CN115916782A - 化合物及其作为脾酪氨酸激酶抑制剂的应用 - Google Patents
化合物及其作为脾酪氨酸激酶抑制剂的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了式I所示的化合物,其可用作脾酪氨酸激酶抑制剂,并能有效地用作针对由脾酪氨酸激酶介导的疾病的治疗剂。
Description
技术领域
本发明涉及新化合物及其作为脾酪氨酸激酶抑制剂的用途。本发明还涉及此类化合物和药物组合物在治疗癌症、炎症性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病等疾病或病症中的用途。
背景技术
脾酪氨酸激酶(Syk)是酪氨酸激酶Syk家族的成员,并且是早期B细胞发育、成熟B细胞活化、信号传导和存活的调节剂。Syk是属于细胞内酪氨酸激酶亚家族的72kDa非受体酪氨酸激酶,其在多种细胞类型(如B细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、树突状细胞、T细胞、自然杀伤细胞、血小板和破骨细胞)中的免疫受体和整联蛋白介导的信号传导中起关键作用。这里描述的免疫受体包括经典的免疫受体和免疫受体样分子。经典免疫受体包括B细胞和T细胞抗原受体以及各种免疫球蛋白受体(Fc受体)。免疫受体样分子在结构上与免疫受体相关或参与类似的信号转导途径,并且主要参与非适应性免疫功能,包括嗜中性粒细胞活化、自然杀伤细胞识别和破骨细胞活性。整联蛋白是细胞表面受体,其在先天免疫和适应性免疫中控制白细胞粘附和活化中起关键作用。
配体结合会导致免疫受体和整联蛋白的激活,这使得Src家族激酶被激活,并且受体相关跨膜衔接子的细胞质面中基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)被磷酸化。Syk与衔接子的磷酸化ITAM结合,导致Syk的活化和随后的下游信号传导途径的磷酸化和活化。
Syk对于通过B细胞受体(BCR)信号传导的B细胞活化是必需的。Syk在与磷酸化BCR结合后被活化,BCR活化后,早期信号传导事件被启动。通过BCR的B细胞信号传导可以导致广泛的生物学输出,这相应地取决于B细胞的发育阶段。BCR信号的大小和持续时间必须精确调节。异常的BCR介导的信号传导可引起失调的B细胞活化和/或致病性自身抗体的形成,导致多种自身免疫和/或炎性疾病。缺乏Syk的小鼠显示B细胞成熟受损,免疫球蛋白产生减少,T细胞非依赖性免疫应答受损以及BCR刺激后持续钙信号的显著减弱。
目前,已存在大量证据支持B细胞和体液免疫系统在自身免疫和/或炎性疾病的发病机理中的作用。开发用于消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂(例如Rituxan)是治疗许多自身免疫和炎性疾病的代表性方法。众所周知,自身抗体及其产生的免疫复合物在自身免疫疾病和/或炎性疾病中起致病作用。对这些抗体的致病反应依赖于通过Fc受体的信号传导,而Fc受体又依赖于Syk。由于Syk在B细胞活化以及FcR依赖性信号传导中的作用,Syk抑制剂可用作B细胞介导的致病活性的抑制剂,包括可以抑制自身抗体的产生。因此,通过其对自身抗体产生的影响,提出抑制细胞中的Syk酶活性可以作为自身免疫疾病的治疗方法。
Syk还在FCeRI介导的肥大细胞脱粒和嗜酸性粒细胞活化中起关键作用。因此,Syk与包括哮喘在内的过敏性疾病密切相关。Syk通过其SH2结构域与FCeRI的磷酸化γ链结合,这对于下游信号传导是必不可少的。Syk缺陷的肥大细胞显示出有缺陷的脱粒,花生四烯酸和细胞因子分泌,抑制肥大细胞中Syk活性的药理剂也已显示出这一点。用Syk反义寡核苷酸处理抑制哮喘动物模型中抗原诱导的嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的浸润。Syk缺陷型嗜酸性粒细胞也显示响应于FCeRI刺激的活化受损。因此,Syk的小分子抑制剂可用于治疗过敏诱导的炎性疾病,包括哮喘。
Syk也在肥大细胞和单核细胞中表达,并且已显示对这些细胞的功能很重要。例如,小鼠Syk缺陷与IgE介导的肥大细胞活化受损有关,这显著减少了TNF-α和其他炎性细胞因子的释放。在基于细胞的测定中,Syk激酶抑制剂也已显示能抑制肥大细胞脱粒。此外,Syk抑制剂已被证明可抑制大鼠抗原诱导的被动皮肤过敏反应,支气管收缩和支气管水肿。另外,Syk是破骨细胞的骨吸收活性所必需的。在通过αvβ3整联蛋白刺激破骨细胞后,Syk最可能通过c-Src以DAP-12/FcγRII依赖性机制磷酸化,导致SPL-76和Vav3磷酸化以及随后的细胞骨架重组。Syk缺陷型破骨细胞无活性,并显示有缺陷的细胞骨架重组。与此相关的是,Syk缺陷型胚胎显示出有缺陷的骨量。
因此,对Syk活性的抑制可用于治疗过敏性疾病,自身免疫性疾病和炎性疾病,例如:SLE,动脉血栓形成和血栓性脑梗塞,类风湿性关节炎,多种血管炎,特发性血小板减少性紫癜(ITP),重症肌无力,过敏性鼻炎,慢性阻塞性肺病(COPD),成人呼吸窘迫综合征(ARDs)和哮喘等。此外,据报道Syk在通过B细胞受体的配体非依赖性强直信号传导中发挥重要作用,已知B细胞受体是B细胞中重要的存活信号。因此,抑制Syk活性也可用于治疗某些类型的癌症,包括血液恶性肿瘤,B细胞淋巴瘤和白血病等。
本发明涉及化合物,和化合物在涉及激酶,特别是酪氨酸激酶对信号转导的抑制、调节和/或调制中的应用,还涉及包含这些化合物的药物组合物,以及化合物在用于治疗激酶诱导的疾病(包括癌症和炎性疾病)中的应用。
发明内容
本发明提供了用作Syk抑制剂的新化合物。在一些实施方案中,本发明提供了式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体:
式I
其中,
X为CR1或N,Y为CR2或N,且X和Y中至少有一个为N;R1为H;R2为H;
R3为苯基、吡嗪基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并1,3-二氧环戊烷基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基或2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮基;其中,所述苯基、吡嗪基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并1,3-二氧环戊烷基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基或2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自羧基、氨基、卤素基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或-C(O)-NHR5;其中,R5独立地选自-H、苯甲酰氧基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基;
R4为苯基、吡啶基或苯并1,3-二氧环戊烷基;其中,所述苯基、吡啶基或苯并1,3-二氧环戊烷基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、哌嗪基、其中,所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被零个、一个、两个或三个卤素基取代;所述哌嗪基任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6氧代环烷基、乙基磺酰基、甲基磺酰基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲基或三氟乙基;所述任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自C1-6烷基或C2-6氧代环烷基;其中,n为1或2。
在一些实施方案中,X为N,Y为CR2,R2为H;
R3为苯基、吡嗪基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基或2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮基;其中,所述苯基、吡嗪基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基或2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自羧基、氨基、卤素基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或-C(O)-NHR5;其中,R5独立地选自-H、苯甲酰氧基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
在一些实施方案中,X为N,Y为CR2,R2为H;
R3为吲唑基、吲哚基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基或2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮基;其中,所述吲唑基、吲哚基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基或2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在一些实施方案中,X为N,Y为CR2,R2为H;
R3为苯基或吡嗪基;其中,所述苯基或吡嗪基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自羧基、氨基、卤素基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(O)-NHR5;其中,R5独立地选自-H、苯甲酰氧基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
在一些实施方案中,R4为苯基或吡啶基;其中,所述苯基或吡啶基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、哌嗪基、其中,所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被零个、一个、两个或三个卤素基取代;所述哌嗪基任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、氧杂环基、乙基磺酰基、甲基磺酰基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲基或三氟乙基;所述任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自C1-6烷基或氧杂环基;其中,n为1或2。
在一些实施方案中,R4为苯并1,3-二氧环戊烷基;其中,所述苯并1,3-二氧环戊烷基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素基、C1-6烷基或C1-6烷氧基;其中,所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被零个、一个、两个或三个卤素基取代。
在一些实施方案中,R4为苯基或吡啶基;其中,所述苯基或吡啶基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、哌嗪基、其中,所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被零个、一个、两个或三个卤素基取代;所述哌嗪基任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、氧杂环基、乙基磺酰基、甲基磺酰基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲基或三氟乙基;所述任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自C1-6烷基或氧杂环基;其中,n为1或2。
在一些实施方案中,R4为苯并1,3-二氧环戊烷基;其中,所述苯并1,3-二氧环戊烷基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素基、C1-6烷基或C1-6烷氧基;其中,所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被零个、一个、两个或三个卤素基取代。
在一些实施方案中,R4为苯基或吡啶基;其中,所述苯基或吡啶基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、哌嗪基、其中,所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被零个、一个、两个或三个卤素基取代;所述哌嗪基任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、氧杂环基、乙基磺酰基、甲基磺酰基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲基或三氟乙基;所述任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自C1-6烷基或氧杂环基;其中,n为1或2。
在一些实施方案中,R4为苯并1,3-二氧环戊烷基;其中,所述苯并1,3-二氧环戊烷基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素基、C1-6烷基或C1-6烷氧基;其中,所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被零个、一个、两个或三个卤素基取代。
在一些实施方案中,X为CR1,Y为N;R1为H;
R3为苯基、吡嗪基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基或2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮基;其中,所述苯基、吡嗪基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基或2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自羧基、氨基、卤素基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或-C(O)-NHR5;其中,R5独立地选自-H、苯甲酰氧基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
在一些实施方案中,X为CR1,Y为N;R1为H;
R3为吡啶基、吡唑基、吲唑基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基或2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮基;其中,所述吡啶基、吡唑基、吲唑基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基或2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或-C(O)-NHR5;其中,R5独立地选自-H、苯甲酰氧基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基;
R4为苯基或吡啶基;其中,所述苯基或吡啶基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、哌嗪基、或其中,所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被零个、一个、两个或三个卤素基取代;所述哌嗪基任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、氧杂环基、乙基磺酰基、甲基磺酰基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲基或三氟乙基。
在一些实施方案中,所述化合物选自:
在一些实施方案中,本发明提供了式I所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体,以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一些实施方案中,本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗患者的疾病或病症的药物中的用途,所述疾病或病况适用于Syk抑制剂的治疗。此类疾病和病症包括炎症性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病或癌症。
在一些实施方案中,本发明提供了一种用于治疗有需要的人的选自炎症性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病或癌症的疾病或病症的方法,包括向患者施用治疗有效量的式I化合物的化合物或其药学上可接受的盐。
本文公开的化合物可治疗的病症包括但不限于淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。本文公开的化合物还可治疗的其他疾病或病症包括但不限于急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)、慢性髓系白血病、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、,滤泡性淋巴瘤、Waldestrom巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、胰腺癌、膀胱癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、,CNS癌症、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌,结肠癌、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎(RA)、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症(MS)、Sjoegren综合征、自身免疫性溶血性贫血、哮喘、狼疮、银屑病、,溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征、皮肌炎。本文公开的化合物还可治疗的其他疾病或病症包括但不限于动脉血栓、血栓炎、血液恶性肿瘤。
具体实施方式
定义
在本发明中,适用以下定义:
术语“烷基”是指含有单自由基的无支链或有支链的饱和烃链。在一些实施方案中,本文所用的烷基具有1至20个碳原子(即C1-20烷基),1至6个碳原子(即C1-6烷基)。烷基的实例包括甲基,乙基,丙基,异丙基,正丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,2-戊基,异戊基,新戊基,己基,2-己基,3-己基和3-甲基戊基。当命名具有特定碳数的烷基残基时,可以包括具有该碳数的所有几何异构体;因此,例如,“丁基”可以包括正丁基,仲丁基,异丁基和叔丁基;“丙基”可以包括正丙基和异丙基。在一些实施方案中,“低级烷基”是指具有1至6个碳的烷基(即C1-6烷基)。
术语“亚烷基”是指含有两个自由基的无支链或有支链的饱和烃链。在一些实施方案中,本文所用的烷基具有1至20个碳原子(例如,1-10个碳原子或1、2、3、4、5或6个碳原子)。该术语以亚甲基(-CH2-)、乙烯(-CH2CH2-)、丙烯异构体(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等基团为例。
术语“炔基”是指含有单自由基的不饱和烃。在一些实施方案中,具有2至20个碳原子(在一些实施例中,2至10个碳原子,例如2至6个碳原子),并且具有1至6个碳-碳三键,例如1、2或3个碳-碳三键。在一些实施方案中,炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙炔基,即-C≡CCH3)等。
术语“烷氧基”是指基团R-O-,其中R是烷基或-Y-Z,其中Y是亚烷基,Z是烯基或炔基,其中烷基、烯基和炔基如本文所定义。在一些实施方案中,烷氧基是烷基-O-,例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基,正丁氧基、叔丁氧基,仲丁氧基和正戊氧基、n-己基氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和的环状烷基。在一些实施方案中,本文所用的环烷基具有3至20个环碳原子(即C3-20环烷基),或3至12个环碳(即C3-12环烷基,或3到8个环碳(即,C3-8环烷)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环己烯基。
术语“酮”或“氧代”是指基团=O。
术语“羧基”是指基团-C(O)-OH。
术语“氨基羰基”是指基团-C(O)NHR,其中R独立地为氢、烷基、烯基、炔基或苯甲酰氧基。
术语“卤素”是指氟,溴,氯和碘。“卤代烷基”是指如上定义的无支链或有支链的烷基中的一个或多个氢原子被卤素取代。卤代烷基的一个实例是“氟代烷基”,其包括例如氟甲基,氟乙基,氟丙基,二氟甲基,二氟乙基,二氟丙基,三氟甲基,三氟乙基和三氟丙基。“卤代烷氧基”是指如上定义的无支链或有支链的烷氧基中的一个或多个氢原子被卤素取代。卤代烷氧基的一个实例是“氟烷氧基”,其包括例如氟甲氧基,氟乙氧基,氟丙氧基,二氟甲氧基,二氟乙氧基,二氟丙氧基,三氟甲氧基,三氟乙氧基和三氟丙氧基。
“可选”或“可选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生,并且该描述包括发生所述事件或情况的情况以及不发生该事件或情况的情况。
“取代的”基团包括其中单自由基取代基与取代基的单个原子结合(例如形成支链)的实施方案,并且还包括其中取代基可以是与取代基的两个相邻原子结合的双自由基桥连基团的实施方案,从而在取代基上形成稠环。
如果给定组(部分)在此描述为附着于第二组并且附着位点不明确,则给定组可以附着在给定组的任何可用位点处至第二组的任何可用位点。例如,连接位点不明确的“低级烷基取代的苯基”可以具有与苯基的任何可用位点连接的低级烷基的任何可用位点。此处“可用位点”是可以用取代基取代该基团的氢的基团的位点。
治疗有效量是式(I)化合物,或两种或更多种此类化合物的组合,其全部或部分抑制病症的进展或至少部分缓解或减轻病情的进展或病情的更多症状的量,也可以是能有效预防的量。治疗有效量取决于患者的生理性别和心理性别、要治疗的病症、病症的严重程度和所寻求的结果。对于给定的患者,治疗有效量可以通过本领域技术人员已知的方法确定。
给定式的化合物(例如,式I化合物,其还包括本文中所有其他式的化合物)意在包含本公开的化合物,以及这些化合物的药学上可接受的盐、药学上可以接受的酯、异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素、水合物、多晶型物和前药。此外,本公开的化合物可以具有一个或多个不对称中心,并且可以作为外消旋混合物或作为单独的对映体或非对映异构体生产。给定式的任何给定化合物中存在的立体异构体的数量取决于存在的不对称中心的数量(可能存在2n立体异构体,其中n是不对称中心的数目)。单个立体异构体可以通过在合成的某个适当阶段拆分中间体的外消旋或非外消旋混合物或通过常规手段拆分化合物来获得。
“药学上可接受的盐”是指那些保留游离碱的生物活性和性质,并通过与无机酸(如氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸)或有机酸(如磺酸、羧酸、有机磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸、酒石酸(例如,(+)或(-)-酒石酸或其混合物)、氨基酸)反应而获得的盐,这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内,适合用于与人类和低等动物的组织接触,而不会产生过度毒性、刺激、过敏反应等,并且与合理的益处/风险比相称的盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如,S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可以接受的盐,通过引用并入本文。
某些具有酸性取代基的式(I)化合物可以与药学上可接受的碱作为盐存在。本发明包括这种盐。衍生自无机碱的盐仅作为示例包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐。合适的胺的具体实例仅作为实例包括异丙胺、三甲基胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三正丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨丁三胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、肼胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、N-烷基葡聚糖、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
单独的立体异构体(包括单独的对映体和非对映异构体)以及立体异构体的外消旋和非外消旋混合物都包含在本公开的范围内,除非另有特别说明,否则所有这些都将由本说明书的结构描述。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。异构体包括立体异构体、对映体和非对映体。
“立体异构体”是仅在原子在空间中排列方式不同的异构体。
“对映体”是一对立体异构体,它们是彼此不可重叠的镜像。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适当情况下,术语“(±)”用于表示外消旋混合物。
“非对映异构体”是至少有两个不对称原子的立体异构体,且它们不是彼此的镜像。
一些化合物作为互变异构体存在。互变异构体相互平衡。例如,含酰胺化合物可以与亚胺酸互变异构体平衡存在。无论显示哪种互变异构体,也无论互变异构之间平衡的性质如何,本领域普通技术人员都理解该化合物包括酰胺和亚胺酸互变异构。因此,含酰胺化合物被理解为包括它们的酰亚胺酸互变异构体。同样,含亚胺酸的化合物被理解为包括它们的酰胺互变异构体。
术语“多晶型物”是指结晶化合物的不同晶体结构。不同的多晶型可能由晶体堆积的差异(堆积多态性)或同一分子的不同构象之间的堆积差异(构象多态性)引起。
术语“溶剂化物”是指通过本发明化合物与溶剂结合形成的络合物。
术语“水合物”是指通过本发明化合物与水结合形成的络合物。
术语“前药”是指本发明的化合物,其包括在体内可被转化和/或可从分子的剩余部分分离的化学基团,以提供活性药物、其药学上可接受的盐或其生物活性代谢物。
术语“抑制”表示生物活性或过程的基线活性显著降低。“Syk活性的抑制”是指相对于不存在本发明化合物时Syk的活性,作为对本发明化合物或其药学上可接受的盐的存在的直接或间接反应,Syk活性降低。活性的降低可能是由于化合物与Syk的直接相互作用,或由于本文所述的化学实体与一个或多个反过来影响Syk活性的其他因素的相互作用。例如,化学实体的存在可以通过直接与Syk结合,或通过(直接或间接)引起另一因子降低Syk活性或通过(直接或间接)降低细胞或生物体中存在的Syk的量来降低Syk的活性。
“过敏”或“过敏性疾病”是指对物质(过敏原)的获得性超敏反应。过敏性疾病包括湿疹、过敏性鼻炎或鼻炎、花粉热、支气管哮喘、荨麻疹(荨麻疹)和食物过敏,以及其他特应性疾病。食物过敏包括花粉过敏、乳过敏、包括牛奶过敏、大豆过敏、鸡蛋过敏、小麦过敏、坚果过敏、包括对花生和坚果(核桃、杏仁、榛子、腰果、开心果、山核桃、巴西坚果、山毛榉、白桦、栗子、栗子、栗子、山核桃等)和海鲜过敏。
“哮喘”是指呼吸系统疾病,主要表现为炎症、气道变窄以及气道对吸入剂的反应性增加。哮喘经常发生,尽管不仅仅与特应性或过敏症状有关。
“患者”是指已经或将要成为治疗,观察或实验对象的动物,例如哺乳动物。本文所述的方法可用于人类治疗和兽医应用。在一些实施方案中,患者是哺乳动物;在一些实施方案中,患者是人;在一些实施方案中,患者选自猫和狗。
术语“治疗”是指通过主管护理人员或在主管护理人员的指导下,向患有疾病的哺乳动物施用本发明化合物,其目的包括:(i)预防疾病,即导致疾病的临床症状不发展;(ii)抑制疾病,即阻止临床症状的发展;和/或(iii)缓解疾病,即引起临床症状的消退。
药物组合物和给药
本发明的化合物或其药学上可接受的盐通常以药物组合物的形式施用。因此,本公开提供了药物组合物,其含有作为活性成分的一种或多种所述化合物或其药学上可接受的盐或酯,以及一种或多种药学上可接受的赋形剂,载体(包括惰性固体稀释剂和填料),稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂),渗透促进剂,增溶剂和佐剂。药物组合物可以单独施用或与其他治疗剂组合施用。这样的组合物以药学领域众所周知的方式制备(参见例如Remington'sPharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA17thEd.(1985);和Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker&C.T.Rhodes,Eds.))。
药物组合物可以通过具有相似用途的药剂的任何可接受的给药模式以单剂量或多剂量给药,例如如通过引用并入的那些专利和专利申请中所述,包括直肠,口腔,鼻内和通过动脉内注射,静脉内,腹膜内,肠胃外,肌内,皮下,口服,局部,作为吸入剂,或通过浸渍或涂覆的装置,例如支架,或动脉插入的圆柱形聚合物。
适宜作为赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。该配方还可以包括:润滑剂如滑石、硬脂酸镁和矿物油;润湿剂;乳化剂和悬浮剂;防腐剂如甲基和丙基羟基苯甲酸酯;甜味剂;和调味剂。
组合物优选以单位剂型配制。术语“单位剂型”是指适合作为人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单位,每个单位含有预定量的活性物质,所述活性物质经计算产生期望的治疗效果,与合适的药物赋形剂(例如片剂,胶囊剂,安瓿剂)联合使用。化合物通常以药学有效量给药。优选地,对于口服给药,每个剂量单位含有1mg至2g,或可选地或100mg至500mg本发明化合物或其药学上可接受的盐,并且用于肠胃外给药,优选0.1mg至700mg,或可选地0.1mg至100mg本发明化合物,或其药学上可接受的盐。然而,可以理解,实际施用的化合物的量通常将由医生根据相关情况确定:包括待治疗的病症,选择的施用途径,施用的实际化合物及其相对活性,个体患者的年龄,体重和反应,患者症状的严重程度等。
为了制备诸如片剂的固体组合物,将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本公开化合物的均匀混合物的固体预形成组合物。当将这些预制组合物称为均相时,意味着活性成分均匀地分散在整个组合物中,使得组合物可以容易地细分为同样有效的单位剂型,例如片剂,丸剂和胶囊剂。本公开的片剂或丸剂可通过包衣或其他方式复合以提供延长作用的优点,或防止胃的酸性条件。例如,片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分,后者呈前者的包膜形式。这两种组分可以通过肠层分开,肠层用于抵抗胃中的崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于这样的肠层或涂层,例如包括许多聚合酸和聚合酸与诸如虫胶,鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物的材料。
包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的液体或固体组合物可含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。优选地,组合物通过口服或鼻呼吸途径施用以获得局部或全身作用。优选地,药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体来雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置吸入,或者雾化装置可以连接到面罩帐篷或间歇式正压呼吸机。溶液,悬浮液或粉末组合物可以优选地从以适当方式递送制剂的装置口服或鼻腔给药。
还应了解,任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素,包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合以及主治医师的判断和所治疗特定疾病的严重程度。本发明化合物在组合物中的量还将取决于组合物中的特定化合物。
本发明还提供了包含本发明化合物或其药学上可接受的盐及其至少一种药学上可接受的载体的药物组合物的试剂盒。在一些实施方案中,该试剂盒包含用于治疗癌症或炎性病症的说明书。在特定变体中,说明书涉及使用药物组合物治疗癌症,包括例如白血病或淋巴瘤。在具体实施方案中,癌症为ALL、AML、CLL、SLL、MDS、MPD、CML、MM、iNHL、难治性iNHL、NHL、MCL、滤泡性淋巴瘤、WM、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或DLBCL。在一个实施方案中、癌症是T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)或B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)。
在特定变体中,说明书涉及使用药物组合物治疗自身免疫疾病。自身免疫疾病的具体实施方案包括哮喘,类风湿性关节炎,多发性硬化症和狼疮。
本公开中提供的任何药物组合物可用于试剂盒中,与每种组合物具体且单独列出以使用试剂盒相同。
化合物的用途及其组成
本发明提供了一种治疗患有例如对Syk活性抑制有反应的疾病的哺乳动物(例如人)的患者的方法,包括对患有这种疾病的患者施与本发明有效量的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以抑制其它激酶,因此,也可以治疗与这些激酶相关的疾病,疾病症状和病症。
本发明的治疗方法还包括在患有对Syk抑制有反应的疾病的患者体内通过Syk或通过一些其他机制在体内抑制ATP结合或水解来抑制Syk活性和/或抑制B细胞活性通过施用有效浓度的本发明化合物或其药学上可接受的盐。有效浓度的一个例子是足以在体外抑制Syk活性的浓度。有效浓度可以通过实验确定,例如通过测定化学实体的血液浓度,或理论上通过计算生物利用度。
在一些实施方案中,响应于抑制Syk活性和/或B细胞活性的条件是癌症,过敏性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病,和/或急性炎症反应。
本发明还提供了通过施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐来治疗患有癌症、过敏性病症和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应的患者的方法。
在一些实施方案中,使用本发明化合物或其药学上可接受的盐可影响的病症和疾病包括但不限于:过敏性疾病,包括但不限于湿疹、过敏性鼻炎或鼻炎、花粉热、支气管哮喘、荨麻疹和食物过敏(包括花粉过敏、乳制品过敏、包括牛奶过敏、大豆过敏、鸡蛋过敏、小麦过敏、坚果过敏和海鲜过敏)以及其他特应性疾病;自身免疫和/或炎性疾病,包括但不限于银屑病、克罗恩病、肠易激综合征、干燥综合征、组织移植排斥和移植器官的超急性排斥、哮喘、系统性红斑狼疮(和相关的肾小球肾炎)、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、血管炎(ANCA相关和其他血管炎)、自身免疫性溶血和血小板减少状态、Goodpasture综合征(及相关的肾小球肾炎和肺出血)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)、艾迪生病、帕金森病、阿尔茨海默病、糖尿病、感染性休克、重症肌无力等;急性炎症反应,包括但不限于皮肤晒伤、炎性盆腔病、炎性肠病、尿道炎、葡萄膜炎、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、牙龈炎、阑尾炎、胰腺炎和胆囊炎;多囊肾病和癌症,包括但不限于B细胞淋巴瘤、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性和急性髓性白血病以及慢性和急性淋巴细胞白血病。
Syk是淋巴瘤B细胞中已知的细胞凋亡抑制剂。细胞凋亡缺陷有助于人类白血病和淋巴瘤的发病机制和耐药性。因此,进一步地,本发明还提供了在表达Syk的细胞中促进或诱导细胞凋亡的方法,其包括使细胞与本发明化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些实施方案中,提供了通过施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐来治疗患有癌症的患者的方法。具体实施方案中,癌症是白血病或淋巴瘤。在具体实施方案中、癌症是ALL、AML、CLL、SLL、MDS、MPD、CML、MM、iNHL、难治性iNHL、NHL、MCL、滤泡性淋巴瘤、WM、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或DLBCL。在一个实施方案中,癌症是T-ALL或B-ALL。非霍奇金淋巴瘤包括惰性B细胞疾病,包括例如滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤,以及侵袭性淋巴瘤,包括例如伯基特淋巴瘤、DLBCL和MCL。
在一些实施方案中,提供了通过施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐来治疗患有血液恶性肿瘤的患者的方法。在具体实施方案中,血液恶性肿瘤是白血病(例如慢性淋巴细胞白血病)或淋巴瘤(例如非霍奇金淋巴瘤)。
例如,按照每天每公斤体重0.1mg至140mg的剂量水平可用于治疗上述病症(每名患者每天0.5mg至7g)。可以与载体组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据宿主处理和特定给药方式而变化。剂量单位形式通常含有1mg至500mg的活性成分。
剂量频率也可以根据使用的化合物和治疗的特定疾病而变化。在一些实施方案中,例如,为了治疗过敏性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病,使用每日4次或更少的剂量方案。在一些实施方案中,使用每日1或2次的剂量方案。然而,将理解,任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素,包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、以及接受治疗的患者的排泄率、药物组合和特定疾病的严重程度。
本发明的化合物可以使用本文公开的方法及其常规修改来制备,鉴于本文公开和本领域公知的方法,这些方法将是显而易见的。除了教导之外,还可以使用常规和众所周知的合成方法这里。本发明的典型化合物或其药学上可接受的盐,例如具有本发明所述的一种或多种结构的化合物或本文公开的其他式或化合物的合成可以如以下实施例中所述完成。如果可以的话,试剂可以商业购买,例如从Sigma-Aldrich或其他化学品供应商处购买。
通用合成
根据本发明的化合物的典型实施方案可以使用下述一般反应方案合成。鉴于本文的描述,可以通过用具有相似结构的其他材料代替原料来改变一般方案以产生相应不同的产品。下面的合成描述提供了许多起始材料如何变化以提供相应产品的实例。起始材料通常从商业来源获得或使用公开的方法合成。本发明的化合物可以从商业起始材料开始并利用本领域技术人员已知的一般合成技术和程序来制备。下面概述的是适合于制备这些化合物的反应方案。进一步的例子可以在下面详述的具体例子中找到。
通用方法A
通用方法B
通用方法C
通用方法D
如上所述,R3为苯基、吡嗪基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并1,3-二氧环戊烷基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基或2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮基;其中,所述苯基、吡嗪基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并1,3-二氧环戊烷基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基或2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自羧基、氨基、卤素基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或-C(O)-NHR5;其中,R5独立地选自-H、苯甲酰氧基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基;
R4为苯基、吡啶基或苯并1,3-二氧环戊烷基;其中,所述苯基、吡啶基或苯并1,3-二氧环戊烷基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、哌嗪基、其中,所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被零个、一个、两个或三个卤素基取代;所述哌嗪基任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6氧代环烷基、乙基磺酰基、甲基磺酰基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲基或三氟乙基;所述任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自C1-6烷基或C2-6氧代环烷基;其中,n为1或2。
制备方法和实施例
据以下实施例可以更好地理解本发明。然而,本领域技术人员容易理解,实施例中描述的内容仅仅是为了说明本发明,而不是限制权利要求中详细描述的本发明。
除非另有说明,否则本发明化合物可以从商业起始材料开始并利用本领域技术人员已知的一般合成技术和程序来制备。色谱供应和设备可以从以下公司购买,例如AnaLogix,Inc,Burlington,WI;Analytical Sales and Services,Inc.,Pompton Plains,NJ;Teledyne Isco,Lincoln,NE;VWR International,Bridgeport,NJ;and RaininInstrument Company,Woburn,MA;化学品和试剂可购自Aldrich,Argonaut Technologies,VWR和Lancaster,Invitrogen,Sigma,Promega,Solarbio,Cisbio,Signalchem,MCE等公司;消耗品可以从诸如Corning,Labcyte,Greiner,Nunc的公司购买;仪器可以从诸如Labcyte,PerkinElmer,Eppendorf,ThermoFisher等公司购买。
底物制备
1、6-溴-N-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物4)的合成:
化合物4由商业化试剂化合物1通过方案1制备。
方案1
向100mL圆底烧瓶中加入化合物3(0.46g,2.21mmol),6-溴-8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡嗪(0.52g,2.23mmol),K2CO3(0.61g,4.42mmol)和ACN(15mL)。将所得混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取,并将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法进一步纯化残余物,采用含有30%EtOAc的石油醚洗脱,得到所需产物化合物4(0.57g),为黄色固体。
3、6-溴-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物9)的合成:
方案4
在合成化合物4的类似反应条件下,从商业试剂化合物8开始,并使用方案4,得到化合物9,为黄色固体(0.60g)。
4、6-溴-N-(3-甲氧基-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]的合成吡嗪-8-胺(化合物16)的合成:
方案5
在合成化合物4的类似反应条件下,从商业试剂化合物13开始,并使用方案5,得到粗产物16。通过硅胶快速柱色谱法纯化该粗产物,用5%MeOH的DCM溶液洗脱,得到化合物16(0.23g)。
5、6-溴-N-(4-吗啉代-3-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物21)的合成:
化合物21由商业试剂化合物17通过方案6制备。
方案6
在室温下,向化合物18(1.0g,8.8mmol)的DMF 20mL溶液中加入K2CO3(1.8g,13.2mmol)和吗啉(0.76g,8.8mmol)。搅拌16小时后,将反应体系倒入水中。用DCM萃取并用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)并浓缩后,将粗产物用PE:EA=7:1研磨,得到粗产物化合物19(1.2g)。
向化合物19(1.0g,3.4mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入钯碳,将反应在1bar氢气氛围下搅拌16小时。将所得混合物通过硅藻土过滤,将滤液通过真空浓缩,得到粗产物化合物20(0.8g)。
在合成化合物4的类似反应条件下,获得化合物21,为黄色固体(0.9g)。
6、6-溴-N-(3-(二氟甲氧基)-4-吗啉基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物26)的合成:
化合物26由商业试剂化合物22通过方案7制备。
方案7
在合成化合物19的类似反应条件下,得到粗产物化合物24(0.7g)。
在合成化合物20的类似反应条件下,得到粗产物化合物25(0.6g)。
在合成化合物4的类似反应条件下,得到黄色固体化合物26(0.40g)
7、1-(4-((6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌啶-4-醇(化合物29)的合成:
方案8
在合成化合物4的类似反应条件下,从市售试剂化合物5开始,使用方案8,得到黄色固体的化合物29(0.3g)。
8、1-(4-((6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)苯基)-4-甲基哌啶-4-醇(化合物33)的合成:
方案9
在合成化合物4的类似反应条件下,从市售试剂化合物5开始,通过方案9得到黄色固体化合物33(0.40g)。
9、4-(4-((6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)-2-甲氧基苯基)硫代吗啉1,1-二氧化物(化合物37)的合成:
方案10
在合成化合物4的类似反应条件下,从市售试剂化合物34开始,通过方案10得到黄色固体化合物37(1.0g)。
10、4-(4-((6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)苯基)硫代吗啉1,1-二氧化物(化合物40)的合成:
方案11
在合成化合物4的类似反应条件下,从市售试剂化合物34开始,通过方案11得到黄色固体的化合物40(0.90g)。
14、2,2-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(化合物55)的合成:
化合物55由商业试剂化合物52通过方案15制备。
方案15
将化合物54(1.2g,4.67mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)得到溶液,向前述溶液中加入双(频那)二硼酸盐(1.10当量)、乙酸钾(3.5当量)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(0.05当量),所得的混合物在惰性气氛下在80℃下加热1小时,并直接用于下一步。
15、6-溴-N-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物57)的合成:
方案16
在合成化合物4的类似反应条件下,从市售试剂化合物56开始,通过方案16得到黄色固体化合物57(1.2g)。LCMS:[M+H+]=370.0.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.83-7.77(m,2H),7.48(s,1H),7.46(s,1H),7.36(d,J=16.2Hz,1H)。
16、6-溴-N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺(化合物59)的合成:
方案17
在合成化合物4的类似反应条件下,从市售试剂化合物58开始,通过方案17得到黄色固体化合物59(0.30g)。LCMS:[M+H]+=394.0.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.2(s,1H),9.28(s,1H),8.13-8.01(s,3H),7.94(d,J=9.9Hz,1H),3.76–3.72(m,4H),3.01–2.96(m,4H)。
17、6-溴-N-(3-氯-4-吗啉基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺(化合物61)的合成:
方案18
在合成化合物4的类似反应条件下,从市售试剂化合物60开始,通过方案18得到黄色固体化合物61(0.50g)。LCMS:[M+H]+=409.1.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.37(s,1H),8.13-8.09(m,3H),7.69(d,J=8.7Hz,1H),3.77–3.72(m,4H),3.00–2.95(m,4H)。
18、6-溴-N-(3-甲基-4-吗啉基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺(化合物63)的合成:
方案19
在合成化合物4的类似反应条件下,从市售试剂化合物62开始,通过方案19得到黄色固体化合物63(0.40g)。LCMS:[M+H]+=389.0.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.20(s,1H),8.12(s,1H),8.04(s,1H),7.87(d,J=6.3Hz,1H),3.78–3.74(m,4H),2.90–2.85(m,4H),2.36(s,3H)。
19、6-溴-N-(6-吗啉吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺(化合物65)的合成:
方案20
在合成化合物4的类似反应条件下,从市售试剂化合物64开始,通过方案20得到黄色固体化合物65(0.40g)。LCMS:[M+H]+=376.1.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.56(s,1H),8.22(d,J=9.9Hz,1H),8.07(s,2H),7.64(d,J=9.9Hz,1H),3.72–3.67(m,4H),3.21–3.06(m,4H)。
23、6-溴-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物79)的合成:
方案24
在合成化合物4的类似反应条件下,从市售试剂化合物76开始,使用方案24,得到黄色固体化合物79(0.59g)。
24、6-溴-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物82)的合成:
方案25
在合成化合物4的类似反应条件下,从市售试剂化合物1开始,使用方案25,得到黄色固体化合物82(0.57g)。
25、6-溴-N-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物85)的合成:
方案26
在合成化合物4的类似反应条件下,从市售试剂化合物5开始,使用方案26,得到化合物85,为黄色固体(0.50g)。
26、6-溴-N-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物91)的合成:
方案27
在合成化合物4的类似反应条件下,从市售试剂化合物86开始,使用方案27,得到黄色固体化合物91(0.52g)。
27、2-(4-(4-((6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-醇(化合物94)的合成:
方案28
在合成化合物4的类似反应条件下,从市售试剂化合物13开始,使用方案28,得到黄色固体化合物94(0.22g)。
28、6-溴-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物98)的合成:
方案29
在合成化合物4的类似反应条件下,从市售试剂化合物5开始,使用方案29,得到黄色固体的化合物98(0.3g)。
29、6-溴-N-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物101)的合成:
方案30
在合成化合物4的类似反应条件下,从市售试剂化合物13开始,使用方案30,得到黄色固体化合物101(0.25g)。
30、6-溴-N-(3-甲氧基-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物104)的合成:
方案31
使用合成化合物4的类似反应条件,从市售试剂化合物13开始,并使用方案31,得到黄色固体化合物104(0.31g)。
31、6-溴-N-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物107)的合成:
方案32
将化合物13(1.0g,4.2mmol)溶于15mL MeOH中,向所得溶液中加入NaBH3CN(0.8g,12.6mmol)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(1.46g,8.4mmol)和8ml CH3COOH,所得混合物加热回流5小时。将反应体系调节至pH=9。用DCM萃取并用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)并浓缩后,采用快速柱色谱法通过硅胶对粗产物进行纯化,用含有10%EA的PE进行洗脱,得到化合物105(0.85g)。
使用合成化合物20的类似氢化条件,得到化合物106作为粗产物(0.61g)。
使用合成化合物4的类似反应条件,得到黄色固体化合物107(0.42g)。
具体实施例
实施例1
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(3-甲氧基-4-吗啉基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I1):
将100mL圆底烧瓶在氮气氛围下吹扫三次,放入化合物4(90mg,0.22mmol)、1H-吲唑-6-基硼酸(42.8mg,0.26mmol),Na2CO3(74.2mg,0.7mmol)和Pd(PPh3)4(80mg,0.07mmol)以及1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)。将所得混合物在惰性气氛下在100℃下加热10小时。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。采用快速柱色谱法通过硅胶对粗产物进行纯化,用含有20%MeOH的DCM进行洗脱,得到41mg白色固体的化合物I1。LCMS(ESI-MS):[M+H]+=443.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),10.02(s,1H),9.06(s,1H),8.65(s,1H),8.31(s,1H),8.12(s,1H),8.02(d,J=1.9Hz,1H),7.95–7.81(m,2H),7.65(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.74(dd,J=20.5,15.9Hz,4H),3.00(s,4H)。
实施例2
6-(1H-吲哚-6-基)-N-(3-甲氧基-4-吗啉基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I2):
将100mL圆底烧瓶在氮气氛围下吹扫三次,放入化合物4(400mg,0.99mmol)、1H-吲哚-6-基硼酸(195mg,1.2mmol),Na2CO3(344mg,3.2mmol)和Pd(PPh3)4(190mg,0.16mmol)以及1,4-二氧六环(20mL)和水(2mL)。将所得混合物在惰性气氛下在100℃下加热10小时。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。采用快速柱色谱法通过硅胶对粗产物进行纯化,用含有20%MeOH的DCM进行洗脱,得到35mg白色固体化合物I2。LCMS:[M+H]+=442.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),9.94(s,1H),8.90(s,1H),8.60(s,1H),8.19(s,1H),8.04(s,1H),7.78–7.61(m,3H),7.43(s,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.48(s,1H),3.90–3.71(m,8H),2.98(s,3H)。
以下化合物可使用通用方法A和实施例1-2的类似方法制备:
N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I3),为白色固体(0.047g)。LCMS(ESI-MS):[M+H]+=388.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),10.04(s,1H),9.08(s,1H),8.66(s,3H),8.30(s,1H),8.12(s,1H),8.03(d,J=2.4Hz,1H),7.93–7.82(m,2H),7.61(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.79(s,3H)。
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I4),为白色固体(0.050g)。LCMS(ESI-MS):[M+H]+=418.1.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),10.05(s,1H),9.10(s,1H),8.67(s,1H),8.30(s,1H),8.12(s,1H),7.92–7.84(m,2H),7.71(bs,2H),3.92(s,6H),3.59(s,3H)。
4-(8-((4-吗啉代苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲酰胺(I5),为白色固体(0.045g)。LCMS(ESI-MS):[M+H]+=416.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.06(s,1H),8.64(s,1H),8.18(d,J=8.3Hz,2H),8.10–7.92(m,5H),7.42(s,1H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),3.88–3.68(m,4H),3.18–3.06(m,4H)。
3-(8-((4-吗啉代苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲酰胺(I6),为白色固体(0.017g)。LCMS(ESI-MS):[M+H]+=416.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.97(s,1H),9.01(s,1H),8.63(s,1H),8.57(s,1H),8.24-8.22(d,J=7.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.99-7.97(d,J=8.8Hz,2H),7.90-7.88(d,J=7.2Hz,1H),7.60-7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.00-6.98(d,J=8.8Hz,2H),3.76(s,4H),3.10(s,4H)。
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I8),为黄色固体(0.028g)。LCMS:[M+H]+=524.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H),10.02(s,1H),9.07(s,1H),8.65(s,1H),8.30(s,1H),8.12(s,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),7.87(q,J=8.5Hz,2H),7.61(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),3.85(s,2H),3.27-3.20(m,2H),3.02-2.98(m,4H),2.81-2.78(m,4H)。
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I11),为黄色固体(0.019g)。LCMS:[M+H+]=427.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),9.94(s,1H),9.02(s,1H),8.62(s,1H),8.28(s,1H),8.10(s,1H),7.98(d,J=9.0Hz,2H),7.85(s,2H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),3.19-3.10(m,4H),2.50-2.38(m,4H),2.24(s,3H)。
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I12),为黄色固体(0.010g)。LCMS:[M+H+]=455.9.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),10.01(s,1H),9.06(s,1H),8.65(s,1H),8.30(s,1H),8.11(s,1H),7.99(s,1H),7.87(dd,J=15.9,8.6Hz,2H),7.66–7.61(m,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.00(s,4H),2.45-2.37(m,3H),2.36-2.32(m,4H)。
N-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I13),为黄色固体(0.049g)。LCMS:[M+H+]=534.0.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H),10.04(d,J=11.5Hz,1H),9.08(d,J=11.2Hz,1H),8.66(d,J=11.1Hz,1H),8.31(d,J=10.9Hz,1H),8.10(dd,J=19.4,11.2Hz,2H),7.89(d,J=7.9Hz,2H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),6.98(d,J=9.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.33-3.30(m,4H),3.17-2.99(m,6H),1.27(dd,J=16.4,9.1Hz,3H)。
N-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I14),为黄色固体(0.011g)。LCMS:[M+H+]=504.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H),9.98(s,1H),9.03(s,1H),8.63(s,1H),8.27(s,1H),8.11(s,1H),8.02(d,J=8.8Hz,2H),7.85(s,2H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),3.36-3.32(m,4H),3.26-3.20(m,4H),3.13(dd,J=14.7,7.3Hz,2H),1.25(t,J=7.3Hz,3H)。
2-(4-(4-((6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-醇(I15),为黄色固体(0.016g)。LCMS:[M+H+]=486.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.35(s,1H),10.14(s,1H),9.64(s,1H),9.14(s,1H),8.72(s,1H),8.35(s,1H),8.23-8.11(m,2H),7.94(q,J=8.5Hz,2H),7.74(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.07(d,J=8.7Hz,1H),3.93(s,3H),3.88-3.82(m,4H),3.64(t,J=13.7Hz,2H),3.57(d,J=12.3Hz,2H),3.35-3.30(m,2H),3.09(t,J=11.5Hz,2H)。
N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I16),为黄色固体(0.040g)。LCMS[M+H+]=462.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H),10.01(s,1H),9.06(s,1H),8.65(s,1H),8.30(s,1H),8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.87(q,J=8.2Hz,2H),7.62(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.31(s,2H),3.00(s,4H),2.41(s,4H),1.04(t,J=7.1Hz,3H)。
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I17),为黄色固体(0.025g)。LCMS:[M+H+]=484.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H),10.14(s,1H),9.69(s,1H),9.14(s,1H),8.72(s,1H),8.35(s,1H),8.17(d,J=12.4Hz,1H),7.94(q,J=8.4Hz,2H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.08(d,J=8.6Hz,1H),3.96(d,J=20.7Hz,3H),3.55-3.50(m,6H),3.11-3.06(m,2H),1.31(t,J=27.9Hz,6H)。
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I18),为黄色固体(0.049g)。LCMS:[M+H+]=500.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H),10.02(s,1H),9.07(s,1H),8.65(s,1H),8.30(s,1H),8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.87(dd,J=15.2,8.5Hz,1H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.49(s,2H),3.34-3.32(m,3H),3.27(s,2H),3.22-3.18(m,4H),3.01-2.98(m,4H)。
N-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I19),为黄色固体(0.040g)。LCMS:[M+H+]=482.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),9.99(s,1H),9.05(s,1H),8.64(s,1H),8.30(s,1H),8.11(s,1H),8.00(s,1H),7.87(q,J=8.5Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=8.6Hz,1H),3.85(s,3H),2.94(s,4H),2.70(s,4H),1.69(s,1H),0.50-0.27(m,4H)。
实施例3
4-(3-(8-((4-吗啉基苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲酰氨基)苯甲酸(I7):
使用合成化合物I1的类似反应条件,得到白色固体化合物11(0.45g)。
将100mL圆底烧瓶在氮气氛围下吹扫三次,加入化合物11(450mg,1.08mmol)、4-氨基苯甲酸甲酯(210mg,1.26mmol),EDCI(257mg,1.34mmol)和HOBt(181mg,1.34mmol),DCM(20mL)和DIEA(3mL)。将所得混合物在惰性气氛下在100℃下加热10小时。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。采用快速柱色谱法通过硅胶对粗产物进行纯化,用含有20%MeOH的DCM进行洗脱,得到500mg白色固体化合物12。
向化合物12(200mg,0.36mmol)的H2O(5mL)、THF(5mL)和MeOH(5mL)的混合溶液中加入NaOH(75mg,1.8mmol)。将混合物加热至50℃并保持3小时。用1M HCl将混合物反应酸化至pH=2并用EA萃取,干燥有机相并浓缩。采用快速柱色谱法通过硅胶对粗产物进行纯化,用含有10%MeOH的DCM进行洗脱,得到化合物I7(28mg)。LCMS(ESI-MS):[M+H]+=536.1.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.70(bs,1H),10.81(s,1H),10.06(s,1H),9.16(s,1H),8.69(d,J=16.2Hz,2H),8.41-7.62(m,9H),7.06-6.75(m,2H),3.75-3.56(m,4H),2.95-2.76(m,4H)。
以下化合物可使用通用方法A和实施例1-3的类似方法制备:
I9:6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
I10:6-(1H-吲哚-6-基)-N-(4-吗啉基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
I49:6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-(4-(氧杂环-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
I50:6-(1H-吲唑-6-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
I51:6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧杂环-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
I52:6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺。
实施例4
1-(4-((6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌啶-4-醇(I22):
将100mL圆底烧瓶在氮气氛围下吹扫三次,然后加入化合物29(300mg,0.69mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑(195mg,1.2mmol),Na2CO3(344mg,3.2mmol),Pd(PPh3)4(190mg,0.16mmol)1,4-二氧六环(20mL)和水(2mL)。将所得混合物在惰性气氛下在100℃下加热10小时。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。采用快速柱色谱法通过硅胶对粗产物进行纯化,用含有20%MeOH的DCM进行洗脱,得到9mg白色固体化合物I22。LCMS:[M+H]+=471.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),9.96(s,1H),9.05(s,1H),8.64(s,1H),8.31(s,1H),8.12(s,1H),7.95–7.84(m,3H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),4.35(s,1H),3.84(s,3H),2.99–2.97(m,4H),1.65–1.62(m,4H),1.19(s,3H)。
以下化合物可使用通用方法B和与合成化合物I22的实施例4类似的方法制备:
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉-3-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I20),白色固体(0.023g)。LCMS:[M+H]+=497.1.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),10.32(s,1H),9.10(s,1H),8.56(s,1H),8.35–8.06(m,4H),7.85(s,2H),7.24(d,J=9.0Hz,1H),3.79–3.71(m,4H),3.34–3.26(m,4H)。
N-(3-(二氟甲氧基)-4-吗啉基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I21),白色固体(0.045g)。LCMS:[M+H]+=479.1.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),10.25(s,1H),9.10(s,1H),8.66(s,1H),8.25(s,1H),8.12(s,1H),8.10–7.82(m,5H),7.17(d,J=8.7Hz,1H),7.14(t,J=74.7Hz,1H),3.77–3.73(m,4H),3.04–3.76(m,4H)。
1-(4-((6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)苯基)-4-甲基哌啶-4-醇(I23),白色固体(0.009g)。LCMS:[M+H]+=441.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),9.91(s,1H),9.01(s,1H),8.62(s,1H),8.29(s,1H),8.11(s,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.85(s,3H),7.02(d,J=9.2Hz,1H),4.29(s,1H),3.39–3.34(m,2H),3.17–3.12(m,4H),1.60(s,3H),1.21–1.16(m,2H)。
4-(4-((6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)-2-甲氧基苯基)硫代吗啉1,1-二氧化物(I24),白色固体(0.050g)。LCMS:[M+H]+=491.1.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),9.08(s,1H),8.65(s,1H),8.30(s,1H),8.12(s,1H),8.08(s,1H),7.88–7.86(m,2H),7.63(d,J=7.2Hz,1H),7.07(d,J=7.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.45–3.39(m,4H),3.26–3.16(m,4H)。
4-(4-((6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)苯基)硫代吗啉1,1-二氧化物(I25),白色固体(0.050g)。LCMS:[M-H+]=459.0.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.04(s,1H),8.63(s,1H),8.27(s,1H),8.11(s,1H),8.04(d,J=8.7Hz,2H),7.85(s,2H),7.12(d,J=9.0Hz,2H),3.81–3.68(m,4H),3.21–3.11(m,4H)。
7-(8-((3-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(I26),白色固体(0.050g)。LCMS:[M+H]+=502.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),9.94(s,1H),8.79(s,1H),8.61(s,1H),7.84–7.77(m,2H),7.67–7.64(m,2H),7.04(d,J=9.0Hz,1H),6.97(d,J=9.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.75–3.72(m,4H),2.99–2.95(m,4H),1.44(s,6H)。
2,2-二甲基-7-(8-((4-吗啉代苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(I27),白色固体(0.050g)。LCMS:[M+H]+=472.1.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.88(s,1H),8.77(s,1H),8.59(s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.65(s,2H),7.03(d,J=8.4Hz,3H),3.76–3.73(m,4H),3.12–2.99(m,4H),1.44(s,6H)。
7-(8-((3-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(I28),白色固体(0.050g)。LCMS:[M+H]+=474.1.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.98(s,1H),8.81(s,1H),8.62(s,1H),7.83–7.77(m,2H),7.66–7.64(m,2H),7.05(d,J=9.0Hz,1H),6.96(d,J=8.7Hz,1H),4.64(s,2H),3.80(s,3H),3.79–3.72(m,4H),2.99–2.95(m,4H)。
7-(8-((4-吗啉代苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(I29),白色固体(0.050g)。LCMS(ESI-MS):[M+H]+=444.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.02(s,1H),9.93(s,1H),8.79(s,1H),8.60(s,1H),8.02-7.98(d,J=11.2Hz,2H),7.64-7.62(d,J=9.6Hz,2H),7.04-7.01(m,3H),4.64(s,2H),3.76(s,4H),3.11(s,4H)。
7-(8-((3-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(I30),黄色固体(0.042g)。LCMS:[M+H+]=475.2.1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.38(s,1H),10.02(s,1H),8.69(s,1H),8.64(s,1H),7.84-7.81(m,2H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),6.93(d,J=9.0Hz,1H),4.73(s,2H),3.84(s,3H),3.75-3.71(m,4H),2.98-2.95(m,4H)。
7-(8-((4-吗啉代苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(I31),白色固体(0.022g)。LCMS:[M+H]+=445.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.49(bs,1H),9.98(s,1H),8.68(s,1H),8.63(s,1H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.77(d,J=8.1Hz,1H),7.49(d,J=8.1Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),4.72(s,2H),3.78–3.73(m,4H),3.12–2.98(m,4H)。
7-(8-((3-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(I32),黄色固体(0.050g)。LCMS:[M+H+]=503.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.32(s,1H),10.01(s,1H),8.69(s,1H),8.62(s,1H),7.85-7.79(m,2H),7.66(d,J=8.7Hz,1H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),6.91(d,J=8.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.75-3.72(m,4H),2.96-2.93(m,4H),1.45(s,6H)。
2,2-二甲基-7-(8-((4-吗啉代苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(I33),黄色固体(0.041g)。LCMS:[M+H+]=473.2.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),10.34(s,1H),9.05(s,1H),8.99(s,1H),8.30-8.14(m,3H),7.88(s,1H),7.37(s,2H),4.13-4.10(m,4H),3.48-3.44(m,4H),1.83(s,6H)。
7-(8-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(I34),白色固体(0.028g)。LCMS:[M+H+]=450.1.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),10.03(s,1H),8.70(s,1H),8.66(s,1H),7.84(d,J=7.5Hz,1H),7.60-7.50(m,3H),4.73(s,2H),3.83(s,6H),3.67(s,3H)。
2,2-二甲基-7-(8-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2H吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(I35),黄色固体(0.055g)。LCMS:[M+H+]=478.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),10.02(s,1H),8.71(s,1H),8.64(s,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.55(s,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),3.82(s,6H),3.65(s,3H),1.46(s,6H)。
7-(8-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(I36),白色固体(0.030g)。LCMS:[M+H+]=420.1.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),10.00(s,1H),8.70(s,1H),8.64(s,1H),7.83(s,1H),7.82(d,J=7.5Hz,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.01(d,J=8.7Hz,1H),4.73(s,2H),3.91(s,3H),3.75(s,3H)。
7-(8-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(I37),黄色固体(0.040g)。LCMS:[M+H+]=448.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),9.97(s,1H),8.67(s,1H),8.62(s,1H),7.84-7.80(m,2H),7.62(d,J=9.0Hz,1H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),6.98(d,J=8.7Hz,1H),3.85(s,3H),3.76(s,3H),,1.45(s,6H)。
7-(8-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代-5-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(I38),白色固体(0.022g)。LCMS:[M+H+]=440.0.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),10.36(s,1H),8.71(s,1H),8.63(s,1H),8.13(s,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.67(d,J=8.7Hz,1H),7.48(d,J=8.7Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),4.69(s,2H)。
7-(8-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代-5-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(I39),黄色固体(0.022g)。LCMS:[M+H+]=468.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),10.39(s,1H),8.76(s,1H),8.67(s,1H),8.16(s,1H),7.91(d,J=9.0Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.45(d,J=8.7Hz,1H),1.47(s,6H)。
6-(3H-吲哚-6-基)-N-(3-甲氧基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I62),黄色固体(0.082g)。LC-MS:454.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.28(brs,1H),9.79(s,1H),8.84(s,1H),8.58(s,1H),8.16(s,1H),7.93(s,1H),7.75(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),7.43(t,J=2.4Hz,1H),6.45(d,J=8.8Hz,2H),4.71(s,4H),3.98(s,4H),3.80(s,3H)。
N-(4-(2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯基)-6-(1H-吲哚-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I64),黄色固体(0.078g)。LC-MS:438[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.34(s,1H),9.78(s,1H),8.85(s,1H),8.59(s,1H),8.19(s,1H),7.99(d,J=11.6Hz,2H),7.77-7.74(m,1H),7.65(d,J=11.2Hz,1H),7.46(t,J=3.6Hz,1H),6.68(d,J=11.6Hz,2H),6.50(s,1H),4.65(d,J=8.0Hz,2H),4.59(d,J=8.0Hz,2H),3.56(s,2H),3.32(t,J=9.2Hz,2H),2.31(t,J=8.8Hz,2H)。
6-(1H-吲哚-5-基)-N-(4-((1S,4R)-5-异丙基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I70),黄色固体(0.072g)。LC-MS:465[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.22(s,1H),9.81(d,J=4.4Hz,1H),8.81(d,J=1.6Hz,1H),8.57(s,1H),8.29(s,1H),8.06-8.00(m,2H),7.85-7.82(m,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.41-7.40(m,1H),6.80-6.77(m,2H),6.52(s,1H),4.66(d,J=13.2Hz,2H),3.70-3.60(m,2H),3.56-3.45(m,2H),3.40-3.37(m,1H),2.30-2.24(m,1H),2.17-2.09(m,1H),1.35(d,J=6.0Hz,2H),1.30(d,J=6.4Hz,1H),1.24-1.19(m,3H)。
6-(1H-吲哚-6-基)-N-(4-((1S,4R)-5-异丙基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I72),黄色固体(0.091g)。LC-MS:465[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.22(s,1H),9.81(d,J=4.4Hz,1H),8.81(d,J=1.6Hz,1H),8.57(s,1H),8.29(s,1H),8.06-8.00(m,2H),7.85-7.82(m,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.41-7.40(m,1H),6.80-6.77(m,2H),6.52(s,1H),4.66(d,J=13.2Hz,2H),3.70-3.60(m,2H),3.56-3.45(m,2H),3.40-3.37(m,1H),2.30-2.24(m,1H),2.17-2.09(m,1H),1.35(d,J=6.0Hz,2H),1.30(d,J=6.4Hz,1H),1.24-1.19(m,3H)。
实施例5
N-(3-氟-4-吗啉代苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺(I40):
将100mL圆底烧瓶在氮气氛围下吹扫三次,然后放入化合物59(300mg,0.76mmol),6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(200mg,0.8mmol),Na2CO3(230mg,2.1mmol),Pd(PPh3)4(80mg,0.07mmol),1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)。将所得混合物在惰性气氛下于100℃加热10小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化粗产物,用含有20%MeOH的DCM进行洗脱,得到11.6mg白色固体化合物I40。LCMS:[M+H]+=431.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.2(s,1H),10.41(s,1H),9.29(s,1H),8.63(s,1H),8.13–8.07(m,3H),7.96–7.84(m,2H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.11(d,J=9.9Hz,1H),3.77–3.73(m,4H),3.03–2.96(m,4H)。
以下化合物可使用通用方法C和与合成化合物I40的实施例5类似的方法制备:
N-(3-氯-4-吗啉代苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺(I41),白色固体(0.040g)。LCMS:[M+H]+=447.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.29(s,1H),8.64(s,1H),8.37(s,1H),8.13–8.08(m,3H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.69(d,J=8.7Hz,1H),7.22(d,J=8.7Hz,1H),3.76–3.72(m,4H),3.04–2.98(m,4H)。
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(3-甲基-4-吗啉代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺(I42),白色固体(0.011g)。LCMS:[M+H]+=427.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),10.17(s,1H),9.30(s,1H),8.64(s,1H),8.20-7.11(m,6H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),3.79–3.75(m,4H),2.91–2.86(m,4H),2.36(s,3H)。
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(6-吗啉代吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺(I43),白色固体(0.010g)。LCMS:[M+H]+=414.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),9.26(s,1H),8.83(s,1H),8.56(s,1H),8.23(d,J=9.9Hz,1H),8.07(m,2H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=9.3Hz,1H),3.73–3.68(m,4H),3.16–3.08(m,4H)。
6-(3-氟-1H-吲唑-6-基)-N-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺(I44),黄色固体(0.0087g)。LCMS:[M+H+]=461.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):(s,1H),δ10.22(s,1H),9.27(s,1H),8.64(s,1H),8.10(s,1H),7.96(s,1H),7.77(s,1H),7.63-7.60(m,2H),7.61(d,J=7.2Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.72-3.68(m,4H),2.97-2.93(m,4H)。
6-(3-氟-1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺(I45),白色固体(0.022g)。LCMS:[M+H]+=431.1.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),10.21(s,1H),9.30(s,1H),8.66(s,1H),8.12(s,1H),8.00(d,J=6.6Hz,2H),7.82-7.75(m,2H),7.03(d,J=6.9Hz,2H),3.80–3.76(m,4H),2.93–2.89(m,4H)。
N-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)-6-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺(I46),白色固体(0.014g)。LCMS:[M+H]+=457.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),9.27(s,1H),8.60(s,1H),8.10(s,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.78–7.63(m,3H),3.83(s,3H),3.76–3.72(m,4H),3.02–2.96(m,4H),1.20(s,3H)。
N-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)-6-(3-甲基-1H-吲哚-6-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺(I47),黄色固体(0.014g)。LCMS:[M+H+]=456.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):(s,1H),10.11(s,1H),9.24(s,1H),8.46(s,1H),8.06(d,J=8.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.69-7.52(m,3H),7.17(s,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.73-3.69(m,4H),2.97-2.93(m,4H),2.26(s,3H)。
I48:6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺。
6-(1H-吲哚-5-基)-N-(4-吗啉代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺(I66),黄色固体(0.012g)。LC-MS:412[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.21(s,1H),8.36(s,1H),8.20-8.18(m,2H),8.12(s,1H),7.66(s,2H),7.40-7.35(m,3H),6.52(d,J=3.6Hz,1H),4.00(t,J=4.8Hz,4H),3.46(d,J=4.8Hz,4H)。
6-(1H-吲哚-5-基)-N-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺(I68),黄色固体(0.035g)。LC-MS 442[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.39(s,1H),10.14(s,1H),9.30(s,1H),8.51(s,1H),8.08(t,J=4.8Hz,2H),7.72-7.69(m,1H),7.63(s,2H),7.43(t,J=2.4Hz,1H),6.95(t,J=8.8Hz,1H),6.47(s,1H),3.85(s,3H),3.75(t,J=4.6Hz,4H),2.98(t,J=4.4Hz,4H)。
实施例6
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I53):
向化合物I53-1(215.0mg,0.92mmol)的DMF(10mL)溶液中加入6,8-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(282.0mg,1.02mmol)和K2CO3(382.0mg,2.77mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温,用H2O稀释,并在室温下搅拌30分钟。过滤收集固体并用水洗涤,真空干燥,得到化合物I53-2(345.0mg),为黄色固体。粗产物无需进一步纯化即可用于以下反应。
向化合物I53-2(100.0mg,0.23mmol)的二氧六环/H2O(10/1mL)溶液中加入化合物B(85.0mg,0.35mmol),Na2CO3(96.0mg,0.69mmol)和Pd(PPh3)4(27.0mg,0.02mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。然后将混合物倒入30mL水中,产物用EA萃取。将合并的有机层真空浓缩。通过制备HPLC纯化粗产物,得到呈黄色固体的化合物I53(56.0mg)。LCMS:468.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.23(brs,1H),9.93(s,1H),9.02(s,1H),8.62(s,1H),8.28(s,1H),8.10(s,1H),7.98(d,J=8.8Hz,2H),7.85(s,2H),7.02(d,J=9.2Hz,2H),4.58(t,J=6.4Hz,2H),4.49(t,J=6.0Hz,2H),3.50-3.44(m,1H),3.18(s,4H),2.44(s,4H)。
实施例7
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I54):
向6,8-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(1.26g,4.53mmol)的DMF(20mL)溶液中加入K2CO3(1.57g,11.38mmol)和化合物I54-1(1g,3.80mmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时。将反应混合物用H2O稀释并用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH=15%)纯化粗产物,得到呈黄色固体的化合物I54-2(1.5g)。LCMS:460[M+H]+。
使用合成化合物I22的类似反应条件,并使用化合物I54-2和化合物B作为原料,得到化合物I54,为黄色固体(0.030g)。LC-MS:498[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.26(s,1H),9.99(s,1H),9.05(s,1H),8.64(s,1H),8.30(s,1H),8.11(s,1H),8.01(d,J=1.6Hz,1H),7.88(d,J=5.6Hz,2H),7.63-7.61(m,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),4.57(t,J=6.8Hz,2H),4.48(t,J=6.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.50-3.47(m,1H),3.02(s,4H),2.43(s,4H)。
实施例8
6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I55):
向50mL圆底烧瓶中加入化合物I53-2(200mg,0.46mmol),化合物I55-1(391.6mg,0.93mmol),Na2CO3(147.9mg,1.40mmol),Pd(PPh3)4(53.7mg,0.046mmol),1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)。将所得混合物在N2气氛下于100℃加热2小时。将反应混合物用水稀释并用EA萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法(MeOH/DCM=1%-4%)纯化粗产物,得到呈黄色固体的化合物I55-2(110mg)。LC-MS:645[M+H]+。
向化合物I55-2(135mg,0.27mmol)的DCM(5mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后浓缩反应混合物,通过制备型HPLC纯化粗产物,得到呈黄色固体的化合物I55(75.5mg)。LCMS:445[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.98(s,1H),8.71(s,1H),8.64(s,1H),8.49(s,1H),7.94(s,2H),7.92(s,1H),7.02(d,J=9.2Hz,2H),6.61(s,2H),4.58(t,J=6.2Hz,2H),4.49(t,J=5.4Hz,2H),3.46(s,1H)。
实施例9
6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I56):
使用合成化合物I55-2的类似反应条件,并使用化合物I54-2和化合物I55-1,通过硅胶色谱法(MeOH)纯化后,得到化合物I56-2,为黄色固体(0.11g)(MeOH/DCM=1%-4%)。LCMS:675[M+H]+。
使用合成化合物I55的类似反应条件,并使用化合物I56-2,得到化合物I56,为黄色固体(0.075g)。LCMS:475[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.74(s,1H),8.66(s,1H),8.55(s,1H),7.95(s,1H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.66-7.64(m,1H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),6.63(s,2H),4.56(t,J=6.8Hz,2H),4.48(t,J=6.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.49-3.46(m,1H),3.0(s,4H),2.42(s,4H)。
实施例10
6-(1H-吲哚-6-基)-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I57):
向化合物I53-2(200.0mg,0.47mmol)的二氧六环/H2O(10/1mL)溶液中加入化合物C(226.0mg,0.93mmol),Na2CO3(148.0mg,1.39mmol)和Pd(PPh3)4(54.0mg,0.05mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。通过LCMS检测反应。然后将混合物倒入30mL水中,产物用EA萃取。将合并的有机层真空浓缩。通过制备HPLC纯化粗产物,得到呈黄色固体的化合物I57(85.0mg)。LCMS:467.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.35(brs,1H),9.85(s,1H),8.85(s,1H),8.58(s,1H),8.17(s,1H),8.02(d,J=9.2Hz,2H),7.72(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.43(t,J=2.8Hz,1H),7.03(d,J=9.2Hz,2H),6.47(s,1H),4.58(t,J=6.4Hz,2H),4.49(t,J=5.2Hz,2H),3.48-3.46(m,1H),3.18(s,4H),2.44(s,4H)。
实施例11
6-(1H-吲哚-6-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I58):
向化合物I54-2(300mg,0.65mmol)的二氧六环/H2O(20mL/5mL)溶液中加入化合物C(238mg,0.98mmol)和Na2CO3(138mg,1.3mmol)和Pd(PPh3)4(75mg,0.07mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应物用H2O稀释并用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法(EA)纯化粗产物,得到产物粗品。通过制备型HPLC进一步纯化,得到呈黄色固体的化合物I58(144mg)。LCMS:497[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.29(s,1H),9.91(s,1H),8.88(s,1H),8.60(s,1H),8.18(s,1H),8.03(s,1H),7.76(d,J=7.2Hz,1H),7.67-7.61(m,2H),7.43-7.42(m,1H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),6.48(s,1H),4.57(d,J=6.4Hz,2H),4.50-4.47(m,2H),3.84(s,3H),3.51-3.44(m,1H),3.02(s,4H),2.42(s,4H)。
实施例12
N-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I59):
步骤1:化合物I59-2的合成
向化合物I59-1(400.0mg,2.10mmol)的DMF(15mL)溶液中加入6,8-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(702.0mg,2.52mmol)和K2CO3(871.0mg,6.31mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温,用H2O(30mL)稀释并在室温下搅拌30分钟。过滤收集固体,用水洗涤,真空干燥,得到灰色固体化合物I59-2(900.0mg,粗品)。粗产物无需进一步纯化即可用于以下反应。LC-MS:389.3[M+H]+。
步骤2:化合物I59的合成
向化合物I59-2(200.0mg,0.52mmol)的二氧六环/H2O(20/4mL)溶液中加入化合物B(252.0mg,1.03mmol),Na2CO3(164.0mg,1.55mmol)和Pd(PPh3)4(60.0mg,0.05mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。通过LCMS检测反应。然后将混合物倒入30mL水中,产物用EA萃取。将合并的有机层真空浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物,得到呈黄色固体的化合物I59(30.0mg)。LC-MS:425.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.24(brs,1H),9.85(s,1H),8.99(s,1H),8.61(s,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.91(d,J=8.8Hz,2H),7.84(s,2H),6.53(d,J=9.2Hz,2H),4.4.74(s,4H),3.99(s,4H)。
实施例13
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(3-甲氧基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I60):
向化合物I60-1(530.0mg,2.41mmol)的DMF(20mL)溶液中加入6,8-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(737.0mg,2.65mmol)和K2CO3(997.0mg,7.23mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温,用H2O稀释,并在室温下搅拌30分钟。过滤收集固体并用水洗涤,真空干燥,得到化合物I60-2(750mg),为黄色固体。粗产物无需进一步纯化即可用于以下反应。LCMS:419.0[M+H]+。
向化合物I60-2(200.0mg,0.48mmol)的二氧六环/H2O(30/6mL)溶液中加入化合物B(175.0mg,0.72mmol),Na2CO3(152.0mg,1.44mmol)和Pd(PPh3)4(55.0mg,0.05mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。通过LCMS检测反应。然后将混合物倒入30mL水中,产物用EA萃取。将合并的有机层真空浓缩。通过制备HPLC纯化粗产物,得到呈黄色固体的化合物I60(45.0mg)。LCMS:455.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.25(brs,1H),9.87(s,1H),9.00(s,1H),8.62(s,1H),8.27(s,1H),8.11(s,1H),7.89-7.83(m,3H),7.56(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),6.45(d,J=8.4Hz,1H),4.72(s,4H),3.98(s,4H),3.80(s,3H)。
实施例14
N-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(1H-吲哚-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I61):
向化合物I59-2(300.0mg,0.77mmol)的二氧六环/H2O(30/5mL)溶液中加入化合物C(377.0mg,1.55mmol),Na2CO3(246.0mg,2.33mmol)和Pd(PPh3)4(90.0mg,0.08mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。通过LCMS检测反应。然后将混合物倒入30mL水中,产物用EA萃取。将合并的有机层真空浓缩。通过制备HPLC纯化粗产物,得到呈黄色固体的化合物I61(20.0mg)。LCMS:424.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.31(brs,1H),9.77(s,1H),8.83(s,1H),8.56(s,1H),8.14(s,1H),7.95(d,J=8.8Hz,2H),7.71(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.43(t,J=2.4Hz,1H),6.53(d,J=8.8Hz,2H),6.47(s,1H),4.74(s,4H),3.99(s,4H)。
实施例15
N-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I63):
向化合物I63-1(125mg,0.89mmol)的DMSO(8mL)溶液中加入2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(130mg,1.16mmol)和K2CO3(245g,1.78mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌4小时。将反应物用H2O稀释,过滤,用水洗涤并浓缩,得到呈黄色固体的化合物I63-2(120mg)。LCMS:235[M+H]+。
向化合物I63-2(120g,0.51mmol)的MeOH(8mL)溶液中加入钯碳,将反应在50℃,1bar氢气下搅拌4小时。所得混合物通过硅藻土过滤,滤液真空浓缩,得到粗化合物I63-3(95mg)。LCMS:205[M+H]+。
使用合成化合物I53-2的类似反应条件,得到化合物I63-4,为黄色固体(0.150g)。LCMS:401[M+H]+。
使用合成化合物I22的类似反应条件,并使用化合物I63-4和化合物B,得到化合物I63,为黄色固体(0.005g)。LCMS:439[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.23(s,1H),9.81(s,1H),8.97(s,1H),8.60(s,1H),8.27(s,1H),8.10(s,1H),7.92(d,J=9.2Hz,2H),7.84(s,2H),6.65(d,J=9.2Hz,2H),4.63(d,J=6.0Hz,2H),4.57(d,J=6.0Hz,2H),3.55(s,2H),3.30(t,J=6.8Hz,2H),2.29(t,J=6.8Hz,2H)。
实施例16
6-(1H-吲唑-5-基)-N-(4-吗啉代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺(I65):
在合成化合物4的类似反应条件下,得到化合物I65-2,为黄色固体(0.57g)。LCMS:376[M+H]+。
使用合成化合物I40的类似反应条件,并使用化合物I65-2和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑,获得化合物I65,为黄色固体(0.010g)。LCMS413[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.23(s,1H),10.17(s,1H),9.28(s,1H),8.61(s,1H),8.18(s,1H),8.10(s,1H),8.04-8.01(m,2H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.03(d,J=9.2Hz,2H),3.79-3.76(m,4H),3.14-3.12(m,4H)。
实施例17
6-(1H-吲唑-5-基)-N-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺(I67):
使用合成化合物4的类似反应条件,得到化合物I67-2,为黄色固体(0.35g)。LCMS406[M+H]+。
使用合成化合物I40的类似反应条件,并使用化合物I67-2和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑,获得化合物I67,为黄色固体(0.015g)。LCMS443[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.24(s,1H),10.21(s,1H),9.30(s,1H),8.63(s,1H),8.21(s,1H),8.11(s,1H),8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.75-7.68(m,1H),7.67-7.65(m,2H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.75(t,J=4.4Hz,4H),2.98(t,J=4.4Hz,4H)。
实施例18
6-(1H-吲唑-5-基)-N-(4-((1S,4R)-5-异丙基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I69):
使用合成化合物I53-2的类似反应条件,得到化合物I69-2,为黄色固体(1g)。LCMS:428[M+H]+。
使用合成化合物I22的类似反应条件,并使用化合物I69-2和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑,获得化合物I69,为黄色固体(0.072g)。LCMS:466[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.21(s,1H),9.88(d,J=4.4Hz,1H),8.92(d,J=2.4Hz,1H),8.60(s,1H),8.48(s,1H),8.18(s,1H),8.11-8.08(m,1H),8.13-7.97(m,2H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),6.81-6.78(m,2H),4.66(d,J=11.2Hz,2H),3.70-3.61(m,2H),3.56-3.45(m,2H),3.41-3.36(m,1H),2.33-2.24(m,1H),2.17-2.07(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,2H),1.30(d,J=6.4Hz,1H),1.25-1.21(m,3H)。
实施例19
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-((1S,4R)-5-异丙基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I71):
使用合成化合物I53-2的类似反应条件,得到化合物I71-2,为黄色固体(1g)。LCMS:428[M+H]+。
使用合成化合物I22的类似反应条件,并使用化合物I71-2和化合物B,得到化合物I71,为黄色固体(0.086g)。LCMS:466[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.21(s,1H),9.90(d,J=4.2Hz,1H),9.00(d,J=2.4Hz,1H),8.62(s,1H),8.25(s,1H),8.11(s,1H),8.00-7.97(m,1H),7.85(s,2H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),6.78(d,J=9.5Hz,2H),4.65(d,J=11.3Hz,2H),3.70-3.40(m,6H),2.26-2.25(m,2H),2.12-2.04(m,1H),1.34(d,J=4.6Hz,2H),1.30(d,J=6.6Hz,1H),1.24-1.21(m,3H)。
实施例20
N-(3-乙氧基-4-吗啉代苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I73):
使用合成化合物I53-2的类似反应条件,得到化合物I73-2,为黄色固体(0.3g)。LCMS:405[M+H]+。
使用合成化合物I22的类似反应条件,得到化合物I73,为黄色固体(0.091g)。LCMS:457[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.24(s,1H),10.03(s,1H),9.06(s,1H),8.65(s,1H),8.28(s,1H),8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.89-7.84(m,2H),7.69-7.66(m,1H),6.96(s,1H),4.14-4.09(q,2H),3.79-3.77(m,4H),3.08-3.04(m,4H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例21
N-(3-环丙氧基-4-吗啉代苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I74):
使用合成化合物20的类似反应条件,得到化合物I74-2,为黄色固体(0.155g)。LC-MS:235[M+H]+。
使用合成化合物I53-2的类似反应条件,得到化合物I74-3,为黄色固体(0.252g)。LCMS:431[M+H]+。
使用合成化合物I1的类似反应条件,并使用化合物I74-3和(1H-吲唑-6-基)硼酸,得到化合物I74,为黄色固体(0.032g)。LCMS:469[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.23(s,1H),10.05(s,1H),9.05(s,1H),8.65(s,1H),8.20(s,1H),8.10(s,1H),8.01(s,1H),7.86-7.83(m,2H),7.69-7.67(m,1H),6.96(s,1H),3.85(s,1H),3.76(m,4H),2.94(m,4H),0.70-0.64(m,3H)。
实施例22
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(3-异丙氧基-4-吗啉代苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I75):
使用合成化合物I53-2的类似反应条件,得到化合物I75-2,为黄色固体(0.180g)。LCMS:435[M+H]+。
使用合成化合物I22的类似反应条件,并使用化合物I75-2和化合物B,获得化合物I75,为黄色固体(0.060g)。LCMS:471[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.98(s,1H),9.08(s,1H),8.60(s,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.90-7.84(m,4H),6.98(m,1H),4.58-4.50(m,1H),3.89-3.78(s,4H),2.99-3.07(m,4H),1.41-1.30(m,7H).LCMS:471[M+H]+。
实施例23
6-(1H-吲哚-6-基)-N-(3-甲氧基-4-(5-(氧杂环丁烷-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I76):
向化合物I76-1(500mg,2.9mmol)的DMSO(15mL)溶液中加入化合物A(695mg,3.5mmol)和K2CO3(0.84g,5.8mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌1.5小时。将反应物用H2O稀释,过滤,用水洗涤并浓缩,得到呈黄色固体的化合物I76-2(920mg)。LCMS:350[M+H]+。
向化合物I76-2(500mg,1.43mmol)的DCM(15mL)溶液中加入TFA(10mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时,然后浓缩,得到呈黄色固体的化合物I76-3(326mg)。LCMS:250[M+H]+。
向化合物I76-3(300mg,1.2mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(175mg,2.4mmol)和Et3N(10滴)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入NaBH3CN(151mg,2.4mmol),并将所得混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水稀释并用DCM萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH=50/1)纯化粗产物,得到呈黄色固体的化合物I76-4(317mg)。LCMS:306[M+H]+。
使用合成化合物20的类似反应条件,得到化合物I76-5,为黄色固体(0.256g)。LCMS:276[M+H]+。
使用合成化合物I53-2的类似反应条件,得到化合物I76-6,为黄色固体(0.328g)。LCMS:472[M+H]+。
使用合成化合物I22的类似反应条件,并使用化合物I76-6和化合物C,得到化合物I76,为黄色固体(0.098g)。LCMS:509[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.29(s,1H),9.90(s,1H),8.87(s,1H),8.11(d,J=4.4Hz,2H),7.76(d,J=4.4Hz,2H),8.10(s,1H),7.89(d,J=2.8Hz,1H),7.77(d,J=1.2Hz,1H),7.62(d,J=6.2Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,2H),7.43(d,J=5.6Hz,1H),6.8(d,J=4.2Hz,1H),6.50(s,1H),4.71-4.50(m,6H),4.28(s,1H),3.88(s,3H),3.76(d,J=2.8Hz,2H),3.48(d,J=8.2Hz,1H),2.20-2.08(m,2H)。
实施例24
6-(1H-吲哚-6-基)-N-(4-(5-(氧杂环丁烷-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I77):
使用合成化合物I76-2的类似反应条件,得到化合物I77-2,为黄色固体(1.21g)。LCMS:404[M+H]+。
使用合成化合物I76-3的类似反应条件,得到化合物I77-3,为黄色油状物(0.91g)。LCMS:304[M+H]+。
使用合成化合物I76-4的类似反应条件,得到化合物I77-4,为黄色固体(0.219g)。LCMS:360[M+H]+。
使用合成化合物20的类似反应条件,得到化合物I77-5,为黄色固体(0.039g)。LCMS:330[M+H]+。
使用合成化合物I53-2的类似反应条件,得到化合物I77-6,为黄色固体(0.08g)。LCMS:527[M+H]+。
使用合成化合物I22的类似反应条件,并使用化合物I77-6和化合物C,得到化合物I77,为黄色固体(0.098g)。LCMS:563[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.25(s,1H),10.21(s,1H),8.88(s,1H),8.59(s,1H),8.49(s,1H),8.18-7.92(m,2H),7.80-7.75(m,1H),7.69-7.60(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.13-7.02(m,H),6.50(m,1H),4.58-4.50(m,4H),4.40-4.36(m,1H),3.89-3.67(m,3H),3.69-3.65(m,1H),3.20-3.10(s,1H),2.41-2.30(m,3H)。
实施例25
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(5-(氧杂环丁烷-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-6-(1H-吲哚-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I78):
向化合物I78-1(2g,13mmol)的CH3CN(30mL)溶液中加入化合物KOH(3.6g,64mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌0.5小时,然后加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(PE/EA=100/1)纯化残余物,得到呈黄色油状的化合物I78-2(1.8g)。LCMS:208[M+H]+。
使用合成化合物I76-2的类似反应条件,得到化合物I78-3,为黄色固体(0.900g)。LCMS:386[M+H]+。
使用合成化合物I76-3的类似反应条件,得到化合物I78-4,为黄色固体(0.700g)。LCMS:286[M+H]+。
使用合成化合物I76-4的类似反应条件,得到化合物I78-5,为黄色油状物(0.560g)。LCMS:342[M+H]+。
使用合成化合物20的类似反应条件,得到化合物I78-6,为粗化合物(0.400g)。LCMS:312[M+H]+。
使用合成化合物I53-2的类似反应条件,得到化合物I78-7,为黄色固体(0.5g)。LCMS:508[M+H]+。
使用合成化合物I22的类似反应条件,并使用化合物I78-7和化合物C,得到化合物I78,为黄色固体(0.098g)。LCMS:545[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.21(s,1H),10.12(s,1H),8.91(s,1H),8.62(s,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.89(d,J=2.8Hz,1H),7.77(d,J=1.2Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=3.2Hz,1H),7.30-6.93(m,2H),6.48(s,1H),4.80-4.68(m,3H),4.61-4.50(m,3H),4.33(s,1H),3.88-3.83(m,1H),3.78-3.71(m,1H),3.57(d,J=10.4Hz,1H),3.15-3.10(m,1H),2.28-2.22(m,1H),2.16-2.11(m,1H)。
实施例26
N-(3-乙氧基-4-(5-(氧杂环丁烷-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-6-(1H-吲哚-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I79):
向化合物I78-1(1g,6.4mmol)的DMF(20mL)溶液中加入化合物碘乙烷(2g,13mmol)和K2CO3(1.8g,13mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌1小时。将反应物用H2O稀释,过滤,用水洗涤并浓缩,得到呈黄色固体的化合物I79-2(1.1g)。LCMS:186[M+H]+。
使用合成化合物I76-2的类似反应条件,得到化合物I79-3,为黄色固体(0.560g)。LCMS:364[M+H]+。
使用合成化合物I76-3的类似反应条件,得到化合物I79-4,为黄色固体(0.400g)。LCMS:264[M+H]+。
使用合成化合物I76-4的类似反应条件,得到化合物I79-5,为黄色油状物(0.450g)。LCMS:320[M+H]+。
使用合成化合物20的类似反应条件,得到化合物I79-6,为粗化合物(0.350g)。LCMS:290[M+H]+。
使用合成化合物I53-2的类似反应条件,得到化合物I79-7,为黄色固体(0.39g)。LCMS:488[M+H]+。
使用合成化合物I22的类似反应条件,并使用化合物I79-7和化合物C,得到化合物I79,为黄色固体(0.098g)。LCMS:523[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.31(s,1H),9.87(s,1H),8.85(s,1H),8.60(s,1H),8.13(s,1H),8.10(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.44(t,J=2.4Hz,1H),6.8(d,J=8.4Hz,1H),6.49(s,1H),4.81-4.73(m,3H),4.60-4.58(m,3H),4.29(s,1H),4.13-4.08(m,2H),3.86-3.77(m,2H),3.55(d,J=11.6Hz,1H),3.11(d,J=10.8Hz,1H),2.24-2.11(m,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例27
N-(3-环丙氧基-4-(5-(氧杂环丁烷-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-6-(1H-吲哚-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I80):
向化合物I78-1(1g,6.4mmol)的DMF(15mL)溶液中加入BnBr(1.31g,7.7mmol)和K2CO3(1.77g,12.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应物用H2O稀释,过滤,用水洗涤并浓缩,得到呈黄色固体的化合物I80-2(1.26mg)。LCMS:248[M+H]+。
使用合成化合物I76-2的类似反应条件,得到化合物I80-3,为黄色固体(0.740g)。LCMS:426[M+H]+。
使用合成化合物I76-3的类似反应条件,得到化合物I80-4,为黄色固体(0.322g)。LCMS:326[M+H]+。
使用合成化合物I76-4的类似反应条件,得到化合物I80-5,为黄色固体(0.315g)。LCMS:382[M+H]+。
向化合物I80-5(300mg,0.79mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Boc2O(189mg,0.87mmol)和钯碳,体系在65℃、1bar氢气气氛下反应4小时。将所得混合物通过硅藻土过滤,真空浓缩滤液,得到黄色固体状粗化合物I80-6(226mg)。LCMS:362[M+H]+。
向化合物I80-6(200mg,0.55mmol)的DMF(15mL)溶液中加入碘环丙烷(98.2mg,0.66mmol)和K2CO3(228g,1.65mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌1.5小时。将反应物用H2O稀释,过滤,用水洗涤并浓缩,得到呈黄色固体的化合物I80-7(198mg)。LCMS:402[M+H]+。
向化合物I80-7(190mg,0.47mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(2mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时,然后浓缩,得到呈黄色固体的化合物I80-8(106mg)。LCMS:302[M+H]+。
使用合成化合物I53-2的类似反应条件,得到化合物I80-9,为黄色固体(0.125g)。LCMS:498[M+H]+。
使用合成化合物I22的类似反应条件,并使用化合物I80-9和化合物C,得到化合物I80,为黄色固体(0.019g)。LCMS:535[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.25(s,1H),9.80(s,1H),8.81(s,1H),8.62(s,1H),8.17(d,J=4.2Hz,2H),7.74(d,J=2.8Hz,1H),7.60(d,J=3.6Hz,1H),7.41(d,J=6.4Hz,1H),6.64(d,J=6.0Hz,1H),6.46(s,1H),4.55-4.51(m,2H),4.33-4.24(m,1H),3.83(d,J=4.2Hz,3H),3.33-3.13(m,4H),2.88-2.67(m,1H),2.17(d,J=2.2Hz,2H),0.68-0.63(m,4H)。
实施例28
6-(1H-吲哚-6-基)-N-(3-异丙氧基-4-(5-(氧杂环丁烷-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I81):
向化合物I78-1(1g,6.37mmol)的DMF(20mL)溶液中加入K2CO3(1.76g,12.73mmol)和碘丙烷(2.16g,12.73mmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时。将反应混合物用H2O稀释并过滤,得到呈黄色固体的化合物I81-2(1.13g)。LCMS:196[M+H]+。
使用合成化合物I76-2的类似反应条件,得到化合物I81-3,为黄色固体(0.33g)。LCMS:378[M+H]+。
使用合成化合物I76-3的类似反应条件,得到化合物I81-4,为黄色油状物(0.2475g)。LCMS:278[M+H]+。
使用合成化合物I76-4的类似反应条件,得到化合物I81-5,为黄色固体(0.219g)。LCMS:334[M+H]+。
使用合成化合物20的类似反应条件,得到化合物I81-6,为黄色固体(0.114g)。LCMS:304[M+H]+。
使用合成化合物I53-2的类似反应条件,得到化合物I81-7,为黄色固体(0.125g)。LCMS:501[M+H]+。
使用合成化合物I22的类似反应条件,并使用化合物I81-7和化合物C,得到化合物I81,为黄色固体(0.120g)。LCMS:537[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.26(s,1H),10.56(s,1H),9.89(s,1H),8.89(s,1H),8.58(s,1H),8.09(s,1H),7.91(s,1H),7.75-7.69(m,2H),7.65-7.59(m,1H),7.49-7.45(m,1H),6.79-6.76(m,1H),6.49(s,1H),4.79-4.50(m,7H),4.26(m,1H),3.88-3.76(m,2H),3.50(d,1H),3.11(d,1H),2.20-2.13(m,2H),1.41-1.30(m,6H)。
实施例29
6-(1H-吲哚-6-基)-N-(4-(5-(氧杂环丁烷-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(I82):
使用合成化合物I53-2的类似反应条件,得到化合物I82-2,为黄色固体(0.249g)。LCMS:442[M+H]+。
使用合成化合物I22的类似反应条件,并使用化合物I82-2和化合物C,得到化合物I82,为黄色固体(0.106g)。LCMS:479[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.30(s,1H),9.86(s,1H),8.95(s,1H),8.85(s,1H),8.12(s,1H),8.03(d,J=2.8Hz,2H),7.74(d,J=3.2Hz,1H),7.62(d,J=2.2Hz,1H),7.43(d,J=3.6Hz,1H),6.78(d,J=4.6Hz,2H),6.48(s,2H),4.81-4.51(m,6H),4.39(s,3H),3.77-3.49(m,3H),3.10(d,J=2.6Hz,1H),2.33-2.19(m,2H)。
体外脾酪氨酸激酶(SYK)抑制试验
基于以下体外测定方法研究新化合物的生物学性质。
SYK激酶测定
通过均相时间分辨荧光(HTRF)测定以评估化合物对SYK激酶的潜在抑制作用。使用HTRF KinEASE TK试剂盒(Cisbio)。在该步骤期间,激酶将底物磷酸化,所得的荧光信号与磷酸化水平成比例。该测定在以下步骤中进行:首先,将测试化合物在DMSO中按照1:3比例进行稀释。1x激酶缓冲液含有1体积的5x酶缓冲液和4体积的蒸馏水,5mM MgCl2,1mMMnCl2和1mM DTT。测定在384孔板(784075,Greiner)中进行,其中向每个孔中加入10nL化合物溶液,将板在1000g条件下离心1分钟。然后,向每个孔中加入5μL 2x SYK的1x激酶缓冲液。将板在1000g条件下离心30s,然后在室温下孵育10分钟。通过向测定板中加入5μL在1x激酶缓冲液中预混合的2x TK底物-生物素和ATP混合物来引发反应。将板在1000g条件下离心30秒并在室温下温育30分钟。通过将含有5μL 4x Sa-XL 665的HTRF检测缓冲液加入到测定板的每个孔中来检测磷酸化。将板在1000g条件下离心30秒,然后在室温下温育1小时。最后,在Envision 2104读板器(PerkinElmer)上读板,并在615nm(Cryptate)和665nm(XL665)下测量荧光信号。
计算每个孔的比例(665/615nm)。抑制率计算如下:
通过用GraphPad 6.0将抑制率%和化合物浓度的对数拟合到非线性回归(剂量响应-可变斜率)来计算IC50。结果总结在表1中。
基于Ba/F3-TEL-SYK细胞的测定
测试化合物以评估它们选择性抑制SYK依赖性Ba/F3细胞增殖的能力。发光细胞活力测定法根据ATP的定量来确定培养物中活细胞的数量,作为代谢活性细胞的指标。该测定在以下步骤中进行:首先,将测试化合物溶解在DMSO中以制备储备溶液。然后将储备液(10mM)稀释至不同浓度:2000μM、666.67μM、222.22μM、74.07μM、24.69μM、8.23μM、2.743μM、0.941μM、0.305μM以及0.102μM。将等分试样的0.2μL稀释的化合物加入到384孔测定板中。然后向每个孔中加入40μL含有800个Ba/F3-TEL-SYK细胞的细胞悬液,并将板在37℃,5%CO2下孵育72小时。然后,向细胞培养板的每个孔中加入20μL CellTiter Glo试剂。在轨道振荡器上将内容物混合2分钟以裂解细胞,并将板在室温下静置30分钟。最后,使用Envision 2104读板仪(PerkinElmer)获得发光值并计算平均数据和标准偏差(SD))DMSO和参考(GS-9973,1μM)作为高对照和低对照。使用非线性回归方程拟合数据确定IC50值。结果列于表1。
表1 Syk激酶测定和Ba/F3-TEL-Syk细胞测定的IC50
NA:未分析
A:IC50≤50nM;B:50<IC50≤500;C:500<IC50≤5000;D:IC50>5000
基于其生物学性质可知,根据本发明的式(I)的一些化合物对SYK表现出良好的抑制作用,适用于治疗癌症、过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎症性疾病。
体内药代动力学分析
以下是对ICR小鼠(雄性,n=9/给药)进行的静脉和口服给药的单剂量研究。通过WinNonLin 6.4测量并计算血浆中的化合物浓度以进行药代动力学(PK)分析。
一些化合物同时具有药学上可接受的性质和所需的PK性质,例如高生物利用度(F%)。
Claims (24)
1.如式I所示的化合物,或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体:
其中,
X为CR1或N,Y为CR2或N,且X和Y中至少有一个为N;R1为H;R2为H;
R3为苯基、吡嗪基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并1,3-二氧环戊烷基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基或2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮基;其中,所述苯基、吡嗪基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并1,3-二氧环戊烷基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基或2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自羧基、氨基、卤素基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或-C(O)-NHR5;其中,R5独立地选自-H、苯甲酰氧基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基;
2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,X为N,Y为CR2,R2为H;
R3为苯基、吡嗪基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基或2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮基;其中,所述苯基、吡嗪基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基或2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自羧基、氨基、卤素基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或-C(O)-NHR5;其中,R5独立地选自-H、苯甲酰氧基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
3.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,X为N,Y为CR2,R2为H;
R3为吲唑基、吲哚基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基或2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮基;其中,所述吲唑基、吲哚基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基或2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,X为N,Y为CR2,R2为H;
R3为苯基或吡嗪基;其中,所述苯基或吡嗪基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自羧基、氨基、卤素基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(O)-NHR5;其中,R5独立地选自-H、苯甲酰氧基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
6.根据权利要求2所述的化合物,其特征在于,R4为苯并1,3-二氧环戊烷基;其中,所述苯并1,3-二氧环戊烷基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素基、C1-6烷基或C1-6烷氧基;其中,所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被零个、一个、两个或三个卤素基取代。
8.根据权利要求3所述的化合物,其特征在于,R4为苯并1,3-二氧环戊烷基;其中,所述苯并1,3-二氧环戊烷基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素基、C1-6烷基或C1-6烷氧基;其中,所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被零个、一个、两个或三个卤素基取代。
10.根据权利要求4所述的化合物,其特征在于,R4为苯并1,3-二氧环戊烷基;其中,所述苯并1,3-二氧环戊烷基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素基、C1-6烷基或C1-6烷氧基;其中,所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被零个、一个、两个或三个卤素基取代。
11.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,X为CR1,Y为N;R1为H;
R3为苯基、吡嗪基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基或2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮基;其中,所述苯基、吡嗪基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基或2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自羧基、氨基、卤素基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或-C(O)-NHR5;其中,R5独立地选自-H、苯甲酰氧基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
12.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,X为CR1,Y为N;R1为H;
R3为吡啶基、吡唑基、吲唑基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基或2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮基;其中,所述吡啶基、吡唑基、吲唑基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基或2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或-C(O)-NHR5;其中,R5独立地选自-H、苯甲酰氧基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基;
13.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述化合物选自:
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲哚-6-基)-N-(4-吗啉基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲哚-6-基)-N-(4-吗啉基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(3-甲氧基-4-吗啉基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
7-(8-((4-吗啉基苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮;
3-(8-((4-吗啉基苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲酰胺;
4-(8-((4-吗啉基苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲酰胺;
4-(3-(8-((4-吗啉基苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲酰胺基)苯甲酸;
6-(1H-吲哚-6-基)-N-(3-甲氧基-4-吗啉基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
7-(8-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮;
7-(8-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮;
2,2-二甲基-7-(8-((4-吗啉基苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮;
7-(8-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮;
7-(8-((4-吗啉基苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮;
7-(8-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮;
2,2-二甲基-7-(8-((4-吗啉基苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮;
7-(8-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮;
2,2-二甲基-7-(8-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮;
7-(8-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮;
7-(8-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮;
7-(8-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮;
7-(8-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮;
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉-3-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
N-(3-(二氟甲氧基)-4-吗啉基苯基)-6-(1H-吲哚-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
1-(4-((6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌啶-4-醇;
1-(4-((6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)苯基)-4-甲基哌啶-4-醇;
4-(4-((6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)-2-甲氧基苯基)硫代吗啉1,1-二氧化物;
4-(4-((6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)苯基)硫代吗啉1,1-二氧化物;
N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺;
N-(3-氯-4-吗啉基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(3-甲基-4-吗啉基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(6-吗啉基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺;
6-(3-氟-1H-吲唑-6-基)-N-(3-甲氧基-4-吗啉基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺;
N-(3-甲氧基-4-吗啉基苯基)-6-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺;
6-(3-氟-1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺;
N-(3-甲氧基-4-吗啉基苯基)-6-(3-甲基-1H-吲哚-6-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
N-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
N-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
2-(4-(4-((6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-醇;
N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
N-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-(4-(氧杂环-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧杂环-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-(4-(氧杂环-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧杂环-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲哚-6-基)-N-(4-(4-(氧杂环-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲哚-6-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-(氧杂环-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
N-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)-6-(1H-吲唑-6-)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(3-甲氧基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]苯基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-8-胺;
N-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)-6-(1H-吲哚-6-)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(3H-吲哚-6-基)-N-(3-甲氧基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
N-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)苯基)-6-(1H-吲哚-6-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
N-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)苯基)-6-(1H-吲哚-6-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲唑-5-基)-N-(4-吗啉基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲哚-5-基)-N-(4-吗啉基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲唑-5-基)-N-(3-甲氧基-4-吗啉基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲哚-5-基)-N-(3-甲氧基-4-吗啉基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲唑-5-基)-N-(4-((1S,4R)-5-异丙基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲哚-5-基)-N-(4-((1S,4R)-5-异丙基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-((1S,4R)-5-异丙基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲哚-6-基)-N-(4-((1S,4R)-5-异丙基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
N-(3-乙氧基-4-吗啉基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
N-(3-环丙氧基-4-吗啉基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(3-异丙氧基-4-吗啉基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲哚-6-基)-N-(3-甲氧基-4-(5-(氧杂环-3-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲哚-6-基)-N-(4-(5-(氧杂环-3-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(5-(氧杂环-3-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-6-(1H-吲哚-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
N-(3-乙氧基-4-(5-(氧杂环-3-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-6-(1H-吲哚-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
N-(3-环丙氧基-4-(5-(氧杂环-3-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-6-(1H-吲哚-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;
6-(1H-吲哚-6-基)-N-(3-异丙氧基-4-(5-(氧杂环-3-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺;或
6-(1H-吲哚-6-基)-N-(4-(5-(氧杂环-3-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺。
14.一种药物组合物,其特征在于,包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯,以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
15.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗以下疾病或病症的药物中的应用:癌症、炎症性疾病、过敏性疾病或自身免疫性疾病。
16.根据权利要求15所述的应用,其特征在于,所述疾病或病症为淋巴瘤、多发性骨髓瘤或白血病。
17.根据权利要求15所述的应用,其特征在于,所述疾病或病症为急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病、慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、Waldestrom巨球蛋白血症、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胰腺癌、膀胱癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、中枢神经系统癌症、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、系统性红斑狼疮、重症肌无力、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血、哮喘、狼疮、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征或皮肌炎。
18.根据权利要求15所述的应用,其特征在于,所述疾病或病症为动脉血栓和血栓炎症。
19.根据权利要求15所述的应用,其特征在于,所述疾病或病症为血液恶性肿瘤。
20.一种用于治疗选自炎症性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病或癌症的疾病或病症的方法,其特征在于,包括向患者施用治疗有效量的式I化合物的化合物或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求20所述的方法,其特征在于,所述疾病或病症为淋巴瘤、多发性骨髓瘤或白血病。
22.根据权利要求20所述的方法,其特征在于,所述疾病或病症为急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、慢性髓系白血病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、Waldestrom巨球蛋白血症、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胰腺癌、膀胱癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、CNS癌症、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌,结肠癌、系统性红斑狼疮、重症肌无力、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症、Sjoegren综合征、自身免疫性溶血性贫血、哮喘、狼疮、银屑病、,溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征、皮肌炎。
23.根据权利要求20所述的方法,其特征在于,所述疾病或病症为动脉血栓和血栓炎症。
24.根据权利要求20所述的方法,其特征在于,所述疾病或病症为血液恶性肿瘤。
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---|---|---|---|---|
WO2006044687A2 (en) * | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
WO2012163724A1 (en) * | 2011-05-31 | 2012-12-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Triazolopyridine compounds |
WO2013064445A1 (en) * | 2011-11-01 | 2013-05-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazopyridazine compounds |
WO2015158283A1 (en) * | 2014-04-17 | 2015-10-22 | Abbvie Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
FRANK LOVERING,等: "Imidazotriazines: Spleen Tyrosine Kinase (Syk) Inhibitors Identified by Free-Energy Perturbation (FEP)", 《CHEMMEDCHEM》, vol. 11, pages 217 - 233, XP055877038, DOI: 10.1002/cmdc.201500333 * |
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