JP2023528846A - 化合物および脾臓チロシンキナーゼ阻害剤としてのその使用 - Google Patents

化合物および脾臓チロシンキナーゼ阻害剤としてのその使用 Download PDF

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Abstract

Ｓｙｋ阻害剤として、および潜在的に、Ｓｙｋによって媒介される疾患に対する治療剤として使用することができる、式（Ｉ）の化合物が提供される。JPEG2023528846000122.jpg4646【選択図】なし

Description

本発明は、新規化合物、および脾臓チロシンキナーゼ阻害剤としてのその使用に関する。本発明はまた、がん、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫疾患から選択される疾患または状態を処置するための、このような化合物および医薬組成物の使用法に関する。
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、チロシンキナーゼのＳｙｋファミリーの一員であり、初期のＢ細胞発現、ならびに成熟Ｂ細胞の活性化、シグナル伝達および生存の調整物質である。Ｓｙｋは、Ｂ細胞、マクロファージ、単球、マスト細胞、好酸球、好塩基球、好中球、樹状細胞、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、血小板および破骨細胞を含む多様な細胞タイプにおける、免疫受容体媒介およびインテグリン媒介シグナル伝達において重要な役割を果たす、細胞内チロシンキナーゼのサブファミリーに属する７２ｋＤａ非受容体型チロシンキナーゼである。ここで記載される免疫受容体は、古典的免疫受容体と、免疫受容体様分子とを含む。古典的免疫受容体としては、Ｂ細胞およびＴ細胞抗原受容体、ならびに様々な免疫グロブリン受容体（Ｆｃ受容体）が挙げられる。免疫受容体様分子は、免疫受容体に構造的に関連しているか、同様のシグナル伝達経路に加わるかのいずれかであり、好中球の活性化、ナチュラルキラー細胞の認識および破骨細胞の活性を含む、非適応免疫機能に主に関与する。インテグリンは、白血球の接着、および自然免疫と適応免疫との両方における活性化の制御に重要な役割を果たす細胞表面受容体である。
リガンド結合は、免疫受容体とインテグリンとの両方の活性化をもたらし、これによってＳｒｃファミリーキナーゼが活性化され、受容体関連膜貫通型アダプタの細胞質面において、免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）がリン酸化される。Ｓｙｋはアダプタのリン酸化ＩＴＡＭに結合し、Ｓｙｋが活性化し、続いて下流のシグナル伝達経路をリン酸化および活性化する。
Ｓｙｋは、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達を通じたＢ細胞の活性化に不可欠である。Ｓｙｋは、リン酸化ＢＣＲに結合すると活性化し、したがって、ＢＣＲ活性化に続く初期のシグナル伝達イベントを開始する。ＢＣＲを通じたＢ細胞のシグナル伝達は、広範囲の生物学的出力を生じることができ、ひいては、これらの出力はＢ細胞の発現段階に依存する。ＢＣＲシグナルの規模および継続期間は、正確に調整されなければならない。異常性ＢＣＲ媒介シグナル伝達は、複数の自己免疫疾患および／または炎症性疾患を招く、調整不全のＢ細胞活性化および／または病原性自己抗体の形成をもたらすことがある。Ｓｙｋを欠くマウスは、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン産生の減少、Ｔ細胞非依存性免疫応答の欠陥、およびＢＣＲ刺激時の持続的カルシウム信号の顕著な減衰を示す。
大量のエビデンスが、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の原因における、Ｂ細胞および液性免疫系の役割を裏付けている。Ｂ細胞を消耗させるために開発されたタンパク質系治療（例えばリツキサン）は、複数の自己免疫疾患および炎症性疾患の処置への取り組みに相当する。自己抗体およびそれが生じる免疫複合体は、自己免疫疾患および／または炎症性疾患において、病気を発生させる役割を果たすことが知られている。これらの抗体に対する病原性応答は、Ｆｃ受容体を通じたシグナル伝達に依存し、ひいてはＳｙｋに依存する。Ｂ細胞活性化およびＦｃＲ依存性シグナル伝達におけるＳｙｋの役割のために、Ｓｙｋの阻害剤は、自己抗体産生を含むＢ細胞媒介病原活性の阻害剤として有用でありうる。そのため、細胞におけるＳｙｋ酵素活性の阻害剤は、自己抗体産生に対する効果を通じた自己免疫疾患についての処置として提案されている。
Ｓｙｋはまた、ＦＣｅＲＩが媒介するマスト細胞の脱顆粒および好酸球活性化において、重要な役割を果たす。したがって、Ｓｙｋは、喘息を含むアレルギー性障害に関係する。Ｓｙｋは、そのＳＨ２ドメインを介してＦＣｅＲＩのリン酸化ガンマ鎖に結合し、下流のシグナル伝達に不可欠である。Ｓｙｋ欠乏マスト細胞では、不完全な脱顆粒、アラキドン酸およびサイトカイン分泌が実証されている。これはまた、マスト細胞におけるＳｙｋ活性を阻害する薬理学剤についても示されている。Ｓｙｋアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置は、喘息の動物モデルにおいて、好酸球および好中球の抗原誘発浸潤を阻害する。Ｓｙｋ欠乏好酸球はまた、ＦＣｅＲＩ刺激への応答における活性化障害を示す。そのため、Ｓｙｋの小分子阻害剤は、喘息を含むアレルギー誘発炎症性疾患の処置に有用であることになる。
Ｓｙｋはまた、マスト細胞および単球に発現し、これらの細胞の機能のために重要であることが示されている。例えば、マウスにおけるＳｙｋ欠乏は、ＴＮＦ－アルファおよび他の炎症性サイトカインの放出の著しい減少である、ＩｇＥ媒介マスト細胞活性化の障害と関係する。Ｓｙｋキナーゼ阻害剤はまた、セルベースアッセイにおいて、マスト細胞の脱顆粒を阻害することが示されている。その上、Ｓｙｋ阻害剤は、ラットにおいて、抗原誘発受け身皮膚アナフィラキシー、気管支収縮および気管支浮腫を阻害することが示されている。加えて、ＳＹＫは、破骨細胞の骨吸収活性に必要である。αｖβ３インテグリンによる破骨細胞の刺激の際に、ＤＡＰ－１２／ＦｃγＲＩＩ依存機構において、おそらくはｃ－ＳｒｃによってＳＹＫがリン酸化され、ＳＰＬ－７６およびＶａｖ３がリン酸化され、続いて、細胞骨格が再組織化される。ＳＹＫ欠乏破骨細胞は不活性であり、不完全な細胞骨格の再組織化を示す。これに対応して、ＳＹＫ欠乏胎児は、不完全な骨格量を示す。
したがって、Ｓｙｋ活性の阻害は、アレルギー性障害、自己免疫疾患および炎症性疾患、例えば、ＳＬＥ、動脈血栓症および血栓炎症性脳梗塞、関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症性筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤ）ならびに喘息等の処置に有用でありうる。加えて、Ｓｙｋは、Ｂ細胞における重要な生存シグナルであることが知られている、Ｂ細胞受容体を通じたリガンド非依存性トニックシグナル伝達において、重要な役割を果たすことが報告されている。したがって、Ｓｙｋ活性の阻害は、血液学的悪性疾患、Ｂ細胞リンパ腫および白血病等を含む、ある特定のタイプのがんの処置にも有用でありうる。
本発明は、化合物に、ならびにキナーゼ、特にチロシンキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調整および／または調節における化合物の使用に関し、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにがんおよび炎症性状態を含む、キナーゼ誘発疾患の処置のための化合物の使用に関する。
本開示は、Ｓｙｋ阻害剤として機能する新規化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、
Figure 2023528846000002
 式中、
ＸはＣＲ１またはＮであり、ＹはＣＲ２またはＮであり、ＸおよびＹの少なくとも１つはＮであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、
Ｒ３は、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－イルであり、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－イルは、カルボキシル、アミノ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ５からなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｒ５は、水素、ベンゾイルオキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリルであり、フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリルは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルコキシ、ピペラジニル、
Figure 2023528846000003
 からなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシは、０、１、２または３つのハロによって任意選択で置換されていてもよく、ピペラジニルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～６のオキサシクロアルキル、エチルスルホニル、メチルスルホニル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルからなる群から独立して選択される、１または２つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、
Figure 2023528846000004
 は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６のオキサシクロアルキルからなる群から独立して選択される、１または２つの置換基によって任意選択で置換されており、ｎは１または２である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を提供する。
いくつかの実施形態では、式中、ＸはＮであり、ＹはＣＲ２であり、Ｒ２はＨであり、
Ｒ３は、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－イルであり、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－イルは、カルボキシル、アミノ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ５からなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｒ５は、水素、ベンゾイルオキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニルからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式中、ＸはＮであり、ＹはＣＲ２であり、Ｒ２はＨであり、
Ｒ３は、インダゾリル、インドリル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－イルであり、インダゾリル、インドリル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－イルは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシからなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式中、ＸはＮであり、ＹはＣＲ２であり、Ｒ２はＨであり、
Ｒ３は、フェニル、ピラジニルであり、フェニル、ピラジニルは、カルボキシル、アミノ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ５からなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｒ５は、水素、ベンゾイルオキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニルからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式中、
Ｒ４は、フェニル、ピリジニルであり、フェニル、ピリジニルは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルコキシ、ピペラジニル、
Figure 2023528846000005
 からなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシは、０、１、２または３つのハロによって任意選択で置換されていてもよく、ピペラジニルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、オキセタニル、エチルスルホニル、メチルスルホニル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルからなる群から独立して選択される、１または２つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、
Figure 2023528846000006
 は、Ｃ１～６アルキル、オキセタニルからなる群から独立して選択される、１または２つの置換基によって任意選択で置換されており、ｎは１または２である。
いくつかの実施形態では、式中、
Ｒ４はベンゾジオキソリルであり、ベンゾジオキソリルは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシからなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシは、０、１、２または３つのハロによって任意選択で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式中、
Ｒ４は、フェニル、ピリジニルであり、フェニル、ピリジニルは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルコキシ、ピペラジニル、
Figure 2023528846000007
 からなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシは、０、１、２または３つのハロによって任意選択で置換されていてもよく、ピペラジニルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、オキセタニル、エチルスルホニル、メチルスルホニル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルからなる群から独立して選択される、１または２つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、
Figure 2023528846000008
 は、Ｃ１～６アルキル、オキセタニルからなる群から独立して選択される、１または２つの置換基によって任意選択で置換されており、ｎは１または２である。
いくつかの実施形態では、式中、
Ｒ４はベンゾジオキソリルであり、ベンゾジオキソリルは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシからなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシは、０、１、２または３つのハロによって任意選択で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式中、
Ｒ４は、フェニル、ピリジニルであり、フェニル、ピリジニルは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルコキシ、ピペラジニル、
Figure 2023528846000009
 からなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシは、０、１、２または３つのハロによって任意選択で置換されていてもよく、ピペラジニルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、オキセタニル、エチルスルホニル、メチルスルホニル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルからなる群から独立して選択される、１または２つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、
Figure 2023528846000010
 は、Ｃ１～６アルキル、オキセタニルからなる群から独立して選択される、１または２つの置換基によって任意選択で置換されており、ｎは１または２である。
いくつかの実施形態では、式中、
Ｒ４はベンゾジオキソリルであり、ベンゾジオキソリルは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシからなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシは、０、１、２または３つのハロによって任意選択で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式中、ＸはＣＲ１であり、ＹはＮであり、Ｒ１はＨであり、
Ｒ３は、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－イルであり、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－イルは、カルボキシル、アミノ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ５からなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｒ５は、水素、ベンゾイルオキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニルからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式中、ＸはＣＲ１であり、ＹはＮであり、Ｒ１はＨであり、
Ｒ３は、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－イルであり、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－イルは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ５からなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｒ５は、水素、ベンゾイルオキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、フェニル、ピリジニルであり、フェニル、ピリジニルは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ピペラジニル、
Figure 2023528846000011
 からなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシは、０、１、２または３つのハロによって任意選択で置換されていてもよく、ピペラジニルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、オキセタニル、エチルスルホニル、メチルスルホニル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルからなる群から独立して選択される、１または２つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023528846000012
Figure 2023528846000013
Figure 2023528846000014
Figure 2023528846000015
Figure 2023528846000016
Figure 2023528846000017
Figure 2023528846000018
 から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｓｙｋ阻害剤による処置に適合する患者において、疾患または状態を処置するための医薬品の製造のための、上に記載した化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用を提供する。このような疾患および状態としては、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫疾患またはがんが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とするヒトにおける、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫疾患またはがんから選択される疾患または状態を処置するための方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与することを含む、方法を提供する。
ここで開示される化合物によって処置されうる状態としては、限定するものではないが、リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病が挙げられる。処置されうるさらなる疾患または状態としては、限定するものではないが、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、脊髄形成異常性症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム（Ｗａｌｄｅｓｔｒｏｍ’ｓ）マクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、膵臓がん、膀胱がん、大腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍、骨肉腫、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症性筋無力症（ｍｙｅｓｔｅｎｉａ ｇｒａｖｉｓ）、関節リウマチ（ＲＡ）、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、喘息、ループス、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、皮膚筋炎が挙げられる。処置されうるさらなる疾患または状態としては、限定するものではないが、動脈血栓症、血栓炎症、血液学的悪性疾患が挙げられる。
定義
この発明において、以下の定義を適用することができる。
「アルキル」とは、一価基で非分枝状または分枝状の飽和炭化水素鎖を指す。いくつかの実施形態では、ここで使用されるアルキルは、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～２０アルキル）、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～６アルキル）を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシルおよび３－メチルペンチルが挙げられる。具体的な個数の炭素を有するアルキル残基が指名される場合、その個数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含されてもよく、したがって、例えば、「ブチル」はｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルおよびｔ－ブチルを含むことができ、「プロピル」はｎ－プロピルおよびイソプロピルを含むことができる。いくつかの実施形態では、「低級アルキル」とは、１～６個の炭素を有するアルキル（すなわちＣ１～６アルキル）基を指す。
「アルキレン」という用語は、分枝状または非分枝状の飽和炭化水素鎖の二価基を指し、いくつかの実施形態では、１～２０個の炭素原子（例えば、１～１０個の炭素原子、または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子）を有する。この用語は、例えば、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレンの異性体（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－および－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－）等の基によって例示される。
「アルキニル」という用語は、不飽和炭化水素の一価基を指し、いくつかの実施形態では、２～２０個の炭素原子（いくつかの実施形態では、２～１０個の炭素原子、例えば２～６個の炭素原子）を有し、かつ１～６つの炭素－炭素三重結合、例えば、１、２または３つの炭素－炭素三重結合を有する。いくつかの実施形態では、アルキニル基としては、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロピニル、すなわち－Ｃ≡ＣＣＨ３）等が挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、Ｒ－Ｏ－基［式中、Ｒはアルキルまたは－Ｙ－Ｚであり、Ｙはアルキレンであり、Ｚはアルケニルまたはアルキニルである］を指し、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ここで定義される通りである。いくつかの実施形態では、アルコキシ基はアルキル－Ｏ－であり、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、１，２－ジメチルブトキシ等が挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、飽和した、または部分的に不飽和の環式アルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ここで使用されるシクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子（すなわちＣ３～２０シクロアルキル）、または３～１２個の環炭素原子（すなわちＣ３～１２シクロアルキル）、または３～８個の環炭素原子（すなわちＣ３～８シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
「ケト」または「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指す。
「カルボキシ」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ基を指す。
「アミノカルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ基［Ｒは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはベンゾイルオキシである］を指す。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指し、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。「ハロアルキル」とは、１個または複数の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上に定義される非分枝鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。ハロアルキルの一例は「フルオロアルキル」であり、例としては、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルおよびトリフルオロプロピル基が挙げられる。「ハロアルコキシ」とは、１個または複数の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上に定義される非分枝鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。ハロアルコキシの一例は「フルオロアルコキシ」であり、例としては、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、ジフルオロプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシおよびトリフルオロプロポキシが挙げられる。
「任意選択の」または「任意選択で」とは、続いて記載される事象または状況が起こることも起こらないこともあり、記載が、前記事象または状況が起こる例と、それが起こらない例とを含むことを意味する。
「置換されている」基には、置換されている基の単一の原子に一価置換基が結合している（例えば、分枝を形成している）実施形態が含まれ、置換基が、置換されている基の２個の隣接する原子に結合している二価架橋基であり、これによって、置換されている基に縮合環が形成されうる実施形態も含まれる。
所与の基（部分）が、第２の基に結合しているものとしてここで記載され、結合の部位が明示的でない場合、所与の基は、所与の基の任意の利用可能な部位で、第２の基の任意の利用可能な部位に結合していてもよい。例えば、「低級アルキル置換フェニル」は、結合部位が明示的でない場合、低級アルキル基の任意の利用可能な部位を、フェニル基の任意の利用可能な部位に結合させてよい。この点において、「利用可能な部位」とは、基の水素が置換基によって置き換えられてもよい、基の部位である。
治療有効量とは、状態の進行を全体的もしくは部分的に阻害する、または状態の１つもしくは複数の症状を少なくとも部分的に緩和する、式（Ｉ）の化合物または２種以上のこのような化合物の組み合わせの量である。治療有効量は、予防上有効な量とすることもできる。治療上有効な量は、患者の性別およびジェンダー、処置される状態、状態の重症度ならびに求められる結果に依存することになる。所与の患者について、治療有効量は、当業者に公知の方法によって決定することができる。
所与の式の化合物（例えば、式Ｉの化合物であるが、ここでのすべての他の式の化合物も含む）とは、本開示の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、異性体、互変異性体、溶媒和物、同位体、水和物、結晶多形、およびこのような化合物のプロドラッグを包含することが意図される。加えて、本開示の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有してもよく、ラセミ混合物として、または個々の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体として生成することができる。所与の式の任意の所与の化合物中に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎが不斉中心の数である場合、２”種の立体異性体が可能である）。個々の立体異性体は、合成のいくつかの適当な段階における中間体のラセミもしくは非ラセミ混合物を分割することによって、または従来の手段による化合物の分割によって得ることができる。
「薬学的に許容される塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、無機酸、例えば、酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸、または有機酸、例えば、スルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば、（＋）もしくは（－）－酒石酸もしくはその混合物）、アミノ酸（例えば、（＋）もしくは（－）－アミノ酸もしくはその混合物）等との反応によって得られる塩を指す。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製することができる。「薬学的に許容される塩」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に対応する塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１～１９において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。
酸性置換基を有する式（Ｉ）のある特定の化合物は、薬学的に許容される塩基との塩として存在しうる。本発明は、このような塩を含む。無機塩基から誘導される塩としては、例として挙げるにすぎないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、限定するものではないが、第一級、第二級および第三級アミンの塩が挙げられる。好適なアミンの具体例としては、例として挙げるにすぎないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ－アルキルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジン等が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製されうる。
個々の立体異性体（個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含む）ならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は、この開示の範囲内に包含され、別段の具体的指示がない限り、そのすべては、この明細書の構造によって描かれることが意図される。
「異性体」とは、同じ分子式を有する、相異なる化合物である。異性体としては、立体異性体、鏡像異性体およびジアステレオマーが挙げられる。
「立体異性体」とは、原子が空間に配置される様式においてのみ異なる異性体である。
「鏡像異性体」とは、重ね合わせ可能でない互いの鏡像である、立体異性体のペアである。鏡像異性体のペアの１：１混合物が、「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、適当な場合、ラセミ混合物を指定するために使用される。
「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
化合物のいくつかは、互変異性による異性体として存在する。互変異性による異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体との平衡状態で存在しうる。いずれの互変異性体が示されているかとは関係なく、かつ互変異性体の間の平衡の性質とは関係なく、化合物はアミド互変異性体とイミド酸互変異性体との両方を含むことが、当業者によって理解される。したがって、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体を含むことが理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、アミド互変異性体を含むことが理解される。
「結晶多形」という用語は、結晶質化合物の相異なる結晶構造を指す。相異なる結晶多形は、結晶充填における差（充填多形）、または同じ分子の相異なる配座間での充填における差（配座多形）から生じうる。
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と溶媒とを組み合わせることによって形成される複合体を指す。
「水和物」という用語は、本発明の化合物と水とを組み合わせることによって形成される複合体を指す。「プロドラッグ」という用語は、活性薬剤、その薬学的に許容される塩、またはその生物活性代謝産物を提供するように、ｉｎ ｖｉｖｏで変換することができる、および／または分子の残りから分裂させることができる化学基を含む、本発明の化合物を指す。
「阻害」という用語は、生物活性のベースライン活性またはプロセスにおける、有意な減少を示す。「Ｓｙｋ活性の阻害」とは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩の存在に対する直接的または間接的な応答としての、化合物の非存在時のＳｙｋの活性に対するＳｙｋ活性の減少を指す。活性の減少は、化合物とＳｙｋとの直接的相互作用に起因してもよく、結果としてＳｙｋ活性に影響を及ぼす、ここで記載される化学的実体と、１つまたは複数の他の因子との相互作用に起因してもよい。例えば、化学的実体の存在が、Ｓｙｋに直接結合することによって、（直接的もしくは間接的に）別の因子にＳｙｋ活性を減少させることによって、または（直接的もしくは間接的に）細胞もしくは有機体中に存在するＳｙｋの量を減少させることによって、Ｓｙｋ活性を減少させてもよい。
「アレルギー」または「アレルギー性障害」とは、物質（アレルゲン）に対する後天性過敏症を指す。アレルギー状態としては、湿疹、アレルギー性鼻炎または鼻感冒、枯草熱、気管支喘息、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ、ｈｉｖｅ）および食品アレルギー、ならびに他のアトピー状態が挙げられる。食品アレルギーとしては、花粉アレルギー、牛乳アレルギーを含む乳製品アレルギー、ダイズアレルギー、卵アレルギー、コムギアレルギー、ピーナッツおよび木の実（クルミ、アーモンド、ヘーゼルナッツ、カシュー、ピスタチオ、ペカン、ブラジルナッツ、ブナの実、バターナッツ、クリの実、チンカピン（Ｃｈｉｎｑｕａｐｉｎ）の実、ヒッコリーの実等）に対するアレルギーを含むナッツアレルギー、ならびに水産物アレルギーが挙げられる。
「喘息」とは、炎症、気道の狭窄、および吸入剤に対する気道の反応性の上昇を特徴とする、呼吸器系の障害を指す。喘息はしばしば、排他的ではないが、アトピー性またはアレルギー性症状を伴う。
「患者」とは、処置、観察もしくは実験の客体である、または客体になる動物、例えば哺乳動物を指す。ここで記載される方法は、ヒトの治療と獣医学的用途との両方において有用でありうる。いくつかの実施形態では患者は哺乳動物であり、いくつかの実施形態では患者はヒトであり、いくつかの実施形態では、患者はネコおよびイヌから選択される。
「処置」または「処置すること」という用語は、（ｉ）疾患の予防、すなわち、疾患の臨床症状を発現させないこと、（ｉｉ）疾患の抑制、すなわち、臨床症状の発現の阻止、および／または（ｉｉｉ）疾患の軽減、すなわち、臨床症状を後退させることを含む目的のための、能力のある介護者による、またはその指導における、疾患を有する哺乳動物への本発明の化合物の投与を意味する。
医薬組成物および投与
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、通常、医薬組成物の形態で投与される。そのため、この開示は、活性成分として、記載される化合物の１つもしくは複数、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、不活性の固体希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水性溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透増強剤、可溶化剤ならびにアジュバントとを含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、単独で投与しても、他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。このような組成物は、薬学の技術分野において周知の方法で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ １７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）およびＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。
医薬組成物は、直腸、口腔、鼻腔および経皮経路を含む、同様の実用性を有する薬剤の投与に許容される様式、例えば、参照によって組み込まれる特許および特許出願に記載されるもののいずれかによって、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、腸管外に、筋肉内に、皮下に、経口で、局所的に、吸入剤として、または含浸もしくは被覆装置、例えばステント等、もしくは動脈挿入筒状ポリマーを介して、単回または複数回投与量のいずれかで投与されうる。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤は追加的に、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、甘味剤、ならびに風味剤を含むことができる。
組成物は、好ましくは、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための１単位の用量として好適な、物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な医薬賦形剤との関係（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル剤）において、所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性材料を含有する。化合物は、一般に、治療有効量で投与される。好ましくは、経口投与の場合、各用量単位は、１ｍｇ～２ｇまたは１００ｍｇ～５００ｍｇの本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有し、腸管外投与の場合、好ましくは０．１ｍｇ～７００ｍｇ、あるいは０．１ｍｇ～１００ｍｇの本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、処置すべき状態、選択された投与の経路、実際に投与される化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重症度等を含む関連する状況に照らして、医師によって決定されることが理解されるであろう。
錠剤等の固体組成物を調製するために、主要な活性成分が医薬賦形剤と混合されて、本開示の化合物の均一混合物を含有する固体予備製剤化組成物を形成する。これらの予備製剤化組成物を均一なものとして言及する場合、活性成分が組成物全体に均等に分散していることを意味しており、その
組成物は、同様に有効な単位剤形、例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤に、容易に細分することができる。本開示の錠剤または丸剤は、作用の延長という利点をもたらす剤形を提供するために、または胃の酸条件から保護するために、コーティングまたは他の方法で配合されていてもよい。例えば、錠剤または丸剤が、内側の用量と外側の用量構成要素とを含んでもよく、後者は前者を覆う外皮の形態である。２つの構成要素は、胃における分解に耐え、内側の構成要素を完全な状態で十二指腸に通過させる、または放出を遅延させる役割を果たす、腸溶性層によって隔てることができる。このような腸溶性層またはコーティングのために、多様な材料を使用することができ、このような材料としては、複数のポリマー性酸、ならびにポリマー性酸と、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロース等の材料との混合物が挙げられる。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む液体または固体組成物は、上に記載したように、好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。好ましくは、組成物は、局所的または全身への効果のために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧されうる。噴霧溶液は、噴霧装置から直接吸入されてもよく、噴霧装置がフェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸機に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、製剤を適当な方法で送達する装置から、好ましくは経口的または経鼻的に投与されうる。
任意の特定の患者のための具体的な用量および処置レジメンは、用いる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、排泄率、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む、多様な因子に依存することも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量もまた、組成物中の特定の化合物に依存することになる。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む、キットも提供される。いくつかの実施形態では、キットは、がんまたは炎症状態の処置に使用するための指示を含む。特定の変形では、指示は、例えば白血病またはリンパ腫を含むがんの処置のための医薬組成物の使用を対象とする。具体的な実施形態では、がんは、ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ、ＳＬＬ、ＭＤＳ、ＭＰＤ、ＣＭＬ、ＭＭ、ｉＮＨＬ、難治性ｉＮＨＬ、ＮＨＬ、ＭＣＬ、濾胞性リンパ腫、ＷＭ、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫およびＤＬＢＣＬである。一実施形態では、がんは、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）またはＢ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）である。
特定の変形では、指示は、自己免疫疾患の処置のための医薬組成物の使用を対象とする。自己免疫疾患の具体的な実施形態としては、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症およびループスが挙げられる。
本開示において提供される任意の医薬組成物は、各組成物の各々が、キットにおける使用について具体的かつ個々に列挙される場合と同様に、キットにおいて使用することができる。
化合物およびその組成物の使用
Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患を有する患者、例えば、ヒト等の哺乳動物を処置する方法であって、このような疾患を有する患者に、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は他のキナーゼも阻害してもよく、その結果、これらのキナーゼに関係する疾患、疾患の症状および状態も処置される。
処置の方法はまた、Ｓｙｋ活性の阻害に応答性の疾患を患う患者において、有効濃度の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、ｉｎ ｖｉｖｏで、Ｓｙｋによる、またはいくつかの他の機構による、ＡＴＰ結合または加水分解を阻害することにより、Ｓｙｋ活性を阻害すること、および／またはＢ細胞活性を阻害することを含む。有効濃度の例は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＳｙｋ活性を阻害するのに十分な濃度であろう。有効濃度は、実験的に、例えば、化学的実体の血中濃度のアッセイによって、または理論的に、生体利用効率を計算することによって確認されうる。
いくつかの実施形態では、Ｓｙｋ活性および／またはＢ細胞活性の阻害に応答性の状態は、がん、アレルギー性障害、ならびに／または自己免疫疾患および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症反応である。
有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、がん、アレルギー性障害、ならびに／または自己免疫疾患および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症反応を有する患者を処置する方法も提供される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用することにより影響を及ぼすことができる状態および疾患としては、限定するものではないが、湿疹、アレルギー性鼻炎または鼻感冒、枯草熱、気管支喘息、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ、ｈｉｖｅ）ならびに食品アレルギー（花粉アレルギー、牛乳アレルギーを含む乳製品アレルギー、ダイズアレルギー、卵アレルギー、コムギアレルギー、ナッツアレルギーおよび水産物アレルギーを含む）、ならびに他のアトピー状態を含むがこれらに限定されない、アレルギー性障害、疥癬、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶および移植された器官の超急性拒絶、喘息、全身性エリテマトーデス（および関連する糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連血管炎および他の血管炎）、自己免疫性溶血性状態および血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群（ならびに関連する糸球体腎炎および肺出血）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、重症性筋無力症等を含むがこれらに限定されない、自己免疫疾患および／または炎症性疾患、皮膚の日焼け、炎症性骨盤内疾患、炎症性腸疾患、尿道炎、虹彩毛様体脈絡膜炎（ｕｖｉｔｉｓ）、副鼻腔炎、肺臓炎、嗜眠性脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎および胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｉｓ）を含むがこれらに限定されない、急性炎症反応、多嚢胞性腎疾患、ならびにＢ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫とを含む）、ヘアリーセル白血病、多発性骨髄腫、慢性および急性骨髄性白血病、ならびに慢性および急性リンパ球性白血病を含むこれらに限定されないがんが挙げられる。
Ｓｙｋは、リンパ腫Ｂ細胞におけるアポトーシスの公知の阻害剤である。不完全なアポトーシスは、ヒトの白血病およびリンパ腫の病因および薬物耐性に寄与する。したがって、Ｓｙｋを発現している細胞におけるアポトーシスを促進または誘導する方法であって、細胞を本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法がさらに提供される。
いくつかの実施形態では、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、がんを有する患者を処置する方法が提供される。特定の実施形態では、がんは、白血病またはリンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ、ＳＬＬ、ＭＤＳ、ＭＰＤ、ＣＭＬ、ＭＭ、ｉＮＨＬ、難治性ｉＮＨＬ、ＮＨＬ、ＭＣＬ、濾胞性リンパ腫、ＷＭ、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫およびＤＬＢＣＬである。一実施形態では、がんはＴ－ＡＬＬまたはＢ－ＡＬＬである。非ホジキンリンパ腫は、例えば、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および辺縁帯リンパ腫を含むインドレントＢ細胞疾患、ならびに例えば、バーキットリンパ腫、ＤＬＢＣＬおよびＭＣＬを含むアグレッシブリンパ腫を包含する。
いくつかの実施形態では、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、血液学的悪性疾患を有する患者を処置する方法が提供される。具体的な実施形態では、血液学的悪性疾患は、白血病（例えば慢性リンパ球性白血病）またはリンパ腫（例えば非ホジキンリンパ腫）である。
例えば、上に示された状態の処置において、１日につき体重１キログラム当たり、０．１ｍｇ～１４０ｍｇのオーダーの用量レベルが有用でありうる（１日につき１患者当たり０．５ｍｇ～７ｇ）。単回剤形を生成するためにビヒクルと組み合わせてもよい活性成分の量は、処置するホストおよび特定の投与の様式に応じて変動することになる。用量単位形態は、一般に、１ｍｇ～５００ｍｇの活性成分を含有することになる。
用量の頻度も、使用する化合物および処置する特定の疾患に応じて変動しうる。いくつかの実施形態では、例えば、アレルギー性障害、ならびに／または自己免疫疾患および／もしくは炎症性疾患の処置の場合、１日４回以下の用量レジメンが使用される。いくつかの実施形態では、１日１または２回の用量レジメンが使用される。しかしながら、任意の特定の患者についての具体的な投与量レベルは、治療を受ける患者における、用いる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与の経路および排泄率、薬物の組み合わせ、ならびに特定の疾患の重症度を含む、多様な因子に依存することが理解されるであろう。
本開示の化合物は、ここで開示される方法、ならびにここでの開示および当技術分野において周知の方法を考慮すれば明らかな、その定型的修正を使用して調製されうる。従来の、および周知の合成方法が、ここでの教示に加えて使用されてもよい。本発明の典型的な化合物もしくはその薬学的に許容される塩、例えば、本発明によって記載される構造の１つまたは複数を有する化合物、またはここで開示される他の式もしくは化合物の合成は、以下の実施例に記載される通りに達成されうる。可能な場合、試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学物質供給業者から、商業的に購入されうる。
一般的合成
本開示に準拠した化合物の典型的な実施形態は、下に記載される一般的な反応スキームを使用して合成されうる。ここでの記載を考慮すれば、相応に異なる生成物を生じるように、同様の構造を有する他の材料により出発材料を置換することによって、一般的なスキームが変更されてもよいことは明らかであろう。対応する生成物を提供するために、どのように出発材料を変更してよいかの複数の例を提供するために、合成の記載を続ける。出発材料は、典型的には、商業的供給源から入手されるか、または公開された方法を使用して合成される。本発明の化合物は、市販の出発材料で開始して、ならびに一般的な合成技法および当業者に公知の手順を利用して、調製することができる。このような化合物を調製するのに好適な反応スキームを、下に概説する。さらなる実例は、下に詳述する具体的な実施例に見出される。
Figure 2023528846000019
Figure 2023528846000020
Figure 2023528846000021
Figure 2023528846000022
上に言及したように、Ｒ３は、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－イルであり、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－イルは、カルボキシル、アミノ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ５からなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｒ５は、水素、ベンゾイルオキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリルであり、
フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリルは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルコキシ、ピペラジニル、
Figure 2023528846000023
 からなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシは、０、１、２または３つのハロによって任意選択で置換されていてもよく、ピペラジニルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～６のオキサシクロアルキル、エチルスルホニル、メチルスルホニル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルからなる群から独立して選択される、１または２つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、
Figure 2023528846000024
 は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６のオキサシクロアルキルからなる群から独立して選択される、１または２つの置換基によって任意選択で置換されており、ｎは１または２である。
調製および実施例
本発明は、以下の実施例によって、より良好に理解することができる。しかしながら、実施例に記載される内容は、特許請求の範囲に詳細に記載される本発明を限定することではなく、本発明を説明することが意図されているにすぎないことは、当業者には容易に理解されるであろう。
別段の指示がない限り、本発明の化合物は、市販の出発材料で開始して、ならびに一般的な合成技法および当業者に公知の手順を利用して、調製することができる。クロマトグラフィーの補給品および設備は、例えば、ＡｎａＬｏｇｉｘ，Ｉｎｃ、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ；Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓａｌｅｓ ａｎｄ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｐｏｍｐｔｏｎ Ｐｌａｉｎｓ、ＮＪ；Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ；ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｂｒｉｄｇｅｐｏｒｔ、ＮＪ；およびＲａｉｎｉｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ等の企業から購入されうる。化学物質および試薬は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＶＷＲ ａｎｄ Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｓｉｇｍａ、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｓｏｌａｒｂｉｏ、Ｃｉｓｂｉｏ、Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ、ＭＣＥ等の企業から購入されうる。消耗品は、例えば、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｌａｂｃｙｔｅ、Ｇｒｅｉｎｅｒ、Ｎｕｎｃ等の企業から購入されうる。機器は、例えば、Ｌａｂｃｙｔｅ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ等の企業から購入されうる。
基質調製
１． ６－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物４）の合成
市販の試薬化合物１からスキーム１によって、化合物４を調製した。
Figure 2023528846000025
１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物３（０．４６ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（０．５２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１５ｍＬ）を投入した。得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をさらにフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、シリカゲルにおいて石油中３０％ＥｔＯＡｃを用いて精製して、黄色固体として所望の生成物である化合物４を得た（０．５７ｇ）。
３． ６－ブロモ－Ｎ－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物９）の合成
Figure 2023528846000026
 化合物４の合成と同様の反応条件によって、市販の試薬化合物８から出発し、スキーム４を使用して、化合物９を黄色固体として得た（０．６０ｇ）。
４． ６－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物１６）の合成
Figure 2023528846000027
 化合物４の合成と同様の反応条件によって、市販の試薬化合物１３から出発し、スキーム５を使用して、粗生成物１６を得た。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、シリカゲルにおいてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを用いて精製して、化合物１６を得た（０．２３ｇ）。
５． ６－ブロモ－Ｎ－（４－モルホリノ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物２１）の合成
市販の試薬化合物１７からスキーム６によって、化合物２１を調製した。
Figure 2023528846000028
ＤＭＦ２０ｍＬ中の化合物１８（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．７６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）に室温で加えた。１６時間撹拌した後、反応系を水に注入した。ＤＣＭによって抽出し、ブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮後、粗生成物をＰＥ：ＥＡ＝７：１によってトリチュレートして、粗生成化合物１９を得た（１．２ｇ）。
エタノール（２０ｍＬ）中の化合物１９（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を炭素担持パラジウムに加え、１ｂａｒ水素雰囲気下で反応物を１６時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗生成化合物２０を得た（０．８ｇ）。
化合物４の合成と同様の反応条件によって、化合物２１を黄色固体として得た（０．９ｇ）。
６． ６－ブロモ－Ｎ－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物２６）の合成
市販の試薬化合物２２からスキーム７によって、化合物２６を調製した。
Figure 2023528846000029
化合物１９の合成と同様の反応条件によって、粗生成化合物２４を得た（０．７ｇ）。
化合物２０の合成と同様の反応条件によって、粗生成化合物２５を得た（０．６ｇ）。
化合物４の合成と同様の反応条件によって、化合物２６を黄色固体として得た（０．４０ｇ）。
７． １－（４－（（６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メトキシフェニル）－４－メチルピペラジン－４－オール（化合物２９）の合成
Figure 2023528846000030
 化合物４の合成と同様の反応条件によって、市販の試薬化合物５から出発し、スキーム８を使用して、化合物２９を黄色固体として得た（０．３ｇ）。
８． １－（４－（（６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）フェニル）－４－メチルピペラジン－４－オール（化合物３３）の合成
Figure 2023528846000031
 化合物４の合成と同様の反応条件によって、市販の試薬化合物５から出発し、スキーム９を使用して、化合物３３を黄色固体として得た（０．４０ｇ）。
９． ４－（４－（（６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メトキシフェニル）チオモルホリン１，１－ジオキシド（化合物３７）の合成
Figure 2023528846000032
 化合物４の合成と同様の反応条件によって、市販の試薬化合物３４から出発し、スキーム１０を使用して、化合物３７を黄色固体として得た（１．０ｇ）。
１０． ４－（４－（（６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）フェニル）チオモルホリン１，１－ジオキシド（化合物４０）の合成
Figure 2023528846000033
 化合物４の合成と同様の反応条件によって、市販の試薬化合物３４から出発し、スキーム１１を使用して、化合物４０を黄色固体として得た（０．９０ｇ）。
１４． ２，２－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（化合物５５）の合成
市販の試薬化合物５２からスキーム１５によって、化合物５５を調製した。
Figure 2023528846000034
ジオキサン（５０ｍＬ）中の化合物５４（１．２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１０ｅｑ．）、酢酸カリウム（３．５ｅｑ．）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０５ｅｑ．）に加えた。混合物を不活性雰囲気下、８０℃で１時間加熱し、次のステップに直接使用した。
１５． ６－ブロモ－Ｎ－（２，２－（ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物５７）の合成
Figure 2023528846000035
 化合物４の合成と同様の反応条件によって、市販の試薬化合物５６から出発し、スキーム１６を使用して、化合物５７を黄色固体として得た（１．２ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７０．０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８３－７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
１６． ６－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物５９）の合成
Figure 2023528846000036
 化合物４の合成と同様の反応条件によって、市販の試薬化合物５８から出発し、スキーム１７を使用して、化合物５９を黄色固体として得た（０．３０ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３－８．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝９．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７６ － ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ － ２．９６ （ｍ， ４Ｈ）．
１７． ６－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物６１）の合成
Figure 2023528846000037
 化合物４の合成と同様の反応条件によって、市販の試薬化合物６０から出発し、スキーム１８を使用して、化合物６１を黄色固体として得た（０．５０ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２９（ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３－８．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ － ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）．
１８． ６－ブロモ－Ｎ－（３－メチルロ－４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物６３）の合成
Figure 2023528846000038
 化合物４の合成と同様の反応条件によって、市販の試薬化合物６２から出発し、スキーム１９を使用して、化合物６３を黄色固体として得た（０．４０ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０ － ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）．
１９． ６－ブロモ－Ｎ－（６－モルホリノピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物６５）の合成
Figure 2023528846000039
 化合物４の合成と同様の反応条件によって、市販の試薬化合物６４から出発し、スキーム２０を使用して、化合物６５を黄色固体として得た（０．４０ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝９．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝９．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７２ － ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２１ － ３．０６ （ｍ， ４Ｈ）．
２３． ６－ブロモ－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物７９）の合成
Figure 2023528846000040
 化合物４の合成と同様の反応条件によって、市販の試薬化合物７６から出発し、スキーム２４を使用して、化合物７９を黄色固体として得た（０．５９ｇ）。
２４． ６－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物８２）の合成
Figure 2023528846000041
 化合物４の合成と同様の反応条件によって、市販の試薬化合物１から出発し、スキーム２５を使用して、化合物８２を黄色固体として得た（０．５７ｇ）。
２５． ６－ブロモ－Ｎ－（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物８５）の合成
Figure 2023528846000042
 化合物４の合成と同様の反応条件によって、市販の試薬化合物５から出発し、スキーム２６を使用して、化合物８５を黄色固体として得た（０．５０ｇ）。
２６． ６－ブロモ－Ｎ－（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物９１）の合成
Figure 2023528846000043
 化合物４の合成と同様の反応条件によって、市販の試薬化合物８６から出発し、スキーム２７を使用して、化合物９１を黄色固体として得た（０．５２ｇ）。
２７． ２－（４－（４－（（６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（化合物９４）の合成
Figure 2023528846000044
 化合物４の合成と同様の反応条件によって、市販の試薬化合物１３から出発し、スキーム２８を使用して、化合物９４を黄色固体として得た（０．２２ｇ）。
２８． ６－ブロモ－Ｎ－（４－（４－（エチルピペラジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物９８）の合成
Figure 2023528846000045
 化合物４の合成と同様の反応条件によって、市販の試薬化合物５から出発し、スキーム２９を使用して、化合物９８を黄色固体として得た（０．３ｇ）。
２９． ６－ブロモ－Ｎ－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物１０１）の合成
Figure 2023528846000046
 化合物４の合成と同様の反応条件によって、市販の試薬化合物１３から出発し、スキーム３０を使用して、化合物１０１を黄色固体として得た（０．２５ｇ）。
３０． ６－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物１０４）の合成
Figure 2023528846000047
 化合物４の合成と同様の反応条件を使用して、市販の試薬化合物１３から出発し、スキーム３１を使用して、化合物１０４を黄色固体として得た（０．３１ｇ）。
３１． ６－ブロモ－Ｎ－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物１０７）の合成
市販の試薬化合物１３からスキーム３２によって、化合物１０７を調製した。
Figure 2023528846000048
ＭｅＯＨ１５ｍＬ中の化合物１３（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１．４６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）および８ｍｌのＣＨ３ＣＯＯＨに加え、加熱して５時間還流させた。反応系をｐＨ９に調整した。ＤＣＭによって抽出し、ブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、シリカゲルにおいてＰＥ中１０％ＥＡを用いて精製して、化合物１０５を得た（０．８５ｇ）。
化合物２０の合成と同様の水素化条件を使用して、化合物１０６を粗生成物として得た（０．６１ｇ）。
化合物４の合成と同様の反応条件を使用して、化合物１０７を黄色固体として得た（０．４２ｇ）。
実施例１． ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ１）
Figure 2023528846000049
 窒素の不活性雰囲気下で３回パージされ、維持されている１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物４（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１Ｈ－インダゾール－６－イルボロン酸（４２．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７４．２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を入れた。得られた混合物を不活性雰囲気下、１００℃で１０時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、シリカゲルにおいてＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨを用いて精製して、白色固体として４１ｍｇの化合物Ｉ１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２６ （ｓ， １Ｈ）， １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．５， １５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．００ （ｓ， ４Ｈ）．
実施例２． ６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ２）
Figure 2023528846000050
 窒素の不活性雰囲気下で３回パージされ、維持されている１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物４（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、１Ｈ－インドール－６－イルボロン酸（１９５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３４４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を入れた。得られた混合物を不活性雰囲気下、１００℃で１０時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、シリカゲルにおいてＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨを用いて精製して、白色固体として３５ｍｇの化合物Ｉ２を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．７１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）．
以下の化合物は、一般的方法Ａおよび実施例１～２と同様の方法を使用して、調製することができる。
Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ３）を、白色固体として得た（０．０４７ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２８ （ｓ， １Ｈ）， １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）．
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ４）を、白色固体として得た（０．０５０ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２９ （ｓ， １Ｈ）， １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）．
４－（８－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）ベンズアミド（Ｉ５）を、白色固体として得た（０．０４５ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１０ － ７．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８ － ３．０６ （ｍ， ４Ｈ）．
３－（８－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）ベンズアミド（Ｉ６）を、白色固体として得た（０．０１７ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．９７（ｓ， １Ｈ）， ９．０１（ｓ， １Ｈ）， ８．６３（ｓ， １Ｈ）， ８．５７（ｓ， １Ｈ）， ８．２４－８．２２（ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０７（ｓ， １Ｈ）， ７．９９－７．９７（ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０－７．８８（ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．５９（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ），７．４６（ｓ， １Ｈ）， ７．００－６．９８（ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６（ｓ， ４Ｈ）， ３．１０（ｓ， ４Ｈ）．
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ８）を、黄色固体として得た（０．０２８ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２７ （ｓ， １Ｈ）， １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｑ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２－２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１－２．７８ （ｍ， ４Ｈ）．
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ１１）を、黄色固体として得た（０．０１９ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２７．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９－３．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０－２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）．
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ１２）を、黄色固体として得た（０．０１０ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５５．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２６ （ｓ， １Ｈ）， １０．０１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４５ － ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６ － ２．３２ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｎ－（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ１３）を、黄色固体として得た（０．０４９ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３４．０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２７ （ｓ， １Ｈ）， １０．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．４， １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３－３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７－２．９９ （ｍ， ６Ｈ）， １．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ９．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｎ－（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ１４）を、黄色固体として得た（０．０１１ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２４ （ｓ， １Ｈ）， ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６－３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６－３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
２－（４－（４－（（６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（Ｉ１５）を、黄色固体として得た（０．０１６ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８６．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３５ （ｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３－８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８－３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）．
Ｎ－（４－（４－（エチルピペラジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ１６）を、黄色固体として得た（０．０４０ｇ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６２．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２７ （ｓ， １Ｈ）， １０．０１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ４Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ１７）を、黄色固体として得た（０．０２５ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８４．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３４ （ｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５５－３．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１１－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ２７．９ Ｈｚ， ６Ｈ）．
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ１８）を、黄色固体として得た（０．０４９ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５００．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２７ （ｓ， １Ｈ）， １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４－３．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２－３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１－２．９８ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｎ－（４－（４－（シクロプロピルピペラジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ１９）を、黄色固体として得た（０．０４０ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８２．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｑ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ４Ｈ）， １．６９ （ｓ， １Ｈ）， ０．５０－０．２７ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例３． ４－（３－（８－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）ベンズアミド）安息香酸（Ｉ７）
Figure 2023528846000051
 化合物Ｉ１の合成と同様の反応条件を使用して、化合物１１を白色固体として得た（０．４５ｇ）。
Figure 2023528846000052
窒素の不活性雰囲気下で３回パージされ、維持されている１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物１１（４５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、４－アミノ安息香酸メチル（２１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（３ｍＬ）を入れた。得られた混合物を不活性雰囲気下、１００℃で１０時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、シリカゲルにおいてＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨを用いて精製して、白色固体として５００ｍｇの化合物１２を得た。
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１２（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に３時間加熱した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌによってｐＨ２に酸性化し、ＥＡによって抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製し、化合物Ｉ７を得た（２８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７０ （ｂｓ， １Ｈ）， １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， １０．０６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４１－７．６２ （ｍ， ９Ｈ）， ７．０６－６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５－３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５－２．７６ （ｍ， ４Ｈ）．
以下の化合物は、一般的方法Ａおよび実施例１～３と同様の方法を使用して、調製することができる。
Ｉ９：６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
Ｉ１０：６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
Ｉ４９：６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
Ｉ５０：６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
Ｉ５１：６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
Ｉ５２：６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン
実施例４． １－（４－（（－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メトキシフェニル）－４－メチルピペラジン－４－オール（Ｉ２２）
窒素の不活性雰囲気下で３回パージされ、維持されている１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物２９（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１９５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３４４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を入れた。得られた混合物を不活性雰囲気下、１００℃で１０時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、シリカゲルにおいてＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨを用いて精製して、白色固体として９ｍｇの化合物Ｉ２２を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９－ ２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５－ １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．１９ （ｓ， ３Ｈ）．
以下の化合物は、一般的方法Ｂおよび化合物Ｉ２２を合成する実施例４と同様の方法を使用して、調製することができる。
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ２０）を、白色固体として得た（０．０２３ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２４ （ｓ， １Ｈ）， １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６（ｓ， １Ｈ）， ８．３５ － ８．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７９－ ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４－ ３．２６ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｎ－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－モルホリノフェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ２１）を、白色固体として得た（０．０４５ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６（ｓ， １Ｈ）， ８．２５（ｓ， １Ｈ）， ８．１２（ｓ， １Ｈ）， ８．１０ － ７．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ＝７４．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７７－ ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４－ ３．７６ （ｍ， ４Ｈ）．
１－（４－（（６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）フェニル）－４－メチルピペラジン－４－オール（Ｉ２３）を、白色固体として得た（０．００９ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ － １．１６ （ｍ， ２Ｈ）．
４－（４－（（６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メトキシフェニル）チオモルホリン１，１－ジオキシド（Ｉ２４）を、白色固体として得た（０．０５０ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ － ３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ － ３．１６ （ｍ， ４Ｈ）．
４－（４－（（６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）フェニル）チオモルホリン１，１－ジオキシド（Ｉ２５）を、白色固体として得た（０．０５０ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ－Ｈ＋］＝４５９．０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２１ － ３．１１ （ｍ， ４Ｈ）．
７－（８－（（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（Ｉ２６）を、白色固体として得た（０．０５０ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８９ （ｓ， １Ｈ）， ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ － ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ － ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｓ， ６Ｈ）．
２，２－ジメチル－７－（８－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（Ｉ２７）を、白色固体として得た（０．０５０ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７６ － ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ － ２．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｓ， ６Ｈ）．
７－（８－（（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（Ｉ２８）を、白色固体として得た（０．０５０ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ － ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ － ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）．
７－（８－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（Ｉ２９）を、白色固体として得た（０．０５０ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．０２（ｓ， １Ｈ），９．９３（ｓ， １Ｈ）， ８．７９（ｓ， １Ｈ）， ８．６０（ｓ， １Ｈ）， ８．０２－７．９８（ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４－７．６２（ｄ， Ｊ ＝ ９．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４－７．０１（ｍ， ３Ｈ）， ４．６４（ｓ， ２Ｈ）， ３．７６（ｓ， ４Ｈ）， ３．１１（ｓ， ４Ｈ）．
７－（８－（（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（Ｉ３０）を、黄色固体として得た（０．０４２ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７５．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．３８（ｓ， １Ｈ）， １０．０２（ｓ， １Ｈ）， ８．６９（ｓ， １Ｈ）， ８．６４（ｓ， １Ｈ）， ７．８４－７．８１（ｍ， ２Ｈ）， ７．６７（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３（ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５－３．７１（ｍ， ４Ｈ）， ２．９８－２．９５（ｍ， ４Ｈ）．
７－（８－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（Ｉ３１）を、白色固体として得た（０．０２２ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４９ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ － ２．９８ （ｍ， ４Ｈ）．
７－（８－（（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（Ｉ３２）を、黄色固体として得た（０．０５０ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０３．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．３２（ｓ， １Ｈ），１０．０１（ｓ， １Ｈ）， ８．６９（ｓ， １Ｈ）， ８．６２（ｓ， １Ｈ）， ７．８５－７．７９（ｍ， ２Ｈ）， ７．６６（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５－３．７２（ｍ， ４Ｈ）， ２．９６－２．９３（ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）．
２，２－ジメチル－７－（８－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（Ｉ３３）を、黄色固体として得た（０．０４１ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７３．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６９ （ｓ， １Ｈ）， １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０－８．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３－４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８－３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ （ｓ， ６Ｈ）．
７－（８－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（Ｉ３４）を、白色固体として得た（０．０２８ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５０．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３８ （ｓ， １Ｈ）， １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）．
２，２－ジメチル－７－（８－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（Ｉ３５）を、黄色固体として得た（０．０５５ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７８．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３３ （ｓ， １Ｈ）， １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）．
７－（８－（（３，４－ジメトキシフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（Ｉ３６）を、白色固体として得た（０．０３０ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２０．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３８ （ｓ， １Ｈ）， １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）．
７－（８－（（３，４－ジメトキシフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（Ｉ３７）を、黄色固体として得た（０．０４０ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４８．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ），， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）．
７－（８－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－５－イル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（Ｉ３８）を、白色固体として得た（０．０２２ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４０．０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３５ （ｓ， １Ｈ）， １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ），７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）．
７－（８－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－５－イル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（Ｉ３９）を、黄色固体として得た（０．０２２ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６８．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３４ （ｓ， １Ｈ）， １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ），７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６Ｈ）．
６－（３Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３，３］ヘプタン－６－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ６２）を、黄色固体として得た（０．０８２ｇ）。ＬＣ－ＭＳ：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １１．２８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７１（ｓ， ４Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｎ－（４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３，４］オクタン－６－イル）フェニル）－６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ６４）を、黄色固体として得た（０．０７８ｇ）。ＬＣ－ＭＳ：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １１．３４ （ｓ， １Ｈ）， ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７－７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
６－（１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－５－イソプロピル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ７０）を、黄色固体として得た（０．０７２ｇ）。ＬＣ－ＭＳ：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６－８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４－１．１９ （ｍ， ３Ｈ）．
６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－５－イソプロピル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ７２）を、黄色固体として得た（０．０９１ｇ）。ＬＣ－ＭＳ：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６－８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４－１．１９ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例５． Ｎ－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ４０）
窒素の不活性雰囲気下で３回パージされ、維持されている１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物５９（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を入れた。得られた混合物を不活性雰囲気下、１００℃で１０時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、シリカゲルにおいてＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨを用いて精製して、白色固体として１１．６ｍｇの化合物Ｉ４０を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２ （ｓ， １Ｈ）， １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９６ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７７ － ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０３ － ２．９６ （ｍ， ４Ｈ）．
以下の化合物は、一般的方法Ｃおよび化合物Ｉ４０を合成する実施例５と同様の方法を使用して、調製することができる。
Ｎ－（３－クロロ－４－モルホリノフェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ４１）を、白色固体として得た（０．０４０ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４ － ２．９８ （ｍ， ４Ｈ）．
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（３－メチル－４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ４２）を、白色固体として得た（０．０１１ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２８ （ｓ， １Ｈ）， １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０－７．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１ － ２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）．
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（６－モルホリノピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ４３）を、白色固体として得た（０．０１０ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ＝９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６ － ３．０８ （ｍ， ４Ｈ）．
６－（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ４４）を、黄色固体として得た（０．００８７ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６１．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： （ｓ， １Ｈ）， δ １０．２２（ｓ， １Ｈ）， ９．２７（ｓ， １Ｈ）， ８．６４（ｓ， １Ｈ）， ８．１０（ｓ， １Ｈ）， ７．９６（ｓ， １Ｈ）， ７．７７（ｓ， １Ｈ）， ７．６３－７．６０（ｍ， ２Ｈ）， ７．６１（ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２－３．６８（ｍ， ４Ｈ）， ２．９７－２．９３（ｍ， ４Ｈ）．
６－（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ４５）を、白色固体として得た（０．０２２ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．００（ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３（ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ － ２．８９ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｎ－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－６－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ４６）を、白色固体として得た（０．０１４ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ － ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ － ２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｎ－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－６－（３－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ４７）を、黄色固体として得た（０．０１４ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５６．２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．９３ （ｓ， １Ｈ）， １０．１１（ｓ， １Ｈ）， ９．２４（ｓ， １Ｈ）， ８．４６（ｓ， １Ｈ）， ８．０６（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１（ｓ， １Ｈ）， ７．６９－７．５２（ｍ， ３Ｈ）， ７．１７（ｓ， １Ｈ）， ６．９２（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３－３．６９（ｍ， ４Ｈ）， ２．９７－２．９３（ｍ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ４８：６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン。
６－（１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ６６）を、黄色固体として得た（０．０１２ｇ）。ＬＣ－ＭＳ：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０－８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０－７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）．
６－（１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ６８）を、黄色固体として得た（０．０３５ｇ）。ＬＣ－ＭＳ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １１．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２－７．６９ （ｍ，１Ｈ）， ７．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）．
実施例６． ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ５３）
Figure 2023528846000053
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ５３－１（２１５．０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、６，８－ジブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２８２．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３８２．０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、室温で３０分撹拌した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物Ｉ５３－２を黄色固体として得た（３４５．０ｍｇ）。粗製物は、さらなる精製をせずに次の反応に使用した。ＬＣＭＳ：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000054
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０／１ｍＬ）中の化合物Ｉ５３－２（１００．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物Ｂ（８５．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９６．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で撹拌し、一晩撹拌した。次いで、混合物を３０ｍＬの水に注入し、生成物をＥＡで抽出した。組み合わせた有機層を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｉ５３を黄色固体として得た（５６．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．２３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ４Ｈ）．
実施例７． ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ５４）
Figure 2023528846000055
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中６，８－ジブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１．２６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５７ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）および化合物Ｉ５４－１（１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５％）によって精製して、化合物Ｉ５４－２を黄色固体として得た（１．５ｇ）。ＬＣＭＳ：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ２２の合成と同様の反応条件を使用し、化合物Ｉ５４－２および化合物Ｂを使用して、化合物Ｉ５４を黄色固体として得た（０．０３０ｇ）。ＬＣ－ＭＳ：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０－３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ４Ｈ）．
実施例８． ６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ５５）
Figure 2023528846000056
 ５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物Ｉ５３－２（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、化合物Ｉ５５－１（３９１．６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１４７．９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５３．７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を入れた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１％～４％）によって精製して、化合物Ｉ５５－２を黄色固体として得た（１１０ｍｇ）。ＬＣ－ＭＳ：６４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ｉ５５－２（１３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｉ５５を黄色固体として得た（７５．５ｍｇ）。ＬＣＭＳ：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， １Ｈ）．
実施例９． ６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ５６）
化合物Ｉ５５－２の合成と同様の反応条件を使用し、化合物Ｉ５４－２および化合物Ｉ５５－１を使用して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１％～４％）による精製後、化合物Ｉ５６－２を黄色固体として得た（０．１１ｇ）。ＬＣＭＳ：６７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ５５の合成と同様の反応条件を使用し、化合物Ｉ５６－２を使用して、化合物Ｉ５６を黄色固体として得た（０．０７５ｇ）。ＬＣＭＳ：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９－３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ４Ｈ）．
実施例１０． ６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ５７）
Figure 2023528846000057
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０／１ｍＬ）中の化合物Ｉ５３－２（２００．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物Ｃ（２２６．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１４８．０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５４．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で撹拌し、一晩撹拌した。反応混合物は完了し、ＬＣＭＳによって検出された。次いで、混合物を３０ｍＬの水に注入し、生成物をＥＡで抽出した。組み合わせた有機層を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｉ５７を黄色固体として得た（８５．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １１．３５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８－３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ４Ｈ）．
実施例１１． ６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ５８）
Figure 2023528846000058
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／５ｍＬ）中の化合物Ｉ５４－２（３００．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物Ｃ（２３８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＥＡ）において精製し、生成物の粗製物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、化合物Ｉ５８を黄色固体として得た（１４４ｍｇ）。ＬＣＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １１．２９ （ｓ， １Ｈ）， ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０－４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ４Ｈ）．
実施例１２． Ｎ－（４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ５９）
ステップ１ 化合物Ｉ５９－２の合成
Figure 2023528846000059
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉ５９－１（４００．０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、６，８－ジブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（７０２．０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８７１．０ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分撹拌した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物Ｉ５９－２を灰色固体として得た（９００．０ｍｇ、粗製物）。粗製物は、さらなる精製をせずに次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２ 化合物Ｉ５９の合成
Figure 2023528846000060
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０／４ｍＬ）中の化合物Ｉ５９－２（２００．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物Ｂ（２５２．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１６４．０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で撹拌し、一晩撹拌した。反応混合物は完了し、ＬＣＭＳによって検出された。次いで、混合物を３０ｍＬの水に注入し、生成物をＥＡで抽出した。組み合わせた有機層を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｉ５９を黄色固体として得た（３０．０ｍｇ、１３．７％収率）。ＬＣ－ＭＳ：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．２４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４．７４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ４Ｈ）．
実施例１３． ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ６０）
Figure 2023528846000061
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｉ６０－１（５３０．０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、６，８－ジブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（７３７．０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９９７．０ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、室温で３０分撹拌した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物Ｉ６０－２を黄色固体として得た（７５０．０ｍｇ）。粗製物は、さらなる精製をせずに次の反応に使用した。ＬＣＭＳ：４１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000062
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０／６ｍＬ）中の化合物Ｉ６０－２（２００．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物Ｂ（１７５．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１５２．０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で撹拌し、一晩撹拌した。反応混合物は完了し、ＬＣＭＳによって検出された。次いで、混合物を３０ｍＬの水に注入し、生成物をＥＡで抽出した。組み合わせた有機層を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｉ６０を黄色固体として得た（４５．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．２５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９－７．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２（ｓ， ４Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１４． Ｎ－（４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル）－６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ６１）
Figure 2023528846000063
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０／５ｍＬ）中の化合物Ｉ５９－２（３００．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物Ｃ（３７７．０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２４６．０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で撹拌し、一晩撹拌した。反応混合物は完了し、ＬＣＭＳによって検出された。次いで、混合物を３０ｍＬの水に注入し、生成物をＥＡで抽出した。組み合わせた有機層を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｉ６１を黄色固体として得た（２０．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １１．３１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ４Ｈ）．
実施例１５． Ｎ－（４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）フェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ６３）
Figure 2023528846000064
 ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の化合物Ｉ６３－１（１２５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン（１３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、濾過し、水で洗浄し、濃縮して、化合物Ｉ６３－２を黄色固体として得た（１２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の化合物Ｉ６３－２（１２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素担持パラジウムを加え、１ｂａｒ水素雰囲気下、５０℃で反応物を４時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製化合物Ｉ６３－３を提供した（９５ｍｇ）。ＬＣＭＳ：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000065
化合物Ｉ５３－２の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ６３－４を黄色固体として得た（０．１５０ｇ）。ＬＣＭＳ：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ２２の合成と同様の反応条件を使用し、化合物Ｉ６３－４および化合物Ｂを使用して、化合物Ｉ６３を黄色固体として得た（０．００５ｇ）。ＬＣＭＳ：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例１６． ６－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ６５）
Figure 2023528846000066
 化合物４の合成と同様の反応条件によって、化合物Ｉ６５－２を黄色固体として得た（０．５７ｇ）。ＬＣＭＳ：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ４０の合成と同様の反応条件を使用し、化合物Ｉ６５－２および５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールを使用して、化合物Ｉ６５を黄色固体として得た（０．０１０ｇ）。ＬＣＭＳ ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．２３ （ｓ， １Ｈ）， １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４－８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９－３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４－３．１２ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例１７． ６－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ６７）
Figure 2023528846000067
 化合物４の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ６７－２を黄色固体として得た（０．３５ｇ）。ＬＣＭＳ ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ４０の合成と同様の反応条件を使用し、化合物Ｉ６７－２および５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールを使用して、化合物Ｉ６７を黄色固体として得た（０．０１５ｇ）。ＬＣＭＳ ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．２４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）．
実施例１８． ６－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－Ｎ－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－５－イソプロピル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ６９）
Figure 2023528846000068
 化合物Ｉ５３－２の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ６９－２を黄色固体として得た（１ｇ）。ＬＣＭＳ：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ２２の合成と同様の反応条件を使用し、化合物Ｉ６９－２および５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールを使用して、化合物Ｉ６９を黄色固体として得た（０．０７２ｇ）。ＬＣＭＳ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．２１ （ｓ， １Ｈ）， ９．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１－８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３－７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１－６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５－１．２１ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１９． ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－５－イソプロピル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ７１）
Figure 2023528846000069
 化合物Ｉ５３－２の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７１－２を黄色固体として得た（１ｇ）。ＬＣＭＳ：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ２２の合成と同様の反応条件を使用し、化合物Ｉ７１－２および化合物Ｂを使用して、化合物Ｉ７１を黄色固体として得た（０．０８６ｇ）。ＬＣＭＳ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．２１ （ｓ， １Ｈ）， ９．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．００－７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８（ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０－３．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２６－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．０４ （ｍ， １Ｈ），１．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４－１．２１ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２０． Ｎ－（３－エトキシ－４－モルホリノフェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ７３）
Figure 2023528846000070
 化合物Ｉ５３－２の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７３－２を黄色固体として得た（０．３ｇ）。ＬＣＭＳ：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000071
化合物Ｉ２２の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７３を黄色固体として得た（０．０９１ｇ）。ＬＣＭＳ：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．２４ （ｓ， １Ｈ）， １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９－７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４－４．０９ （ｑ， ２Ｈ）， ３．７９－３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８－３．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２１． Ｎ－（３－シクロプロピル－４－モルホリノフェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ７４）
Figure 2023528846000072
 化合物２０の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７４－２を黄色固体として得た（０．１５５ｇ）。ＬＣ－ＭＳ：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000073
化合物Ｉ５３－２の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７４－３を黄色固体として得た（０．２５２ｇ）。ＬＣＭＳ：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ１の合成と同様の反応条件を使用し、化合物Ｉ７４－３および（１Ｈ－インダゾール－６－イル）ボロン酸を使用して、化合物Ｉ７４を黄色固体として得た（０．０３２ｇ）。ＬＣＭＳ：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．２３ （ｓ， １Ｈ）， １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６－７．８３（ｍ， ２Ｈ）， ７．６９－７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７０－０．６４ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２２． ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（３－イソプロポキシ－４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ７５）
Figure 2023528846000074
 化合物Ｉ５３－２の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７５－２を黄色固体として得た（０．１８０ｇ）。ＬＣＭＳ：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ２２の合成と同様の反応条件を使用し、化合物Ｉ７５－２および化合物Ｂを使用して、化合物Ｉ７５を黄色固体として得た（０．０６０ｇ）。ＬＣＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０－７．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８－４．５０（ｍ， １Ｈ）， ３．８９－３．７８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９９－３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１－１．３０ （ｍ， ７Ｈ）．ＬＣＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３． ６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（５－（オキセタン－３－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ７６）
Figure 2023528846000075
 ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉ７６－１（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物Ａ（６９５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、濾過し、水で洗浄し、濃縮して、化合物Ｉ７６－２を黄色固体として得た（９２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000076
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉ７６－２（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、濃縮して、化合物Ｉ７６－３を黄色固体として得た（３２６ｍｇ）。ＬＣＭＳ：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000077
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉ７６－３（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン－３－オン（１７５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０滴）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１５１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭによって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製し、化合物Ｉ７６－４を黄色固体として得た（３１７ｍｇ）。ＬＣＭＳ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000078
化合物２０の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７６－５を黄色固体として得た（０．２５６ｇ）。ＬＣＭＳ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000079
化合物Ｉ５３－２の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７６－６を黄色固体として得た（０．３２８ｇ）。ＬＣＭＳ：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ２２の合成と同様の反応条件を使用し、化合物Ｉ７６－６および化合物Ｃを使用して、化合物Ｉ７６を黄色固体として得た（０．０９８ｇ）。ＬＣＭＳ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １１．２９ （ｓ， １Ｈ）， ９．９０（ｓ， １Ｈ），８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６（ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８ （ｄ， Ｊ ＝４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１－４．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ４．２８（ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２４． ６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－（４－（５－（オキセタン－３－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ７７）
Figure 2023528846000080
 化合物Ｉ７６－２の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７７－２を黄色固体として得た（１．２１ｇ）。ＬＣＭＳ：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000081
化合物Ｉ７６－３の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７７－３を黄色油として得た（０．９１ｇ）。ＬＣＭＳ：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000082
化合物Ｉ７６－４の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７７－４を黄色固体として得た（０．２１９ｇ）。ＬＣＭＳ：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000083
化合物２０の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７７－５を黄色固体として得た（０．０３９ｇ）。ＬＣＭＳ：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000084
化合物Ｉ５３－２の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７７－６を黄色固体として得た（０．０８ｇ）。ＬＣＭＳ：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ２２の合成と同様の反応条件を使用し、化合物Ｉ７７－６および化合物Ｃを使用して、化合物Ｉ７７を黄色固体として得た（０．０９８ｇ）。ＬＣＭＳ：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １１．２５ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８－７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３－７．０２ （ｍ， Ｈ），６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８－４．５０（ｍ，４Ｈ）， ４．４０－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９－３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６９－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０－３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１－２．３０ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２５． Ｎ－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－（５－（オキセタン－３－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）－６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ７８）
Figure 2023528846000085
 ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の化合物Ｉ７８－１（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物ＫＯＨ（３．６ｇ、６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチルを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）によって精製し、化合物Ｉ７８－２を黄色油として得た（１．８ｇ）。ＬＣＭＳ：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000086
化合物Ｉ７６－２の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７８－３を黄色固体として得た（０．９００ｇ）。ＬＣＭＳ：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000087
化合物Ｉ７６－３の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７８－４を黄色固体として得た（０．７００ｇ）。ＬＣＭＳ：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000088
化合物Ｉ７６－４の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７８－５を黄色油として得た（０．５６０ｇ）。ＬＣＭＳ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000089
化合物２０の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７８－６を粗製化合物として得た（０．４００ｇ）。ＬＣＭＳ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000090
化合物Ｉ５３－２の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７８－７を黄色固体として得た（０．５ｇ）。ＬＣＭＳ：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ２２の合成と同様の反応条件を使用し、化合物Ｉ７８－７および化合物Ｃを使用して、化合物Ｉ７８を黄色固体として得た（０．０９８ｇ）。ＬＣＭＳ：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １１．２１ （ｓ， １Ｈ）， １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０－４．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６１－４．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８－３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．１１ （ｍ， １Ｈ）．
実施例２６． Ｎ－（３－エトキシ－４－（５－（オキセタン－３－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）－６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ７９）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｉ７８－１（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物ヨウ化エタン（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、濾過し、水で洗浄し、濃縮して、化合物Ｉ７９－２を黄色固体として得た（１．１ｇ）。ＬＣＭＳ：１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000091
化合物Ｉ７６－２の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７９－３を黄色固体として得た（０．５６０ｇ）。ＬＣＭＳ：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000092
化合物Ｉ７６－３の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７９－４を黄色固体として得た（０．４００ｇ）。ＬＣＭＳ：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000093
化合物Ｉ７６－４の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７９－５を黄色油として得た（０．４５０ｇ）。ＬＣＭＳ：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000094
化合物２０の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７９－６を粗製化合物として得た（０．３５０ｇ）。ＬＣＭＳ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000095
化合物Ｉ５３－２の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ７９－７を黄色固体として得た（０．３９ｇ）。ＬＣＭＳ：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ２２の合成と同様の反応条件を使用し、化合物Ｉ７９－７および化合物Ｃを使用して、化合物Ｉ７９を黄色固体として得た（０．０９８ｇ）。ＬＣＭＳ：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５－７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１－４．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６０－４．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６－３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２７． Ｎ－（３－シクロプロポキシ－４－（５－（オキセタン－３－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）－６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ８０）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉ７８－１（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｎＢｒ（１．３１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、濾過し、水で洗浄し、濃縮して、化合物Ｉ８０－２を黄色固体として得た（１．２６ｍｇ）。ＬＣＭＳ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000096
化合物Ｉ７６－２の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ８０－３を黄色固体として得た（０．７４０ｇ）。ＬＣＭＳ：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000097
化合物Ｉ７６－３の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ８０－４を黄色固体として得た（０．３２２ｇ）。ＬＣＭＳ：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000098
化合物Ｉ７６－４の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ８０－５を黄色固体として得た（０．３１５ｇ）。ＬＣＭＳ：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000099
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ８０－５（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｏＣ２Ｏ（１８９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウムを加え、１ｂａｒ水素雰囲気下、６５℃で反応物を４時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製化合物Ｉ８０－６を黄色固体として提供した（２２６ｍｇ）。ＬＣＭＳ：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000100
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉ８０－６（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化シクロプロパン（９８．２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、濾過し、水で洗浄し、濃縮して、化合物Ｉ８０－７を黄色固体として得た（１９８ｍｇ）。ＬＣＭＳ：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000101
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ｉ８０－７（１９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、濃縮して、化合物Ｉ８０－８を黄色固体として得た（１０６ｍｇ）。ＬＣＭＳ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000102
化合物Ｉ５３－２の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ８０－９を黄色固体として得た（０．１２５ｇ）。ＬＣＭＳ：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ２２の合成と同様の反応条件を使用し、化合物Ｉ８０－９および化合物Ｃを使用して、化合物Ｉ８０を黄色固体として得た（０．０１９ｇ）。ＬＣＭＳ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １１．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４（ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０（ｄ， Ｊ ＝ ３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４（ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６（ｓ， １Ｈ）， ４．５５－４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３－４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）， ３．３３－３．１３（ｍ， ４Ｈ）， ２．８８－２．６７（ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６３（ｍ， ４Ｈ）．
実施例２８． ６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－（３－イソプロポキシ－４－（５－（オキセタン－３－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ８１）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｉ７８－１（１ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７６ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）およびヨウ化プロパン（２．１６ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、濾過して、化合物Ｉ８１－２を黄色固体として得た（１．１３ｇ）。ＬＣＭＳ：１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000103
化合物Ｉ７６－２の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ８１－３を黄色固体として得た（０．３３ｇ）。ＬＣＭＳ：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000104
化合物Ｉ７６－３の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ８１－４を黄色油として得た（０．２４７５ｇ）。ＬＣＭＳ：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000105
化合物Ｉ７６－４の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ８１－５を黄色固体として得た（０．２１９ｇ）。ＬＣＭＳ：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000106
化合物２０の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ８１－６を黄色固体として得た（０．１１４ｇ）。ＬＣＭＳ：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023528846000107
化合物Ｉ５３－２の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ８１－７を黄色固体として得た（０．１２５ｇ）。ＬＣＭＳ：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ２２の合成と同様の反応条件を使用し、化合物Ｉ８１－７および化合物Ｃを使用して、化合物Ｉ８１を黄色固体として得た（０．１２０ｇ）。ＬＣＭＳ：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）， ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９－４．５０ （ｍ， ７Ｈ），４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８－３．７６ （ｍ，２Ｈ）， ３．５０ （ｄ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， １Ｈ）， ２．２０－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１－１．３０ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例２９． ６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－（４－（５－（オキセタン－３－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（Ｉ８２）
Figure 2023528846000108
 化合物Ｉ５３－２の合成と同様の反応条件を使用して、化合物Ｉ８２－２を黄色固体として得た（０．２４９ｇ）。ＬＣＭＳ：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ２２の合成と同様の反応条件を使用し、化合物Ｉ８２－２および化合物Ｃを使用して、化合物Ｉ８２を黄色固体として得た（０．１０６ｇ）。ＬＣＭＳ：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １１．３０ （ｓ， １Ｈ）， ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８（ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４８（ｓ， ２Ｈ）， ４．８１－４．５１ （ｍ， ６Ｈ），４．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７－３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３－２．１９（ｍ， ２Ｈ）．
ｉｎ ｖｉｔｒｏ脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害アッセイ
新規化合物の生物学的特性を、以下のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ方法に基づいて調査する。
ＳＹＫキナーゼアッセイ
ＳＹＫキナーゼに対する化合物の潜在的阻害性効果を評価するため、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを実行した。ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫキット（Ｃｉｓｂｉｏ）を使用した。このステップ中にキナーゼが基質をリン酸化し、得られる蛍光シグナルはリン酸化レベルに比例する。アッセイは、次のステップにおいて実行した。まず、試験化合物をＤＭＳＯ中に、１：３に順次希釈した。１ｘキナーゼバッファは、１体積の５ｘ酵素バッファと、４体積の蒸留水、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＭｎＣｌ２および１ｍＭ ＤＴＴとを含有していた。アッセイは、３８４ウェルプレート（７８４０７５、Ｇｒｅｉｎｅｒ）において会合させ、ここで、１０ｎｌの化合物溶液を各ウェルに加え、プレートを１０００ｇにおいて１分遠心分離した。次いで、５μｌの１ｘキナーゼバッファ中２ｘ ＳＹＫを各ウェルに加えた。プレートを１０００ｇにおいて３０秒遠心分離し、次いで、室温で１０分インキュベートした。５μｌの予備混合された１ｘキナーゼバッファ中の２ｘ ＴＫ－基質－ビオチンとＡＴＰとの混合物をアッセイプレートに加えることによって、反応を開始した。プレートを１０００ｇにおいて３０秒遠心分離し、室温で３０分インキュベートした。５μｌのＨＴＲＦ検出バッファ中の４ｘ Ｓａ－ＸＬ ６６５をアッセイプレートの各ウェルに加えることによって、リン酸化を検出した。プレートは、１０００ｇにおいて３０秒遠心分離したプレートであり、次いで、室温で１時間インキュベートした。最後に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４プレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）においてプレートを読み取り、６１５ｎｍ（クリプテート）および６６５ｎｍ（ＸＬ６６５）における蛍光シグナルを測定した。
比（６６５／６１５ｎｍ）を各ウェルについて計算した。阻害率を次の通りに計算した。
Figure 2023528846000109
ＧｒａｐｈＰａｄ ６．０を用いて、％阻害値と化合物濃度のｌｏｇとを非線形回帰（投与量応答－変数勾配）に当てはめることによって、ＩＣ５０を計算した。結果を表１にまとめた。
Ｂａ／Ｆ３－ＴＥＬ－ＳＹＫセルベースアッセイ
化合物を試験して、ＳＹＫ依存Ｂａ／Ｆ３細胞増殖を選択的に阻害する能力を評価した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙを使用し、代謝活性細胞の指標として、存在するＡＴＰの量に基づく、培養物中の生存細胞の数を決定した。アッセイは、次のステップにおいて実行した。まず、試験化合物をＤＭＳＯに溶解させて、ストック溶液を作製した。次いで、ストック（１０ｍＭ）を様々な濃度：２０００、６６６．６７、２２２．２２、７４．０７、２４．６９、８．２３、２．７４３、０．９４１、０．３０５および０．１０２μＭに希釈した。０．２μｌの希釈された化合物のアリコートを、３８４ウェルアッセイプレートに加えた。第２に、８００個のＢａ／Ｆ３－ＴＥＬ－ＳＹＫ細胞を有する４０μｌの細胞懸濁液を各ウェルに加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。次いで、２０μｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｒｅａｇｅｎｔを細胞培養プレートの各ウェルに加えた。オービタルシェーカー上で内容物を２分混合して細胞を溶解させ、プレートを室温で３０分静置した。最後に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４プレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して発光値を得て、ハイコントロールおよびローコントロールとして、ＤＭＳＯおよび参照（ＧＳ－９９７３、１μＭ）の平均データおよび標準偏差（ＳＤ）を計算した。ＩＣ５０値を決定するため、非線形回帰式を使用してデータを当てはめる。結果を表１に提示した。
Figure 2023528846000110
本発明による式（Ｉ）の化合物の生物学的特性に基づいて、化合物のいくつかは、ＳＹＫに対する良好な阻害効果を呈し、がん、アレルギー性障害、自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に好適である。
ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態分析
これは、静脈内および経口投与を用いた、ＩＣＲマウスにおける単回投与量研究（オス、ｎ＝９／投与）である。血漿中の化合物濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ ６．４によって、薬物動態（ＰＫ）分析について計算した。
Figure 2023528846000111
いくつかの化合物は、薬学的に許容される特性と、所望のＰＫ特性、例えば高い生体適合性（Ｆ％）との両方を有する。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、
    Figure 2023528846000112
     式中、
    ＸはＣＲ１またはＮであり、ＹはＣＲ２またはＮであり、ＸおよびＹの少なくとも１つはＮであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、
    Ｒ３は、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－イルであり、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－イルは、カルボキシル、アミノ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ５からなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｒ５は、水素、ベンゾイルオキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリルであり、フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリルは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルコキシ、ピペラジニル、
    Figure 2023528846000113
     からなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシは、０、１、２または３つのハロによって任意選択で置換されていてもよく、ピペラジニルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～６のオキサシクロアルキル、エチルスルホニル、メチルスルホニル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルからなる群から独立して選択される、１または２つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、
    Figure 2023528846000114
     は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６のオキサシクロアルキルからなる群から独立して選択される、１または２つの置換基によって任意選択で置換されており、ｎは１または２である、
    化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
  2. ＸがＮであり、ＹがＣＲ２であり、Ｒ２がＨであり、
    Ｒ３が、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－イルであり、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－イルが、カルボキシル、アミノ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ５からなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｒ５が、水素、ベンゾイルオキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニルからなる群から独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  3. ＸがＮであり、ＹがＣＲ２であり、Ｒ２がＨであり、
    Ｒ３が、インダゾリル、インドリル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－イルであり、インダゾリル、インドリル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－イルが、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシからなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい、
    請求項１に記載の化合物。
  4. ＸがＮであり、ＹがＣＲ２であり、Ｒ２がＨであり、
    Ｒ３が、フェニル、ピラジニルであり、フェニル、ピラジニルが、カルボキシル、アミノ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ５からなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｒ５が、水素、ベンゾイルオキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニルからなる群から独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ４が、フェニル、ピリジニルであり、フェニル、ピリジニルが、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルコキシ、ピペラジニル、
    Figure 2023528846000115
     からなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシが、０、１、２または３つのハロによって任意選択で置換されていてもよく、ピペラジニルが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、オキセタニル、エチルスルホニル、メチルスルホニル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルからなる群から独立して選択される、１または２つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、
    Figure 2023528846000116
     が、Ｃ１～６アルキル、オキセタニルからなる群から独立して選択される、１または２つの置換基によって任意選択で置換されており、ｎが１または２である、
    請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ４がベンゾジオキソリルであり、ベンゾジオキソリルが、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシからなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシが、０、１、２または３つのハロによって任意選択で置換されていてもよい、
    請求項２に記載の化合物。
  7. Ｒ４が、フェニル、ピリジニルであり、フェニル、ピリジニルが、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルコキシ、ピペラジニル、
    Figure 2023528846000117
     からなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシが、０、１、２または３つのハロによって任意選択で置換されていてもよく、ピペラジニルが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、オキセタニル、エチルスルホニル、メチルスルホニル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルからなる群から独立して選択される、１または２つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、
    Figure 2023528846000118
     が、Ｃ１～６アルキル、オキセタニルからなる群から独立して選択される、１または２つの置換基によって任意選択で置換されており、ｎが１または２である、
    請求項３に記載の化合物。
  8. Ｒ４がベンゾジオキソリルであり、ベンゾジオキソリルが、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシからなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシが、０、１、２または３つのハロによって任意選択で置換されていてもよい、
    請求項３に記載の化合物。
  9. Ｒ４が、フェニル、ピリジニルであり、フェニル、ピリジニルが、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルコキシ、ピペラジニル、
    Figure 2023528846000119
     からなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシが、０、１、２または３つのハロによって任意選択で置換されていてもよく、ピペラジニルが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、オキセタニル、エチルスルホニル、メチルスルホニル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルからなる群から独立して選択される、１または２つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、
    Figure 2023528846000120
     が、Ｃ１～６アルキル、オキセタニルからなる群から独立して選択される、１または２つの置換基によって任意選択で置換されており、ｎが１または２である、
    請求項４に記載の化合物。
  10. Ｒ４がベンゾジオキソリルであり、ベンゾジオキソリルが、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシからなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシが、０、１、２または３つのハロによって任意選択で置換されていてもよい、
    請求項４に記載の化合物。
  11. ＸがＣＲ１であり、ＹがＮであり、Ｒ１がＨであり、
    Ｒ３が、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－イルであり、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－イルが、カルボキシル、アミノ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ５からなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｒ５が、水素、ベンゾイルオキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニルからなる群から独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  12. ＸがＣＲ１であり、ＹがＮであり、Ｒ１がＨであり、
    Ｒ３が、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－イルであり、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－イルが、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ５からなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｒ５が、水素、ベンゾイルオキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ４が、フェニル、ピリジニルであり、フェニル、ピリジニルが、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ピペラジニル、
    Figure 2023528846000121
     からなる群から独立して選択される、０、１、２または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシが、０、１、２または３つのハロによって任意選択で置換されていてもよく、ピペラジニルが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、オキセタニル、エチルスルホニル、メチルスルホニル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルからなる群から独立して選択される、１または２つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい、
    請求項１に記載の化合物。
  13. ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ７－（８－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ３－（８－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）ベンズアミド、
    ４－（８－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）ベンズアミド、
    ４－（３－（８－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）ベンズアミド）安息香酸、
    ６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ７－（８－（（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ７－（８－（（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ２，２－ジメチル－７－（８－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ７－（８－（（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ７－（８－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ７－（８－（（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ２，２－ジメチル－７－（８－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ７－（８－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ２，２－ジメチル－７－（８－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ７－（８－（（３，４－ジメトキシフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ７－（８－（（３，４－ジメトキシフェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ７－（８－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ７－（８－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    Ｎ－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－モルホリノフェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    １－（４－（（６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メトキシフェニル）－４－メチルピペリジン－４－オール、
    １－（４－（（６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）フェニル）－４－メチルピペリジン－４－オール、
    ４－（４－（（６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メトキシフェニル）チオモルホリン １，１－ジオキシド、
    ４－（４－（（６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）フェニル）チオモルホリン １，１－ジオキシド、
    Ｎ－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    Ｎ－（３－クロロ－４－モルホリノフェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（３－メチル－４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（６－モルホリノピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    Ｎ－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－６－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    Ｎ－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－６－（３－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    Ｎ－（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    Ｎ－（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ２－（４－（４－（（６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール、
    Ｎ－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    Ｎ－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    Ｎ－（４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    Ｎ－（４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル）－６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（３Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    Ｎ－（４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）フェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    Ｎ－（４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）フェニル）－６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－Ｎ－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－５－イソプロピル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－５－イソプロピル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－５－イソプロピル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－５－イソプロピル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    Ｎ－（３－エトキシ－４－モルホリノフェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    Ｎ－（３－シクロプロポキシ－４－モルホリノフェニル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（３－イソプロポキシ－４－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（５－（オキセタン－３－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－（４－（５－（オキセタン－３－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    Ｎ－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－（５－（オキセタン－３－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）－６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    Ｎ－（３－エトキシ－４－（５－（オキセタン－３－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）－６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    Ｎ－（３－シクロプロポキシ－４－（５－（オキセタン－３－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）－６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－（３－イソプロポキシ－４－（５－（オキセタン－３－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン、
    ６－（１Ｈ－インドール－６－イル）－Ｎ－（４－（５－（オキセタン－３－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  14. 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
  15. がん、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫疾患から選択される疾患または状態を処置するための医薬品の製造のための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用。
  16. 疾患または状態が、リンパ腫、多発性骨髄腫または白血病である、請求項１５に記載の使用。
  17. 疾患または状態が、ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ、ＳＬＬ、ＭＤＳ、ＭＰＤ、ＣＭＬ、ＭＭ、ＮＨＬ、ＭＣＬ、濾胞性リンパ腫、ＷＭ、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ＤＬＢＣＬ、膵臓がん、膀胱がん、大腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、中枢神経系がん、脳腫瘍、骨肉腫、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、ＳＬＥ、重症性筋無力症、ＲＡ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、ＭＳ、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、喘息、ループス、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、皮膚筋炎である、請求項１５に記載の使用。
  18. 疾患または状態が、動脈血栓症および血栓炎症である、請求項１５に記載の使用。
  19. 疾患または状態が血液学的悪性疾患である、請求項１５に記載の使用。
  20. ヒトにおける、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫疾患またはがんから選択される疾患または状態を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与することを含む、方法。
  21. 疾患または状態が、リンパ腫、多発性骨髄腫または白血病である、請求項２０に記載の方法。
  22. 疾患または状態が、ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ、ＳＬＬ、ＭＤＳ、ＭＰＤ、ＣＭＬ、ＭＭ、ＮＨＬ、ＭＣＬ、濾胞性リンパ腫、ＷＭ、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ＤＬＢＣＬ、膵臓がん、膀胱がん、大腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍、骨肉腫、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、ＳＬＥ、重症性筋無力症、ＲＡ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、ＭＳ、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、喘息、ループス、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、皮膚筋炎である、請求項２０に記載の方法。
  23. 疾患または状態が、動脈血栓症および血栓炎症である、請求項２０に記載の方法。
  24. 疾患または状態が血液学的悪性疾患である、請求項２０に記載の方法。
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