se mencionó anteriormente con al menos un enlace doble carbono-carbono (sp2). A menos que se indique de otra manera por el prefijo que indica el número de miembros de carbono, los alquenilos incluyen etenilo (o vinilo), prop-1 -enilo, prop-2-enilo (o alilo), isopropenilo (o 1-metilvinilo), but-1 -enilo, but-2-enilo, butadienilos, pentenilos, hexa-2,4-dienilo, y así sucesivamente. Alquenilo no incluye cicloalquenilo.

"Alquinilo" incluye radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada como se mencionó anteriormente con al menos un enlace triple carbono-carbono (sp). A menos que se indique de otra manera por el prefijo que indica los números de miembros de carbono, los alquinilos incluyen etinilo, propinilos, butinilos, y pentinilos. Los radicales hidrocarburo que tienen una mezcla de enlaces dobles y enlaces triples, tales como 2-penten-4-inilo, se agrupan como alquinilos en la presente invención. "Alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con un oxígeno terminal que asocia el grupo alquilo al resto de la molécula. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butox¡, pentoxi y así sucesivamente. "Aminoalquilo", "tioalquilo", y "sulfonilalquilo" son análogos a alcoxi, reemplazando el átomo de oxígeno terminal del alcoxi respectivamente, con NH (o NR), S, y S02. A menos que se indique de otra manera por el prefijo que indica el número de miembros de carbono, "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, y así sucesivamente. A menos que se indique de otra manera por el prefijo que indica el número de miembros en la estructura cíclica, "heterociclilo" o "heterociclo" es un sistema de anillo sencillo o fusionado aromático, saturado, o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros que comprende átomos de carbono en donde los heteroátomos se seleccionan, a menos que se indique de otra manera, a partir de N, O, y S. Los ejemplos de heterociciilos incluyen tiazoililo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, furazanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinílo, indolinilo, y morfolinilo. Por ejemplo, los radicales heterociclilos o heterocíclicos preferidos incluyen morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piridilo, ciclohexilimino, cicloheptilimino, y más preferiblemente, piperidilo. "Halo" incluye fluoro, cloro, bromo, y iodo, y preferiblemente es fluoro o cloro. Como en la nomenclatura química estándar, el grupo fenilo se refiere en la presente invención como "fenilo"' o como "Ph". "Paciente" o "sujeto" incluye mamíferos tales como seres humanos y animales (por ejemplo, perros, gatos, caballos, ratas, conejos, ratones, primates no humanos) que necesiten de observación, experimentación, tratamiento o prevención en conexión con la enfermedad o condición relevante. Preferiblemente, el paciente es un ser humano. "Composición" incluye un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, incluyendo en las cantidades efectivas, así como cualquier producto que resulta directamente -o indirectamente a partir de- combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. "Cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" y términos gramaticalmente relacionados significa aquella cantidad de un compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, de animal o humano que se busca por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, lo cual incluye alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno a ser tratado.

Cuadro de acrónimos Los compuestos preferidos particulares de la invención comprenden un compuesto quinoxalina de fórmula (I), o un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1"6, B, Y, y n tienen cualesquiera de los significados definidos en la presente invención anteriormente y los equivalentes de los mismos, o al menos uno de las siguientes asignaciones y equivalentes de las mismas. Dichas asignaciones se pueden utilizar cuando sea apropiado con cualesquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas en ia presente invención B es CR7; Y es 0; n es 1 ; cada uno de R1"3 y R7 se selecciona, independientemente a partir de otros asignamientos de miembro y de sustituyente, a partir del grupo que consiste de H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, -Ociclopentilo, -Ociclohexilo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -NO2; -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN y fenilo; más preferiblemente, R1"3 y R7 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, nitro, cloro, y fluoro. Además, se prefiere más que uno o dos de R1"3 y R7 no sea hidrógeno; R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de a) H, y b) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-butilo, i-butilo, y t-butilo; más preferiblemente, R4 y R5 son, independientemente, H o-CH3; R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de a) H, b) CH2CH2OH, y c) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-butilo, i-butilo, t-butilo, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, - CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH20-n-but¡lo, -CH2CH2O-i-butilo, y -CH2CH20-t-butilo; más preferiblemente, R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, -CH3 y -CH2CH3; preferiblemente R6 tomado junto con un R5 adyacente así como su carbono y nitrógeno de unión es uno de pirrolidin-1,2-ilo, pirazoIidin-1 ,5-iío, piperidin-1 ,2-ilo, piperazin-1 ,2-ilo, morfoIin-4,5-ilo y tiomorfolin-4,5-ilo; más preferiblemente R6 tomado junto con un R5 adyacente así como su carbono y nitrógeno de unión es uno de pirrolidin-1 ,2-ilo y piperidin-1 ,2-ilo; y combinaciones de las asignaciones precedentes de sustituyentes. Se entiende que algunos compuestos referidos en la presente invención son quirales y/o tienen centros isoméricos geométricos, por ejemplo isómeros E y Z. La presente invención abarca todos esos elementos ópticos, incluyendo estereoisómeros y mezclas racémicas, diaestereómeros, e isómeros geométricos que poseen la actividad que caracteriza a los compuestos de esta invención. Además, ciertos compuestos referidos en la presente invención pueden existir en formas solvatadas así como en formas no solvatadas. Se entiende que esta invención abarca todas esas formas solvatadas y no solvatadas que poseen ia actividad que caracteriza a los compuestos de esta invención. Los compuestos de conformidad con la presente invención que han sido modificados para ser detectables mediante alguna técnica analítica también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Un ejemplo de dichos compuestos es un compuesto isotópicamente marcado, tal como un compuesto 18F isotópicamente marcado que se puede utilizar como una sonda en la detección y/o técnicas de formación de imagen, tales como tomografía por emisión de positrón (PET) y tomografía computarizada por emisión de fotón particular (SPECT). Otro ejemplo de dichos compuestos es un compuesto isotópicamente marcado, tal como un compuesto marcado con deuterio y/o tritio que se puede utilizar en los estudios de reacción cinética. Se entiende que las sustituciones y combinaciones de las sustituciones mencionadas en la presente invención, ya sea explícitamente establecidas o no, se refieren a las sustituciones que son consistentes con la valencia del miembro a ser sustituido. Por ejemplo, una sustitución aplicada a un miembro de carbono se refiere a la tetravalencia de C; se refiere a la trivalencia de N cuando se aplica a un miembro de nitrógeno; y se refiere a la tetravalencia de un miembro de nitrógeno que se caracteriza convencionalmente con una carga eléctrica positiva. La valencia permite que las opciones sean parte de la capacidad ordinaria en la técnica. Las "sales farmacéuticamente aceptables o esteres de las mismas" se refieren a aquellas sales, y formas esteres de los compuestos de la presente invención que podrían ser evidentes al químico farmacéutico, por ejemplo, aquellas que no son tóxicas y que podrían afectar favorablemente las propiedades farmacológicas de dichos compuestos de la presente invención. Aquellos compuestos que tienen propiedades farmacológicas favorables que podrían ser evidentes al químico farmacéutico, por ejemplo, aquellas que no son tóxicas y que poseen dichas propiedades farmacológicas para proveer un sabor adecuado, absorción, distribución, metabolismo y excreción. Otros factores, más prácticos en naturaleza, que también son importantes en la selección son el costo de materias primas, facilidad de cristalización, producción, estabilidad, higroscopicidad, y capacidad de flujo del fármaco en masa resultante. Los ácidos y bases representativos que se pueden utilizar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes: ácidos incluyendo ácido acético, ácido 2,2-dicloroláctico, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido (+)-camfórico, ácido camforsulfónico, ácido (+)-(1S)-camfor-10-suIfónico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1 ,2-disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxi-etansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido -oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maléico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metansulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1 ,5-disuIfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácido orático, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánnico, ácido (+)-L-tartáríco, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico y ácido undecilénico; y las bases incluyendo amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1 H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc. Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19, el cual se incorpora en la presente invención como referencia. Los ejemplos de esteres adecuados incluyen alquilo de C?-7, cicioalquilo de C5.7, fenilo, fenilo sustituido, y esteres de fenil alquilo de d-ß. Los esteres preferidos incluyen esteres metílicos. La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que se convierten fácilmente in vivo hacia el compuesto requerido. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" debe abarcar el tratamiento de diversos trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no ser específicamente descrito, pero que se convierte hacia el compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. De manera análoga, el término "compuesto" cuando se aplica a los compuestos dentro del alcance de esta invención, debe abarcar un compuesto específico de fórmula (I) o un compuesto (o profármaco) que se convierte hacia el compuesto específicamente descrito in vivo después de la administración, incluso si dicho profármaco no se describe explícitamente en la presente invención. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuado se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Los compuestos de fórmula (I) comprenden compuestos que satisfacen cualesquiera de las combinaciones de definiciones proporcionadas en la presente invención y equivalentes de las mismas. Se realizaron las modalidades de fórmula I como se describe en los ejemplos 1-23 y se seleccionan a partir del grupo que consiste de: Se llevaron a cabo las modalidades adicionales de fórmula I como componentes de mezclas de regioisómeros 1 :1 de conformidad con ios métodos sintéticos descritos en los esquemas 1 y 2 y los ejemplos 24-28 y se seleccionaron a partir del grupo que consiste de : Las modalidades de métodos para la elaboración de un compuesto quinoxallna, tal como un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, que comprenden hacer reaccionar compuesto diamino de fórmula (lll) con un éster de fórmula (IV), como se indicó anteriormente, incluye métodos en donde se satisface al menos una de las siguientes: R1"7, B, y Y tienen cualesquiera de los significados definidos en la presente Invención anteriormente y equivalentes de los mismos; R es uno de metilo y etilo; dicha reacción se lleva a cabo a una temperatura de al menos aproximadamente 40°C, y en algunas modalidades a una temperatura de aproximadamente 100°C; dicha reacción se lleva a cabo en un solvente cuyo punto de ebullición es de al menos aproximadamente 100°C; dicha reacción preferiblemente se lleva a cabo en tolueno; dicha reacción comprende adicionalmente la incorporación dentro del medio de reacción de un catalizador de ácido de Lewis o un catalizador de ácido prótico. Los triflatos de lantánido son ejemplos de catalizadores de ácido de Lewis. En algunas modalidades específicas dicho catalizador de ácido de Lewis es uno de triflato de iterbio, triflato de escandio, cloruro de zinc, triflato de cobre, o mezclas de los mismos; en algunas modalidades más específicas dicho catalizador de ácido de Lewis es triflato de iterbio; y en modalidades más específicas dicho catalizador de ácido prótico es ácido p-toluensulfónico, el cual preferiblemente se utiliza bajo condiciones de Dean-Stark; el método comprende adicionalmente una reacción de adición-eliminación de una amina secundaria de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (V) que se forma en dicha reacción de dicho compuesto diamino con dicho éster, en donde en algunas modalidades R se elige de manera que el grupo OR en el compuesto de fórmula (VI) es un grupo residual adecuado en dicha reacción de adición-eliminación, y en donde en algunas modalidades dicha amina secundaria es un derivado de piperazlna o un derivado de homopiperazina; dicha reacción de adición-eliminación se lleva a cabo a una temperatura de al menos aproximadamente 40°C, en algunas modalidades específicas a una temperatura de al menos aproximadamente 100°C, y en algunas modalidades más específicas a una temperatura de aproximadamente 175°C; y la realización de dicha reacción de adición-eliminación comprende adicionalmente la incorporación dentro del medio de reacción de un catalizador, y en algunas modalidades más específicas dicho catalizador es hidroxipiridina. Las modalidades de las composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de la una condición mediada por el receptor H4 en un sujeto que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de un modulador del receptor H4 de fórmula (I); un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, comprenden adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las modalidades de las composiciones farmacéuticas para la inhibición del reclutamiento de leucocitos en un sujeto que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de un inhibidor dei reclutamiento de leucocitos de fórmula (I), un enantiómero, díaestereómero, racemato de los mismos, y sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, comprenden adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las modalidades de composiciones anti-inflamatorias que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto anti-inflamatorio de fórmula (I), un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, comprenden adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las modalidades de los métodos para el tratamiento o prevención de la inflamación en un sujeto que comprenden la administración al sujeto en conexión con una respuesta inflamatoria de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de un compuesto anti-inflamatorio de fórmula (I), un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, includen métodos en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a al menos una de las condiciones: trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, trastornos dermatológicos, enfermedades autoinmunes, trastornos linfáticos, piel con prurito, y trastornos por inmunodeficiencia. Las modalidades de los métodos para el tratamiento o prevención de la inflamación en un sujeto que comprenden la administración al sujeto en conexión con una respuesta inflamatoria de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de un compuesto anti-inflamatorio de fórmula (I), un enantiómero, díaestereómero, racemato de los mismos, y sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyen los métodos en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a la quimioterapia. Las modalidades de los métodos para el tratamiento o prevención de la inflamación en un sujeto que comprenden la administración al sujeto en conexión con una respuesta inflamatoria de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de un compuesto anti-inflamatorio de fórmula (l), un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyen métodos en donde se satisface al menos una de las siguientes: dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a un estímulo físico; dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a un estímulo químico; dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a la infección; dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a una invasión por un cuerpo que es extraño a dicho sujeto; dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a un estímulo inmunológico; dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a un estímulo no ¡nmunológico; dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a al menos una de las condiciones: alergia, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de intestino inflamatorio, y más específicamente en donde dicha enfermedad de intestino inflamatorio es al menos una de enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, rinitis alérgica, escleroderma, enfermedad tiroidea autoinmune, diabetes mellitus mediada por reacción inmune, y lupus; dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a al menos uno de las condiciones: miastenia gravis, neuropatía autoinmune, y más específicamente en donde dicha neuropatía autoinmune es neuropatía de Guillain-Barré, uveitis autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmune, arteritis temporal, síndrome anti- fosfolípido, condiciones vasculares, y más específicamente en donde dichas condiciones vasculares es granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcet, dermatitis herpetiforme, pénfigo vulgar, vitíligo, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, ooforitis autoinmune, orquitis autoinmune, enfermedad autoinmune de la glándula adrenal, polimiositis, dermatomiositis, espondiloartropatía, y más específicamente en donde dicha espondiloartropatía es espondilitis anquilosante, y síndrome de Sjogren; dicha respuesta inflamatoria es Inflamación aguda; dicha respuesta inflamatoria es inflamación alérgica; y dicha respuesta inflamatoria es inflamación crónica. La administración "en conexión con" una respuesta inflamatoria de conformidad con ia presente invención incluye la administración en un momento que es al menos una de anterior a, al inicio de, y después de que se ha detectado la inflamación. ' Las modalidades de métodos para la modulación de un receptor H4 que comprende la exposición de un receptor H4 a al menos un compuesto de fórmula (I), un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, modulan el receptor H4 como un antagonista del receptor, y dicho al menos uno de un compuesto de fórmula (I), un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, modula el receptor H4 como un antagonista parcial del receptor.

Si se administra más de un agente activo, tal como un compuesto de fórmula (I), la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser una cantidad efectiva conjunta. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica elaborada mediante la mezcla de al menos uno de un compuesto de fórmula (I), un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La ilustración de la invención es un proceso para la elaboración de una composición farmacéutica que comprende la mezcla de al menos uno de un compuesto de fórmula (I), un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro ejemplo de la invención es el uso de una composición que comprende al menos uno de un compuesto de fórmula (I), un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualesquiera de las condiciones referidas en la presente invención; una de dichas condiciones es la inflamación. Otro ejemplo de la invención es el uso de una composición que comprende al menos uno de un compuesto de fórmula (I), un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el tratamiento o prevención de cualesquiera de las condiciones referidas en la presente invención; una de dichas condiciones es la inflamación.

Los compuestos de conformidad con la presente invención se pueden elaborar de conformidad con un procedimiento dentro de la capacidad de la técnica y/o de conformidad con procedimientos de esta invención, tales como aquellos descritos en los esquemas y ejemplos a continuación y mediante métodos de matriz o combinatoriales. Para obtener los diversos compuestos en la presente invención, se pueden emplear las materias primas que portan los sustituyentes finalmente deseados a través del esquema de reacción con o sin protección como sea apropiado. Las materias primas se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o se pueden sintetizar mediante métodos conocidos por un experto en la técnica. Alternativamente, puede ser necesario emplear, en el lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado, el cual se puede portar a lo largo del esquema de reacción y reemplazar como sea apropiado con el sustituyente deseado. Cualquier producto que contiene un centro quiral se puede separar en sus enantiómeros mediante técnicas convencionales. Aquellos expertos en la técnica serán capaces de modificar y adaptar la guía provista en la presente invención para la elaboración de los compuestos de conformidad con la presente invención. Las modalidades de procedimientos ilustrados en la presente invención incluyen, cuando tiene importancia química, uno o más pasos tales como hidrólisis, halogenación, protección, y desprotección. Estos pasos se pueden ¡mplementar a la luz de las enseñanzas provistas en la presente invención y la capacidad ordinaria en la técnica.

Durante cualesquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualesquiera de las moléculas referidas. Además, los compuestos de la invención se pueden modificar mediante la utilización de grupos protectores; dichos compuestos, precursores, o profármacos también se encuentran dentro del alcance de la invención. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a ed., John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden remover en una etapa subsecuente conveniente utilizando métodos conocidos a partir de la técnica. Los compuestos de fórmula (I) serán referidos en la presente invención como "compuestos de quinoxalina" para el propósito de descripción de los métodos de elaboración de dichos compuestos. De conformidad con esta terminología, los "compuestos de quinoxalina" se refieren a los compuestos de fórmula (I) en donde B es cualesquiera de N y CR7, y también a los compuestos a partir de los cuales se pueden formar los compuestos de fórmula (I) como se describe en la presente invención y que tienen la estructura base de quinoxalina con B siendo cualesquiera de N y CR7. Por consiguiente, los compuestos (V), (VIII) y (IX) en los esquemas de reacción dados en la presente invención a continuación también se refieren como compuestos de quinoxalina.

ESQUEMA 1 Con referencia al esquema 1 , se describen las siguientes notas y adiciones. Las materias primas, incluyendo compuesto diamino (III)), éster (IV), y amina secundaria (VI) están comercialmente disponibles o sus síntesis se encuentran dentro de la capacidad de la técnica Los grupos R en el éster (IV) pueden ser cualesquiera de un número de grupos alquilo de C?-6 y grupos bencilo. Preferiblemente, estos grupos están comprendidos por el mismo sustituyente, el cual se elige de manera que el grupo -OR en el compuesto (V) es un grupo residual adecuado en la reacción de adición-eliminación del compuesto (V) con una amina secundaria (VI). Preferiblemente, R es metilo o etilo.

La amina secundaria (VI) se muestra en el esquema 1 como un derivado de piperazina u homopiperazina. Cuando Y en el esquema 1 es S o NH, se puede obtener el compuesto de fórmula (I) al complementar los pasos en el esquema 1 con la halogenación para formar el compuesto (IX) y una transformación subsecuente para formar el compuesto de fórmula (I) de conformidad con el esquema 2 descrito en la presente invención a continuación. La reacción de un compuesto diamino, tal como ei compuesto de fórmula (lll), con un éster, tal como éster (IV), preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura de al menos aproximadamente 40°C, más preferiblemente de aproximadamente 100°C. Por consiguiente, se provee el medio de reacción para dichas reacciones preferiblemente mediante un solvente de alto punto de ebullición o una mezcla de solventes de alto punto de ebullición. Los ejemplos de dichos medios solventes son tolueno, dioxano, xilenos, 1 ,2-dicloroetano, y mezclas de los mismos. Un solvente preferido es el tolueno. Preferiblemente la misma reacción se lleva a cabo con un catalizador que ácido de Lewis, por ejemplo triflato de iterbio (Yb(OTf)3), triflato de escandio (Sc(OTf)3, ZnCI2, y Cu(OTf)2. Preferiblemente, este catalizador de ácido de Lewis es triflato de iterbio. Alternativamente, la reacción se lleva a cabo con un catalizador de ácido prótico, por ejemplo ácido p-toluensulfónico, preferiblemente utilizando un equipo de Dean Stark. El compuesto quinoxalina (V) lleva a cabo una reacción de adición-eliminación con una amina secundaria, tal como un compuesto (VI) para formar un compuesto de fórmula (I). Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo en un solvente o mezcla de solventes que es adecuada para dicho tipo de reacción. Los ejemplos de dichos solventes son tolueno, dioxano, THF, benzotrifluoruro, DMF, 1 ,2-dicloroetano, y mezclas de los mismos. Además, preferiblemente esta reacción se lleva a cabo a una temperatura de al menos aproximadamente 40°C, más preferiblemente a una temperatura de al menos aproximadamente 100°C. Por consiguiente, el solvente para dicha reacción preferiblemente es un solvente de alto punto de ebullición o una mezcla de solventes de alto punto de ebullición. Un medio solvente preferido es el tolueno. En otras modalidades, el medio de reacción contiene un catalizador, tal como un compuesto hldroxipiridina. Los tiempos de reacción se reducen conforme el medio de reacción se calienta una temperatura superior y/o se incorpora un catalizador en el medio de reacción. Las modalidades de esta invención se calentaron a temperaturas de hasta aproximadamentel 75°C.

ESQUEMA 2 Con referencia al esquema 2, se describen las siguientes notas y adiciones. Las materias primas están comercialmente disponibles o sus síntesis se encuentran dentro de la capacidad de la técnica. El compuesto quinoxalin-diona (VIII) se obtiene en una reacción de condensación de un derivado de oxalato (VII) con un compuesto diamino sustituido de manera adecuada (lll). El oxalato (Vil) preferiblemente es dímetil oxalato, dietil oxalato, o cloruro de oxalilo. Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 100°C. El compuesto quinoxalin-diona (VIH) se halógena para formar el compuesto quinoxalina (IX) en donde Z representa halo, preferiblemente cloro. El cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, y oxicloruro fosforoso son ejemplos de agentes de halogenación que pueden ser utilizados en esta halogenación, la cual se lleva a cabo bajo condiciones conocidas en la técnica. La quinoxalina halogenada (IX) se deja reaccionar con piperazina u homopiperazina adecuadamente sustituidas (VI) bajo condiciones de reacción conocidas y subsecuentemente se tratan adicionalmente con H2Y, en donde Y es como se definió anteriormente, para formar un compuesto de fórmula (I). Como se apreciará por un experto en la técnica, los métodos de conformidad con los esquemas 1 y 2 se pueden utilizar para preparar un compuesto de fórmula (I) en una forma isomérica particular o un compuesto de fórmula (I) en la forma de una mezcla regioisomérica. El ejemplo 8 en la presente invención a continuación provee, entre otros, una ilustración de la implementación de los métodos descritos en la presente invención para la producción de compuestos de fórmula (I) en la forma de una mezcla regioisomérica. El ejemplo 1 en la presente invención a continuación provee, entre otros, una ilustración de la implementación de ios métodos descritos en la presente invención para la producción de compuestos de fórmula (I) en una forma isomérica particular. En donde los procedimientos para la preparación de los compuestos de conformidad con la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como resolución, por ejemplo mediante ia formación de sales diaestereoméricas, resolución cinética incluyendo variantes de los mismos, tales como resolución dinámica, cristalización preferencial, biotransformacíón, transformación enzimática, y cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros individuales se pueden preparar ya sea mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Por ejemplo, los compuestos se pueden resolver en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándares, tal como la formación de pares diaestereoméricos mediante la formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoii-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoii-L-tartárico seguido por cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden, resolver mediante la formación de esteres o amidas diaestereoméricas, seguido por separación cromatográfica y remoción dei auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden separar utilizando una columna CLAR quiral. Para proveer una descripción más consista, algunas de las expresiones cuantitativas proporcionadas en la presente invención no se califican con el término "aproximadamente". Se entiende que sí se utilizan el término "aproximadamente" de manera explícita o no, se pretende que toda cantidad proporcionada en la presente invención se refiera al valor real dado, y también se pretende que se refiera a la aproximación a dicho valor dado que podría ser inferido de manera razonable basándose en la capacidad ordinaria en la técnica, incluyendo aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado. La expresión del receptor H4 en células inmunes, incluyendo algunos leucocitos y células cebadas, establece a éstas como un blanco Importante para la intervención terapéutica en un intervalo de trastornos inmunológicos e inflamatorios (tales como inflamación alérgica, crónica, o aguda). Específicamente se espera que los ligandos del receptor H4 sean útiles para el tratamiento o prevención de diversos estados de enfermedad en mamíferos. Por lo tanto, de conformidad con la invención, los compuestos descritos, ya sea agonistas parciales o antagonistas del receptor H4, y composiciones son útiles para la mejoría de los síntomas asociados con, el tratamiento de, y la prevención de, las siguientes condiciones y enfermedades: trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, trastornos dermatológicos, enfermedad autoinmune, trastornos linfáticos, y trastornos por inmunodeficiencia, incluyendo las condiciones y enfermedades más específicas anteriormente dadas. Los compuestos descritos también pueden ser útiles como adyuvantes en la quimioterapia o en el tratamiento de piel con prurito. Los aspectos de la invención incluyen (a) una composición farmacéutica que comprende al menos uno de un compuesto de fórmula (I), un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y sal y éster farmacéuticamente aceptable, de los mismos, y un compuesto preferido como se describe en la presente invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; (b) un fármaco empaquetado que comprende (1 ) una composición farmacéutica que comprende al menos uno de un compuesto de fórmula (I), un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, o uno o más compuestos preferidos como se describen en la presente invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y (2) instrucciones para la administración de dicha composición para el tratamiento o prevención de cualesquiera de las condiciones referidas en la presente invención, tal como una enfermedad o condición mediada por H4, y más particularmente inflamación. Las modalidades de esta invención proveen métodos para el tratamiento o prevención de una condición mediada por H4 en un paciente, dichos métodos comprenden la administración al paciente de una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición que comprende al menos uno de un compuesto de fórmula (I), un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, y otros compuestos descritos o preferidos. En estas condiciones, está implicada la acción del receptor H4. Por ejemplo, la invención se refiere a un método para el tratamiento de una condición mediada por H4 en un paciente, dicho método comprende la administración al paciente de una cantidad farmacéuticamente efectiva antagonizante de H4 de una composición que comprende al menos uno de un compuesto de fórmula (I), un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. Como se utiliza en la presente invención, el "tratamiento" de un trastorno, y términos gramaticalmente relacionados, significan la eliminación o de otra manera la mejoría de la causa y/o efectos de los mismos. Los términos tales como "inhibición", y términos gramaticalmente relacionados, el inicio de un trastorno un evento, y "prevenir" un trastorno o condición, y términos gramaticalmente relacionados, significan la prevención, retraso o reducción de la probabilidad de dicho inicio. El efecto de un antagonista también se puede producir mediante un agonista inverso. El agonismo inverso describe la propiedad de un compuesto para inactivar activamente un receptor que exhibe actividad constitutiva. La actividad constitutiva se puede identificar en las células que han sido forzadas a sobre-expresar el receptor H4 de humano. La actividad constitutiva se puede medir al examinar los niveles de AMPc o al medir un gen reportero sensible a los niveles de AMPc después de un tratamiento con un agente estimulante de AMPc tal como forskolina. Las células que sobre-expresan los receptores H4 exhibirán menores niveles de AMPc después del tratamiento con forskolina en comparación con las células que no los expresan. Los compuestos que se comportan como agonistas H4 mostrarán menores niveles de AMPc estimulado por forskolina de manera dosis dependiente en células que expresan H4. Los compuestos que se comportan como agonistas inversos H estimularán los niveles de AMPc de manera dosis dependiente en células que expresan H . Los compuestos que se comportan como antagonistas H4 bloquearán ya sea la inhibición de AMPc inducida por el agonista H o incrementarán el AMPc inducido por el agonista inverso H4. Las modalidades adicionales de la invención incluyen compuestos descritos que son inhibidores de una función del receptor histamina H4 de mamífero, inhibidores de inflamación o de las respuestas inflamatorias in vivo o in vitro, moduladores de la expresión de una proteína del receptor histamina H de mamífero, inhibidores de la activación del leucocito polimorfonuclear in vivo o in vitro, o combinaciones de los anteriores, y los métodos correspondientes de tratamiento, profilaxis, y diagnóstico que comprenden el uso de un compuesto descrito. Los términos "dosis unitaria" y sus formas equivalentes gramaticales como se utilizan en la presente invención se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para pacientes humanos y otros animales, cada unidad contiene una cantidad farmacológica efectiva predeterminada del ingrediente activo calculada para producir el efecto farmacológico deseado. Las especificaciones para las formas de dosis unitarias novedosas de esta invención se determinan por, y dependen directamente de, las características del ingrediente activo, y de las limitaciones inherentes en la técnica de composición tal como un ingrediente activo para uso terapéutico en humanos y otros animales. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar utilizando excipientes farmacéuticos convencionales y técnicas de composición. Los ejemplos de formas de dosis unitarias adecuadas son tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, paquetes en polvo, granulos, obleas, y los similares, segregados múltiples de cualquier forma de dosis unitaria, así como soluciones líquidas, y suspensiones. Algunas formas líquidas son acuosas, mientras que otras modalidades de formas líquidas son no acuosas. Las formas de dosis oral pueden ser elíxires, jarabes, cápsulas, tabletas y los similares. Los ejemplos de vehículos sólidos incluyen aquellos materiales usualmente empleados en la elaboración de pildoras o tabletas, tales como lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, mannitol y los similares, espesantes tales como tragacanto y metilcelulosa USP, SiO2 finamente dividido, polivinilpirrolidona, estearato de magnesio, y los similares. Los excipientes orales líquidos típicos incluyen etanol, glicerol, agua y los similares. Todos los excipientes se pueden mezclar como sea necesario con diluyentes (por ejemplo, carbonatos de sodio y de calcio, fosfatos de sodio y de calcio, y lactosa), desintegrantes (por ejemplo, almidón de maíz y ácido algínico), agentes granulantes, lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, y talco), aglutinantes (por ejemplo, almidón y gelatina), espesantes (por ejemplo, parafina, ceras, y petrolato), agentes saborizantes, agentes colorantes, conservadores, y los similares mediante técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica de preparación de formas de dosis. Los revestimientos pueden estar presentes e incluyen, por ejemplo, monoestearato de glicerilo y/o diestearato de glicerilo. Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de gelatina dura en las cuales se mezcla el ingrediente activo con un diluyente sólido, y cápsulas de gelatina suave, en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o con un aceite, tal como aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva. Las formas de dosis parenterales se ponen preparar utilizando agua en otro vehículo estéril. Las soluciones parenterales se pueden empaquetar en contenedores adaptados para la subdivisión en dosis individuales. Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo, e intravenoso, los compuestos de la invención generalmente se proveerán en soluciones acuosas estériles o suspensiones, con una regulación de pH a un pH e isotonicidad apropiados. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Las suspensiones acuosas pueden incluir agentes para suspensiones tales como derivados de celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y goma tragacanto, y un agente humectante, tal como lecitina. Los conservadores adecuados para suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y de n-propilo. Las formulaciones parenterales incluyen soluciones acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones, emulsiones, y polvos estériles para la preparación de los mismos. Los ejemplos de vehículos incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol), aceites vegetales, y esteres orgánicos inyectables tal como oleato de etilo. La fluidez se puede mantener mediante el uso de un revestimiento tal como lecitina, un agente tensioactivo, o manteniendo el tamaño de partícula apropiado. Los vehículos para formas de dosis sólidas incluyen (a) llenadores o alargadores, (b) aglutinantes, (c) humectantes, (d) agentes desintegrantes, (e) retardadores de solución, (f) aceleradores de la absorción, (g) adsorbentes, (h) lubricantes, (i) agentes reguladores de pH, y (j) propelentes. Las composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservadores, humectantes, emulsificantes, y agentes para dispersión; agentes antimicrobianos tales como parabenos, clorobutanol, fenol, y ácido sórbico; agentes isotónicos tales como un azúcar o cloruro de sodio; agentes para prolongar la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes para mejorar la absorción. Los vehículos fisiológicamente aceptables se conocen bien en la técnica. Los ejemplos de vehículos líquidos son soluciones en las cuales los compuestos de conformidad con la presente invención forman soluciones, emulsiones, y dispersiones. Los antioxidantes compatibles, tales como metilparaben y propilparaben, pueden estar presentes en composiciones sólidas y/o líquidas, como edulcorantes.

Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención pueden incluir emulsificantes adecuados típicamente utilizados en las composiciones de emulsión. Dichos emulsificantes se describen en publicaciones estándares tales como H. P. Fiedler, 1989, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetic und agrenzende Gebiete, Cantor ed., Aulendorf, Alemania, y en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1986, American Pharmaceutical Association, Washington, DC, y the Pharmaceutical Society of Great Britain, Londres, RU, los cuales se incorporan en la presente invención como referencias. Los agentes formadores de geles también se pueden añadir a las composiciones de conformidad con esta invención. Los derivados de ácido poliacrílico, tales como carbómeros, son ejemplos de agentes formadores de geles, y más particularmente, diversos tipos de carbopol, los cuales se utilizan típicamente en cantidades de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 2%. Las suspensiones se pueden preparar como una crema, un ungüento, incluyendo un ungüento libre de agua, una emulsión de agua-en-aceite, una emulsión de aceite-en-agua, una emulsión en gel, o un gel. Se anticipa que los compuestos de la invención se pueden administrar mediante rutas orales o parenterales, incluyendo administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal, intracisternal, intravaginal, intravesical, tópica o local, y mediante inhalación (bucal o nasal, preferiblemente en la forma de una aspersión). La administración oral, los compuestos de la invención generalmente serán provistos en la forma de tabletas, cápsulas, o como una solución o suspensión. Otros métodos de administración incluyen formulaciones de liberación controlada, tal como implantes subcutáneas y parches dermales. Las dosis efectivas de los compuestos de la presente invención se pueden evaluar mediante métodos convencionales. Los niveles de dosis específicos requeridos para cualquier paciente particular dependerán de numerosos factores, Incluyendo la severidad de la condición, el tipo de síntomas que necesitan tratamiento, la ruta de administración, el peso, edad, y condición general del paciente, y la administración de otros medicamentos. En general, se anticipa que la dosis diaria (ya sea que se administre como una dosis particular o como dosis divididas) estará en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg por día, más usualmente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg por día, y más usualmente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg por día. Expresada como una dosis por unidad de peso corporal, se esperará que una dosis típica se encuentre entre aproximadamente 0.0001 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg, especialmente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 7 mg/kg, y más especialmente entre aproximadamente 0.15 mg/kg y 2.5 mg/kg. Los intervalos anticipados de dosis oral incluyen de aproximadamente 0.01 a 500 mg/kg, diariamente, más preferiblemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 100 mg/kg, tomado en 1-4 dosis separadas. Algunos compuestos de la invención pueden ser dosificados oralmente en el intervalo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg/kg diariamente, mientras que otros pueden ser dosificados a 0.05 a aproximadamente 20 mg/kg diariamente. Las dosis por infusión pueden tener un intervalo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.0 x104 µg/(kg. min) de inhibidor, mezclado con un vehículo farmacéutico durante un periodo que tiene un intervalo de varios minutos a varios días. Para administración tópica, los compuestos de la presente invención se pueden mezclar con un vehículo farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% del fármaco con respecto al vehículo. Las cápsulas, tabletas u otras formulaciones (tales como líquidos y tabletas con revestimiento de película) pueden ser de entre 0.5 y 200 mg, tales como 1 , 3, 5, 10, 15, 25, 35, 50 mg, 60 mg, y 100 mg y se pueden administrar de conformidad con los métodos descritos. Se contempla que las dosis diarias sean de, por ejemplo, entre 10 mg y 5000 mg para un ser humano adulto de peso normal.

EJEMPLOS Experimental general: Los espectros de RMN se obtuvieron ya sea en un espectrofotómetro Bruker modelo DPX400 (400 MHz) o DPX500 (500 MHz). El formato de los datos de 1H RMN a continuación es: cambio químico en ppm de campo bajo del tetrametilsilano de referencia (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración). Se obtuvieron los espectros de masa en un Agilent serie 1100 MSD utilizando ionización por electroaspersión (ESI) en cualquier modo positivo o negativo como se indique. La "masa calculada" para una fórmula molecular es la masa monoisotópica del compuesto.

EJEMPLO 1 8-Metil-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-quinoxalin-2-ona.

Método A Procedimiento general 1 : A. 3-Metoxi-8-metil-1 H-quinoxalin-2-ona. Una mezcla de 2,3-diaminotolueno (2.00 g, 16.4 milimoles), éster metílico del ácido trimetoxi-acético (5.37 g, 37.7 milimoles), y triflato de ¡terbio (1.0 g, 1.64 milimoles) en tolueno (50 mL) se calentó a 100°C por 14 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió, y el precipitado se recolectó mediante filtración al vacío. Después del lavado con tolueno (2 x 50 mL), el precipitado se secó in vacuo para producir 1.5 g (48%) de 3-metoxi-8-metil-1H-quinoxalin-2-ona, la cual se utilizó sin purificación adicional. EM (electroaspersión): masa calculada para C?oH?0N2O2, 190.2; m/z encontrado, 191.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.34 (br s, 1H), 7. 25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).

Procedimiento general 2: B. 8-Metil-3-(4-metil-p¡perazin-1-il)-1 H-quinoxalin-2-ona. A un tubo sellado que contenía 3-metoxi-8-met¡l-1H-quinoxalin-2-ona (50 mg, 0.26 milimoles) en tolueno (2 mL), se le añadió N-metilpiperazina (0.88 mL, 0.71 milimoles) y 2-hidroxipiridina (~5 mg). La mezcla se calentó a 120°C por 12 horas. La solución se enfrió, y el solvente se removió in vacuo. El residuo sin purificar se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de MeOH/diclorometano (DCM)) para producir 43 mg (59%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C14H18N4O, 258.3; m/z encontrado, 259.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 10.42 (brs, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.15-7.12 (m, 1 H), 7.05 (d, J= 7.3 Hz, 1 H), 4.07-4.00 (m, 4H), 2.60-2.57 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). 13C RMN (400 MHz, CDCI3): 153.8, 151.1 , 133.5, 127.6, 126.9, 124.4, 124.1 , 123.0, 55.6, 47.0, 47.0, 16.9.

Método B Procedimiento general 3: 8-Metil-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-quinoxalin-2-ona. Una mezcla de 3-metoxi-8-metil-1 H-quinoxalin-2-ona (50 mg, 0.26 milimoles), N-metilpiperazina (0.88 mL, 0.71 milimoles) y 2-hidroxipiridina catalítica en tolueno (2 mL) se calentó bajo irradiación de microondas utilizando el sintetizador Emrys™ (Personal Chemistry) por 10 minutos a 170°C. El solvente se removió in vacuo, y el residuo sin purificar se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de MeOH/DCM) para producir 50 mg (68%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C14H?8N4O, 258.3; m/z encontrado, 259.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 10.42 (br s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7. 05 (d, J= 7. 3 Hz, 1 H), 4.07-4.00 (m, 4H), 2.60-2.57 (m, 4H), 2. 49 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). 13C RMN (400 MHz, CDCI3): 153.8, 151.1 , 133.5, 127.6, 126.9, 124.4, 124.1 , 123.0, 55.6, 47.0, 47.0, 16.9.

EJEMPLO 2 8-Metil-3-piperazin-1 -il-1 quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 2 utilizando 3-metoxi-8-metil-1H-quinoxalin-2-ona (50 mg, 0.26 milimoles) y piperazina (113 mg, 1.32 milimoles). La purificación produjo 23 mg (46%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C13H16N4O, 244.3; m/z encontrado, 245.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.5 (br s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m, 1 H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.98-3.95 (m, 4H), 3.08-3.02 (m, 4H), 2.42 (s, 3H).

EJEMPLO 3 8-Nitro-3-piperazin-1 -il-1 H-quinoxalin-2-ona. A. 3-Metoxi-8-nitro-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 1 utilizando 3-nitro-1 ,2-fenilendiamina (2.0 g, 13.1 milimoles). Después de enfriamiento a tempertaura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se utilizó sin purificación adicional. EM (electroaspersión): masa calculada para C9H7N3O4, 221.0; m/z encontrado, 222.1 [M+ f. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.11 (s, 3H).

B. 8-Nitro-3-piperazin-1-il-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 2 con 3-metox¡-8-nitro-1 H-quinoxalin-2-ona (100 mg, 0.45 milimoles) y piperazina (155 mg, 1.80 milimoles). La purificación medíante cromatografía en gel de sílice (0-5% de MeOH/DCM) produjo 21 mg (17%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.10-4.08 (m, 4H), 3.03-3.00 (m, 4H).

EJEMPLO 4 7,8-Difluoro-3-piperazin-1 -il-1 H-quinoxalin-2-ona. A. 7,8-Difluoro-3-metoxi-1 H-quinolin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 1 utilizando 3,4-trifluorometil-1 ,2-fen¡lendiamina (680 mg, 4.68 milimoles). Después de enfriamiento a tempertaura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se utilizó sin purificación adicional. EM (electroaspersión): masa calculada para C?0H7F2N2O, 211.0; m/z encontrado, 212.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 12.72 (br s, 1 H), 7.34-7.28 (m, 1 H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 4.00 (s, 3H).

B. 7,8-Difluoro-3-(4-metil-piperazin-1 -ÍP-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 2 con 7,8-difluoro-3-metoxi-1 H-quinoiin-2-ona (100 mg, 0.47 milimoles) y piperazina (163 mg, 1.88 milimoles). La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-5% de MeOH/DCM) produjo 30 mg (25%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.23-7.19 (m, 1 H), 7.02-6.95 (m, 1 H), 3.96-3.94 (m, 4H), 3.04-3.00 (m, 4H).

EJEMPLO 5 8-Metil-3-(3-metil-piperazin-1 -il)-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 2 utilizando 3-metoxi-8-met¡I-1 H-quinoxaiin-2-ona (50 mg, 0.26 millmoles) y 2-metilpiperazina (132 mg, 1.32 milimoles). La purificación mediante cromatografía en fase reversa (Gis; 10-90% de MeOH/MeCN) produjo el producto como una sal de TFA, cuya base quedó libre utilizando NaHCO3 para producir 27 mg (42%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C? H?ßN 0, 258.3; m/z encontrado, 259.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.5 (br s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.13-7.11 (m, 1 H), 7.06 (d, J= 7.1 Hz, 1 H), 4.81-4.78 (m, 2H), 3.03-3.00 (m, 4H), 2.66-2.63 (m, 1 H), 2.42 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

EJEMPLO 6 3-(3-Metil-piperazin-1 -il)-1 H-quinoxalin-2-ona. A. 3-Metoxi-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 1 utilizando 1 ,2-fenilendiamina (2.0 g, 18.5 milimoles), Después de enfriamiento a tempertaura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se utilizó sin purificación adicional. EM (electroaspersión): masa calculada para C9H8N2O2, 176.0; m/z encontrado, 177.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11.72 (br s, 1 H), 7.77-7.74 (m, 1 H), 7.54-7.52 (m, 1 H), 7.31-7.21 (m, 2H), 3.95 (s, 3H).

B. 3-(3-Metil-piperazin-1 -iP-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 2 con 3-metoxi-1 H-quinoxalín-2-ona (100 mg, 0.56 milimoles) y piperazina (226 mg, 2.22 milimoles). La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-5%de MeOH/DCM) produjo 50 mg (36%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C?3H?6N4O, 244.1 ; m/z encontrado, 245.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.05 (br s, 1 H), 7.32-7.30 (m, 1 H), 7.21-7.08 (m, 3H), 4.81-4.79 (m, 2H), 3.35-3.02 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 1 H), 1.19 (d, 6.8 Hz, 3H).

EJEMPLO 7 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-8-metil-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 2 utilizando 3-metoxi-8-metil-1 H-quinoxalin-2-ona (50 mg, 0.26 milimoles) y N-hidroxíetilpiperazina (0.16 mL, 1.32 mifimoles). La purificación mediante cromatografía en fase reversa (Cíe; 10-90% de MeOH/MeCN, 1% de TFA) produjo el producto como una sal de TFA, cuya base quedó libre utilizando NaHCO3 para producir 10 mg (13%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C15H20 4O2, 288.3; m/z encontrado, 289.2 [M+H3]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.7 (br s, 1 H), 7. 39. (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.14-7.10 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.68-3.65 (m, 2H), 2.88-2.70 (m, 6H), 2.43 (s, 3H).

EJEMPLO 8 6-CIoro-3-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-quinoxalin-2-ona; y 7-cloro-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-quinoxalin-2-ona.

Método A A. 6-Cloro-3-metoxi-1H-quinoxalin-2-ona y 7-Cloro-3-metoxi-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 1 utilizando 4-c!oro-1 ,2-fenilendiamina (500 mg, 3.50 milimoles), éster metílico del ácido trimetoxi-acético (862 mg, 5. 25 milimoles), y triflato de ¡terbio (43 mg, 0.07 milimoles). El precipitado se recolectó y se disolvió en cloroformo (20 mL). La solución se decoloró con carbón activado, se filtró, y se concentró in vacuo para producir 1.4 g (48%) del producto como una mezcla 1 :1 de regioisómeros. EM (electroaspersión): masa calculada para C9H7CIN2O2, 210.0; m/z encontrado, 211.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.59-7.54 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.8, 2.3, 1 H), 7.26-7.22 (m, 3H), 4.07-4.00 (m, 6H). La mezcla anteriormente mencionada se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (20-50% de acetato de etilo/hexanos) para producir 100 mg de 6-cloro-3-metoxi-1 H-quinoxalin-2-ona y 150 mg de 7-cloro-3-metoxi-1 H-quinoxalin-2-ona. 6-Cloro-3-metoxi-1 H-quinoxalin-2-ona: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.45 (br s, 1 H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.27-7.24 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 4.16-4.13 (m, 3H). 7-cloro-3-metoxi-1 H-quinoxalin-2-ona: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.40 (br s, 1 H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.34-7.32 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.27-7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.15-4.13 (m, 3H).

B. 6-Cloro-3-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-quinoxalin-2-ona y 7- Cloro-3-(4-metil-p¡perazin-1 -il)-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 2 con una mezcla de 6-cloro-3-metoxi-1 H-quinoxalin-2-ona y 7-cloro-3-metoxi-1 H-quinoxalin-2-ona (100 mg, 0.48 milimoles totales), y N-metilpiperazina (0.27 mL, 2.38 milimoles). La purificación mediante cromatografía en fase reversa (Cis; 10-90% de MeOH/MeCN, 1 % de TFA) produjo el producto como la sal de TFA, cuya base quedó libre utilizando NaHCO3 para producir 30 mg (23%) de una mezcla 1 :1 de los regioisómeros del título. EM (electroaspersíón): masa calculada para C?3H?5CIN40, 278.1; m/z encontrado, 279.1 [M+HJ+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.12 (br s, 2H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.09-4.04 (m, 8H), 2.58-2.55 (m, 8H), 2.36 (s, 6H).

Método B Procedimiento general 4: A. 2,3,6-Tricloro-quinoxalina. Una mezcla de 6-cIoro-1 ,4-dihidro-quinoxalina-2,3-diona (500 mg, 2.54 milimoles) y oxicloruro fosforoso (3 mL) se trató con DMF (-0.1 mL), y la mezcla de reacción deleta a reflujo por 16 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se vertió cuidadosamente sobre hielo. El sólido resultante se recolectó, se lavó con agua (2 x 20 mL), y se secó in vacuo para producir 510 mg (86%) de 2,3,6-tricloro-quinoxalina, la cual se utilizó sin purificación adicional. EM (electroaspersión): masa calculada para C8H3CI3N2, 233.9; m/z encontrado, 235.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.77-7.74 (dd, J = 9.1 , 2.3 Hz, 2H).

Procedimiento general 5: B. 2,6-Dicloro-3-(4-metil-piperazil-1-il)-quinoxalina y 2,3-Dicloro- 2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinoxalina. A una solución de 2,3,6-tricloro-quinoxalina (100 mg, 0.43 milimoles) en DMF (3 mL) se le añadió N-metilpiperazina (0.47 mL, 0.43 milimoles). La mezcla de reacción se agitó por 12 horas, y luego el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir 47 mg de 2,6-dicloro-3-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolina y 28 mg de 3,6-dicloro-2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinoxalina: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.80 (D, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.43 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 2H), 3.63-3.62 (m, 4H), 2.64-2.61 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). 3,6-Dicloro-2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinoxalina: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.59-7.56 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 2H), 3.63-3.61 (m, 4H), 2.64-2.62 (m, 4H), 2.39 (s, 3H).

Procedimiento general 6: C. 6-Cloro-3-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-quinoxalin-2-ona y 7-Cloro-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-quinoxalin-2-ona. Una mezcla 1 :1 de 2,6-dicloro-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-quinoxaIina y 3,6-dicloro-2-(4-metil-piperazin-1-ii)-quinoxalina (50 mg, 0.17 milimoles totales) se disolvió en THF (2 mL), y se le añadió LiOH 1 M (1 mL). La solución se calentó a reflujo por 16 horas. La mezcla de reacción se particionó entre agua (5 mL) y cloroformo (5 mL). La fase orgánica se secó, y el solvente se evaporó para producir 20 mg (43%) de una mezcla 1 :1 de los regioisómeros del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C13H15CIN4O, 278.1 ; m/z encontrado, 279.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.12 (br s, 2H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.09-4.04 (m, 8H), 2.58-2.55 (m, 8H), 2.36 (s, 6H).

EJEMPLO 9 6-Cloro-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 6 con 2,6-dicloro-3-(4-met¡l-piperazin-1-il)-quinoxalina (63 mg, 0.21 milimoles, produciendo el compuesto del título en un rendimiento del 51% (30 mg). EM (electroaspersión): masa calculada para C?3H?5CIN O, 278.1 ; m/z encontrado, 279.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12.21 (br s, 1 H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.20-7.17 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.94-3.91 (m, 4H), 2.42-2.40 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).

EJEMPLO 10 7-Cloro-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 6 utilizando 3,6-dicloro-2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinoxalina (20 mg, 0.07 milimoles), produciendo el compuesto del título en un rendimiento del 34% (7 mg). EM (electroaspersión): masa calculada para C?3H15CIN40, 278.1 ; m/z encontrado, 279.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.88 (br s, 1 H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.17-7.14 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.04-4.02 (m, 4H), 2.58-2.55 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).

EJEMPL0 11 3-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-trifluorometil-1 H-quinoxalin-2-ona; y 3-(4-Metil-piperazin-1-il)-7-tr¡fluorometil-1 H-qu¡noxalin-2-ona.

A. 3-Metoxi-6-trifluorometil-1 H-quinoxalin-2-ona y 3-Metoxi-7-trifluorometil-1H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 1 utilizando 4-trifluorometil-1 ,2-fenilendiamina (2.00 g, 11.35 milimoles). La mezcla de reacción enfriada se concentró in vacuo, y el residuo sin purificar se disolvió en acetato de etilo. La solución se pasó a través de un tapón de gel de sílice y se concentró, produciendo 1.5 g (54%) del producto como una mezcla 1 :1 de regioisómeros. EM (electroaspersión): masa calculada para C?0H7F3N2O2, 244.1 ; m/z encontrado, 245.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 12.21 (br s, 2H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.21-4.18 (m, 6H). Una porción de esta mezcla 1 :1 se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, fluyendo con 20-50% de THF/hexanos, para producir 500 mg de 3-metoxi-6-trifluorometil-1 H-quínoxalin-2-ona. 3-Metoxi-6-trifluorometil-1 H-quinoxaiin-2-ona: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 12.43 (br s, 1 H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.60-7.58 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.17-4.15 (m, 3H). 3-Metox¡-6-trifluorometil-1H-quinoxalin-2-ona: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 12.18 (br s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55-7.53 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 4.18 (s, 3H).

B. 3-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-trifluorometil-1 H-quinoxalin-2-ona y 3-(4-Met¡l-piperazin-1-il)-7-trifluorometil-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 3 con una mezcla 1 :1 de 3-metoxi-6-trifluorometil-1 H-quinoxal¡n-2-ona y 3-metoxi-7-trifIuorometil- 1H-quinoxalin-2-ona (96 mg, 0.37 milimoles totales). La purificación mediante cromatografía en fase reversa (C?8; 10-90% de MeOH/MeCN, 1 % de TFA) produjo el producto como la sal de TFA, cuya base quedó libre utilizando NaHC03 para producir 60 mg (56%) de una mezcla 1 :1 de los regioisómeros del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C? H?5F3N O, 312.2; m/z encontrado, 313.1 [M+H]+. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12.35 (br s, 2H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.00-3.95 (m, 8H), 2.43-2.40 (m, 8H), 2.20 (s, 3H).

EJEMPLO 12 3-(4-Metil-piperazin-1 -il)-6-trifluorometil-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 3 con 3-metoxi-6-trifluorometil-1 H-quinoxalin-2-ona (100 mg, 0.41 milimoles). La purificación mediante cromatografía en fase reversa (C?8; 10-90% de MeOH/MeCN, 1% de TFA) produjo el producto como la sal de TFA, cuya base quedó libre utilizando NaHCO3 para producir 70 mg (55%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C14H15F3N4O, 312.2; m/z encontrado, 313.1 [M+ f. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.34 (br s, 2H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.43-7.41 (d, J = 8.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.13-4.10 (m, 4H), 2.61-2.59 (m, 4H), 2.37 (s, 3H).

EJEMPLO 13 3-(4-Metil-piperaz¡n-1-il)-7-trifluorometil-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 3 con 3-metoxi-7-trifluorometil-1H-quinoxalin-2-ona (100 mg, 0.41 milimoles). La purificación mediante cromatografía en fase reversa (C?8; 10-90% de MeOH/MeCN, 1% de TFA) produjo el producto como la sal de TFA, cuya base quedó libre utilizando NaHC03 para producir 70 mg (55%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C?4H?5F3N4?, 312.2; m/z encontrado, 313.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 10.55 (br s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.45-7.46 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.18-4.15 (m, 4H), 2.60-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).

EJEMPL0 14 c? N?0 H 6,7-Dicloro-3-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-quinoxalin-2-ona. Método A A. 6,7-Dicloro-3-metoxi-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 1 utilizando 4,5-dicloro-1 ,2-fenilendiamina (300 mg, 1.69 moles). El precipitado se recolectó mediante filtración al vacío y se utilizó sin purificación adicional (150 mg, 36%). EM (electroaspersión): masa calculada para C9H6C!2N202, 243.9; m/z encontrado, 245.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 3.95 (s, 3H). 3C RMN (400 MHz, DMSO-d6): 156.5, 150.3, 130.7, 130.5, 128.8, 127.3, 125.2, 116.2, 54.8.

B. 6,7-Dicloro-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 2 con 6,7-dicIoro-3-metoxi-1 H-quinoxalin-2-ona (292 mg, 1.19 milimoles). La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-5% de MeOH/DCM) produjo 180 mg (49%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C?3H?4CI2N40, 312.1; m/z encontrado, 313.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.98 (s, 1 H); 7.60 (s, 1 H), 7.09 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 4H), 2.43-2.39 (m, 4H), 2.20 (s, 3H). 13C RMN (400 MHz, CDCI3): 153.0, 151.4, 132.9, 128.5, 128.3, 127.5, 126.8, 115.6, 55.3, 46.6, 46.1 , 30.0.

Método B A. 2,6,7-Tricloro-3-(4-metil-p¡perazin-1-il)-quinoxalina. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 5 con 2,3,6,7-tetracloro-quinoxalina (1.00 g, 3.76 milimoles) y N-metilpiperazina (0.43 mL, 3.95 milimoles) comercialmente disponibles. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (4% de MeOH/DCM) produjo 1.1 g (89%) de 2,6,7-tricloro-3-(4-metil-piperazin-1-íl)-quinoxalina. EM (electroaspersión): masa calculada para C?3Hi3?3 , 330.0; m/z encontrado, 331.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.95 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 3.65-3.62 (m, 4H), 2.65-2.62 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).

B. 6,7-Dicloro-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 6 con 2,6,7-tricloro-3-(4-metil-piperazin-1-il)-quinoxalina (100 mg, 0.30 milimoles) y KOH 3M (1 mL) para producir 60 mg (64%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C?3Hi4CI2N O, 312.1 ; m/z encontrado, 313.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.98 (s, 1H), 7.60 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 4.02-3.99 (m, 4H), 2.43-2.40 (m, 4H), 2.20 (s, 3H). 13C RMN (400 MHz, CDCI3): 153.0, 151.4, 132.9, 128.5, 128.3, 127.5, 126.8, 115.6, 55.3, 46.6, 46.1 , 30.0.

EJEMPLO 15 6,7-Dicloro-3-piperazin-1 -il-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 3 con 6,7-dicloro-3-metoxi-1 H-quinoxalin-2-ona (100 mg, 0.41 millmoles) y piperazina (177 mg, 2.05 milimoles). La purificación mediante cromatografía en fase reversa (C?8; 10-90% de MeOH/MeCN, 1 % de TFA) produjo el producto como la sal de TFA, cuya base quedó libre utilizando NaHC03 para producir 25 mg (16%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C 2H12CI2N40, 298.0; m/z encontrado, 299.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.58 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 4.05-4.02 (m, 4H), 3.06-3.03 (m, 4H). 13C RMN (500 MHz, CDCI3): 153.4, 151.1 , 133.3, 128.2, 128.0, 127.9, 115.5, 48.5, 46.7, 30.1.

EJEMPLO 16 6,7-Dicloro-3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-1 H-quinoxalin-2-ona. A. 2,6,7-Tricloro-3-(4-metil-ri ,4jdiazepan-1-il)-quinoxalina. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 5 con 2,3,6,7-tetracloro-quinoxalina (100 mg, 0.38 milimoles) y N-metil-homometilpiperazina (0.05 mL, 0.38 milimoles) comercialmente disponibles. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (4% de MeOH/DCM) produjo 25 g (19%) de 2,6,7-tr¡cloro-3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1-il)-quinoxalina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.90 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 3.92-3.83 (m, 4H), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.13-2.10 (m, 2H).

B. 6,7-D¡cloro-3-(4-metil-H ,41diazepan-1-il)-1 H-quinoxalín-2-ona.

La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 6 con 2,6,7-tricloro-3-(4-metil-piperazin-1-il)-quinoxalina (25 mg, 0.07 milimoles) y KOH 3M (1 mL) para producir 10 mg (42%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.51 (s, 1H), 7.09 (s, 1 H), 4.10-4.02 (m, 4H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.09-2.07 (m, 2H).

EJEMPLO 17 6,7-Difluoro-3-(4-metil-piperazin-1 -ii)-1 H-quinoxalin-2-ona. A. 6,7-Difluoro-3-metoxi-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 1 utilizando 4,5-difluoro-1 ,2-fenilendiamina (1.00 mg, 6.90 milimoles). El precipitado se recolectó mediante filtración al vacío y se utilizó sin purificación adicional (1.44 g, 98%). EM (electroaspersión): masa calculada para C9H6F2N2O2, 212.2; m/z encontrado, 213.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12.43 (br s, 1 H), 7.63-7.58 (dd, J = 11.1 , 8.1 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 11.1 , 8.1 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3H).

B. 6,7-Difluoro-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 2 con 6,7-difluoro-3-metoxi-1 H-quinoxalin-2-ona (200 mg, 0.94 milimoles). La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-5% de MeOH/DCM) produjo 180 mg (49%) del compuesto del título. EM (electroaspersíón): masa calculada para C?3H?4F2N40, 280.3; m/z encontrado, 281.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.31-7.26 (m, 1 H), 7.09 (dd, J = 10.6, 7.8 Hz, 1 H), 4.03-4.00 (m, 4H), 2.59-2.56 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).

EJEMPLO 18 7-Cloro-6-metil-3-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-quinoxalin-2-ona; y 6-Cloro-7-metil-3-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-quinoxalin-2-ona.

A. 7-Cloro-3-metoxi-6-metil-1 H-quinoxalin-2-ona y 6-cloro-3-metoxi-7-metil-1H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 1 utilizando 4-cloro-5-metil- ,2-fenilendiamina (200 mg, 1.28 milimoles). Después del enfriamiento a tempertaura ambiente, la solución se concentró in vacuo y se utilizó sin purificación adicional. EM (electroaspersión): masa calculada para C?0H9CIN2O2, 224.0; m/z encontrado, 225.1 [M+H]+.

B. 7-Cloro-6-metil-3-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-quinoxalin-2-ona y 6-Cloro-7-metil-3-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 2 con una mezcla sin purificar de 6-cloro-3-metoxi-7-metil-1 H-quinoxaIin-2-ona y 7-cloro-3-metoxi-6-metíl-1 H-quinoxalin-2-ona (1.28 milimoles totales). La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-5% de MeOH/DCM) produjo 30 mg (8%) de una mezcla 1:1 de los regioisómeros del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C14H17CIN40, 292.1 ; m/z encontrado, 293.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 10.17 (br s, 2H), 7.52 (s, 1 H), 7.37 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.10-4.07 (m, 4H), 2.68-2.66 (m, 4H), 2.42-2.38 (s, 6H).

EJEMPLO 19 7-Cloro-6-metil-3-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-quinoxalin-2-ona. A. 2,3,6-Tricloro-7-metil-quinoxalina. La reacción se llevó a cabo. de conformidad con el procedimiento general 4 con 6-cloro-7-metil-1 ,4-dihidro-quinoxalina-2,3-diona (1.30 g, 6.19 milimoles). El sólido resultante se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexanos para producir 700 mg (46%) de 2,3,6-tricloro-7-metil-quinoxalina. EM (electroaspersión): masa calculada para C?4H?6CI2N4, 245.8; m/z encontrado, 246.9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.03 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 2.61 (s, 3H).

B. 2,6-Dicloro-7-metíl-3-(4-metil-piperazin-1-il)-quinoxalina y 2,7-Dicloro-6-metil-3-(4-metil-piperazin-1-il)-quinoxalina. La reacción se llevó a cabo de conformidad con el procedimiento general 5 con 2,3,6-tricloro-7-metil-quinoxalina (500 mg, 2.04 milimoles). La purificación utilizando cromatografía en gel de sílice (2:1 de hexanos/THF) produjo 105 mg de 2,6-dicloro-7-metiI-3-(4-metil-piperazin-1-il)-quinoxalina y 134 mg de 2,7-dicIoro-6-metil-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-quinoxalina. 2,6-Dicloro-7-metil-3-(4-metil-piperazin-1 -il)- quinoxaiina: EM (electroaspersión): masa calculada para C?4Hi6CI2N4, 310.1; m/z encontrado, 311.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.85 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 3.59-3.56 (m, 4H), 2.64-2.62 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). 2,7-Dicloro-6-metil-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-quinoxalina: EM (electroaspersión): masa calculada para C?4H?6CI2N4, 310.1 ; m/z encontrado, 311.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.86 (s, 1 H), 7.68 (s, 1H), 3.61-3.58 (m, 4H), 2.64-2.60 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).

C. 7-Cloro-6-metil-3-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo de conformidad con el procedimiento general 6 con 2,7-dicloro-6-metil-3-(4-metii-piperazin-1-il)-quinoxalina (50 mg, 0.16 milimoles). La evaporación del solvente a partir del extracto orgánico produjo 10 mg (21%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C?4H?7CIN4O, 292.1 ; m/z encontrado, 293.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSOrd6): 12.05 (br s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 3.90-3.87 (m, 4H), 2.43-2.42 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).

EJEMPLO 20 6-Cloro-7-metil-3-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-quinoxalin-2-ona.

La reacción se llevó a cabo de conformidad con el procedimiento general 6 con 2,6-dlcloro-7-metil-3-(4-met¡l-p¡perazin-1-il)-qu¡noxalina (126 mg, 0.41 milimoles). La evaporación del solvente a partir del extracto orgánico produjo 85 mg (67%) del compuesto del título. EM (electroaspersíón): masa calculada para C?4H?7CIN4O, 292.1; m/z encontrado, 293.3 [M+H . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12.17 (br s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 3.90-3.87 (m, 4H), 2.42-2.40 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).

EJEMPLO 21 6-Fluoro-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-quinoxalin-2-ona. A. 6-Fluoro-1 ,4-dihidro-quinoxalina-2,3-diona. 4-Fluoro-1 ,2-fenilendiamina (1.00 g, 7.92 milimoles) se calentó a 130°C con oxalato de dietilo (6 mL) por 16 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración al vacío y se lavó con hexanos (2 x 20 mL). Este producto sin purificar se secó al aire y se utilizó sin purificación adicional (1.32 g, 92%). EM (electroaspersión): masa calculada para C8H5FN2O2, 180.0; m/z encontrado, 181.2 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.17-7.13 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H).

B. 2,3-Dicloro-6-fluoro-quinoxalina. La reacción se llevó a cabo de conformidad con el procedimiento general 4 con 6-fluoro-1 ,4-dihidro- quinoxalina-2,3-diona (1.30 g, 7.22 milimoles). El sólido resultante se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexanos para producir 500 mg (32%) de 2,3-dicloro-6-fluoro-qulnoxalina. EM (electroaspersión): masa calculada para C8H3CI2FN4, 216.0; m/z encontrado, 217.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.07-8.03 (dd, J = 9.4, 5.3 Hz, 1 H), 7.69-7.66 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1 H), 7.60-7.51 (m, 1 H).

C. 2-Cloro-6-fluoro-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-quinoxalina. La reacción se llevó a cabo de conformidad con el procedimiento general 5 con 2,3-dícloro-6-fluoro-qu¡noxalína (240 mg, 1.11 mílimoles), N-metilpiperazina (0.12 mL, 1.11 milimoles) en DCM (2 mL). La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (10-30% de THF/hexanos) produjo 200 mg (65%) del producto. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.88-7.84 (dd, J = 9.1 , 5.8 Hz, 1 H), 7.46-7.43 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1 H), 7.33-7.28 (m, 1H).

D. 6-Fluoro-3-(4-metil-p¡perazin-1 -il)-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo de conformidad con el procedimiento general 6 con 2,6-dicloro-7-metil-3-(4-metil-piperazin-1-il)-quínoxal¡na (40 mg, 0.14 milimoles). La evaporación del solvente a partir del extracto orgánico produjo 30 mg de un producto sin purificar, el cual se purificó adicionalmente mediante cromatografía preparativa en capa fina para producir 10 mg (27%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C?3H?5FN4O, 262.3; m/z encontrado, 263.3 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.58 (brs, 1 H), 7.21-7.18 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.04-7.00 (dd, J = 9.1 , 5.8 Hz, 1 H), 6.96-6.91 (m, 1 H), 4.13-4.10 (m, 4H), 2.59-2.56 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).- EJEMPLO 22 7,8-Difluoro-3-(4-metil-piperazin-1 -íl)-1 H-quinoxalin-2-ona. A. 7,8-Difluoro-3-metoxi-1 H-quinolin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 1 utilizando 3,4-trifIuorometil-1 ,2-fenilendiamina (680 mg, 4.68 milimoles). Después de enfriamiento a tempertaura ambiente, la solución se concentró in vacuo y se utilizó sin purificación adicional. EM (electroaspersión): masa calculada para C?0H7F2N2O, 211.0; m/z encontrado, 212.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 12.72 (brs, 1 H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.00 (s, 3H).

B. 7,8-Difluoro-3-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 2 con 7,8-difluoro-3-metoxi-1 H-qu¡nolin-2-ona (100 mg, 0.47 milimoles). La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-5% de MeOH/DCM) produjo 40 mg (31%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C13H14F2N4O, 280.1 ; m/z encontrado, 281.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDC ): 9.45 (br s, 2H); 7.23-7.19 (m, 1 H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.04- 4.02 (m, 4H), 2.58-2.55 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).

EJEMPLO 23 8-Cloro-3-(4-metil-piperazin-1-il)-6-trifluorometil-1 H-quinoxalin-2-ona. A. 8-Cloro-3-metoxi-6-trifluorometil-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 1 utilizando 3-cloro-5-trifluorometil-1,2-fenilend¡amina (2.0 mg, 9.50 milimoles).

Después de que la mezcla de reacción se enfrió a tempertaura ambiente, 1.5 g de! precipitado se recolectaron mediante filtración y se utilizaron sin purificación adicional. EM (electroaspersión): masa calculada para C10H6CIF3N2?2, 278.0; m/z encontrado, 279.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.81 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 4.11 (s, 3H).

B. 8-Cloro-3-(4-metil-piperazin-1-il)-6-trifluorometil-1 H-quinoxalin-2-0 na. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 2 con 8-cloro-3-metoxi-6-trifluorometil-1 H-quinoxalin-2-ona (165 mg, 0.59 milimoles). La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-5% de MeOH/DCM) produjo 150 mg (73%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C14Hi4CIF3N40, 346.1; m/z encontrado, 347.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.93 (br s, 1H), 7.65 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 4.15-4.12 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 4H), 2.30 (s, 3H).

EJEMPLO 24 3-Piperazin-1-¡l-6-trifIuorometil-1 H-qu¡noxal¡n-2-ona; y 3- Piperazin-1 -il-7-tr¡fluoromet¡l-1 H-quinoxalin-2-ona. La reacción se llevó a cabo como se describió en el procedimiento general 3 con una mezcla 1 :1 de 3-metoxi-6-trifluorometil-1 H-quinoxalin-2-ona y 3-metoxi-7-trifluorometil-1 H-quinoxalin-2-ona (100 mg, 0.41 milimoles totales) y piperazina (176 mg, 2.05 milimoles). La purificación mediante cromatografía en fase reversa. (C?8; 10-90% de MeOH/MeCN, 1% de TFA) produjo el producto como la sal de TFA (10 mg, 8%) de una mezcla 1 :1 de los regioisómeros del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C?3H?3F3N4O, 298.2; m/z encontrado, 299.1 [M+H]\ 1H RMN (400 MHz, acetona-de): 7.57-7.55 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1 H), 7.39-7.31 (m, 4H), 4.30-4.26 (m, 4H), 3.41-3.38 (m, 4H). Las siguientes mezclas de regioisómeros en los ejemplos 25-28 se prepararon a partir de las materias primas apropiadas siguiendo los procedimientos generales 1 y 2. Las mezclas se purificaron mediante cromatografía en fase reversa (C18; 10-90% de MeOH/MeCN, 1 % de TFA), la cual produjo los productos como las sales de TFA. Todos los espectros de RMN fueron consistentes con las mezclas 1 :1 de regioisómeros, como en el ejemplo 11. Los regioisómeros individuales se pueden preparar a partir de las quinoxalina-dionas apropiadas siguiendo los procedimientos generales 4-6.

EJEMPLO 25 6-Cloro-7-fIuoro-3-(4-metil-piperazin-1 -íl)-1 H-quinoxalin-2-ona; y 7-Cloro-6-fluoro-3-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-quinoxalin-2-ona. EM (electroaspersión): masa calculada para C?3H?4CIFN4?, 296.1 ; m/z encontrado, 297.2 [M+H]+ (pico particular observado).

EJEMPLO 26 7-Cloro-3-piperazin-1-il-1 H-quinoxal¡n-2-ona; y 6-Cloro-3-piperazin-1 -il-1 H-quinoxalin-2-ona EM (electroaspersión): masa calculada para C?2H?3CIN40, 264.0; m/z encontrado, 265.0 [M+H]+ (pico particular observado).

EJEMPLO 27 6-Cloro-3-(3-metil-piperazin-1-il)-1 H-quinoxalin-2-ona; y 7-Cloro-3-(3-metil-piperazin-1 -il)-1 H-quinoxalin-2-ona. EM (electroaspersión): masa calculada para C13H15CIN4O, 278.1; m/z encontrado, 279.1 [M+H]+ (pico particular observado).

EJEMPLO 28 3-(3-Metil-piperazin-1-il)-6-trifluorometil-1 H-quinoxalin-2-ona; y 3-(3-Metil-piperazin-1 -il)-7-trifluorometil-1 H-quinoxalin-2-ona. EM (electroaspersión): masa calculada para C14H15F3N4O, 312.1 ; m/z encontrado, 313.2 [M+H]+ (pico particular observado).

Ejemplos biológicos Ensayo de unión sobre el receptor recombinante de histamina H4 de humano Las células SK-N-MC o las células COS7 se transfectaron de manera transitoria con pH4R y se crecieron en platos para cultivo de tejidos de 150 cm2. Las células se lavaron con solución salina, se rasparon con un raspador de células y se recolectaron mediante centrifugación (1000 rpm, 5 minutos). Las membranas celulares se prepararon mediante homogenización del concentrado celular en Tris-HCl 20 mM con un homogeneizador de tejido poltrón por 10 segundos a alta velocidad. El homogeneizado se centrifugó a 1000 rpm por 5 minutos a 4°C. Posteriormente se recolectó el sobrenadante y se centrifugó a 20,000 xg por 25 minutos a 4°C. El concentrado final se resuspendió en Tris-HCl 50 mM. Las membranas celulares se incubaron con 3H-histamina (5-70 nM) en la presencia o ausencia de un exceso de histamina (10000 nM). La incubación se presentó a temperatura ambiente por 45 minutos. Las membranas se cosecharon mediante filtración rápida sobre filtros Whatman GF/C y se lavaron 4 veces con Tris HCl 50 mM enfriado en hielo. Posteriormente se secaron los filtros, se mezclaron con el líquido para centelleo y se contaron para radiactividad. Las células SK-N-MC o COS7 que expresaban el receptor histamina H4 de humano se utilizaron para medir la afinidad de unión de otros compuestos y su capacidad para desplazar la unión al ligando 3H mediante la incubación de la reacción anteriormente descrita en la presencia de diversas concentraciones del inhibidor o del compuesto a ser ensayado. Para los estudios de unión por competencia utilizando 3H-histamina, se calcularon los valores K¡, basándose en un valor KD experimentalmente determinado de 5 nM y una concentración de ligando de 5 nM, de conformidad con Y.-C. Cheng y W. H. Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22 (23): 3099-3108): K¡ = (1C50)/(1 + ([L]/(KD)). LOS datos se muestran en el cuadro 1.

Resultados del ensayo de unión CUADRO 1 Ensayo de quimiotaxis de célula cebada La acumulación de células cebadas en el epitelio mucosal es una característica bien conocida de la rinitis alérgica y del asma. Además, se sabe que los números de células cebadas se incrementan en numerosas condiciones inflamatorias. Algunas de éstas se deben a la quimiotaxis de las células cebadas hacia los sitios de inflamación. La quimíotaxis a los agentes específicos se puede imitar in vitro. Los Transwells (Costar, Cambridge, MA) de un tamaño de poro 8 µm se revistieron con 100 µL de fibronectina de humano (Sigma) 100 ng/mL por 2 horas a temperatura ambiente. Después de la remoción de la fibronectina, se añadieron al fondo de la cámara 600 µL de RPM! con 5% de BSA, en la presencia de histamina 10 µM. Para ensayar los diversos antagonistas del receptor de histamina (HR), las soluciones 10 µM y/o 1 µM de los compuestos prueba se añadieron a las cámaras en la parte superior e inferior. Las células cebadas (2x105/pozo) se añadieron a la cámara superior. Las placas se incubaron por 3 horas a 37°C. Los Transwells se removieron y las células en la cámara inferior se contaron por 60 segundos utilizando un citómetro de flujo.

Distribución de la expresión de H4 según el tipo de célula El ARN se preparó a partir de diferentes células utilizando un equipo RNeasy (Qiagen, Valencia, CA) de conformidad con las instrucciones del fabricante. El ARN total se extrajo a partir de células humanas purificadas utilizando el equipo RNeasy (Qiagen, Valencia, CA) y se retrotranscribió hacia ADNc utilizando el equipo de reacción RT (Invitrogen) de conformidad con las instrucciones del fabricante. El ARN del receptor H4 se detectó mediante RT-PCR utilizando iniciadores específicos del receptor H4 de humano 5'-ATGCCAGATACTAATAGCACA y 5'-CAGTCGGTCAGTATCTTCT. La banda de PCR amplificada para el receptor H4 es de 1170 pb.

Resultados Los resultados de RT-PCR indican que el receptor H4 se expresa en las células cebadas, células dendrítícas, basófilos, y eosinófilos. Estos resultados positivos son consistentes con la literatura publicada (por ejemplo Oda et al., Nguyen et al., y Morse et al. En la sección de antecedentes). La acumulación de células cebadas y de eosinófilos en los tejidos afectados es una de las características principales de la rinitis alérgica y del asma. Puesto que la expresión del receptor H4 se encuentra en estos tipos celulares; la señalización del receptor H probablemente media la infiltración de las células cebadas y de los eosinófilos en respuesta a la histamina. Los siguientes cuadros reportan la distribución de ia expresión de H4 en el tipo celular mediante RT-PCR.

La inhibición del cambio de forma de eosinófilo por antagonistas del receptor histamina H4 La acumulación de eosinófilos en sitios de reacción alérgica es una característica bien conocida de la rinitis alérgica y del asma. Este ejemplo demuestra que los antagonistas del receptor de histamina H4 pueden bloquear la respuesta de cambio de forma en los eosinófilos de humano en respuesta a la histamina. El cambio de forma es una característica celular que precede a la quimiotaxis de los eosinófilos, Métodos Se aislaron granulocitos de humano a partir de sangre de humano mediante un gradiente de Ficoll. Los eritrocitos se usaron con regulador de pH para lisis 5-1 OX Qiagen a temperatura ambiente por 5-7 minutos. Los granulocitos se recolectaron y se lavaron una vez con regulador de pH FACS. Las células se resuspendieron a una densidad de 2 x 106 células/mL en regulador de pH para reacción. Para evaluar la inhibición mediante antagonistas específicos del receptor de histamina, se incubaron 90 µL de la suspensión celular (~2 x105 células) con 10 µM de una de las diversas soluciones del compuesto prueba. Después de 30 minutos, se añadieron 11 µL de una de las diversas concentraciones de histamina. Diez minutos después de que ias células se transferidas a hielo y se fijaron con 250 µL de regulador de pH para fijación enfriado con hielo (2% del formaldehído) por 1 minuto. El cambio de forma se cuantificó utilizando un ensayo de diseminación hacia delante de puerta autofluorescente (GAFS) (S. A. Bryan et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 165 (12): 1602-1609).

Resultados La histamina media el cambio de forma del eosinófilo a través del receptor H4 El cambio en la forma de los eosinófilos se debe a cambios en el citoesqueleto que preceden a la quimiotaxis y por lo tanto es una medición de la quimiotaxis. Los datos en los siguientes cuadros muestran que la histamina induce un cambio en la forma de los eosinófilos dependiente de dosis. Se utilizaron los antagonistas del receptor de histamina (HR) para seleccionar cuál receptor de hlstamina es responsable del cambio de forma. Los antagonistas específicos para el receptor de histamina Hi (difenhidramina) o el receptor H2 (ranatidína) no alteran el cambio de forma inducido por la histamina. No obstante, un antagonista dual H3/H4 (tioperamida) y un antagonista específico del receptor de histamina H4 ((5-cloro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-iI)-metanona, K¡= 5 nM) inhibieron el cambio de forma del eosinófilo inducido por histamina con una IC5o de 1.5 y 0.27 µM, respectivamente.

La inhibición de la guimiotaxis del eosinófilo por los antagonistas del receptor de histamina H¿ La acumulación de los eosinófilos en sitios de reacción alérgica es una característica bien conocida de la rinitis alérgica y del asma. Los eosinófilos se purifican a partir de sangre de humano con métodos estándares. Los ensayos de quimiotaxis se llevaron a cabo utilizando transwells (Costar, Cambridge, MA) de un tamaño de poro de 5 µm revestidos con 100 L de 100 ng/mL de fibronectina de humano (Sigma) por 2 horas a temperatura ambiente. Después de la remoción de la fibronectina, se añadieron 600 µL de RPMl con 5% de BSA en la presencia de histamina (teniendo un intervalo de 1.25-20 µM) a la parte inferior de la cámara. Para evaluar los distintos antagonistas del receptor de hístamina se pueden añadir 10 µM de los compuestos prueba a la parte superior e inferior de las cámaras. Los eosinófilos serán añadidos a la parte superior de la cámara mientras que la histamina o los factores de quimiotaxis serán colocados en la cámara ¡nferior. Los platos se incuban por 3 horas a 37°C. Los Transwells se remueven y se puede contar el número de células en la cámara inferior por 60 segundos utilizando un citómetro de flujo, o se pueden cuantificar mediante la utilización de tinción con Giemsa.

La inhibición de la peritonitis inducida por zymosan en ratones mediante antagonistas del receptor de histamina H4 Se ha demostrado que los antagonistas del receptor de histamina H4 pueden bloquear la peritonitis inducida por zymosan, el cual es el componente polisacárido insoluble en la pared celular de Saccharomyces cerevisiae. Este se utiliza comúnmente para inducir la peritonitis en ratones y parece actuar de manera dependiente de células cebadas. Los compuestos de la presente invención se pueden evaluar en dicho modelo para demostrar su uso como agentes anti-inflamatorios. En el tiempo 0 a los ratones se les proporciona el compuesto o PBS, ya sea s. c. o p. o. Quince minutos después cada ratón recibe 1 mg de zymosan A (Sigma) i. p. Los ratones se sacrifican 4 horas después, y las cavidades peritoneales se lavan con 3 mL de PBS que contiene EDTA 3 mM. El número de leucocitos que emigraron se determina mediante la toma de una alícuota (100 uL) del fluido de lavado y se diluye 1: 10 en una solución de Turk (0.01 % de cristal violeta en ácido acético al 3%). Posteriormente las muestras se mezclan en el vórtex, y se colocan 10 µL de la solución celular teñida en un hemocitómetro de Neubauer. Los conteos celulares diferenciales se llevan a cabo utilizando un microscopio de luz (Olympus B061 ). En vista de sus características cromáticas y la apariencia de sus núcleos y citoplasma, los leucocitos polimorfonucleares (PMN; > 95% neutrófilos) se pueden identificar fácilmente. El tratamiento con zymosan incrementa el número de neutrófilos, lo cual es representativo de una respuesta inflamatoria. El tratamiento con antagonistas del receptor H4 bloquea este incremento.

Inhibición de la quimiotaxis de la célula cebada por el antagonismo del receptor H¿ en un modelo animal de asma y rinitis alérgica Se utilizó un modelo animal para evaluar la observación de que la células cebadas que acumulan en respuesta a la inflamación alérgica y que ésta se pueden bloquear mediante antagonistas del receptor H4. Los compuestos de la presente invención se pueden evaluar en este modelo para demostrar su uso como tratamientos para rinitis alérgica o asma. Los ratones son sensibilizados mediante inyección intraperitoneal de ovalbúmina/Alumbre (10 µg en 0.2 ml de AI(OH)3; 2%) al día 0 y al día 14. Al día 21 hasta el día 23 los ratones se probaron mediante PBS u ovalbúmina, y se sacrifican 24 horas después de la última prueba al día 24. Se removió una sección de la tráquea y se fijó en formalina. Se llevó a cabo el embebido en parafina y el seccionamiento longitudinal de las traqueas seguido por tinción de las células cebadas con toluidina azul. Alternativamente, las traqueas se congelaron en OCT para seccionamiento en congelación, y las células cebadas se identificaron mediante tinción con IgE. Las células cebadas se cuantificaron como sub-mucosales o sub-epiteliales dependiendo de su localización en cada sección de la tráquea. La exposición ai alérgeno debió incrementar el número de células cebadas sub-epiteliales, y este efecto se bloqueó por los antagonistas del receptor H4.

Las características y ventajas de la invención son evidentes a un experto en la técnica. Basándose en esta descripción, incluyendo la breve descripción, la descripción detallada, los antecedentes, ejemplos, y reivindicaciones, un experto en la técnica será capaz de hacer modificaciones y adaptaciones para diversas condiciones y usos. Las publicaciones descritas en la presente invención se incorporan como referencia en su totalidad. Estas otras modalidades también se encuentran dentro del alcance de la invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H4 en un sujeto, para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H , de al menos uno de un modulador del receptor H de fórmula (I):

H en donde B es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, N o CR7; Y es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, O, S o NH; n es, independientemente de asignaciones de miembro y de sustituyente, 1 ó 2; cada uno de los sustituyentes R1"3 y R7 es, independientemente de otros asignaciones de miembro y de sustituyente, H, F, Cl, Br, I, alquilo de C?-4, alquenllo de C2-5, alquinilo de C2-5, alcoxi de C1-4, alquiltio de C?- , -cicloalquilo de C3-6, -Ocicloalquilo de C3-6, -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, nitro, -NRaRb, ciano, fenilo, en donde cada uno de Ra, y Rb se selecciona, independientemente de otras asignaciones de sustituyente, a partir de H, alquilo de C?-4, fenilo, bencilo o fenetilo, y en donde cualquier porción fenilo, alquilo, y cicloalquilo en cualesquiera de dichos R1'3, R7, Ra, y Rb, está opcionalmente sustituida, e independientemente de otras asignaciones de sustituyente, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de C?-3, halo, hidroxí, amino, y alcoxi de C1.3; cada uno de R4 y R5 es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, H o alquilo de C?-6; R6 es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, H, alquilo de C?-6, alquenilo de C3-5 sin miembro carbono sp2 unido directamente al miembro de nitrógeno unido a R6, alquinilo de C3-5 sin miembro carbono sp unido directamente al miembro de nitrógeno unido a R6, CH2CH2OH, o -alquilo de C?-4-0-alquilo de C?- ; alternativamente, R6 se puede tomar junto con R5, el miembro de carbono unido a R5, y el miembro de nitrógeno unido a R6 para formar un anillo heterocíclico HetCid de 5-, 6- o 7-miembros, en donde dicho anillo HetCicl tiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, S, > NH o > Nalquilo de C1-6, y en donde dicho anillo HetCicl está sustituido con 0, 1 , 2 ó 3 sustítuyentes cada uno independientemente seleccionado de otras asignaciones de sustituyente a partir de alquilo de C?-3, halo, hidroxi, amino, y alcoxi de C?-3; un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y una sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque B es CR7.

3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque Y es O.

4.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque n es 1.

5.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque cada uno de R1"3 y R7 se selecciona, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, a partir del grupo que consiste de H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, -Ociclopentílo, -Ociclohexilo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -N02, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN y fenilo.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1"3 y R7 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, nitro, cloro, y fluoro.

7.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque uno o dos de R "3 y R7 no son hidrógeno.

8.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de a) H, y b) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-butilo, i-butilo, t-butilo.

9.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R4 y R5 son independientemente H o -CH3.

10.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de a) H, b) CH2CH2OH, y c) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-butilo, i-butilo, t-butilo, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH20-n-butilo, -CH2CH20-i-butilo, y -CH2CH20-t-butilo.

11.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, -CH3, y -CH2CH3.

12.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R6 tomado junto con un R5 adyacente así como su carbono y nitrógeno de unión se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidin-1 ,2-ilo, pirazolidín-1 ,5-ilo, piperidin-1 ,2-ilo, piperazin-1 ,2-ilo, morfolin-4,5-ilo y tiomorfolin-4,5-ilo.

13.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R6 tomado junto con un R5 adyacente así como su carbono y nitrógeno de unión es pirrolidin-1 ,2-ilo o piperidin-1 ,2-ilo.

14.- Una composición farmacéutica para la inhibición del reclutamiento de leucocitos en un sujeto, para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, de al menos uno de un inhibidor del reclutamiento de leucocitos de fórmula (I): en donde B es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, N o CR7; Y es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustítuyente, O, S o NH; n es, independientemente de asignaciones de miembro y de sustituyente, 1 ó 2; cada uno de los sustituyentes R1'3 y R7 es, independientemente de otros asignaciones de miembro y de sustituyente, H, F, Cl, Br, I, alquilo de C?-4, alquenilo de C2-5, alquinilo de C2-5, alcoxi de C?_4, alquiltio de C?-4, -cicloalquilo de C3.6, -Ocicloalquilo de C3-6l -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, nitro, -NRaRb, ciano, fenilo, en donde cada uno de Ra, y Rb se selecciona, independientemente de otras asignaciones de sustituyente, a partir de H, alquilo de C?-4, fenilo, bencilo o fenetilo, y en donde cualquier porción fenilo, alquilo, y cicloalquilo en cualesquiera de dichos R1"3, R7, Ra, y Rb, está opcionalmente sustituida, e independientemente de otras asignaciones de sustituyente, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de C?-3, halo, hidroxi, amino, y alcoxi de C?-3; cada uno de R4 y R5 es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, H o alquilo de C-i^; R6 es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, H, alquilo de C?-6, alquenilo de C3-5 sin miembro carbono sp2 unido directamente al miembro de nitrógeno unido a R6, alquinilo de C3-5 sin miembro carbono sp unido directamente al miembro de nitrógeno unido a R6, CH CH2OH, o -alquilo de C?-4-0-aIquilo de C?-4; alternativamente, R6 se puede tomar junto con R5, el miembro de carbono unido a R5, y el miembro de nitrógeno unido a R6 para formar un anillo heterocíclico HetCicl de 5-, 6- o 7-miembros, en donde dicho anillo HetCid tiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, S, > NH o > Nalquilo de C?-6, y en donde dicho anillo HetCid está sustituido con 0, 1 , 2 ó 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de otras asignaciones de sustituyente a partir de alquilo de C?-3, halo, hidroxi, amino, y alcoxi de C1-3; un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y una sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.

15.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque B es CR7.

16.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque Y es O.

17.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque n es 1.

18.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque cada uno de R1"3 y R7 se selecciona, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, a partir del grupo que consiste de H, -F, -Cl, -Br, -l, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, -Ociclopentilo, -Ociclohexilo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -N02, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN y fenilo.

19.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque R1"3 y R7 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, nitro, cloro, y fluoro.

20.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque uno o dos de R1"3 y R7 no son hidrógeno.

21.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de a) H, y b) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-butilo, i-butilo, t-butilo.

22.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque R4 y R5 son independientemente H o -CH3.

23.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de a) H, b) CH2CH2OH, y c) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-butilo, i-butilo, t-butilo, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH20-n-butilo, -CH2CH20-i-butilo, y -CH2CH20-t-butilo.

24.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, -CH3, y -CH2CH3.

25.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque R6 tomado junto con un R5 adyacente así como su carbono y nitrógeno de unión se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidin-1 ,2-ilo, pirazoüdin-1 ,5-ilo, piperidin-1 ,2-ilo, piperazin-1 ,2-ilo, morfolln-4,5-ilo y tiomorfolin-4,5-ilo.

26.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque R6 tomado junto con un R5 adyacente así como su carbono y nitrógeno de unión es pirrolídin-1 ,2-ilo o piperidin-1 ,2-ilo.

27.- Una composición anti-inflamatoria, para el tratamiento o prevención de la inflamación, de al menos uno de un compuesto antiinflamatorio de fórmula (I): en donde B es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, N o CR7; Y es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, O, S o NH; n es, independientemente de asignaciones de miembro y de sustituyente, 1 ó 2; cada uno de los sustituyentes R1"3 y R7 es, independientemente de otros asignaciones de miembro y de sustituyente, H, F, Cl, Br, I, alquilo de C?- , alquenilo de C2-5, alquinilo de C2-5, alcoxi de C?-4, alquiltio de C?-4, -cicloalquilo de C3-6> -Ocicloalquilo de C3-6, -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, nitro, -NRaRb, ciano, fenilo, en donde cada uno de Ra, y Rb se selecciona, independientemente de otras asignaciones de sustituyente, a partir de H, alquilo de C1-4, fenilo, bencilo o fenetilo, y en donde cualquier porción fenilo, alquilo, y cicloalquilo en cualesquiera de dichos R1'3, R7, Ra, y Rb, está opcionalmente sustituida, e independientemente de otras asignaciones de sustituyente, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de C?_3, halo, hídroxi, amino, y alcoxi de C -3; cada uno de R4 y R5 es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, H o alquilo de C?-6; R6 es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, H, alquilo de C?-6, alquenilo de C3-5 sin miembro carbono sp2 unido directamente al miembro de nitrógeno unido a Rd, alquinílo de C3-5 sin miembro carbono sp unido directamente al miembro de nitrógeno unido a R6, CH2CH2OH, o -alquilo de C?- -0-alqu¡lo de C?-4; alternativamente, R6 se puede tomar junto con R5, el miembro de carbono unido a R5, y el miembro de nitrógeno unido a R6 para formar un anillo heterocíclico HetCicl de 5-, 6- o 7-miembros, en donde dicho anillo HetCid tiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, S, > NH o > Nalquilo de C?-6, y en donde dicho anillo HetCid está sustituido con 0, 1 , 2 ó 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de otras asignaciones de sustituyente a partir de alquilo de C?-3, halo, hidroxi, amino, y alcoxi de C?-3; un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y una sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.

28.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque B es CR7.

29.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque Y es O.

30.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque n es 1.

31.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque cada uno de R1"3 y R7 se selecciona, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, a partir del grupo que consiste de H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, clclopropilo, cíclobutilo, clclopentilo, ciciohexilo, -Ociclopentilo, -Ocíclohexilo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -N02, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN y fenilo.

32.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque R1*3 y R7 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi, triftuorometoxi, nitro, cloro, y fluoro.

33.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque uno o dos de R1"3 y R7 no son hidrógeno.

34.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de a) H, y b) -CH3, -CH2CH , -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-butilo, i-butilo, t-butilo.

35.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque R4 y R5 son independientemente H o -CH3.

36.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de a) H, b) CH2CH2OH, y c) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-butilo, ¡-butilo, t-butilo, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH20-n-butilo, -CH2CH20-i-butilo, y -CH2CH20-t-butilo.

37.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, -CH3, y -CH2CH3.

38.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque R6 tomado junto con un R5 adyacente así como su carbono y nitrógeno de unión se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidin-1 ,2-ilo, pirazolidin-1 ,5-ilo, piperidin-1 ,2-ilo, piperazin-1 ,2-ilo, morfolin-4,5-ilo y tiomorfolin-4,5-¡lo.

39.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque R6 tomado junto con un R5 adyacente así como su carbono y nitrógeno de unión es pirrolidin-1 ,2-ilo o piperidin-1 ,2-ilo.

40.- El uso de un compuesto anti-inflamatorio de fórmula (I): en donde B es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, N o CR7; Y es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, O, S o NH; n es, independientemente de asignaciones de miembro y de sustituyente, 1 ó 2; cada uno de los sustituyentes R1"3 y R7 es, independientemente de otros asignaciones de miembro y de sustituyente, H, F, Cl, Br, I, alquilo de C1.4, alquenilo de C2-5, alquinilo de C2-5, alcoxi de C?-4, alquiltio de C1-4, -cicloalquilo de C3-6, -Ocicloalquilo de C3.6, -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, nitro, -NRaRb, ciano, fenilo, en donde cada uno de Ra, y Rb se selecciona, independientemente de otras asignaciones de sustituyente, a partir de H, alquilo de C?-4, fenilo, bencilo o fenetilo, y en donde cualquier porción fenilo, alquilo, y cicloalquilo en cualesquiera de dichos R1"3, R7, Ra, y Rb, está opcionalmente sustituida, e independientemente de otras asignaciones de sustituyente, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de C?-3, halo, hidroxi, amino, y alcoxl de C?-3; cada uno de R4 y R5 es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, H o alquilo de C-i-ß; R6 es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, H, alquilo de C?-6, alquenilo de C3.5 sin miembro carbono sp2 unido directamente al miembro de nitrógeno unido a R6, alquinílo de C3-5 sin miembro carbono sp unido directamente al miembro de nitrógeno unido a R6, CH2CH2OH, o -alquilo de C?-4-0-alquilo de C1-4; alternativamente, Rd se puede tomar junto con R5, el miembro de carbono unido a R5, y el miembro de nitrógeno unido a R6 para formar un anillo heterocíclico HetCid de 5-, 6- o 7-miembros, en donde dicho anillo HetCid tiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, S, > NH o > Nalquilo de C?-6, y en donde dicho anillo HetCid está sustituido con 0, 1 , 2 ó 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de otras asignaciones de sustituyente a partir de alquilo de C?-3, halo, hidroxi, amino, y alcoxi de C?-3; un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y una sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de la inflamación en un sujeto.

41.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde B es CR7.

42.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde Y es O.

43.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde n es 1.

44.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde cada uno de R1"3 y R7 se selecciona, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, a partir del grupo que consiste de H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3) -OCH(CH3)2, ciclopropilo, cíclobutílo, cíclopentilo, ciciohexilo, -Ociclopentilo, -Ociclohexilo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -N02, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2> -CN y fenilo.

45.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde R1"3 y R7 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, nitro, cloro, y fluoro.

46.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde uno o dos de R1"3 y R7 no son hidrógeno.

47.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de a) H, y b) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-butilo, i-butilo, t-butilo.

48.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde R4 y R5 son independientemente H o -CH3.

49.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de a) H, b) CH2CH2OH, y c) -CH3, -CH2CH3> -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-butilo, i-butilo, t-butilo, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH20-n-butilo, -CH2CH20-i-butilo, y -CH2CH20-t-butilo.

50.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, -CH3, y -CH2CH3.

51.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde R6 tomado junto con un R5 adyacente así como su carbono y nitrógeno de unión se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidin-1 ,2-ilo, pirazolidin-1 ,5-ilo, piperidin-1 ,2-ilo, piperazin-1 ,2-ilo, morfolin-4,5-ilo y tiomorfolin-4,5-ilo.

52.- El uso que se reclama en ia reivindicación 40, en donde R6 tomado junto con un R5 adyacente así como su carbono y nitrógeno de unión es pirrolidin-1 ,2-ilo o piperidin-1 ,2-ilo.

53.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a un estímulo físico.

54.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a un estímulo químico.

55.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a la infección.

56.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a una invasión por un cuerpo que es extraño a dicho sujeto.

57.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a un estímulo inmunológico.

58.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a un estímulo no inmunológico.

59.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a al menos una de las condiciones: alergia, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, y enfermedad de intestino inflamatorio.

60.- El uso que se reclama en la reivindicación 41 , en donde dicha enfermedad de intestino inflamatorio es al menos una de enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa,

61.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde dicha respuesta inflamatoria es una de psoriasis, rinitis alérgica, escleroderma, enfermedad tiroidea autoinmune, diabetes mellitus mediada por reacción inmune, y lupus.

62.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a al menos una de las condiciones: miastenia gravis, neuropatía autoínmune.

63.- El uso que se reclama en la reivindicación 62, en donde dicha neuropatía autoinmune es neuropatía de Guillain-Barré.

64.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a al menos una de uveitis autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, anemia perniciosa, trombocitopenía autoinmune, arteritis temporal, síndrome anti-fosfolípido, condiciones vasculares.

65.- El uso que se reclama en la reivindicación 64, en donde dicha condición vascular es granulomatosis de Wegener.

66.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a al menos una de enfermedad de Behcet, dermatitis herpetiformis, pénfigo vulgar, vitíligo, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, ooforitis autoinmune, orquitis autoinmune, enfermedad autoinmune de la glándula adrenal, polimíositis, dermatomiositis, espondiloartropatía.

67.- El uso que se reclama en la reivindicación 66, en donde dicha espondiloartropatía es espondilitis anquilosante.

68.- Ei uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta al síndrome de Sjogren.

69.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde dicha respuesta inflamatoria es inflamación aguda.

70.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde dicha respuesta inflamatoria es inflamación alérgica.

71.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde dicha respuesta inflamatoria es inflamación crónica.

72.- El uso de al menos uno de un modulador del receptor H4 de fórmula (I): en donde B es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, N o CR7; Y es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, O, S o NH; n es, independientemente de asignaciones de miembro y de sustituyente, 1 ó 2; cada uno de los sustituyentes R1"3 y R7 es, independientemente de otros asignaciones de miembro y de sustituyente, H, F, Cl, Br, I, alquilo de C?.4, alquenilo de C2-5, alquinilo de C2-5, alcoxi de C?-4, alquiltio de C?- , -cicloalquilo de C3-6, -Ocicloalquilo de C3-6, -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, nitro, -NRaRb, ciano, fenilo, en donde cada uno de Ra, y Rb se selecciona, independientemente de otras asignaciones de sustituyente, a partir de H, alquilo de C?-4, fenilo, bencilo o fenetilo, y en donde cualquier porción fenilo, alquilo, y cicloalquilo en cualesquiera de dichos R1"3, R7, Ra, y Rb, está opcionalmente sustituida, e independientemente de otras asignaciones de sustituyente, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de C?-3, halo, hidroxi, amino, y alcoxi de C -3; cada uno de R4 y R5 es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, H o alquilo de C1.6; R6 es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, H, alquilo de C?-6, alquenilo de C3-5 sin miembro carbono sp2 unido directamente al miembro de nitrógeno unido a R6, alquinilo de C3-5 sin miembro carbono sp unido directamente al miembro de nitrógeno unido a R6, CH2CH2OH, o -alquilo de C?-4-0-alquilo de C?-4; alternativamente, R6 se puede tomar junto con R5, el miembro de carbono unido a R5, y el miembro de nitrógeno unido a R6 para formar un anillo heterocíclico HetCid de 5-, 6- o 7-miembros, en donde dicho anillo HetCíd tiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, S, > NH o > Nalquilo de C?-6, y en donde dicho anillo HetCicl está sustituido con 0, 1 , 2 ó 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de otras asignaciones de sustítuyente a partir de alquilo de C?-3, halo, hidroxi, amino, y alcoxi de C?-3; un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y una sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H en un sujeto.

73.- El uso que se reclama en la reivindicación 72, en donde B es CR7.

74.- El uso que se reclama en la reivindicación 72, en donde Y es O.

75.- El uso que se reclama en la reivindicación 72, en donde n es 1.

76.- El uso que se reclama en la reivindicación 72, en donde cada uno de R1"3 y R7 se selecciona, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, a partir del grupo que consiste de H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, -Ociclopentilo, -Ociclohexilo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -N02, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN y fenilo.

77.- El uso que se reclama en la reivindicación 72, en donde R1"3 y R7 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, nitro, cloro, y fluoro.

78.- El uso que se reclama en la reivindicación 72, en donde uno o dos de R1"3 y R7 no son hidrógeno.

79.- El uso que se reclama en la reivindicación 72, en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de a) H, y b) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-butilo, i-butilo, t-butiio.

80.- El uso que se reclama en la reivindicación 72, en donde R4 y R5 son independientemente H o -CH3.

81.- El uso que se reclama en la reivindicación 72, en donde R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de a) H, b) CH2CH2OH, y c) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-butilo, i-butilo, t-butilo, - CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH20-n-butilo, -CH2CH20-i-butilo, y -CH2CH20-t-butilo.

82.- El uso que se reclama en la reivindicación 72, en donde R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, -CH3, y -CH2CH3.

83.- El uso que se reclama en la reivindicación 72, en donde R6 tomado junto con un R5 adyacente así como su carbono y nitrógeno de unión se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidin-1 ,2-ilo, pirazolidin-1 ,5-ilo, piperidin-1 ,2-ilo, piperazin-1 ,2-ilo,morfolin-4,5-ilo y tiomorfolin-4,5-ilo.

84.- El uso que se reclama en la reivindicación 72, en donde R6 tomado junto con un R5 adyacente así como su carbono y nitrógeno de unión es pirrolidin-1 ,2-ilo o píperidin-1 ,2-ilo.

85.- Un método para modular un receptor H4, que comprende exponer un receptor H4 a un modulador que comprende al menos uno de un compuesto de fórmula (I): en donde B es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, N o CR7; Y es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, O, S o NH; n es, independientemente de asignaciones de miembro y de sustituyente, 1 ó 2; cada uno de los sustituyentes R1"3 y R7 es, independientemente de otros asignaciones de miembro y de sustituyente, H, F, Cl, Br, I, alquilo de C?-4, alquenilo de C2-5, alquinilo de C2-5, alcoxi de C1-4, alquiltio de C?-4, -cicloalquílo de C3-6, -Ocicloalquilo de C3-6, -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, nitro, -NRaRb, ciano, fenilo, en donde cada uno de Ra, y Rb se selecciona, independientemente de otras asignaciones de sustituyente, a partir de H, alquilo de C1.4, fenilo, bencilo o fenetilo, y en donde cualquier porción fenilo, alquilo, y cicloalquilo en cualesquiera de dichos R1"3, R7, Ra, y R , está opcionalmente sustituida, e independientemente de otras asignaciones de sustituyente, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de C?-3, halo, hidroxi, amino, y alcoxi de C?-3; cada uno de R4 y R5 es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, H o alquilo de C?-6; R6 es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, H, alquilo de C?-6, alquenilo de C3-5 sin miembro carbono sp2 unido directamente al miembro de nitrógeno unido a R6, alquinilo de C3.5 sin miembro carbono sp unido directamente al miembro de nitrógeno unido a R6, CH2CH2OH, o -alquilo de C?.4-0-alquiio de C?_4; alternativamente, R6 se puede tomar junto con R5, el miembro de carbono unido a R5, y el miembro de nitrógeno unido a R6 para formar un anillo heterocíclico HetCicl de 5-, 6- o 7-miembros, en donde dicho anillo HetCid tiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, S, > NH o > Nalquilo de C?-6, y en donde dicho anillo HetCi está sustituido con 0, 1 , 2 ó 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de otras asignaciones de sustituyente a partir de alquilo de C1.3, halo, hidroxi, amino, y alcoxi de C?-3; un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y una sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.

86.- El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque B es CR7.

87.- El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque Y es O.

88.- El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque n es 1.

89.- El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque cada uno de R1"3 y R7 se selecciona, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, a partir del grupo que consiste de H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, -Ociclopentilo, -Ociclohexilo, -CF3, -OCF3, -SCF3„ -OH, -N02, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN y fenilo.

90.- El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque R1"3 y R7 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, nitro, cloro, y fluoro.

91.- El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque uno o dos de R1"3 y R7 no son hidrógeno.

92.- El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de a) H, y b) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-butilo, i-butilo, t-butilo.

93.- El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque R4 y R5 son independientemente H o -CH3.

94.- El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de a) H, b) CH2CH2OH, y c) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-butilo, ¡-butilo, t-butilo, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH20-n-butilo, -CH2CH2O-i-butilo, y -CH2CH20-t-butilo.

95.- El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, -CH3, y -CH2CH3.

96.- El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque R6 tomado junto con un R5 adyacente así como su carbono y nitrógeno de unión se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidin-1,2-ilo, pirazolidin-1 ,5-¡lo, píperidin-1 ,2-ilo, piperazin-1,2-ilo, morfolin-4,5-ilo y tiomorfolin-4,5-ilo.

97.- El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque R6 tomado junto con un R5 adyacente así como su carbono y nitrógeno de unión es pirrolidin-1 ,2-ilo o piperidin-1 ,2-ilo.

98.- El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque dicho modulador es un antagonista del receptor.

99.- El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque dicho modulador es un agonista parcial del receptor.

100.- El uso de al menos uno de un Inhibidor del reclutamiento de leucocitos de fórmula (I): en donde B es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, N o CR7; Y es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, O, S o NH; n es, independientemente de asignaciones de miembro y de sustituyente, 1 ó 2; cada uno de los sustituyentes R1"3 y R7 es, independientemente de otros asignaciones de miembro y de sustituyente, H, F, Cl, Br, I, alquilo de C1.4, alquenilo de C2-5, alquinilo de C2-5, alcoxi de C?-4, alquiltio de C?-4, -cicloalquilo de C3-6, -Ocicloalquilo de C3-6, -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, nitro, -NRaRb, ciano, fenilo, en donde cada uno de Ra, y Rb se selecciona, independientemente de otras asignaciones de sustituyente, a partir de H, alquilo de C - , fenilo, bencilo o fenetilo, y en donde cualquier porción fenilo, alquilo, y cicloalquilo en cualesquiera de dichos R1"3, R7, Ra, y Rb, está opcionalmente sustituida, e independientemente de otras asignaciones de sustituyente, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de C?-3, halo, hidroxi, amino, y alcoxi de C?.3; cada uno de R4 y R5 es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, H o alquilo de C?-6; R6 es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, H, alquilo de C?-6, alquenilo de Cß-s sin miembro carbono sp2 unido directamente al miembro de nitrógeno unido a R6, alquinilo de 03.5 sin miembro carbono sp unido directamente al miembro de nitrógeno unido a R6, CH2CH20H, o -alquilo de C?-4-0-alquilo de C?- ; alternativamente, R6 se puede tomar junto con R5, el miembro de carbono unido a R5, y el miembro de nitrógeno unido a R6 para formar un anillo heterocíclico HetCid de 5-, 6- o 7-míembros, en donde dicho anillo HetCid tiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, S, > NH o > Nalquilo de C?-6, y en donde dicho anillo HetCid está sustituido con 0, 1 , 2 ó 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de otras asignaciones de sustituyente a partir de alquilo de C?-3, halo, hidroxi, amino, y alcoxi de C1-3; un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, y una sal y éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, para preparar un medicamento para la inhibición dei reclutamiento de leucocitos en un sujeto.

101.- El uso que se reclama en la reivindicación 100; en donde B es CR7.

102.- El uso que se reclama en la reivindicación 100, en donde Y es O.

103.- El uso que se reclama en la reivindicación 100, en donde n es 1.

104.- El uso que se reclama en la reivindicación 100, en donde cada uno de R1"3 y R7 se selecciona, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, a partir del grupo que consiste de H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3; -OCH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, -Ociclopentilo, -Ociclohexilo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN y fenilo.

105.- El uso que se reclama en la reivindicación 100, en donde ) R1"3 y R7 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, nitro, cloro, y fluoro.

106.- El uso que se reclama en reivindicación 100, en donde uno o dos de R1"3 y R7 no son hidrógeno.

107.- El uso que se reclama en la reivindicación 100, en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de a) H, y b) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-butilo, i-butilo, t-butilo.

108.- El uso que se reclama en la reivindicación 100, en donde R4 y R5 son independientemente H o -CH3.

109.- El uso que se reclama en la reivindicación 100, en donde R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de a) H, b) CH2CH2OH, y e) - CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-butilo, i-butilo, t-butilo, - CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH20-n-butilo, -CH2CH20-i-butilo, y -CH2CH20-t-butilo.

110.- El uso que se reclama en la reivindicación 100, en donde R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, -CH3, y -CH2CH3.

111.- El uso que se reclama en la reivindicación 100, en donde R6 tomado junto con un R5 adyacente así como su carbono y nitrógeno de unión se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidin-1 ,2-ilo, pirazolidin-1 ,5-ilo, piperidin-1 ,2-iío, piperazin-1 ,2-ilo, morfolin-4,5-llo y tiomorfolin-4,5-ilo.

112.- El uso que se reclama en la reivindicación 100, en donde R6 tomado junto con un R5 adyacente así como su carbono y nitrógeno de unión es pirrolidin-1 ,2-ilo o piperidin-1 ,2-ilo.

113.- Un método para la elaboración de un compuesto quinoxalina, que comprende hacer reaccionar un compuesto diamino de fórmula (lll) con un éster de fórmula (IV), en donde B es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustítuyente, N o CR7; cada uno de los sustítuyentes R1"3 y R7 es, independientemente de otros asignaciones de miembro y de sustituyente, H, F, Cl, Br, l, alquilo de C?-4, alquenilo de C2-5, alquinilo de C2-5, alcoxi de C?- , alquiltio de C?- , -cicloalquilo de C3.6, -Ocicloalquilo de C3-6, -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, nitro, -NRaRb, ciano, fenilo, en donde cada uno de Ra, y Rb se selecciona, independientemente de otras asignaciones de sustituyente, a partir de H, alquilo de C?- , fenilo, bencilo o fenetilo, y en donde cualquier porción fenilo, alquilo, y cicloalquilo en cualesquiera de dichos R1"3, R7, Ra, y Rb, está opcionalmente sustituida, e independientemente de otras asignaciones de sustituyente, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de C -3, halo, hidroxi, amino, y alcoxi de C?-3; y R es uno de alquilo de C?-6 y bencilo.

114.- El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado además porque dicho compuesto quinoxalina es al menos uno de un compuesto de fórmula (I): en donde Y es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, O, S o NH; n es, independientemente de asignaciones de miembro y de sustituyente, 1 ó 2; cada uno de R4 y R5 es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, H o alquilo de C?-6; y R6 es, independientemente de otras asignaciones de miembro y de sustituyente, H, alquilo de C?-6, alquenilo de C3-5 sin miembro carbono sp2 unido directamente al miembro de nitrógeno unido a R6, alquinilo de C3.5 sin miembro carbono sp unido directamente al miembro de nitrógeno unido a R6, CH2CH2OH, o -alquilo de C?-4-0-alquilo de d- ; alternativamente, R6 se puede tomar junto con R5, el miembro de carbono unido a R5, y el miembro de nitrógeno unido a R6 para formar un anillo heterocíclico HetCid de 5-, 6- o 7-miembros, en donde dicho anillo HetCi tiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, S, > NH o > Nalquilo de C1-6, y en donde dicho anillo HetCi está sustituido con 0, 1 , 2 ó 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de otras asignaciones de sustituyente a partir de alquilo de C1-3, halo, hidroxi, amino, y alcoxi de C?-3.

115.- El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado además porque R es uno de metilo y etilo.

116.- El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado además porque dicha reacción se lleva a cabo a una temperatura de al menos aproximadamente 40°C.

117.- El método de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado además porque dicha reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 100°C.

118.- El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado además porque dicha reacción se lleva a cabo en un solvente cuyo punto de ebullición es de al menos aproximadamente 100°C.

119.- El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado además porque dicha reacción preferiblemente se lleva a cabo en tolueno.

120.- El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado además porque dicha reacción comprende adicionalmente la incorporación dentro del medio de reacción de un catalizador de ácido de Lewis o un catalizador de ácido prótico.

121.- El método de conformidad con la reivindicación 120, caracterizado además porque dicho catalizador de ácido de Lewis es un triftato de lantánido.

122.- El método de conformidad con la reivindicación 120, caracterizado además porque dicho catalizador de ácido de Lewis es uno de triflato de iterbio, triflato de escandio, cloruro de zinc, triflato de cobre, o mezclas de los mismos.

123.- El método de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado además porque dicho catalizador de ácido de Lewis es triflato de iterbio.

124.- El método de conformidad con la reivindicación 120, caracterizado además porque dicho catalizador de ácido prótico es ácido p-toluensulfónico.

125.- El método de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque dicho catalizador de ácido prótico se utiliza bajo condiciones de Dean-Stark.

126.- El método de conformidad con la reivindicación 120, caracterizado además porque comprende adicionalmente una reacción de adición-eliminación de una amina secundaria de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (V) que se forma en dicha reacción de dicho compuesto diamino con dicho éster, en donde R es tal que el grupo OR en el compuesto de fórmula (VI) es un grupo residual adecuado en dicha reacción de adición-eliminación.

127.- El método de conformidad con la reivindicación 126, caracterizado además porque dicha amina secundaria es un derivado de piperazina o un derivado de homopiperazina.

128.- El método de conformidad con la reivindicación 126, caracterizado además porque dicha reacción de adición-eliminación se lleva a cabo a una temperatura de al menos aproximadamente 40°C.

129.- El método de conformidad con la reivindicación 128, caracterizado además porque dicha temperatura es al menos aproximadamente 100°C.

130.- El método de conformidad con la reivindicación 128, caracterizado además porque dicha temperatura es una temperatura de aproximadamente 175°C.

131.- El método de conformidad con la reivindicación 126, caracterizado además porque se lleva a cabo dicha reacción de adición-eliminación que comprende adicionalmente la incorporación dentro del medio de reacción de un catalizador.

132.- El método de conformidad con la reivindicación 131, caracterizado además porque dicho catalizador es hidroxipiridina.