KR20060111466A - 퀴녹살린 화합물 - Google Patents

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제임스 피. 에드워드
제니퍼 디. 베나블
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

퀴녹살린 화합물, 조성물, 이들을 만드는 방법 및 백혈구 점증 차단에서 사용하는 방법, H4 수용체 조절에서 사용되는 방법 및 염증, H4 수용체-매개 증상 및 관련 증상과 같은 증상 치료에서 사용하는 방법.

Description

퀴녹살린 화합물 {QUINOXALINE COMPOUNDS}
본 발명은 신규의 약제학적으로 활성인 융합된 헤테로 사이클릭 화합물에 관한 것이고 보다 구체적으로 퀴녹살린(quinoxaline) 화합물 및 그를 이용하여 히스타민 H4 수용체에 의해 매개되는 질병 및 증상을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
히스타민은 호르몬으로 첫번째 확인된 것이고 (G.Barger and H.H. Dale, J.Physiol. (London) 1910,41:19-59) H1 수용체를 통한 염증 "삼중반응(triple response)"(A.S.F.Ash and H.O. Schild, Br.J. Pharmac . Chemother. 1996, 27:427-439), H2 수용체를 통한 위산 분비(J.W.Black et al.,Nature 1972, 236:385-390),및 H3 수용체를 통한 중추 신경계의 신경 전달 물질 분비(J.-M.Arrang et al.,Nature 1983, 302:832-837) (S.J.Hill et al., Pharmacol.Rev. 1997, 49(3):253-278 재참고)를 포함한 다양한 생리학적 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌다. 세 가지 히스타민 수용체 아형은 모두 G 단백질-결합된 수용체(G protein-coupled receptor)의 상과(superfamily)의 구성원이 된다고 알려졌다.(I.Gantz et al., Proc.Natl.Acad. Sci . U.S.A. 1991, 88:429-433; T.W.Lovenberg et al., Mol.Pharmacol. 1999, 55(6):1101-1107; M.Yamashita et al., Proc , Natl . Acad . Sci. U.S.A. 1991, 88:11515-11519). 그러나, 수용체가 확인되지 않은 히스타민의 부가적 기능이 알려졌다. 예를 들어, 1994년에, Raible et al 은, 히스타민과 R-α-메틸히스타민이 인간 호산구 내에서 칼슘 이동을 활성화 시킬 수 있다고 보고 하였다.(D.G. Raible et al., Am. J. Respir . Crit . Care Med . 1994, 149:1506-1511). 이런 반응은 H3-수용체 길항제 티오퍼아미드(thioperamide)에 의해 차단된다. 그러나, R-α-메틸히스타민은 히스타민보다 상당히 덜 강력하고, 공지된 H3 수용체 아형에 부합하는 것에 일치하지 않는다. 그러므로, Raible et al.는 비-H1, 비-H2 , 및 비-H3인 호산구 상이 신규 히스타민 수용체의 존재를 가정하였다. 최근 몇 명(T.Oda et al., J. Biol . Chem 2000, 275(47):36781-36786; C. Liu et al., Mol . Pharmacol . 2001, 59(3):420-436; T. Nguyen et al., Mol . Pharmacol.2001, 59(3):427-433; Y.Zhu et al., Mol Pharmacol. 2001, 59(3):434-441; K.L.Morse et al., J. Pharmacol. Exp . Ther . 2001, 296(3): 1058-1066)이 4번째 히스타민 수용체 아형, H4 수용체를 동정하고 특성화하였다. 이 수용체는 히스타민 H3 수용체에 대해 약 40%의 상동성을 가지며 390개의 아미노산을 가지고 7번 막을 관통하는 G 단백질 결합 수용체이다. H3 수용체와 대조적으로, 주로 뇌에 위치하는 H4 수용체는 Liu et al (상기 참조) 및 C.L. Hofstra et al.(J. Pharmacol . Exp . Ther.2003, 305(3):1212-1221)의해 보고된 바와 같이, 특히 호산구 및 비만세포에서 높은 수준으로 발현된 다. 면역적격 세포상의 선택적 발현 때문에, H4 수용체는 면역 반응 동안 히스타민의 조절 기능과 밀접하게 관련된다.
면역 범위 내에서 히스타민의 생물학적 활성 및 자기면역질병은 알레르기 반응 및 염증과 같은 유해한 효과와 밀접하게 관련된다. 염증 반응을 일으키는 사건은 물리적 자극(외상 포함), 화학적 자극, 감염, 및 이물질에 의한 침입을 포함한다. 염증 반응은 고통, 온도 증가, 붉어짐, 부풀음, 기능 감소 또는 이들의 조합을 특징으로 한다.
비만-세포 탈과립(세포외배출작용)은 히스타민을 방출하고 처음에 히스타민-조절된 두드러기 및 발적(flare) 반응으로 특징지어지는 염증 반응을 유도한다. 광범위한 면역학적 자극(예를 들어, 알레르기를 일으키는 물질 또는 항원) 및 비-면역학적(예를 들어, 화학적) 자극은 비만 세포의 활성, 점증 및 탈과립을 야기할 것이다. 비만-세포 활성화는 알레르기(H1) 염증 반응을 개시하고, 교대로 면역 반응에 보다 기여하는 다른 효과기 세포의 점증을 야기한다. 히스타민 H2 수용체는 위산 분비를 조절하고, 히스타민 H3 수용체는 중추 신경계에서 신경전달 물질 분비에 영향을 준다.
H4 수용체의 조절은 면역 매개체의 방출을 조절하고 백혈구 점증을 억제함으로써 염증과 같은 알레르기 반응의 유해한 효과를 포함하는 H4-매개된 질병 및 증상을 치료 및/또는 예방하는 능력을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 H4수용체 조 절 특성을 가진다. 본 발명에 따른 화합물은 백혈구 점증 억제 특성을 가진다. 본 발명에 따른 화합물은 항-염증 특성을 가진다.
염증에 관한 문헌(textbook)의 예는 J.I. Gallin and R. Snyderman, Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd Edition, (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999); V. Stvrtinova, J. Jakubovsky and I. Hulin, "Inflammation and Fever", Pathophysiology Principles of Diseases(Textbook for Medical Students, Academic Press, 1995); Cecil et al., Textbook of Medicine, 18th Edition (W.B. Saunders Company, 1988); 및 Steadmans Medical Dictionary를 포함된다.
염증 및 관련된 염증 및 염증과 관련된 증상의 배경 및 검토 자료(review material)는 다음과 같은 논문에서 찾을 수 있다: C. Nathan, Points of control in inflammation, Nature 2002, 420:846-852; K.J. Tracey, The inflammation reflex, Nature 2002, 420:853-859; L.M.Coussens and Z. Werb, inflammation and cancer, Nature 2002, 420:860-867; P.Libby, Inflammation in atherosclerosis, Nature 2002, 420:868-874; C. Benoist and D. Mathis, Mast cells in autoimmune disease, Nature 2002, 420:875-878; H.L. Weiner and D.J.Selkoe, Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases, Nature 2002, 420:879-884; J. Cohen, The immunopathogenesis of sepsis, Nature 2002, 420:885-891; D. Steinberg, Atherogenesis in perspective: Hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime, Nature Medicine 2002, 8(11):1211-1217.
여기에서, 염증은 적어도 하나의 자극에 의해 야기된 히스타민 방출 결과로서 발달된 반응을 지칭한다. 이러한 자극의 예는 면역학적 자극 및 비-면역학적 자극이다.
염증은 질병의 어떤 단계에서 과도한 또는 장기간의 염증을 특징으로 하는 알레르기, 천식, 만성-폐색성 폐 질환(COPD), 아테롬성 동맥 경화증, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증 장 질병(크론병 및 궤양성 대장염을 포함), 마른버짐, 알레르기성 비염, 피부 경화증, 자기면역 갑상선 질병, 면역-매개된(형태 1로 또한 공지됨) 당뇨병 및 낭창과 같은 수 많은 증상 중 어느 하나에 기여한다. 염증을 유발하는 다른 자기면역 질병은 길리언바레증후군, 자기 면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자기 면역 혈소판 감소증, 관자놀이의 동맥염, 항-인지질 증후군, 혈관염(vasculitides)과 같은 것, 베게너육아종증, 베체트 병, 피부염 헐피티포미스(herpetiformis), 천포창 불가리스(vulgaris), 백반(vitiligio), 주된 담즙 간경변, 자기면역 감염, 자기면역 난소염 및 고환염, 부신 자기 면역 질병, 다발성 근염, 피부근염, 척추 관절증과 같은 것, 관절유착 척추염 및 쇼그렌 증후군과 같은 중증 근무력증, 자기면역 신경장애를 포함한다. 염증의 발명 및 발달에 관해서는, 염증 질병 또는 염증-매개된 질병 또는 증상은 급성염증, 알레르기 염증 및 만성 염증을 포함하지만 이로 제한하지는 않는다.
예로 든 참조는 여기 참조에 의해 편입된다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르를 특징으로 한다 :
Figure 112006030438514-PCT00001
상기 식에서
B는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, N 또는 CR7이고;
Y는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, O, S 또는 NH이며;
n은 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, 1 또는 2이고;
치환기 R1 -3 및 R7은 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, F, Cl, Br, I, C1 - 4알킬, C2 - 5알케닐, C2 - 5알키닐, C1 - 4알콕시,
C1 - 4알킬티오-, -C3 - 6사이클로알킬, -OC3 - 6사이클로알킬, -OCH2Ph, -CF3 , -OCF3 , -SCF3, -OH, 니트로, -NRaRb, 시아노, 페닐이고(여기에서 Ra 및 Rb는 각각 다른 치환기로부터 독립적이고, H, C1 - 4알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸로부터 선택되고, 상기 R1 -3, R7, Ra 및 Rb 의 페닐, 알킬 및 사이클로알킬 모이어트 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, 임의로 C1 - 3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1 - 3알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다)이며;
R4 및 R5는 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H 또는 C1 -6 알킬이고;
R6는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, C1 - 6알킬, R6-결합 질소 멤버에 직접 결합된 sp2- 탄소 멤버를 가지지 않는 C3 - 5알케닐, R6-결합된 질소 멤버에 직접 결합 sp-탄소 멤버를 가지지 않는 C3 - 5알키닐, CH2CH2OH 또는 -C1 - 4알킬-O-C1 - 4알킬이며;
또는, R6는 R5-결합 탄소 멤버의 R5 및 R6-결합 질소 멤버와 함께 5-. 6-, 또는 7-원 헤테로 사이클릭 환 HetCyc1을 형성할 수 있고, 여기에서 상기 환 HetCyc1은 O, S, >NH 또는 >NC1 - 6알킬에서 선택된 0 또는 1개의 추가 헤테로 원자를 가지고, 및 상기 환 HetCyc1은 C1 - 3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1 - 3알콕시로부터 다른 치환기로부터 독립적으로 각각 선택된 0, 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환된다.
또한, 당업자는 본 발명에 따른 화합물이 토토머 형태로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 이런 경우에, 하나의 토토머 형태에 대한 참조는 이러한 형태를 적어도 하나를 지칭하기 위한 것이며, 이러한 형태는 모두 본 발명의 범위 안에 있다. 예를 들어, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 화학식(Ⅱ)로 표시되는 토토머 형태로 존재할 수 있다:
Figure 112006030438514-PCT00002
화학식(Ⅱ)의 이러한 화합물은 본 발명 안에서 또한 포함된다.
유사하게, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 이성질체의 형태 및 아이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 본 발명에 포함되고, 이러한 이성질체 중 하나에 대한 본 원의 참조는 이러한 이성질체를 적어도 하나를 지칭하는 것을 의미한다. 당업계에서 통상의 기술을 가진자는 본 발명에 따른 화합물이 단일 이성질체로 존재하는 반면 위치이성질체의 혼합물 형태로 존재할 것이라는 것을 인식할 것이다.
기재된 명세서 및 청구항의 어떤에서 명백히 기재되었든지 아니든지 간에, 다르게 지시되지 않는한, 본 발명의 각 치환제 및 멤버는 다른 치환기 및 멤버에 대해 독립적이다. 치환기 용어의 첫번째 예로, 치환기 S1 example 가 S1 및 S2 중 하나이고, 치환기 S2 example가 S3 및 S4 중 하나라면, 이러한 치환제 배정은 S1 example은 S1 및 S2 example은 S3; S1 example는 S1 및 S2 example은 S4; S1 example은 S2 및 S2 example은 S3; S1 example은 S2 및 S2 example은 S4; 및 이러한 선택의 각 균등물에 따른 본 발명의 구체예를 지칭한다.
따라서 보다 짧은 용어 "S1 example가 S1 및 S2 중 하나이고, S2 example가 S3 및 S4 중 하나이다"가 간결함을 위해 본 멤버에서 사용되지만 제한하는 것은 아니다. 치환기 용어에 대해 일반적 용어로 진술되는 앞의 첫번째 예는, 본원에서 기재된 다양한 치환기 R을 나타내기 위한 것이다. 치환기에 대해 여기에 기재된 앞의 규칙은 X, Y, Z 및 W 및 지수 n 과 같은 멤버에 확장된다.
또한, 어떤 멤버 또는 치환기에 대해 하나 이상의 배정이 주어진다면, 본 발명의 구체 예는 나열된 배정 및 그의 균등물로부터 만들어질 수 있는 다양한 그룹을 포함한다. 치환기 용어의 두번째 예에 따라, 본원에서 치환기 Sexample 가 S1 , S2 및 S3 중 하나로 기재되어 있으면, 이러한 기재는 Sexample이 S1; Sexample 는 S2이며; Sexample이 S3; Sexample이 S1 , S2 중 하나; Sexample이 S1 및 S3 중 하나; Sexample이 S2 및 S3 중 하나; Sexample이 S1, S2 및 S3 중 하나; Sexample이 각 경우의 균등물인 발명의 구체예를 기재된다. 따라서 보다 짧은 용어 "Sexample이 S1 , S2 및 S3 중 하나이다"는 간결함을 위해 본원에 따라 사용되었고, 그러나 제한하지는 않는다. 치환기 용어에 대한 앞선 두번째 예는 포괄적인 용어로 진술되고, 이는 본원에서 기재된 다양한 치환기 R을 나타내기 위한 것이다. 치환기에 대해 여기에 기재된 앞의 규칙은 X, Y, Z 및 W 및 지수 n 과 같은 멤버에 확장된다.
j>i인 명명 "Ci -j"는, 본원에서 치환기 클래스에 적용될 때, i 및 j를 포함하는 i 내지 j의 각각 및 모든 탄소 중 하나를 가지는 본 발명의 구체예를 의미한다. 예를 들어, 용어 C1 -3 은 독립적으로 한 개의 탄소 수 (C1)를 가지는 구체 예, 두 개의 탄소 수(C2)를 가지는 구체 예 및 세 개의 탄소 수(C3)를 가지는 구체예를 나타낸다.
치환기, 화합물 멤버 또는 지수에 대한 변화가 하나 이상 존재하면, 배정의 전체 범위는 특정 배정(들)이 이런 변화의 다른 발생에 적용되는 것에 적용되는 것과는 독립적으로, 각각의 발생에 적용되는 것을 의미한다.
배정 및 명명에 대한 앞의 설명에 따라, 본 원에서 어떤 세트에 대한 명백한 참조는 화학적으로 의미가 있고 다르게 지시하지 않는한, 이러한 세트의 구체예에 대한 독립적인 참조 및 명백히 참조된 세트의 서브세트에 대한 가능한 각각 및 모든 구체예에 대한 참조를 의미한다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 H4 수용체 조절자, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 중의 적어도 하나의 H4 수용체-매개 증상의 치료를 위한 치료 유효량을 포함하고, 대상에서 H4 수용체-매개 증상을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 화학식(I)의 백혈구 점증 억제제, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 중의 적어도 하나의 백혈구 점증 억제를 위한 치료 유효량을 포함하고, 대상에서 백혈구 점증 억제를 위한 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 본 발명은 부가적으로 화학식(I)의 항-염증 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 중의 적어도 하나의 염증 치료 및 예방 위한 치료 유효량을 포함하는 항-염증 조성물을 특징으로 한다.
본 발명은 화학식(I)의 항-염증 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 중의 적어도 하나의 치료상 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 염증 반응과 관련된 대상에 투여를 포함하는 대상에서 염증을 치료 또는 예방하는 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 화학식(I)의 H4 수용체 조절자, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 중의 적어도 하나의 치료상 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 대상에 투여를 포함하는 대상에서 H4 수용체 증강을 치료 또는 예방하는 방법을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 중의 적어도 하나의 노출된 H4 수용체를 포함한 H4 수용체 조절을 위한 방법을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 화학식(I)의 백혈구 점증 억제제, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 중의 적어도 하나의 치료상 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하는 대상에서 백혈구 점증 억제 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 화학식(Ⅲ)의 디아미노 화합물과 화학식(Ⅳ)의 에스테르를 반응하는 것을 포함하하는, 화학식(I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르와 같은 퀴녹살린 화합물을 제조하는 빙법을 특징으로 하고, 여기에서 R1 -3의 의미 및 B는 앞에 기재한 것과 같으며 R은 C1 -6 알킬 및 벤질 중 하나이다. 화학식 (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물의 구조는 다음과 같다.
Figure 112006030438514-PCT00003
〔상세한 기술〕
본 발명은 본 원에 정의된 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 적어도 하나를 포함하는 약제학적 조성물, H4 수용체로 매개되는 증상의 치료 및/또는 예방을 포함하는 그를 이용하는 방법, 이러한 화합물 및 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 포함한다.
이하, 및 본 명세서를 통해 그의 사용으로 하기 용어를 정의한다.
"알킬"은 라디칼 그룹을 형성하기 위하여 적어도 하나의 수소가 제거된 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다. 알킬은 사이클로알킬을 포함하지 않는다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합(sp2)을 포함하는 위와 같은 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 포함한다. 탄소수를 나타내는 접두어에 의해 다르게 지정되지 않는한, 알케닐은 에테닐(또는 비닐), 프로프-1-페닐, 프로프-2-페닐(또는 알릴), 이소로페닐(또는 1-메틸비닐), 부트-1-테닐, 부트-2-테닐, 부탄디에닐, 펜테닐, 헥사-2, 4-디에닐, 등을 포함한다. 알케닐은 사이클로알케닐은 포함하지 않는다.
"알키닐"은 상기에서와 같이 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합(sp)을 가지는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 포함한다. 틴소수를 나타내는 접두어에 의해 다르게 지정되지 않는한, 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 펜티닐을 포함한다. 2-펜텐-4-이닐 같은 이중 결합 및 삼중 결합의 조합을 가지는 탄화수소 라디칼은 본 원에서 알키닐로 그룹 지어진다.
"알콕시"는 알킬 그룹이 상기 분자의 나머지에 결합된 말단 산소를 포함하는 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다. "아미노알킬", "티오알킬", 및 "설포닐알킬"은 알콕시의 말단 산소가 각각 NH(또는 NR), S, 및 SO2로 대체된 알콕시와 유사하다.
탄소수를 나타내는 접두어에 의해 다르게 지정되지 않는한, "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함한다.
환 구조 내의 멤버 수를 나타내는 접두어에 의해 다르게 지정되지 않는한, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 탄소 원자 및 다르게 지정되지 않는한 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 포함하는 3- 내지 8-원 방향족, 포화, 부분 포화 단일 또는 융합 환 시스템이다. 헤테로사이클릴의 예로 티아졸일릴, 퓨릴, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌일, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 퓨라자릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 인돌리닐, 및 몰포리닐을 포함한다. 예를 들어, 몰포리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피리딜, 사이클로헥실이미노, 사이클로헵틸이미노를 포함한 헤테로사이클릴스 또는 헤테로사이클릭 라디칼이 바람직하고, 피페리딜이 보다 바람직하다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도, 및 바람직하게 플루오로 또는 클로로를 포함한다.
화학적 명명 기준에 따라, 페닐 그룹은 본 원에서 "페닐" 또는 "Ph"로 나타내어진다.
"환자" 또는 "대상"은 관련 질병 또는 증상과 연관되어 관찰, 실험, 치료 또는 예방이 필요한 인간 및 동물(예를 들어, 개, 고양이, 말, 래트, 토끼, 마우스, 비-인간)과 같은 포유동물을 포함한다. 바람직하게 환자는 사람이다.
"조성물"은 특정량의 특정 성분의 조합으로부터 직, 간접적으로 얻어진 산물뿐 아니라, 유효량을 포함하는 특정량의 특정 성분을 포함하는 산물을 포함한다.
"치료상 효과적인 양" 또는 "효과적인 양" 및 문법적으로 관련 용어는 연구자, 수의학자, 내과 의사 또는 다른 임상 의학자에 의해 탐구되는 조직계, 동물 또는 사람에서 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
약어 표
용어 약어
테드라하이드로퓨란 THF
N,N-디메틸폼아미드 DMF
N,N-디메틸아세트아미드 DMA
디메틸 설폭사이드 DMSO
tert-부틸카바모일 BOC
보바인 세럼 알부민 BSA
고압 액체 크로마토그래피 HPLC
박막 크로마토그래피 TLC
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 화학식(I)의 퀴녹살린 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르를 포함한다(여기에서 R1 -6, B, Y 및 n은 정의된 모든 의미 및 그의 균등물을 가지거나, 적어도 하나의 하기 배정 및 관련된 동의를 가진다). 이러한 배정은 여기서 적절한 정의로 사용되고, 청구항 또는 구체예에서는 하기로 정의된다.
B는 CR7이고;
Y는 O이며.;
n은 1이고;
R1 -3 및 R7은 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H-, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, - CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -O사이클로펜틸, -O사이클로헥실, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -N02 , -NH2 , NHCH3 , -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
보다 바람직하게, R1 -3 및 R7 은 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 니트로, 클로로 및 플루오로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 또한, R1 -3 및 R7의 하나 또는 두개가 수소가 아닌 것이 가장 바람직하고;
R4 및 R5는 a) 및 b)에 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
a) H, 및
b) -CH3 , -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸;
보다 바람직하게, R4 및 R5은 독립적으로 H 또는 -CH3;
R6는 a) 내지 c)로 구성된 그룹으로부터 선택되며
a) H,
b) CH2CH2OH, 및
c) -CH3 , -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-부틸, i-부틸, t-부틸, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2O-n-부틸, -CH2CH2O-i-부틸 및 -CH2CH2O-t-부틸;
보다 바람직하게, R6은 H, -CH3 및 -CH2CH3로 구성된 그룹으로부터 선택될 때이고;
바람직하게 R6는 인접한 R5 및 결합 탄소 및 질소와 함께 피롤리딘-1,2-일, 피라졸리딘-1,5-일, 피페리딘-1,2-일, 피페라진-1,2-일, 몰폴린-4,5-일 및 티오몰폴린-4,5-일 중의 하나를 형성하며;
보다 바람직한 R6는 결합 탄소 및 질소뿐 아니라 인접한 R5 과 함께 피롤리딘-1,2-일 및 피페리딘-1,2-일 중의 하나를 형성하고;
및 앞에서 기재한 치환기 조합이다.
본 명세서에서 기재한 일부 화합물은 키랄(chiral)이고 및/또는 기하학적 이성질체 중심 예를 들어, E- 및 Z-이성질체를 갖는 것을 알 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 특징화하는 활성을 가지는 입체 이성질체 및 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체를 포함한 모든 광학적인 것 및 기하학적 이성질체를 포함한다. 또한, 본 발명에서 기재된 어떤 화합물은 비용매화된 형태뿐 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 특장화하는 활성을 가지는 모든 이러한 용매화된 및 비용매화된 형태를 포함한다. 분석 기술에 의해 탐색될 수 있게 변형된 본 발명에 따른 화합물은 또한 본 발명의 범위 안에 포함된다. 이러한 화합물의 예는 18F 동위원소 표지된 화합물과 같은 양전자 방사 단층 촬영(PET) 및 단광자 방사선 단층 촬영 같은 화상 기술(SPECT)와 같은 분석 화상 및/또는 화상 기술에서 탐침으로 사용될 수 있는 동위원소 표지된 화합물이다. 이런 화합물의 다른 예는 반응 동역학 연구에 사용될 수 있는 듀헤륨 및/또는 트리튬 표지된 화합물과 같은 동위원소 표지된 화합물이다.
본 명세서에서 인용한 치환기 조합 및 치환기를 명시적으로 기재된 것과 상관 없이 치환된 군의 결합가와 일치하는 치환기를 기재된다. 예를 들어, 탄소군에 적용되는 치환기는 탄소 4가를 언급하며, 질소군에 적용될 때에 질소는 3가를 언급하며, 질소군 4가는 통상적으로 양전하가 특징이다. 선택할 수 있는 결합가는 당업계의 통상 기술의 부분이다.
"그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르"는 제약화학에 있어 자명한 본 발명의 화합물의 염 및 에스테르 형태, 즉, 비독성이고 본 발명의 약리적 특성에 바람직하게 작용하는 것을 기재된다. 제약화학에 있어 자명한 바람직한 약리적 특성을 갖는 화합물은 즉, 비독성이고 충분한 감칠맛(palatability), 흡수성, 분포, 기작 및 분비를 제공하는 약리적 성질을 갖는다. 사실상 보다 실질적으로 선별에 있어 중요한 다른 요소는 원료 가격, 결정화의 용이함, 수율, 안정성, 흡습성, 및 생성된 벌크 약물의 흐름성(flowability)이다.
대표 산 및 염기는 하기의 것을 포함한 약제학적으로 허용가능한 염의 제조시에 사용될 수 있다 :
산은 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실레이트된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포설폰산, (+)-(1S)-캄포-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클라민산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타릭산, 젠틴산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루타민산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 하이드로염소산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온말산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프타오산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 이산, L-피로글루탐산, 살리신산, 4-아미노-살리신산, 세바산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타닌산,(+)-L-타닌산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 언데실렌산을 포함하고; 및
염기는 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 칼슘 하이드록시드, 콜린, 데놀, 디에탈올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 마그네슘 하이드록사이드, 4-(2-하이드록시에틸)-몰폴린, 피페라진, 칼륨 하이드록사이드, 4-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 나트륨 하이드록사이드, 트리에탄올아민, 트로메타아민 및 아연 하이드록사이드를 포함한다.
예로 S.M Berge, et al의 "약제학적 염"을 참고할 수 있고, J. Pharm . Sci . 1997, 66:1-19도 여기에서 참조로 포함된다. 적절한 에스테르의 예로 C1 - 7알킬, C5 - 7사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐 및 페닐C1 - 6알킬-에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 메틸에스테르를 포함한다.
본 발명은 이 발명의 화합물의 범위 내 프로드럭을 포함한다. 통상적으로, 이러한 프로드럭은 생체내에서 요구되어지는 화합물로 쉽게 전환할 수 있는 화합물의 기능적 유도체가 될 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서 "투여"는 자세히 기재된 화합물 또는 환자에 투여 후에 생체내에서 특정 화합물로 전환하는 자세히 기재되지 않은 화합물을 기술하는 다양한 질병 치료를 포함할 수 있다. 비슷하게, "화합물"은 이러한 프로드럭이 여기에서 명확하게 기재되지 않을지라도 투여 후에 생체내에서 자세히 기재된 화합물로 전환하는 화합물(또는 프로드럭) 또는 화학식 (I)의 특정 화합물을 본 발명의 범위 내의 화합물에 적용될 때 포함할 것이다.
적절한 프로드럭 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 과정은 "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier,1995 에 기술되어 있다.
화학식(I)의 화합물은 상기 주어진 정의 및 관련 동의어의 조합 중 하나를 만족시키는 화합물을 포함한다.
화학식(I)의 구체예는 예 1 내지 20에 기술되어 있고 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
EX 화합물
1 8-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온;
2 8-메틸-3-피페라진-1-일-1H-퀴녹살린-2-온;
3 8-니트로-3-피페라진-1-일-1H-퀴녹살린-2-온;
4 7,8-디플루오로-3-피페라진-1-일-1H-퀴녹살린-2-온;
5 8-메틸-3-(3-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온;
6 3-(3-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온;
7 3-〔4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일〕-1H-퀴녹살린-2-온;
8 6-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온;
9 6-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온;
10 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온;
11 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-7-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온;
12 6,7-디클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온;
13 6,7-디클로로-3-피페라진-1-일-1H-퀴녹살린-2-온;
14 6,7-디클로로-3-(4-메틸-〔1,4〕디아제판-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온;
15 6,7-디플루오로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온;
16 7-클로로-6-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온;
17 6-클로로-7-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온;
18 6-플루오로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온;
19 7,8-디플루오로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온; 및
20 8-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온;
화학식(I)의 추가의 바람직한 화합물은 도식 1 및 2의 합성 방법에 따라 위치이성질체의 1:1 혼합물의 성분으로 제조되었고, 예 21 내지 30의 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
EX 화합물
21 3-피페라진-1-일-6-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온;
22 3-피페라진-1-일-7-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온;
23 6-클로로-7-플루오로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온;
24 7-클로로-6-플루오로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온;
25 7-클로로-3-피페라진-1-일-1H-퀴녹살린-2-온;
26 6-클로로-3-피페라진-1-일-1H-퀴녹살린-2-온;
27 6-클로로-3-(3-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온;
28 7-클로로-3-(3-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온;
29 3-(3-메틸-피페라진-1-일)-6-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온;
30 3-(3-메틸-피페라진-1-일)-7-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온;
상기 언급 것 같이 화학식(I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르와 같은 퀴녹살린 화합물을 제조하는 방법의 구체예는 화학식(IV)의 에스테르를 갖는 화학식(Ⅲ)의 디아미노 화합물 반응을 포함하며, 하기사항 중 적어도 하나를 만족시키는 방법을 포함한다:
R1 -7, B 및 Y는 상기 정의된 어떤 의미 및 관련 동의어를 가지고;
R은 메틸 및 에틸 중 하나이며;
상기 반응은 적어도 약 40℃ 온도에서 수행하고 어떤 구체예는 약 100℃ 온도에서 수행하고;
상기 반응은 끓는 점이 적어도 약 100℃인 용매에서 수행하며;
상기 반응은 바람직하게 톨루엔에서 수행하며;
상기 반응은 Lewis 산 촉매 또는 양성질성 산 촉매의 반응 매질에 결합하는 것을 또한 포함한다. 란탄족 트리플레이트는 Lewis 산 촉매의 예이다. 어떤 특정 구체예에서 Lewis 산 촉매는 이테르븀 트리플레이트, 스칸듐 트리플레이트, 아연 클로라이드, 구리 트리플레이트 또는 관련 혼합물 중 하나이며; 어떤 보다 특정한 구체예에서 Lewis 산 촉매는 이테르븀 트리플레이트이고; 및 어떤 특정 구체예에서 양성질성 산 촉매 p-톨루엔설폰산이고 Dean-Stark 조건 하에서 사용될 때 바람직하며;
이 방법은 상기 에스테르와 디아미노 화합물의 반응에서 형성된 화학식(Ⅴ)의 화합물과 더불어 화학식(Ⅵ)의 2차 아민의 추가-제거 반응을 또한 포함하며, 어떤 구체예에서 R은 화학식(Ⅵ)의 화합물내 OR기가 상기 추가-제거 반응에서 적절한 이탈기로 선택되고, 어떤 구체예에서 2차 아민은 피페라진 유도체 및 동종피페라진 유도체이고;
첨가-제거 반응은 적어도 약 40℃ 온도에서, 어떤 특정 구체예는 적어도 약 100℃ 온도에서, 및 보다 특정한 어떤 구체예는 약 175℃에서 수행하며; 및
상기 첨가-제거 반응은 또한 촉매를 반응 배지에 첨가하는 것을 또한 포함하며 보다 특정한 어떤 구체예에서 상기 촉매는 하이드록시피리딘이다.
대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료 또는 예방하는 약제학적 조성물의 구체예는 화학식(I)의 H4 수용체 조절자, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 중의 적어도 하나의 치료유효량을 포함하며, 또한 약제학적으로 허용가능한 담체도 포함한다.
대상의 백혈구 점증 억제제 약제학적 조성물의 구체예는 화학식(I)의 백혈구 점증 억제제, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 중의 적어도 하나의 치료 유효량을 포함하며, 또한 약제학적으로 허용가능한 담체도 포함한다.
항-염증 조성물의 구체예는 화학식(I)의 항-염증 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 중의 적어도 하나의 치료 유효량을 포함하며, 또한 약제학적으로 허용가능한 담체도 포함한다.
대상의 염증을 치료 또는 예방하는 방법의 구체예는 화학식(I)의 항-염증 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 중의 적어도 하나의 치료 유효량을 포함한 염증 반응 약제학적 조성물과 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 적어도 하나의 하기 증상에 반응하는 상기 언급된 염증 반응의 방법도 포함한다; 증상은 염증 질병, 알레르기성 질병, 피부 질환, 자가면역질환, 림프계 질환, 가려운 피부(itchy skin) 및 면역 결핍 질환.
대상의 염증을 치료 또는 예방하는 방법의 구체예는 화학식(I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르의 항-염증 화합물의 적어도 하나의 치료유효량을 포함한 염증 반응 약제학적 조성물과 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 화학요법에 반응하는 상기 언급된 염증 반응의 방법도 포함한다.
대상의 염증을 치료 또는 예방하는 방법의 구체예는 화학식(I)의 항-염증 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 중의 적어도 하나의 치료 유효량을 포함한 염증 반응 약제학적 조성물과 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 하기의 적어도 하나에 부합하는 것도 포함한다 : 염증 반응은 물리적 자극에 대한 반응이며; 염증 반응은 화학적 자극에 대한 반응이며; 염증 반응은 상기 대상에 이물질이 몸에 침입했을 때에 대한 반응이며; 염증 반응은 면역학적 자극에 대한 반응이며; 염증 반응은 비-면역학적 자극에 대한 반응이며; 염증 반응은 적어도 하나의 하기 증상에 대한 반응이며: 알레르기, 천식, 만성-폐색성 폐 질환(COPD), 아테롬성 동맥 경화증, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증 장 질병, 보다 구체적으로 여기에서 염증 장 질병은 적어도 하나의 크론병 및 궤양성 대장염이며, 마른버짐, 알레르기성 비염, 피부 경화증, 자기면역 갑상선 질병, 면역-매개 당뇨병 및 낭창; 염증 반응은 하기 증상의 적어도 하나에 반응한다 : 중증근육무력증, 자기면역 신경장애, 및 보다 구제적으로 여기에서 자기 면역 신경장애는 길리언바레증후군, 자기 면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자기 면역 혈소판 감소증, 관자놀이의 동맥염, 항-인지질 증후군, 혈관염(vasculitides), 및 보다 구체적으로 혈관염(vasculitides)은 베게너육아종증, 베체트 병, 피부염 헐피티포미스(herpetiformis), 천포창 불가리스(vulgaris), 백반(vitiligio), 주된 담즙 간경변, 자기면역 감염, 자기면역 난소염 및 고환염, 부신 자기 면역 질병, 다발성 근염, 피부근염, 척추 관절증, 및 보다 구체적으로 척추 관절증은 관절유착 척추염 및 쇼그렌 증후군이고; 면역 반응은 급성염증이고; 염증 반응은 알레르기 염증이고; 염증 반응은 만성 염증이다. 본 발명에서 염증 반응의 "~와 함께(in connection to)" 투여는 염증이 발견된 후에, 발현시에, 이전에 중 적어도 하나의 시간에 투여하는 것을 포함한다.
H4 수용체 조절 방법의 구체예는 H4 -매개 증상을 치료 또는 예방하는 약제학적 조성물의 구체예는 화학식(I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르의 적어도 하나에 노출된 H4 수용체를 포함하며, 여기에서 하기의 적어도 하나에 부합하는 것도 포함한다 : 수용체 길항제로서 H4 수용체 조절하는 화학식(I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르의 적어도 하나 및 부분 작동제로서 H4 수용체 조절하는 화학식(I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르의 적어도 하나이다.
화학식(I)의 화합물에 하나 이상의 활성제를 투여하는 경우 치료효과적인 양은 공동으로 효과적인 양이 될 수 있다.
본 발명의 예시는 화학식(I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 적어도 하나에 혼합하여 제조된 약제학적 조성물이다.
본 발명의 다른 예는 여기에서 기재된 증상 중 하나를 치료하는 투약 제조시 화학식(I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르의 적어도 하나를 포함하는 조성물 사용하는 것이며; 이런 증상 중 하나가 염증이다.
본 발명의 화합물은 당 업계의 기술 내의 과정 및/또는 매트릭스 또는 조합의 방법에 따른 도식 및 실시예에 기술된 본 발명의 과정에 따라 제조될 수 있다. 본 원의 다양한 화합물을 수득하기위해, 출발물질(starting material)은 적절한 보호(protection)가 있거나 없는 반응 도식이라 하더라도 궁극적으로 목적하는 치환기를 운반시에 사용될 수 있다. 출발 물질은 상업적 근원 또는 당업계의 숙련된 공지된 방법에 의해 합성에 의해 수득될 수 있다. 또는, 궁극적으로 목적하는 치환기의 자리에서 사용시에 필요할 수 있고, 적절한 그룹은 반응 도식을 통해 수행될 수 있고 목적한 치환기에 적합하게 대치될 수 있다. 키랄 중심(chiral center)을 포함하는 어떤 산물은 통상적인 기술에 의해 그의 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 이러한 당업계의 통상적인 기술의 이성질체는 본 발명에 따라 혼합물을 만들 때 본 원에 제공된 안내 따라 적합하게, 변경할 수 있을 것이다.
본원에서 예로 들은 과정의 구체예는 화학적으로 의미있는 경우에 가수분해, 할로겐화, 보호(protection), 탈보호(deprotection)를 포함한다. 이 같은 단계는 당업계의 통상적인 기술 및 본 원에 제공된 기술에 비추어 시행할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제제에 대한 어떤의 과정 중, 관계있는 분자의 어떤 반응기(reactive group) 또는 센스티브 그룹(sensitive group)을 보호하는데 바람직하고/또는 필요할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 보호기(protecting group)를 사용하여 변형할 수 있고; 이러한 화합물, 전구체, 또는 프로드럭은 또한 본 발명의 범위 내이다. 이는 "Protective Groups in Oranic Chemistry", ed. JF.W.McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W.Greene & P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Oranic Synthesis", 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999에 기재된 이러한 통상적인 보호기에 의하여 수득할 수 있다. 보호기는 당업계에서 공지한 방법을 사용한 알맞은 이후 단계에서 제거될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 이러한 화합물을 제조하는 기술된 방법의 목적에 따라 "퀴녹살린 화합물"로 본원에서 나타낼 수 있다. 용어 "퀴녹살린 화합물"은 N 및 CR7 중 어느 하나가 B인 화합물 및 또한 여기에 기술된데로 형성될 수 있는 화학식(I)의 화합물을 나타내며 N 및 CR7 중 어느 하나를 갖는 B를 가진 퀴녹살린 구조를 갖는다. 따라서 하기에 주어진 반응 도식의 화합물 (Ⅴ), (Ⅷ) 및 (Ⅸ)은 또한 퀴녹살린 화합물을 나타낸다.
Figure 112006030438514-PCT00004
도식 1을 참고하여, 하기 노트 및 첨가를 기술한다. 화학식(Ⅲ), 에스테르(Ⅳ) 및 2차 아민을 포함하는 출발물질은 상업적으로 이용가능하거나 그의 합성은 본 Ⅳ분야의 기술내 포함된다.
에스테르(Ⅳ)의 R기는 많은 C1 -6 알킬기 및 벤질기 중 어느 하나일 수 있다. 바람직하게, 2차 아민(Ⅵ)을 갖는 화합물 (Ⅴ)의 첨가-제거 반응 내에서 화합물 (Ⅴ)의 -OR기가 적절한 이탈기가 되기 위해 선택된 동일한 치환기에 의해 이러한 그룹이 구체화된다.
2차 아민(Ⅵ)은 도식 1에서 피페라진 또는 호모피페라진 유도체로 나타난다. 도식 1에서 Y가 S 또는 NH일 때, 화학식(I)의 화합물은 하기에 기술된 도식 2에 따라 화학식(I)의 화합물을 형성하기 위한 이어지는 변형 및 화합물(Ⅸ)를 형성하기 위한 할로겐화와 함께 도식 1의 추가 단계에 의해 수득될 수 있다.
에스테르(Ⅳ)와 같은 에스테르를 가진 화학식(Ⅲ)의 화합물과 같은 디아미노 화합물의 반응은 바람직하게 적어도 약 40℃의 온도에서 수행하고 보다 바람직하게 약 100℃의 온도에서 수행한다. 따라서, 이러한 반응을 위한 반응 배지는 바람직하게 고비점 용매 도는 고비점 용매 혼합물에 의해 제공된다. 이러한 용매 배지의 예로 톨루엔, 디옥산, 크실렌, 1,2-디클로로에탄 및 그의 혼합물이다. 바람직한 용매는 톨루엔이다. 동일한 반응은 예를 들어, 이테르븀 트리플레이트(Yb(OTf)3), 스칸듐 트리플레이트(Sc(OTf)3), ZnCl2 및 Cu(OTf)2인 Lewis 산 촉매는 와 함께 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 반응은 예를 들어, p-톨루엔설폰산인 양자산 촉매와 함께 수행하며 바람직하게는 Dean-Stark trap을 사용할 때이다.
퀴녹살린 화합물(Ⅴ)은 화학식(I)의 화합물을 형성하는 화합물(Ⅵ)과 같은 2차 아민과 추가-제거 반응을 받는다. 바람직하게 이 반응은 이러한 형태의 반응에 적합한 용매 또는 용매 혼합물에서 수행한다. 이러한 용매의 예로 톨루엔, 디옥산, THF, 벤조트리플로오라이드, DMF, 1,2-디클로로에탄 및 그의 혼합물이다. 또한, 이 반응은 바람직하게 적어도 약 약 40℃의 온도에서 수행하고 보다 바람직하게 약 100℃의 온도에서 수행한다. 따라서, 이러한 반응을 위한 반응 배지는 바람직하게 고비점 용매 도는 고비점 용매 혼합물에 의해 제공된다. 바람직한 용매는 톨루엔이다. 다른 구체예에서, 반응 배지는 하이드록시피리딘 화합물과 같은 촉매를 포함한다.
반응시간은 반응 매질이 더 높은 온도에서 가열되었는지 및/또는 촉매가 반응 배지에 첨가에 따라 감소된다.
본 발명의 구체예는 약 175℃ 이하의 온도에서 가열한다.
Figure 112006030438514-PCT00005
도식 2를 참고하여, 하기 노트 및 첨가를 기술한다. 출발물질은 출발물질은 상업적으로 이용가능하거나 그의 합성은 본 분야의 기술내 포함된다.
퀴녹살린-디온 화합물(Ⅷ)은 적절하게 치환된 디아미노 화합물(Ⅲ)과 함께 옥살라이트 유도체(Ⅶ)의 축합 반응 내에서 수득된다. 옥살라이트(Ⅶ)는 바람직하게 디메틸 옥살라이트, 디에Ⅵ틸 옥살라이트 또는 옥살릴 클로라이드이다. 바람직하게 이 반응은 약 -20℃ 및 100℃ 사이의 온도에서 수행한다.
퀴녹살린-디온 화합물(Ⅷ)은 Z가 할로, 바람직하게 클로로인 퀴녹살린 화합물(Ⅸ)을 형성하기위해 할로겐화한다. 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로모 및 인 옥시클로라이드는 당업계에 공지된 조건하에서 수행되는 여기 할로겐화에서 사용될 수 있는 할로겐화제의 예이다.
할로겐화된 퀴녹살린(Ⅸ)은 공지된 반응 조건 하에서 적절하게 치환된 피페라진 또는 호모피페라진(Ⅵ)과 반응하는 것이 허용되며 이 후에 또한 H2Y와 처리된다(여기에서 Y는 화학식(Ⅰ)의 화합물 형성시 앞에 정의된 것이다).
당 업계에서 통상적인 기술을 가진자에 의해 인정받게 될 때, 도식 1 및 2에 따른 방법은 단일 이성질체 형태의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 위치 이성질체 혼합물 형태의 혼합물을 제조시에 사용될 수 있다. 그중에서도 특히, 하기에 있는 구체예 8은 위치이성질체의 혼합물 형태의 화합물 제조에서 여기에서 기재된 방법의 실행의 예를 제공한다.
본 발명에 따라 화합물의 제조 과정은 입체이성질체의 혼합물을 야기시키며, 이러한 이성질체는 예를 들어 역동적 분할(dynamic resolution), 우선적 결정화(preferential crystallization), 생체내변환, 효소의 변환 및 제조용 크로마토그래피(preparative chromatography)와 같은 그의 변형을 포함하는 부분입체 이성질체 염, 동역학 분할 형성과 같은 분할(resolution)에 따라 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 이 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있고 또는 각각의 거울상 이성질체는 거울상특정 합성(enantiospecific synthesis) 또는 분할 중 하나에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 유리 염기의 분획 결정화(fractional crystallization) 및 재생(regeneration)에 따라 (-)-디-p-톨루오릴(toluoyl)-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오릴(toluoyl)-L-타르타르산과 같은 광학적 활성산 과 함께 염 형성에 의하여 부분입체 이성질체 쌍(diastereomeric pair)의 형성과 같은 표준 기술에 의해 이들의 성분 거울상 이성질체(component enantiomer)로 분해된다. 이 화합물은 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조의(chiral auxiliary) 제거에 따라, 부분입체이성질체 에스테르 또는 아미드에 의해 또한 분해될 수 있다. 또한, 화하불은 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분리될 수 있다.
보다 간결한 명세서를 제공하기위해, 여기에서 주어진 양적 표현의 일부는 용어 "약"으로 제한하지 않는다. 용어 "약"은 명백히 사용되었든지 아니든지 간에 여기에서 주어진 양은 이러한 주어진 값에 대한 실험적 및/또는 측정 조건 때문에 근(approximation)을 포함하는 실제 주어진 값을 의미하며 이것은 또한 당업계에서 통상의 기술을 기본으로 알맞게 추론되어진 이러한 주어진 값을 의미한다
몇몇 백혈구 및 비만세포를 포함하는 면역세포에서 H4 수용체의 발현은 면역학적 및 염증 질환(예로서, 알레르기성, 만성, 또는 급성 염증) 범위에서 치료적 개입을 위한 중요한 표적으로서 확립되었다. 구체적으로 H4 수용체 리간드는 포유동물의 다양한 질환 상태의 치료 또는 예방에 유용할 것으로 기대된다.
따라서, H4 수용체의 길항제 또는 부분 작동제인 본 발명의 화합물, 및 조성물은 하기 이상 및 질환: 염증 질환, 알레르기성 질환, 피부과 질환, 자가면역 질환, 림프 질환 및 면역결핍 질환의 예방 및 치료와 관련된 증상을 호전시키기에 유용할 것이다. 본 화합물은 화학요법에서 애주번트로서 또는 가려움중 피부 치료에서 유용할 수 있다.
본 발명의 일면은 (a) 화학식(I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르를 중 적어도 하나를 포함하는 약제학적 조성물 및 본 명세서에 기술된 바람직한 화합물, (b) (1) 화학식(I)의 화합물 및 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르를 중 적어도 하나를 포함 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물; (b) (1) 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 (2) H4-매개 질환 또는 증상 및 특히 염증의 같은 여기에서 언급된 증상 중 어떤를 치료 또는 예방을 위한 상기 조성물의 투여에 대한 설명서를 포함하는 패키지 약물을 포함한다.
본 발명의 구체예는 화학식(I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르를 적어도 하나 포함하는 조성물을 약제학적 유효량으로 환자에 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 H4-매개 이상을 치료하는 방법을 제공한다. 이들 증상에서 H4 수용체의 작용을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르를 적어도 하나를 포함하는 조성물을 약제학적으로 유효한 H4-길항적 양으로 환자에 투여하는 것으로 포함하는, H4-매개 이상을 환자에서 치료하는 방법을 특징으로 한다. 여기에서 사용하는 질병 "치료"는 그의 원인 및/또는 효과를 제거 또는 다른 향상을 의미하는 문법적으로 관련된 용어이다. "억제하다"과 같은 용어는 질병 또는 사건의 발병에 문법적으로 관련된 용어이고, 질병 또는 증상을 "예방하다"와 같은 용어는 이러한 발병 가능성 감소, 지연 또는 예방을 의미하는 문법적으로 관련된 용어이다.
길항제의 효능은 역작용제에 의해서도 형성될 수 있다. 역작용은 기본 활성을 나타내는 수용체를 능동적으로 턴-오프하는 화합물의 성질을 기술한다. 기본 활성은 인간의 H4 수용체를 과잉 발현시키는 세포에서 확인할 수 있다. 기본 활성은 cAMP 수준을 조사하거나 포르스콜린과 같은 cAMP-자극제로 처리한 후 cAMP 수준에 민감함 리포터 유전자를 측정함으로써 측정할 수 있다. H4 수용체를 과잉 발현시키는 세포는 포르스콜린 처리 후 보다 낮은 수준으로 cAMP를 나타낼 것이다. H4 작용제로서 작용하는 화합물은 H4-발현 세포에서 용량에 의존하여 포르스콜린-자극 cAMP 수준을 저하시킬 것이다. H4 역작용제로서 작용하는 화합물은 H4-발현 세포에서 용량에 의존하여 cAMP 수준을 자극시킬 것이다. H4 길항제로서 작용하는 화합물은 cAMP의 H4 작용제-유도 저해를 차단하거나 cAMP의 H4 작용제-유도 증가를 역전시킬 것이다.
추가로 본 발명의 일면은 생체내 또는 시험관내에서 염증 또는 염증 반응의 저해제, 포유동물의 히스타민 H4 수용체 작용의 저해제, 포유동물의 히스타민 H4 수용체 단백질의 발현 조절제, 생체내 또는 시험관내에서 다형핵백혈구 활성화의 저해제, 또는 상기의 조합인 기술된 화합물을 사용하는 것을 포함하는 기술된 화합물, 및 상응하는 치료, 예방, 및 진단 방법을 포함한다.
"복용 단위(unit dose) 및 이의 문법적 동의어는 여기에서 목적하는 약리학적 효과를 생산하는 계산된 활성 성분의 약리학적 양, 예정된 활성을 포함하는 각각의 단위, 환자 및 다른 동물에 단위적 복용량에 적합한 투여신체적으로 별개의 적절한 단위를 기재된다. 본 발명의 신규 복용 단위 형태의 명세서는 사람 및 다른 동물에 치료사용하는 활성 성분과 같은 당업계 화합물에 고유한 제한 및 활성 성분의 특징에 직접 의존하여 결정된다.
약학적 조성물은 통상적인 약학적 부형제 및 화합 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 복용 단위 형태는 정제, 캡슐제, 환제, 분제, 분제 패킷, 과립제, 웨이퍼(wafer) 및 액제 및 현탁제 같은 분리된 어떤 복용 단위 형태의 다발과 같은 것이다. 어떤 액체는 수성이고 반면 액체 형태의 다른 구체예는 비수용성이다. 경구 투여 형태는 일릭서, 시럽, 캡슐제, 정제 등일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토오즈, 스타치, 글루코오즈, 메틸셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 만니톨 등, 트라제센타(tragacantha) 및 메틸 셀룰로오스 USP, 정교하게 나우어진 SiO2, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 티키너(thickener)와 같은 것을 환제 또는 정제 제조시 통상적으로 사용하는 이러한 물질을 포함한다. 전형적인 액체 구강 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 모든 부형제는 희석제(예를 들면, 소듐 및 칼슘 카보네이트, 소듐 및 칼슘 포스페이트 및 락토오즈), 붕괴제(예를 들면, 콘스타치 및 알긴산), 과립제(granulating agent), 활택제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르 산 및 활석), 결합제(예를 들면, 스타치 및 젤라틴), 티키너(thickener)(예를 들면, v파라핀, 왁스, 및 페트롤라튬), 방향제, 착색제, 방부제 및 등을 투여량 형태를 제조하는 당업계에서 통상적인 기술의 이들을 공지된 통상적인 기술에 의해 함께 필요에 따라 혼합할 수 있다. 코팅은 예를 들어, 글리세릴 단일스테아레이트 및/또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함 및 존재하게 할 수 있다. 구강 사용 캡슐은 땅콩 기름, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 같은 오일 또는 물과 함께 혼합된 활성 성분 및 고체 희석제 및 부드러운 젤라틴 캡슐과 함께 혼합된 활성 성분인 단단한 젤라틴 캡슐을 포함한다.
비경구용 투여량 형태는 수성 또는 멸균 운반체를 사용하여 제조할 수 있다. 비경구용 용액은 개별적 복용의 세분화된 것에 적합한 용기에 패킹 될 수 있다. 근육내, 복강내, 정맥내 사용을 위해 본 발명의 화합물은 삼투압 및 적절한 pH에서 완충된 멸균된 수용액 또는 현탁액에 통상적으로 제공될 것이다. 적절한 수용성 매개체는 린저의 수용액(Ringer's solution) 및 등장성 소듐 클로라이드를 포함한다. 수성 현탁액은 셀룰로오스 유도체, 소듐 알지네이트, 폴리비닐-피롤리딘 및 트래거캔스 고무 같은 부유제(suspending agent) 및 레시틴과 같은 습윤제를 포함한다. 수성 현탁액에 적절한 방부제는 에틸 및 n-프로피레 p-하이드록시벤조에이트를 포함한다. 비경구용 제제는 그를 제조하기 위한 약제학적으로 허용가능한 수성 또는 불용성 액제, 분산, 현탁제, 유제 및 멸균분제를 포함한다. 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 식물유, 및 주사용 유기 에스테르 예로서 에틸올레이트를 포함한다. 유도성은 계면활성제, 레시틴과 같은 코팅을 사용하거나, 적절한 입자 크기를 유지시켜 유지될 수 있다. 고형의 제형을 위한 담체는 (a) 충진제 또는 증량제, (b) 결합제 (c) 보습제, (d) 붕해제, (e) 용액 지연제, (f) 흡수 가속화제, (g) 흡착제, (h) 활택제, (i)완충제 및 (j) 분사제를 포함한다.
조성물은 또한 방부제, 습유제, 유제, 및 분산제와 같은 애주번트; 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 및 소르브산과 같은 항미생물제; 당 또는 염화나트륨과 같은 등장화제, 알루미늄 모노스테아레이트 및 겔라틴과 같은 흡수-지연화제, 및 흡수-증진제를 포함할 수 있다.
생리학적으로 허용가능한 담체는 당업계에서 잘 공지되어 있다. 액상 담체의 예는 액체이며. 본 발명에 따라 화합물이 액제, 분산, 유제를 형성한다. 메틸파라벤 및 프로필파라벤과 같은 호환성의 항산화제는 고체 및/또는 액체 조성물로 존재할 수 있고 감미료(sweetener)로 존재할 수 있다.
본 발명에 따라 약제학적 조성물은 유제 조성물로 통상적으로 사용되는 적절한 유화제를 포함할 수 있다. 이러한 유화제는 H.P. Fiedler, 1989, Lexikon der Hifssoffe fur Pharmazie, Kosmetic und agrenzende Gebiete, Cantor ed., Aulendorf, Germany, 및 in Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1986, American Pharmaceutical Association, Washington, DC, 및 the Pharmaceutical Sociaty of Great Britain, London, UK와 같은 표준 출판물(standard publication)에 기재되어 있으며 본원에 참조도 포함한다. 겔화제는 또한 본 발명에 따라 조성물에 첨가될 수 있다. 카보머(carbomer)와 같은 폴리아크릴산 유도체는 겔화제의 예이고, 보다 바람직하게 카보폴(carbopol)의 다양한 형태는 약 0.2 내지 2%의 양으로 일반적으로 사용된다. 현탁제는 물-유리 연고, 오일 내 물 유제, 물 내 오일 유제, 유제 겔 또는 겔과 같은 크림(cream), 연고로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 정맥내, 근육내, 방광내, 피하, 직장, 수조내(intracisternal), 질내, 복강내, 방광내, 국소(topical) 또는 국소 투여(local administration) 및 흡입(구강 또는 비강 분무)에 의한 투여를 포함하는 경구 또는 비경구 경로를 통해 투여될 수 있는 것이 예상된다. 경구 투여에서, 본 발명의 화합물은 통상적으로 정제, 캡슐제, 또는 액제 및 현탁제의 형태로 제공될 것이다. 투여의 다른 방법은 피하 임플란트 및 피부 페치와 같은 방출 조절형 제제를 포함한다.
본 발명의 화합물의 유효 복용량은 통상적인 방법에 의해 확인될 수 있다. 특정 복용 수준은 증상의 중증도, 치료가 필요한 증상의 형태, 투여 경로, 체중, 연령, 환자의 일반적인 건강 및 다른 약제의 투여와 같은 많은 요소를 고려하여 어떤 특정 환자에게 요구된다.
통상적으로, 매일 복용량(단일 복용 또는 분할 복용으로 투여하든지 간에) 하루에 약 0.01 내지 1000mg, 더욱 통상적으로 약 1 내지 500mg, 및 가장 통상적으로 하루에 약 10 내지 200mg의 범위가 될 것으로 예상된다. 통상적인 복용량은 약 0.0001 내지 15mg/kg, 특히 0.01 내지 7mg/kg, 가장 특히 0.15 내지 2.5mg/kg으로 예상되는 것으로 단위 몸무게당 복용량은 표현된다.
예상되는 구강에 복용량 범위는 1 내지 4번 각각 섭취시, 매일 약 0.01 내지 500 mg/kg를, 보다 바람직하게는 약 0.05 내지 약 100 mg/kg를 포함한다. 본 발명의 어떤 화합물은 매일 0.05 내지 약 50 mg/kg 범위로 구강에 복용할 수 있고, 반면 그 외의 것은 0.05 내지 약 20 mg/kg 범위로 복용할 수 있다. 주입 복용량은 몇 분 내지 몇 일 동안의 기간 동안에 약제학적 담체와 혼합한 억제제의 약 0.1 내지 1.0 x 104㎍(kg.min) 범위이다. 국소 투여시에, 본 발명의 화합물은 매개체에 약의 약 0.1 내지 10% 농도의 약제학적 운반체와 혼합할 수 있다. 캡슐제, 정제 또는 다른 제제(예로서, 액상 및 필름 코팅된 정제)는 0.5 내지 200 mg, 예로서 1, 3,5, 10,15, 25,35, 50 mg, 60 mg, 및 100 mg일 수 있고 기술하는 방법에 따라 투여될 수 있다. 1일 용량은 표준 체중을 갖는 성인의 경우 10 내지 5000 mg이다.
일반적인 실험:
NMR 스펙트럼은 Bruker 모델 DPX400(400 MHz) 또는 DPX500(500 MHz) 분광계상에서 수득하였다. 하기 1H NMR 데이타 포맷은 테트라메틸실란의 다운필드(ppm)를 참고로한 화학적 쉬프트이다(다중, Hz에서 커플링 상수 J, 적분).
지시된 바와 같이 양성 또는 음성 모드로 전자분무 이온법을 사용하여 Agilent series 1100 MSD상에서 수득하였다.
실시예 1
Figure 112006030438514-PCT00006
8-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온.
방법 A
일반적인 방법 1:
A.3- 메톡시 -8- 메틸 -1H- 퀴녹살린 -2-온. 톨루엔(50mL) 내의 이테르븀 트리플레이트(1.0g, 1.64mmol), 트리메톡시-아세트산 메틸 에스테르(5.37g, 37.7mmol) 및 2,3-디아미노폴루엔(2.00g, 16.4mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 14시간 동안 100℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 진공 여과로 회수하였다. 톨루엔(2 x 50mL)로 세척하고, 침전물을 진공상태에서 1.5g(48%)의 3-메톡시-8-메틸-1H-퀴녹살린-2-온을 수득하고 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
MS(전자분무): C10H10N2O2에 대한 질량 계산치, 190.2; m/z 실측치, 191.1〔M+H〕+. 1H NMR(400MHz, CDCl3): 11.34 (br s, 1H). 7.25(d, J=7.8 Hz,1H), 7.13 내지 7.10(m, 2H), 4.14(s, 3H), 2.59(s, 3H).
일반적인 방법 2:
B.8- 메틸 -3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 퀴녹살린 -2-온. 톨루엔(2ml)에서 3-메톡시-8-메틸-1H-퀴녹살린-2-온(50mg, 0.26mmol)을 포함한 밀봉된 튜브에서 N-메틸피페라진(0.88mL, 0.71mmol) 및 2-하이드록시피리딘(~5mg)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 120℃에서 가열했다. 반응 용액을 냉각시키고, 용매를 진공상태에서 제거하였다. 조산물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(0 내지 10% MeOH/디클로로메탄(DCM)) 표제 화합물 43 mg(59%)을 수득하였다.
MS(전자분무): C14H18N4O에 대한 질량 계산치, 258.3; m/z 실측치, 259.2〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 10.42 (br s, 1H). 7.38(d, J=7.8 Hz,1H), 7.15 내지 7.12(m, 1H), 7.05(d, J=7.3Hz,1H), 4.07 내지 4.00(m, 4H), 2.60 내지 2.57(m, 4H), 2.49(s, 3H), 2.36(s, 3H).13C NMR(400 MHz, CDCl3): 153.8, 151.1, 133.5, 127.6, 126.9, 124.4, 124.1, 123.0, 55.6, 47.0, 47.0, 16.9.
방법 B
일반적인 방법 3:
8- 메틸 -3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 퀴녹살린 -2-온. 톨루엔(2ml)에서 3-메톡시-8-메틸-1H-퀴녹살린-2-온(50mg, 0.26mmol), N-메틸피페라진(0.88mL, 0.71mmol) 및 촉매성 2-하이드록시피리딘의 혼합물을 엠리 합성기(Emrys™ Synthesizer)(Personal Chemistry)을 사용하여 마이크로파 쪼임(microwave irradiation) 하에서170℃에서 10분동안 가열하였다. 용매를 진공상태에서 제거하였고, 조산물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(0 내지 10% MeOH/디클로로메탄(DCM)) 표제 화합물 50 mg(68%)을 수득하였다:
MS(전자분무): C14H18N4O에 대한 질량 계산치, 258.3; m/z 실측치, 259.2〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 10.42 (br s, 1H). 7.38(d, J=7.8 Hz,1H), 7.15 내지 7.12(m, 1H), 7.05(d, J=7.3Hz,1H), 4.07 내지 4.00(m, 4H), 2.60 내지 2.57(m, 4H), 2.49(s, 3H), 2.36(s, 3H).13C NMR(400 MHz, CDCl3): 153.8, 151.1, 133.5, 127.6, 126.9, 124.4, 124.1, 123.0, 55.6, 47.0, 47.0, 16.9.
실시예 2
Figure 112006030438514-PCT00007
8-메틸-3-피페라진-1-일-1H-퀴녹살린-2-온.
메톡시-8-메틸-1H-퀴녹살린-2-온 (50 mg, 0.26mmol) 및 에틸피페라진(113 mg, 1.32mmol)을 사용하여 일반적인 방법 2에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 정제하여 23 mg(46%)의 표제 화합물의 23mg(46%)를 수득하였다.
MS(전자분무): C13H16N4O에 대한 질량 계산치, 244.3; m/z 실측치, 245.2〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 9.5 (br s, 1H). 7.39(d, J=8.3 Hz,1H), 7.15 내지 7.12(m, 1H), 7.05(d, J=7.1Hz,1H), 3.98 내지 3.95(m, 4H), 3.08 내지 3.02(m, 4H), 2.42(s, 3H).
실시예 3
Figure 112006030438514-PCT00008
8-니트로-3-피페라진-1-일-1H-퀴녹살린-2-온.
A. 3- 메톡시 -8-니트로-1H- 퀴녹살린 -2-온. 3-니트로-1,2-페닐렌디아민(2.0g, 13.1mmol)을 사용하여 일반적인 방법 1에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 실온에서 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공상태에서 농축시키고 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
MS(전자분무): C9H7N3O4에 대한 질량 계산치, 221.0; m/z 실측치, 222.1〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.31 (d, J=8.0 Hz,1H), 7.98(d, J=8.0Hz,1H), 7.43(t, J=8.0Hz,1H), 4.11(s, 3H).
B. 8-니트로-3-피페라진-1-일-1H- 퀴녹살린 -2-온 3-메톡시-8-니트로-1H-퀴녹살린-2-온(100mg, 0.45mmol) 및 피페라진(155 mL, 1.80mmol)을 일반적인 방법 2에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(0 내지 5% MeOH/DCM) 표제 화합물 21 mg(17%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.12 (d, J=8.0 Hz,1H), 7.77(d, J=8.0Hz,1H), 7.24(t, J=8.0Hz,1H), 4.10 내지 4.08(m, 4H), 3.03 내지 3.00(m, 4H).
실시예 4
Figure 112006030438514-PCT00009
7,8-티플루오로-3-피페라진-1-일-1H-퀴녹살린-2-온.
A. 7,8- 디플루오로 -3- 메톡시 -1H- 퀴녹살린 -2-온. 3,4-트리플루오로메틸-1,2- 페닐렌디아민 (680g, 4.68mmol)을 사용하여 일반적인 방법 1에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 실온에서 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공상태에서 농축시키고 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
MS(전자분무): C10H7F2N2O에 대한 질량 계산치, 211.0; m/z 실측치, 212.3〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 12.72(br s, 1H), 7.34 내지 7.28(m, 1H), 7.25 내지 7.21(m, 1H), 4.00(s, 3H).
B. 7,8- 디플루오로 -3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 퀴녹살린 -2-온. 7,8-디플루오로-3-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온(100mg, 0.47mmol) 및 피페라진(163mg, 1.88mmol)을 일반적인 방법 2에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(0 내지 5% MeOH/DCM) 표제 화합물 30 mg(25%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): 7.23 내지 7.19(m, 1H), 7.02 내지 6.95(m, 1H), 3.96 내지 3.94(m, 4H), 3.04 내지 3.00(m, 4H).
실시예 5
Figure 112006030438514-PCT00010
8-메틸-3-(3-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온.
3-메톡시-8-메틸-1H-퀴녹살린-2-온(50mg, 0.26mmol) 및 메틸피페라진(132mg, 1.32mmol)을 사용하여 일반적인 방법 2에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 역상 크로마토그래피(C18; 10 내지 90% MeOH/MeCN)에 의해 정제하여 TFA 염인 산물을 수득하고, NaHCO3를 사용하여 염기를 제거하여 표제 화합물 27 mg(42%)을 수득하였다.
MS(전자분무): C14H18N4O에 대한 질량 계산치, 258.3; m/z 실측치, 259.2〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 9.5(br s, 1H), 7.38 (d, J=8.2 Hz,1H), 7.13 내지 7.11(m, 1H), 7.06(d, J=7.1 Hz,1H), 4.81 내지 4.78(m, 2H), 3.03 내지 3.00(m, 1H), 2.66 내지 2.63(m, 1H), 2.42(s, 3H), 1.15(d, J=6.8 Hz,3H).
실시예 6
Figure 112006030438514-PCT00011
3-(3-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온.
A. 3- 메톡시 -1H- 퀴녹살린 -2-온. 1,2-페닐렌디아민(2.0g, 18.5mmol)을 사용하여 일반적인 방법 1에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 실온에서 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공상태에서 농축시키고 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
MS(전자분무): C9H8N2O2에 대한 질량 계산치, 176.0; m/z 실측치, 177.1〔M+H 〕+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): 11.72(br s, 1H), 7.77 내지 7.74(m, 1H), 7.54 내지 7.52(m, 1H), 7.31 내지 7.21(m, 2H), 3.95(s, 3H).
B. 3-(3- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 퀴녹살린 -2-온. 3-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온(100mg, 0.56mmol) 및 피페라진(226 mL, 2.22mmol)을 일반적인 방법 2에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(0 내지 5% MeOH/DCM) 표제 화합물 50mg(36%)을 수득하였다.
MS(전자분무): C13H16N4O에 대한 질량 계산치, 244.1; m/z 실측치, 245.2〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): 9.05(br s, 1H), 7.32 내지 7.30(m, 1H), 7.21 내지 7.08(m, 3H), 4.81 내지 4.79(m, 2H), 3.35 내지 3.02(m, 4H), 2.56 내지 2.53(m, 1H), 1.19(d, J=6.8 Hz,3H).
실시예 7
Figure 112006030438514-PCT00012
3-〔4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일〕8-메틸-1H-퀴녹살린-2-온.
3-메톡시-8-메틸-1H-퀴녹살린-2-온(50mg, 0.26mmol) 및 N-하이드록시에틸피페라진(0.16mL, 1.32mmol)을 일반적인 방법 2에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였 다. 역상 크로마토그래피(C18; 10 내지 90% MeOH/MeCN)에 의해 정제하여 TFA 염인 산물을 수득하고, NaHCO3를 사용하여 염기를 제거하여 표제 화합물 10mg(13%)을 수득하였다.
MS(전자분무): C15H20N4O2에 대한 질량 게산치, 288.3; m/z 실측치, 289.2〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3): 9.7(br s, 1H), 7.39(d, J=8.3Hz, 1H), 7.14 내지7.10(m, 1H), 7.06(d, J=7.3Hz, 1H), 4.03 내지 4.00(m, 4H), 3.68 내지 3.65 (m, 2H), 2.88 내지 2.70 (m, 6H), 2.43(s, 3H).
실시예 8
Figure 112006030438514-PCT00013
6-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온; 및 7-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온.
방법 A
A. 6- 클로로 -3- 메톡시 -1H- 퀴녹살린 -2-온 및 7- 클로로 -3- 메톡시 -1H- 퀴녹살린 -2-온. 4-클로로-1,2-페닐렌디아민(500mg, 3.50mmol), 트리메톡시-아세트산 메틸 에스테르(862mg, 5.25mmol) 및 이테르븀 트리플레이트(43mg, 0.07mmol)을 사용하여 일반적인 방법 1에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 침전물을 회수하고 클로 로폼(20mL)에서 용해시켰다. 용액을 숯(charcoal)으로 탈색시키고(de-colorized), 여과하고 및 진공에서 농축하여 위치이성질체의 1:1 혼합물과 같은 산물의 1.4g(48%)을 수득하였다.
MS(전자분무): C9H7ClN2O2에 대한 질량 계산치, 210.0; m/z 실측치, 211.1〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz,CD3OD): 7.59 내지 7.54(m, 2H), 7.33(dd, J=8.8, 2.3, 1H), 7.26 내지 7.22(m, 3H), 4.07 내지 4.00(m, 6H).
상기 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(20 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 상에 의해 정제하여 6-클로로-3-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온의 100mg 및 7-클로로-3-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온의 150mg를 수득하였다.
6-클로로-3-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온: 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 11.45((br s, 1H), 7.57(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.35(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.27 내지 7.24(dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.16 내지 4.13(m, 3H).
7-클로로-3-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온: 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 11.40((br s, 1H), 7.66(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.34 내지 7.32(dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.27 내지 7.25(d, J=8.6Hz, 1H), 4.15 내지 4.13(m, 3H).
B. 6- 클로로 -3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 퀴녹살린 -2-온 및 7- 클로로 -3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H- 퀴녹살린 -2-온. 6-클로로-3-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온 및 7-클로로-3-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온(총 100mg, 0.48mmol), 및 N-메틸피페라 진(0.27mL, 2.38mmol)의 혼합물을 일반적인 방법 2에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 역상 크로마토그래피(C18; 10 내지 90% MeOH/MeCN)에 의해 정제하여 TFA 염인 산물을 수득하고, NaHCO3를 사용하여 염기를 제거하여 표제 위치이성질체의 1:1 혼합물의 30mg(23%)을 수득하였다.
MS(전자분무): C13H15ClN4O에 대한 질량 계산치, 278.1; m/z 실측치, 279.1〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 11.12(br s, 2H), 7.50(d, J=2.3Hz, 1H), 7.42(d, J=8.6Hz, 1H), 7.18 내지 7.13(m, 2H), 7.10(d, J=2.3Hz, 1H), 7.42(d, J=8.6Hz, 1H), 4.09 내지4.04(m, 8H), 2.58 내지 2.55(m, 8H), 2.36(s, 6H).
방법 B
일반적인 방법 4:
A. 2,3,6- 트리클로로 - 퀴녹살린 . 6-클로로-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온(500mg, 2.54mmol) 및 인 옥시클로라이드(3mL)의 혼합물을 DMF(~0,1mL)과 처리하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류로 가열하였다. 이 용액을 실온에서 냉각시키고, 조심스럽게 얼음에 부어 넣는다. 결과로 생긴 고체를 회수하고, 물(2 x 20mL)로 세척한 후에, 진공상태에서 건조하여 2,3,6-트리클로로-퀴녹살린의 510mg(86%)을 얻고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
MS(전자분무): C8H3Cl3N2에 대한 질량 계산치, 233.9; m/z 실측치, 235.2〔 M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.03(d, J=2.3Hz, 1H), 7.98(d, J=9.1Hz, 1H), 7.77 내지 7.74(dd, J=9.1, 2.3Hz, 2H).
일반적인 방법 5:
B. 2,6- 디클로로 -3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 퀴녹살린 및 3,6- 디클로로 -2-(4-메틸-피페라진-1-일)- 퀴녹살린 . DMF(3mL)에서 2,3,6-트리클로로-퀴녹살린(100mg, 0.43mmol)의 용액에 N-메틸피페라진(0.47mL, 0.43mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 그 다음에 용매를 진공상태에서 제거하였다. 산물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,6-디클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴녹살린의 47mg 및 3,6-디클로로-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴녹살린의 28mg을 수득하였다. 2,6-디클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴녹살린: 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 7.80(d, J=2.3Hz, 1H), 7.75(d, J=8.8Hz, 1H), 7.46 내지 7.43(dd, J=8.8, 2.3Hz, 2H), 3.63 내지 3.62(m, 4H), 2.64 내지 2.61(m, 4H), 2.38(s, 3H).
3,6-디클로로-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴녹살린: 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 7.85(d, J=2.3Hz, 1H), 7.77(d, J=8.8Hz, 1H), 7.59 내지 7.56(dd, J=8.8, 2.3Hz, 2H), 3.63 내지 3.61(m, 4H), 2.64 내지 2.62(m, 4H), 2.39(s, 3H).
일반적인 방법 6:
C. 6- 클로로 -3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 퀴녹살린 -2-온 및 7- 클로로 -3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H- 퀴녹살린 -2-온. 2,6-디클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴녹살린 및 3,6-디클로로-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴녹살린 (총 50mg, 0.17mmol)의 1:1 혼합물을 THF(2ml)에서 용해시키고, 1M LiOH(1mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 16시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 용액을 물(5mL) 및 클로로폼(5mL) 사이에서 분할하였다. 유기의 상(organic phase)에서 건조하고, 용매를 증발시켜 표제 위치이성질체의 1:1 혼합물의 20mg(43%)을 수득하였다.
MS(전자분무): C13H15ClN4O에 대한 질량 계산치, 278.1; m/z 실측치, 279.1〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 11.12(br s, 2H), 7.50(d, J=2.3Hz, 1H), 7.42(d, J=8.6Hz, 1H), 7.18 내지 7.13(m, 2H), 7.10(d, J=2.3Hz, 1H), 7.02(d, J=8.6Hz, 1H), 4.09 내지 4.04(m, 8H), 2.58 내지 2.55(m, 8H), 2.36(s, 6H).
실시예 9
Figure 112006030438514-PCT00014
6-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온.
2,6-디클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴녹살린(63mg, 0.21mmol)을 일반적인 방법 6에 기술된 바와 같이 반응을 수행하여 표제 화합물을 51% 수율(30mg)로 수득하였다.
MS(전자분무): C13H15ClN4O에 대한 질량 계산치, 278.1; m/z 실측치, 279.1〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): 12.21(br s, 2H), 7.36(d, J=2.3Hz, 1H), 7.20 내지 7.17(dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 7.13(d, J=8.6Hz, 1H), 3.94 내지 3.91(m, 4H), 2.42 내지 2.40(m, 4H), 2.21(s, 3H).
실시예 10
Figure 112006030438514-PCT00015
7-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온.
3,6-디클로로-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴녹살린(20mg, 0.07mmol)을 사용하여 일반적인 방법 6에 기술된 바와 같이 반응을 수행하여 표제 화합물을 34% 수율(7mg)로 수득하였다.
MS(전자분무): C13H15ClN4O에 대한 질량 계산치, 278.1; m/z 실측치, 279.1〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 9.88(br s, 2H), 7.42(d, J=8.6Hz, 1H), 7.17 내지 7.14(dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 7.04(d, J=2.3Hz, 1H), 4.04 내지 4.02(m, 4H), 2.58 내지 2.55(m, 4H), 2.35(s, 3H).
실시예 11
Figure 112006030438514-PCT00016
3-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온; 및 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-7-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온.
A. 3- 메톡시 -6- 트리플루오로메틸 -1H- 퀴녹살린 -2-온 및 3- 메톡시 -7- 트리플루오로메틸 -1H- 퀴녹살린 -2-온. 4-트리플루오로메틸-1,2-페닐렌디아민(2.00g 11.35mmol)을 사용하여 일반적인 방법 1에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공상태에서 농축시키고, 그 조산물을 에틸 아세테이트에서 용해시켰다. 이 용액을 실리카 겔의 플러그(plug)에 통과시키고, 위치이성질체의 1:1 혼합물의 산물의 수율 1.5g(54%)로 농축하였다.
MS(전자분무): C10H7F3N2O2 에 대한 질량 계산치, 244.1 m/z 실측치, 245.1〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 12.21(br s, 2H), 7.96(d, J=1.5Hz, 1H), 7.75(d, J=8.3Hz, 1H), 7.62 내지 7.53(m, 3H), 7.47(d, J=8.3Hz, 1H), 4.21 내지 4.18(m, 6H).
이 1:1 혼합물의 부분은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 20 내지 50% THF/헥산으로 용출시켜 3-메톡시-6-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온의 500mg 및 3-메톡시-6-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온의 200mg을 수득하였다.
3-메톡시-6-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온: 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 12.43(br s, 1H), 7.94(d, J=1.5Hz, 1H), 7.60 내지 7.58(dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H), 7.49(d, J=8.3Hz, 1H), 4.17 내지 4.15(m,3H).
3-메톡시-6-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온: 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 12.18(br s, 1H), 7.74(d, J=8.6Hz, 1H), 7.66(d, J=1.5Hz, 1H), 7.55 내지 7.53(dd, J=8.6, 1.5Hz, 1H), 4.18(s,3H).
B. 3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-6- 트리플루오로메틸 -1H- 퀴녹살린 -2-온 및 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-7- 트리플루오로메틸 -1H- 퀴녹살린 -2-온. 3-메톡시-6-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온 및 3-메톡시-7-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온(총 96mg, 0.37mmol)의 1:1 혼합물을 일반적인 방법 3에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 역상 크로마토그래피(C18; 10 내지 90% MeOH/MeCN, 1% TFA)에 의해 정제하여 TFA 염인 산물을 수득하고, NaHCO3를 사용하여 염기를 제거하여 표제 위치이성질체의 1:1 혼합물의 60mg(56%)을 수득하였다.
MS(전자분무): C14H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 312.2; m/z 실측치, 313.1〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): 12.35(br s, 2H), 7.61(d, J=1.5Hz, 1H), 7.50 내지 7.40(m, 4H), 7.30(d, J=8.3Hz, 1H), 4.00 내지 3.95(m, 8H), 2.43 내지2.40(m, 8H), 2.20(s, 3H).
실시예 12
Figure 112006030438514-PCT00017
3-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온.
3-메톡시-6-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온(100mg, 0.41mmol)을 일반적인 방법 3에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 역상 크로마토그래피(C18; 10 내지 90% MeOH/MeCN, 1% TFA)에 의해 정제하여 TFA 염인 산물을 수득하고, NaHCO3를 사용하여 염기를 제거하여 표제 위치이성질체의 1:1 혼합물의 70mg(55%)을 수득하였다.
MS(전자분무): C14H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 312.2; m/z 실측치, 313.1〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 11.34(br s, 2H), 7.79(d, J=1.5Hz, 1H), 7.43 내지 7.41(dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H), 7.18(d, J=8.3Hz, 2H), 4.13 내지 4.10(m, 4H), 2.61 내지 2.59(m, 4H), 2.37(s, 3H).
실시예 13
Figure 112006030438514-PCT00018
3-(4-메틸-피페라진-1-일)-7-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온.
3-메톡시-7-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온(100mg, 0.41mmol)을 일반적인 방법 3에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 역상 크로마토그래피(C18; 10 내지 90% MeOH/MeCN, 1% TFA)에 의해 정제하여 TFA 염인 산물을 수득하고, NaHCO3를 사용하여 염기를 제거하여 표제 위치이성질체의 1:1 혼합물의 70mg(55%)을 수득하였다.
MS(전자분무): C14H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 312.2; m/z 실측치, 313.1〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 10.55(br s, 1H), 7.56(d, J=8.3Hz, 1H), 7.45 내지 7.46(dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H), 7.31(d, J=1.5Hz, 1H), 4.18 내지 4.15(m, 4H), , 2.60 내지 2.57(m, 4H), 2.36(s,3H).
실시예 14
Figure 112006030438514-PCT00019
6,7-디클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온.
방법 A
A. 6,7- 디클로로 -3- 메톡시 -1H- 퀴녹살린 -2-온. 4,5-디클로로-1,2-페닐렌디아민(300mg, 1.69mmol)를 사용하여 일반적인 방법 1에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 침전물을 진공 여과에 의해 회수하고 추가 정제하지 않고 사용하였다(150mg, 36%).
MS(전자분무): C9H6Cl2N2O2에 대한 질량 계산치, 243.9; m/z 실측치, 245.0〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): 7.71(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.35(s, 1H), 3.95(s, 3H). 13C NMR(400 MHz, DMSO-d 6):156.5, 150.3, 130.7, 130.5, 128.8, 127.3, 125.2, 116.2, 54.8.
B. 6,7- 디클로로 -3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 퀴녹살린 -2-온. 6,7-디클로로-3-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온 (292mg, 1.19mmol)룰 일반적인 방법 2에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물의 180mg(49%)을 수득하였다.
MS(전자분무): C13H14Cl2N4O에 대한 질량 계산치, 312.1; m/z 실측치, 313.1〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 9.98(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.09(s, 1H), 4.01 내지 3.98(m, 4H), 2.43 내지 2.39(m, 4H), 2.20(s, 3H). 13C NMR(400 MHz, CDCl3):153.0, 151.4, 132.9, 129.5, 128.3, 127.5, 126.8, 115.6, 55.3, 46.6, 46.1, 30.0.
방법 B
A. 2,6,7- 트리클로로 -3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 퀴녹살린 . 상업적으로 유용한 2,3,6,7-테트라클로로-퀴녹살린(1.00g, 3.76mmol) 및 N-메틸피페라진(0.43mL, 3.95mmol)을 일반적인 방법 5에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(4% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 2,6,7-트리클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴녹살린의 1.1g(89%)를 수득하였다.
MS(전자분무): C13H13Cl3N4에 대한 질량 계산치, 330.0; m/z 실측치, 331.1〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 7.95(s, 1H), 7.93(s, 1H), 3.65 내지 3.62(m, 4H), 2.65 내지 2.62(m, 4H), 2.38(s, 3H).
B. 6,7- 디클로로 -3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 퀴녹살린 -2-온. 2,6,7-테트라클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴녹살린(100mg, 0.30mmol) 및 3M KOH(1mL)을 일반적인 방법 6에 기술된 바와 같이 반응을 수행하여 표제 화합물의 60mg(64%)를 수득하였다.
MS(전자분무): C13H14Cl2N40에 대한 질량 계산치, 312.1; m/z 실측치, 313.1〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 9.98(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.09(s, 1H), 4.02 내 지 3.99(m, 4H), 2.43 내지 2.40(m, 4H), 2.20(s, 3H). 13C NMR(400 MHz, CDCl3):153.0, 151.4, 132.9, 128.5, 128.3, 127.5, 126.8, 115.6, 55.3, 46.6, 46.1, 30.0.
실시예 15
Figure 112006030438514-PCT00020
6,7-디클로로-3-피페라진-1-일-1H-퀴녹살린-2-온.
6,7-디클로로-3-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온(100mg, 0.41mmol) 및 피페라진(177mg, 2.05mmol)을 일반적인 방법 3에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 역상 크로마토그래피(C18; 10 내지 90% MeOH/MeCN, 1% TFA)에 의해 정제하여 TFA 염인 산물을 수득하고, NaHCO3를 사용하여 염기를 제거하여 표제 화합물의 25mg(16%)을 수득하였다.
MS(전자분무): C12H12Cl2N40에 대한 질량 계산치, 298.0; m/z 실측치, 299.1〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 7.58(s, 1H), 7.15(s, 1H), 4.05 내지 4.02(m, 4H), 3.06 내지 3.03(m, 4H). 13C NMR(500 MHz, CDCl3):153.4, 151.1, 133.3, 128.2, 128.0, 127.9, 127.0, 115.5, 48.5, 46.7, 30.1
실시예 16
Figure 112006030438514-PCT00021
6,7-디클로로-3-(4-메틸-〔1,4〕디아제판-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온.
A. 2,6,7- 트리클로로 -3-(4- 메틸 -〔1,4〕 디아제판 -1-일)-1H- 퀴녹살린 . 상업적으로 유용한 2,3,6,7-테트라클로로-퀴녹살린(100mg, 0.38mmol) 및 N-메틸-호모메틸피페라진(0.05mL, 0.38mmol)을 일반적인 방법 5에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(4% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 2,6,7-트리클로로-3-(4-메틸-〔1,4〕디아제판-1-일)-퀴녹살린의 25g(19%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): 7.90(s, 1H), 7.83(s, 1H), 3.92 내지 3.83(m, 4H), 2.87 내지 2.85(m, 2H), 2.68 내지 2.65(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.13 내지2.10(m, 2H).
B.6,7- 디클로로 -3-(4- 메틸 -〔1,4〕 디아제판 -1-일)-1H- 퀴녹살린 -2-온. 2,6,7-트리클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴녹살린(25mg, 0.07mmol) 및 3M KOH(1mL)을 일반적인 방법 6에 기술된 바와 같이 반응을 수행하여 표제 화합물의 10mg(42%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): 7.51(s, 1H), 7.09(s, 1H), 4.10 내지 4.02(m, 4H), 2.86 내지 2.84(m, 2H), 2.63 내지 2.60(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.09 내지 2.07(m, 2H).
실시예 17
Figure 112006030438514-PCT00022
6,7-디플루오로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온.
A. 6,7- 디플루오로 -3- 메톡시 -1H- 퀴녹살린 -2-온. 4,5-디플루오로-1,2-페닐렌디아민(1,00mg, 6.90mmol)를 사용하여 일반적인 방법 1에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 침전물을 진공 여과에 의해 회수하고 추가 정제하지 않고 사용 하였다(1.44g, 98%).
MS(전자분무): C9H6F2N2O2에 대한 질량 계산치, 212.2; m/z 실측치, 213.1〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): 12.43(br s, 1H), 7.63 내지 7.58(dd, J=11.1, 8.1Hz, 1H), 7.15(d, J=11.1, 8.1Hz, 1H), 3.94(s, 3H).
B. 6,7- 디플루오로 -3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 퀴녹살린 -2-온. 6,7-디플루오로-3-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온(200mg, 0.94mmol)을 일반적인 방법 2에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물의 180mg(49%)을 수득하였다.
MS(전자분무): C13H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 280.3; m/z 실측치, 281.2〔M+H〕+.1H NMR(400 MHz, CDCl3): 7.31 내지 7.26(m, 1H), 7.09(dd, J=10.6, 7.8 Hz, 1H), 4.03 내지 4.00(m, 4H), 2.59 내지 2.56(m, 4H), 2.35(s, 3H).
실시예 18
Figure 112006030438514-PCT00023
7-클로로-6-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온 및 6-클로로-3-메톡시-7-메틸-1H-퀴녹살린-2-온.
A. 7- 클로로 -3- 메톡시 -6- 메틸 -1H- 퀴녹살린 -2-온; 및 6- 클로로 -7- 메틸 -3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H- 퀴녹살린 -2-온. 4-클로로-5-메틸-1,2-페닐렌디아민(200mg, 1.28mmol)을 사용하여 일반적인 방법 1에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 실온에서 냉각시킨 후에, 용액을 진공상태에서 농축시키고 추가 정제하지 않고 사용하였다.
MS(전자분무): C10H9ClN2O2에 대한 질량 계산치, 224.0; m/z 실측치, 225.1〔M+H〕+.
B. 7- 클로로 -6- 메틸 -3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 퀴녹살린 -2-온 및 6- 클로로 -7- 메틸 -3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 퀴녹살린 -2-온. 6-클로로-3-메톡시-7-메틸 -1H-퀴녹살린-2-온 및 7-클로로-3-메톡시-6-메틸-1H-퀴녹살린-2-온(총 1.28mmol)의 조 혼합물을 일반적인 방법 2에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 위치이성질체의 1:1 혼합물의 30mg(8%)을 수득하였다.
MS(전자분무): C14H17ClN4O에 대한 질량 계산치, 292.1; m/z 실측치, 293.1〔M+H〕+.1H NMR(400 MHz, CDCl3): 10.17(br s, 2H), 7.52(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.92(s, 1H), 4.10 내지 4.07(m, 4H), 2.68 내지 2.66(m, 4H), 2.42 내지 2.38(s, 6H).
실시예 19
Figure 112006030438514-PCT00024
7-클로로-6-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온.
A. 2,3,6- 트리클로로 -7- 메틸 - 퀴녹살린 . 6-클로로-7-메틸-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온(1.30g, 6.19mmoL)을 일반적인 방법 4에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 결과로 생긴 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 2,3,6-트리클로로-7-메틸-퀴녹살린의 700mg(46%)을 수득하였다.
MS(전자분무): C14H16Cl2N4에 대한 질량 계산치, 245.8; m/z 실측치, 246.9〔 M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.03(s, 1H), 7.88(s, 1H), 2.61(s, 3H).
B. 2,6- 디클로로 -7- 메틸 -3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 퀴녹살린 및 2,7- 디클로로 -6- 메틸 -3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 퀴녹살린 . 2,3,6-트리클로로-7-메틸-퀴녹살린(500mg, 2.04mmol)을 일반적인 방법 5에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(2:1 헥산/THF)를 사용하여 정제하여 2,6-디클로로-7-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴녹살린의 105mg 및 2,7-디클로로-6-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴녹살린의 134mg을 수득하였다.
2,6-디클로로-7-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴녹살린: MS(전자분무): C14H16Cl2N4에 대한 질량 계산치, 310.1; m/z 실측치, 311.2〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 7.86(s, 1H), 7.68(s, 1H), 3.61 내지 3.58(m, 4H), 2.64 내지 2.60(m, 4H), 2.53(s, 3H), 2.38(s, 3H).
C. 7- 클로로 -6- 메틸 -3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 퀴녹살린 . 2,7-디클로로-6-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴녹살린(50mg, 0.16mmol)을 일반적인 방법 6에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 유기 추출물로부터 용매를 증발시켜 표제 화합물 10mg(21%)를 회수하였다.
MS(전자분무): C14H17ClN4O에 대한 질량 계산치, 292.1; m/z 실측치, 293.3〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): 12.05(br s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.15(s, 1H), 3.90 내지 3.87(m, 4H), 2.43 내지 2.42(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.20(s, 3H).
실시예 20
Figure 112006030438514-PCT00025
7-클로로-7-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온.
2,6-디클로로-7-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴녹살린(126mg, 0.41mmol)을 일반적인 방법 6에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 유기 추출물로부터 용매를 증발시켜 표제 화합물 85mg(67%)를 회수하였다.
MS(전자분무): C14H17ClN4O에 대한 질량 계산치, 292.1; m/z 실측치, 293.3〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): 12.17(br s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.06(s, 1H), 3.90 내지 3.87(m, 4H), 2.42 내지 2.40(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.20(s, 3H).
실시예 21
Figure 112006030438514-PCT00026
6-플루오로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온.
A. 6- 플루오로 -1,4- 디하이드로 - 퀴녹살린 -2,3- 디온 . 4-플루오로-1,2-페닐렌디 아민(1.00g, 7.92mmol)을 디에틸 옥살레이트(6mL)과 함께 130℃에서 16시간 동안 가열한다. 침전물을 진공 여과에서 회수하고 헥산(2 x 20mL)으로 세척하였다. 이조 산물은 대기 중에서 건조하고 추가 정제하지 않고 사용하였다(1.32g, 92%).
MS(전자분무): C8H5FN2O2에 대한 질량 계산치, 180.0; m/z 실측치, 181.2.3〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.17 내지 7.13(m, 1H), 6.95 내지 6.90(m, 2H).
B. 2,3- 디클로로 -6- 플루오로 - 퀴녹살린 . 6-플루오로-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온(1.30g, 7.22mmoL)을 일반적인 방법 4에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 결과로 생긴 고체를 에틸 아세테이트/헥산에서 재결정하여 2,3-디클로로-6-플루오로-퀴녹살린의 500mg(32%)을 수득하였다.
MS(전자분무): C8H3Cl2FN4에 대한 질량 계산치, 216.0; m/z 실측치, 217.1〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.07 내지 8.03(dd, J=9.4, 5.3 Hz, 1H), 7.69 내지 7.66(dd, J=9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.60 내지 7.51(m, 1H).
C. 2- 클로로 -6- 플루오로 -3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 퀴녹살린 . DCM(2mL)에서 2,3-디클로로-6-플루오로-퀴녹살린(240mg, 1.11mmol), N-메틸피페라진(0.12mL, 1.11mmol)를 일반적인 방법 5와 같이 반응을 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 30% THF/헥산)에 의해 정제하여 산물의 200mg(65%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): 7.88 내지 7.84(dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1H), 7.46 내 지 7.43(dd, J=9.4, 2.8 Hz, 1H), 7.33 내지 7.28(m, 1H).
D. 6- 플루오로 -3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 퀴녹살린 -2-온.
2,6-디클로로-7-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴녹살린(40mg, 0.14mmol)을 일반적인 방법 6에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 유기 추출물로부터 용매를 증발시켜 조 산물의 30mg를 회수하였고, 침전물을 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 10mg(27%)를 수득하였다.
MS(전자분무): C13H15FN4O에 대한 질량 계산치, 262.3; m/z 실측치, 263.3〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): 10.58(br s, 1H), 7.21 내지 7.18(dd, J=9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.04 내지 7.00(dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1H), 6.96 내지 6.91(m, 1H), 4.13 내지 4.10(m, 4H), 2.59 내지 2.56(m, 4H), 2.36(s, 3H).
실시예 22
Figure 112006030438514-PCT00027
7,8-디플루오로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온.
A. 7.8- 디플루오로 -3- 메톡시 -1H- 퀴녹살린 -2-온. 3,4-트리플루오로메틸-1,2-페닐렌디아민(680mg, 4.68mmol)을 일반적인 방법 1에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 실온에서 냉각시킨 후에, 이 용액을 진공상태에서 농축시키고 추가 정제하지 않고 사용하였다.
MS(전자분무): C10H7F2N2O에 대한 질량 계산치, 211.0; m/z 실측치, 212.3〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 12.72(br s, 1H), 7.34 내지 7.28(m, 1H), 7.25 내지 7.21(m, 1H), 4.00(s, 3H).
B. 7.8- 디플루오로 -3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 퀴녹살린 -2-온. 7,8-디플루오로-3-메톡시-1H-퀴놀린-2-온(100mg, 0.47mmol)을 일반적인 방법 2에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물의 40mg(31%)을 수득하였다.
MS(전자분무): C13H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 280.1; m/z 실측치, 281.3〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 9.45(br s, 1H), 7.23 내지 7.19(m, 1H), 7.02 내지 6.98(m, 1H), 4.04 내지 4.02(m, 4H), 2.58 내지 2.55(m, 4H), 2.35(s, 3H).
실시예 23
Figure 112006030438514-PCT00028
8-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온.
A. 8- 클로로 -3- 메톡시 -6- 트리플루오로메틸 -1H- 퀴녹살린 -2-온. 3-클로로-5-트리플루오로메틸-1,2-페닐렌디아민(2.0mg, 9.50mmol)을 사용하여 일반적인 방법 1에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 침전물의 1.5g을 여과에 의해 회수하고 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
MS(전자분무): C10H6ClF3N2O2에 대한 질량 계산치, 278.0; m/z 실측치, 279.0〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.81(s, 1H), 7.73(s, 1H), 4.11(s, 3H).
B. 8- 클로로 -3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-6- 트리플루오로메틸 -1H- 퀴녹살린 -2-온. 8-클로로-3-메톡시-6-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온(165mg, 0.59mmol)을 일반적인 방법 2에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물의 150mg(73%)을 수득하였다.
MS(전자분무): C14H14ClF3N4O에 대한 질량 계산치, 346.1; m/z 실측치, 347.2〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.93(br s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.44(s, 1H), 4.15 내지 4.12(m, 4H), 2.56 내지 2.53(m, 4H), 2.30(s, 1H).
실시예 24
Figure 112006030438514-PCT00029
3-피페라진-1-일-6-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온; 및 3-피페라진-1-일-7-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온.
3-메톡시-6-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온 및 3-메톡시-7-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온(100mg, 0.41 mmol 총량) 및 피페라진(176mg, 2.05 mmol)의 1:1 혼합물을 일반적인 방법 3에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 역상 크로마토그래피(C18; 10 내지 90% MeOH/MeCN, 1% TFA)에 의해 정제하여 표제 위치이성질체의 1:1 혼합물의 TFA 염(10mg, 8%)과 같은 산물을 수득하였다.
MS(전자분무): C13H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 298.2; m/z 실측치, 298.1〔M+H〕+. 1H NMR(400 MHz, 아세톤-d 6): 7.57 내지 7.55(m, 1H), 7.46 내지 7.43(m, 1H), 7.39 내지 7.31(m, 4H), 4.30 내지 4.26(m, 4H), 3.41 내지 3.38(m, 4H).
실시예 25 내지 28에서 위치이성질체의 하기의 혼합물은 일반적인 방법 1 및 2에 의해 적절한 개시 물질로부터 제조된다. 혼합물은 역상 크로마토그래피(C18; 10 내지 90% MeOH/MeCN, 1% TFA)에 의해 정제하여, TFA 염과 같은 산물을 수득하였다. 모든 NMR 스펙트럼은 실시예 11과 같은 위치이성질체의 1:1 혼합물과 일치한다. 각각의 위치이성질체는 하기의 일반적인 방법 4 내지 6 에 의해 적절한 퀴녹살린-디온으로부터 제조된다.
실시예 25
Figure 112006030438514-PCT00030
6-클로로-7-플루오로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온; 및 7-클 로로-6-플루오로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온.
MS(전자분무): C13H14ClF3N4O에 대한 질량 계산치, 296.1; m/z 실측치, 297.2〔M+H〕+(단일 최고점 관찰).
실시예 26
Figure 112006030438514-PCT00031
7-클로로-3-피페라진-1-일-1H-퀴녹살린-2-온; 및 6-클로로-3-피페라진-1-일-1H-퀴녹살린-2-온.
MS(전자분무): C12H13ClN4O에 대한 질량 계산치, 264.0; m/z 실측치, 265.0〔M+H〕+(단일 최고점 관찰).
실시예 27
Figure 112006030438514-PCT00032
6-클로로-3-(3-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온; 및 7-클로로-3-(3-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴녹살린-2-온.
MS(전자분무): C13H15ClN4O에 대한 질량 계산치, 278.1; m/z 실측치, 279.1〔 M+H〕+(단일 최고점 관찰).
실시예 28
Figure 112006030438514-PCT00033
3-(3-메틸-피페라진-1-일)-6-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온; 및 3-(3-메틸-피페라진-1-일)-7-트리플루오로메틸-1H-퀴녹살린-2-온.
MS(전자분무): C14H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 312.1; m/z 실측치, 313.2〔M+H〕+(단일 최고점 관찰).
생물학적 실험예
재조합 인간 히스타민 H 4 수용체상에서의 결합 에세이
pH4R로 SK-N-MC 세포 또는 COS7 세포를 일시적으로 형질감염시키고 150 cm2 조직 배양 디쉬에서 배양하였다. 세포를 염수로 세척하고 세포 스크래퍼로 긁어내고 원심분리하여 회수하였다(1000 rpm, 5 분). 10초동안 고속으로 폴리트론 조직 균질기로 20 mM Tris-HCl중 세포 펠릿을 균질화하여 세포 막을 제조하였다. 균질액을 4℃에서 5분간 1000 rpm에서 원심분리하였다. 상등액을 회수하고 4℃에서 25분간 2000 rpm에서 원심분리하였다. 최종 펠릿을 50 mM Tris-HCl에 재현탁시켰다. 세 포막을 과량의 히스타민(10000 nM)의 존재하 또는 부재하에 3H-히스타민(5-70 nM)와 함께 인큐베이션시켰다. 45분동안 실온에서 인큐베이션시켰다. Whatman GF/C상에서 신속하게 여과하여 막을 수거하고 빙냉 50 mM Tris HCl로 4회에 걸쳐 세척하였다. 필터를 건조시키고 섬광체(scintillant)와 혼합하고 방사능을 카운팅하였다. 인간 히스타민 H4 수용체를 발현시키는 SK-N-MC 또는 COS7 세포를 사용하여 다양한 농도의 시험하고자 하는 화합물 또는 저해제의 존재하에서 상기 기술된 반응물을 인큐베이션시켜 다른 화합물의 결합능 및 3H-리간드 결합을 대체하는 능력을 측정하였다. 3H-히스타민을 사용하는 비교 결합 연구를 위해 Y. -C. Cheng and W. H. Prusoff(Biochem. Pharmacol. 1973,22(23): 3099-3108): Ki =(IC50)/(1 + [L]/(KD))에 따라 실험적으로 결정된 KD 값=5nM 및 리간드 농도=5nM에 기초하여 Ki값을 산출하였다. 데이타는 표 1에 제시되어 있다.
Figure 112006030438514-PCT00034
비만세포 화학주성 에세이
점막상피내 비만세포의 축적이 알레르기성 비염 및 천식의 특성으로서 잘 공지되어 있다. 또한, 비만세포의 수가 염증 증상 수를 증가시키는 것도 공지되어있다. 이런 현상의 어떤는 염증 자리에 비만세포의 화학 주성 때문이다.특정 제제에 대해 이러한 화학 주성은 시험관내에서 모방될 수 있다. 공극 크기 8㎛의 트랜스웰(Costar, Cambridge, MA)을 실온에서 2h동안 100㎕의 100 ng/mL 인간 섬유결합소(Sigma)로 코팅하였다. 섬유결합소를 제거한 후 10μM의 히스타민의 존재하에 5% BSA와 600㎕의 RPMI를 바닥 챔버에 가하였다. 다양한 히스타민 수용체(HR) 길항제를 시험하기 위하여 10μM의 및/또는 1μM의 시험 화합물 용액을 상층 및 바닥 챔버에 가하였다. 비만세포(2x105/웰)을 상층 챔버에 가하였다. 플레이트를 3h동안 37 ℃애서 인큐베이션시켰다. 트랜스웰을 제거하고 바닥 챔버내 세포를 60초동안 유식세포측정기를 사용하여 계수하였다.
Figure 112006030438514-PCT00035
H 4 발현의 세포 타입별 분포
제조사의 지시에 따라 RNeasy 키트(Qiagen, Valencia, CA)를 사용하여 상이한 세포로부터 RNA를 제조하였다. 총 RNA는 제조 업자의 지시에 따라 RT 반응 kit(Invitrogen)을 사용하여 역전사된 cDNA 및 RNeasy kit(Qiagen, Valencia, CA)를 사용한 정제된 인간 세포로부터 추출된다. H4 수용체 RNA는 인간 H4 수용체-특정 프라이머 5‘-ATGCCAGATACTAATAGCACA 및 5‘-CAGTCGGTCAGTATCTTCT를 사용한 RT-PCR에 의해 발견된다. H4 수용체에 대한 증폭된 PRC 벤드는 1170bp이다.
결과
RT-PCR 결과 H4 수용체가 비만세포, 가지세포, 호염기구, 호산구에 노출되어 있다고 나타났다. 이 양성 결과는 공개 문헌(예: Oda etal., Nguyen etal., and Morse et al. in the Background section)과 일치한다. 환부 조직내 비만세포 및 호산구의 축적이 알레르기성 비염 및 천식의 주된 특성중 하나이다. H4 수용체 발현은 이들 세포 타입에 제한되어 있기 때문에 H4 수용체 시그날링은 히스타민에 대한 반응으로 비만세포 및 호산구의 침윤을 매개하기 쉽다. RT-PCR에 의해 H4 수용체의 세포 타입별 분포를 하기 표에 기록한다.
종 세포 타입 H4
인간 호산구 +
미숙가지세포 +
성숙가지세포 +
비만 세포 +
호염기구 +
CD14+단핵구 -
CD4+ T세포 +
CD8+ T세포 -
B 세포 -
호중구 -
마우스/(래트) 호산구 +
복막 비만세포(래트) +
골수유래세포 +
비만 세포 +
미숙가지세포 +
성숙가지세포 +
골수유래세포 -
대식세포 -
복막 대식세포 -
CD4+ T세포 -
CD8+ T세포 -
B 세포 -
히스타민 H 4 수용체 길항제에 의한 호산구 형태 변화의 억제
알레르기 반응 부위엥서 호산구의 축적이 알레르기성 비염 및 천식의 특성으로서 잘 공지되어 있다. 이 예는 히스타민에 대한 반응으로 인간 호산구의 형태 변 화 반응은 히스타민 H4 수용체 길항제에 차단될 수 있다는 것으로 입증된다. 형태 변화가 호산구 화학주성보다 우선되는 세포상의 특징이다.
방법
인간 과립구를 Ficoll 구배에 의해 인간 혈액으로부터 분리하였다. 적혈구 세포를 5-1 OX Qiagen 라이시스 완충액으로 실온에서 5-7분간 라이시스시켰다. 과립구를 수거하고 FACS 완충액으로 1회 세척하였다. 세포를 반응 완충액에 2 x 106 세포/mL의 밀도로 재현탁시켰다. 특정 히스타민 수용체 길항제에 의한 저해를 시험하기 위하여 90㎕의 세포 현탁액(~2 x105 세포)를 10μM의 다양한 시험 화합물 용액중 하나와 함께 인큐베이션시켰다. 30분 후 11㎕의 다양한 농도의 히스타미을 가하였다. 10분 후 세포를 얼음으로 이동시킨 후 1분동안 250㎕의 빙냉 고정 완충액(2% 포름알데히드)로 고정시켰다.
형태 변화는 게이트 오토플루오에슨 포워드 스캐터 에세이(gated autofluoescence forward scatter assay)(GAFS)(Byran et al., Am. J. Crit. Care Med. 2002,165 : 1602-1609)를 사용하여 측량하였다.
결과-히스타민은 H 4 수용체를 호산구 형태 변화를 매개한다
호산구 형태 변화는 화학주성보다 우선되는 세포골격 변화에 기인하고, 따라서 화학주성의 척도이다. 하기 표의 데이타는 히스타민이 용량에 의존하여 호산구 형태 변화를 유도한다는 것을 나타낸다. 히스타민 수용체(HR) 길항제를 사용하여 히스타민 수용체이 형태 변화의 원인이 되는지를 분류하였다. 히스타민 H1 수용체(디페니하이드라민) 또는 H2 수용체(라나티딘)에 특이성인 길항제는 히스타민-유도 형태 변화를 일으키지 않았다. 그러나, 이중 H3/H4 길항제(티오퍼아미드) 및 특이 히스타민 H4 수용체 길항제 ((5-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논, Ki = 5 nM)는 각각 1.5 및 0.27 M의 IC50로 히스타민-유도 호산구의 형태 변화를 억제시켰다.
폴드 변화
히스타민(μM) 10 1 0.1 0.01 0
HR 길항제 없음 1.34 1.31 1.21 1.01 1.00
10μM H4 길항제 1.09 1.05 1.05 1.01 1.00
10μM Thiop 1.08 1.05 1.01 1.04 1.00
10μM Diphen 1.63 1.50 1.18 1.03 1.00
10μM Ranat 1.64 1.49 1.21 1.04 1.00
히스타민 H 4 수용체 길항제에 의한 호산구 화학주성의 억제
알레르기 반응 부위에서 호산구 축적은 알레르기성 비염 및 천식의 특성으로서 잘 공지되어 있다. 호산구를 표준 방법으로 인간 혈액으로부터 정제하였다. 100㎕의 100 ng/mL 인간 섬유결합소(Sigma)로 코팅된 공극 크기 5㎛의 트랜스웰(Costar, Cambridge, MA)를 사용하여 2시간동안 실온에서 화학주성 에세이를 수행하였다. 섬유결합소를 제거한 후, 히스타민(1.25-201μM 범위)의 존재하에 5% BSA와 600㎕의 RPMI를 바닥 챔버에 가하였다. 다양한 히스타민 수용체 길항제를 시험하기 위하여 10μM의 시험 화합물을 상부 및 바닥 챔버에 가할 수 있다. 호산구는 상부 챔버에 가하고, 히스타민 또는 화학주성 인자가 하부 챔버에 위치할 것이 다. 플레이트를 37℃에 3시간동안 인큐베이션시켰다. 트랜스웰을 제거하고 바닥 챔버에 세포 수를 유식세포측정기를 사용하여 60초동안 계수할 수 있거나 Giemsa 염색을 사용하여 측량할 수 있다.
마우스에서의 히스타민 H 4 수용체 길항제에 의한 지모산 -유도 복막염의 억제
사카로마이세스 세레비시아에(Saccharomyces cerevisiae)의 세포벽상의 불용성 폴리사카라이드 성분인 지모산에 의해 유도된 복막염을 히스타민 H4 수용체 길항제가 차단할 수 있다고 입증되었다. 이는 보편적으로 마우스에서 복막염을 유도하기 위하여 사용되며 비만세포-의존 방식으로 작용한다. 본 발명의 화합물은 항-염증제조로서의 그의 용도를 입증하기 위하여 상기 모델에서 시험될 수 있다. 시점 0에서 마우스에 화합물 또는 PBS를 s. c. 또는 p. o.로 투여하였다. 15분 후 각 마우스에 1 mg 지모산 A(Sigma)를 i. p. 투여하였다. 4시간 후 마우스를 희생시키고 복강을 3mM EDTA를 포함하는 3 mL의 PBS로 세척하였다. 분취량(100㎕)의 세척액을 채취하고 Turk's 용액(3% 아세트산중 0.01% 크리스탈 바이올렛)에 1:10으로 희석하여 유주 백혈구의 수를 측정하였다. 이어서 샘플을 와동시키고 10㎕의 염색된 세포액을 Neubauer 혈구계산기에 놓았다. 광학 현미경(Olympus B061)을 사용하여 상이한 세포 계수를 수행하였다. 그들의 염색성 핵 및 세포질 외형과 관련하여 다형핵백혈구(PMN; > 95% 호중구)를 용이하게 확인할 수 있다. 지모산 처리로 염증 반응의 대표적인 예인 호중구의 수가 증가되었다. H4 수용체 길항제 처리는 이러한 증가를 차단할 것이다.
천식 및 알레르기성 비염의 동물 모델에서 H 4 수용체 길항제에 의한 비만세포 화학주성의 억제
알레르기성 염증의 반응으로 비만세포가 축적되고 이는 H4 수용체 길항제에 의해 차단될 수 있다는 소견을 시험하기 위하여 동물 모델을 사용하였다. 본 발명의 화합물을 이 모델에서 시험하여 알레르기성 비염 또는 천식 치료를 위해 사용할 수 있다는 것을 입증하였다. 오브알부민/Alum(0.2ml Al(OH)3중 10μg)을 0일 및 14일째 복강내 주사하여 마우스를 감작시켰다. 21 내지 23일째 PBS 또는 오브알부민으로 시험감염시키고 24일째 최종 시험감염 후 24시간째 희생시켰다. 기도 절개부를 제거하고 포르말린에 고정시켰다. 기도를 파라핀에 박고(embedding) 세로로 절개한 후 톨루이딘 블루로 비만세포를 염색하였다. 다르게는 기도를 냉동 절개부를 위해 OCT에서 냉각시키고 IgE 염색에 의해 비만세포를 확인하였다. 각 기도내의 위치에 의존하여 점막밑 또는 상피밑 비만세포를 측량하였다. 알레르겐의 노출은 상피밑 비만세포의 수를 증가시키고 이러한 효과는 H4 수용체 길항제에 의해 차단될 것이다.
본 발명의 특성 및 이점은 본 분야의 기술자에게 자명할 것이다. 요약, 상세한 설명, 배경, 실시예, 및 청구범위를 포함하는 본 명세서에 기초하여 본 분야의 기술자는 다양한 조건 및 사용에 대하여 변형 및 수정을 시행할 수 있을 것이다. 본 명세서에 기술된 문헌을 전체적으로 참고문헌으로서 인용된다. 다른 예 또한 본 발명의 범위내 포함된다.

Claims (132)

  1. H4 수용체-매개 증상의 치료 또는 예방을 위해 유효한 하기 화학식(I)의 H4 수용체 조절자, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르 중의 적어도 하나의 치료 유효량을 포함하는 것을 특징으로 하는, 대상에서 H4 수용체-매개 증상을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물:
    Figure 112006030438514-PCT00036
    상기 식에서,
    B는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, N 또는 CR7이고;
    Y는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, O, S 또는 NH이며;
    n은 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, 1 또는 2이고;
    치환기 R1 -3 및 R7은 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, F, Cl, Br, I, C1 - 4알킬, C2 - 5알케닐, C2 - 5알키닐, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오-, -C3 - 6사이클로알킬, -OC3 - 6사이클로알킬, -OCH2Ph, -CF3 , -OCF3 , -SCF3 , -OH, 니트로, -NRaRb, 시아노, 페닐이고(여기에서 Ra, 및 Rb는 각각 다른 치환기로부터 독립적이고, H, C1 - 4알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸로부터 선택되고, 상기 R1 -3, R7, Ra 및 Rb 의 페닐, 알킬, 및 사이클로알킬 모이어트는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, 임의로 C1 - 3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1 - 3알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다);
    R4 및 R5는 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H 또는 C1 -6 알킬이고;
    R6는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, C1 - 6알킬, R6-결합 질소 멤버에 직접 결합된 sp2- 탄소 멤버를 가지지 않는 C3 - 5알케닐, R6-결합된 질소 멤버에 직접 결합 sp-탄소 멤버를 가지지 않는 C3 - 5알키닐, CH2CH2OH 또는 -C1 - 4알킬-O-C1 - 4알킬이며;
    또는, R6는 R5, R5-결합된 탄소 멤버 및 R6-결합된 질소 멤버와 함께 5-. 6-, 또는 7-원 헤테로 사이클릭 환 HetCyc1을 형성할 수 있고, 여기에서 상기 환 HetCyc1은 O, S, >NH 또는 >NC1 - 6알킬에서 선택된 0 또는 1개의 추가 헤테로 원자를 가지고, 상기 환 HetCyc1은 C1 - 3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1 - 3알콕시로부터 다른 치환기로부터 독립적으로 각각 선택된 0, 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환된다.
  2. 제 1항에 있어서, B 는 CR7인 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, Y는 O인 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, n은 1인 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 치환기 R1 -3 및 R7은 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, F, Cl, Br, I, -CH3, - CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -O사이클로펜틸, -O사이클로헥실, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -N02 , -NH2 , NHCH3 , -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, R1 -3 및 R7은 독립적으로, 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 니트로, 클로로 및 플루오로로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 1 또는 2개의 R1 -3 및 R7가 수소가 아닌 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, R4 및 R5는
    a) H, 및
    b) -CH3 , -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸
    로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, R4 및 R5은 독립적으로 H 또는 -CH3인 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, R6는
    a) H,
    b) CH2CH2OH, 및
    c) -CH3 , -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-부틸, i-부틸, t-부틸, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2O-n-부틸, -CH2CH2O-i-부틸 및 -CH2CH2O-t-부틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, R6는 H, -CH3 및 -CH2CH3로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, R6는 인접한 R5 및 그의 탄소 및 그와 결합된 질소와 함께 피롤리딘-1,2-일, 피라졸리딘-1,5-일, 피페리딘-1,2-일, 피페라진-1,2-일, 몰폴린-4,5-일 및 티오몰폴린-4,5-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, R6는 결합 탄소 및 질소뿐 아니라 인접한 R5 과 함께 피롤리딘-1,2-일 또는 피페리딘-1,2-일인 조성물.
  14. 백혈구 점증 억제를 위해 유효한 하기 화학식(I)의 백혈구 점증 억제제, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르 중의 적어도 하나의 치료 유효량을 포함하고, 대상에서 백혈구 점증 억제를 위한 약제학적 조성물:
    Figure 112006030438514-PCT00037
    상기 식에서,
    B는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, N 또는 CR7이고;
    Y는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, O, S 또는 NH이며;
    n은 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, 1 또는 2이고;
    치환기 R1 -3 및 R7은 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, F, Cl, Br, I, C1 - 4알킬, C2 - 5알케닐, C2 - 5알키닐, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오-, -C3 - 6사이클로알킬, -OC3 - 6사이클로알킬, -OCH2Ph, -CF3 , -OCF3 , -SCF3 , -OH, 니트로, -NRaRb, 시아노, 페닐이고(여기에서 Ra, 및 Rb는 각각 다른 치환기로부터 독립적이고, H, C1 - 4알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸로부터 선택되고, 상기 R1 -3, R7, Ra 및 Rb 의 페닐, 알킬, 및 사이클로알킬 모이어트는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, 임의로 C1 - 3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1 - 3알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다)이며;
    R4 및 R5는 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H 또는 C1 -6 알킬이고;
    R6는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, C1 - 6알킬, R6-결합 질소 멤버에 직접 결합된 sp2- 탄소 멤버를 가지지 않는 C3 - 5알케닐, R6-결합된 질소 멤버에 직 접 결합 sp-탄소 멤버를 가지지 않는 C3 - 5알키닐, CH2CH2OH 또는 -C1 - 4알킬-O-C1 - 4알킬이며;
    또는, R6는 R5, R5-결합된 탄소 멤버 및 R6-결합된 질소 멤버와 함께 5-. 6-, 또는 7-원 헤테로 사이클릭 환 HetCyc1을 형성할 수 있고, 여기에서 상기 환 HetCyc1은 O, S, >NH 또는 >NC1 - 6알킬에서 선택된 0 또는 1개의 추가 헤테로 원자를 가지고, 및 상기 환 HetCyc1은 C1 - 3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1 - 3알콕시로부터 다른 치환기로부터 독립적으로 각각 선택된 0, 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환된다.
  15. 제 14항에 있어서, B 는 CR7인 조성물.
  16. 제 14항에 있어서, Y는 O인 조성물.
  17. 제 14항에 있어서, n은 1인 조성물.
  18. 제 14항에 있어서, 치환기 R1 -3 및 R7은 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, F, Cl, Br, I, -CH3, - CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 사이클로 프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -O사이클로펜틸, -O사이클로헥실, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -N02 , -NH2 , NHCH3 , -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  19. 제 14항에 있어서, R1 -3 및 R7은 독립적으로, 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 니트로, 클로로 및 플루오로로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  20. 제 14항에 있어서, 1 또는 2개의 R1 -3 및 R7가 수소가 아닌 조성물.
  21. 제 14항에 있어서, R4 및 R5는
    a) H, 및
    b) -CH3 , -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸
    로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 조성물.
  22. 제 14항에 있어서, R4 및 R5은 독립적으로 H 또는 -CH3인 조성물.
  23. 제 14항에 있어서, R6는
    a) H,
    b) CH2CH2OH, 및
    c) -CH3 , -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-부틸, i-부틸, t-부틸, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2O-n-부틸, -CH2CH2O-i-부틸 및 -CH2CH2O-t-부틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  24. 제 14항에 있어서, R6는 H, -CH3 및 -CH2CH3로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  25. 제 14항에 있어서, R6는 인접한 R5 및 그의 탄소 및 그와 결합된 질소와 함께피롤리딘-1,2-일, 피라졸리딘-1,5-일, 피페리딘-1,2-일, 피페라진-1,2-일, 몰폴린-4,5-일 및 티오몰폴린-4,5-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  26. 제 14항에 있어서, R6는 인접한 R5 및 그의 탄소 및 그와 결합된 질소와 함께 피롤리딘-1,2-일 또는 피페리딘-1,2-일인 조성물.
  27. 염증 치료 및 예방 위해 유효한 화학식(I)의 항-염증 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르 중의 적어도 하나의 치료 유효량을 포함하는 항-염증 조성물:
    Figure 112006030438514-PCT00038
    상기 식에서,
    B는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, N 또는 CR7이고;
    Y는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, O, S 또는 NH이며;
    n은 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, 1 또는 2이고;
    치환기 R1 -3 및 R7은 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, F, Cl, Br, I, C1 - 4알킬, C2 - 5알케닐, C2 - 5알키닐, C1 - 4알콕시,
    C1 - 4알킬티오-, -C3 - 6사이클로알킬, -OC3 - 6사이클로알킬, -OCH2Ph, -CF3 , -OCF3 , -SCF3, -OH, 니트로, -NRaRb, 시아노, 페닐이고(여기에서 Ra 및 Rb는 각각 다른 치환기로부터 독립적이고, H, C1 - 4알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸로부터 선택되고, 상기 R1 -3, R7, Ra 및 Rb 의 페닐, 알킬, 및 사이클로알킬 모이어트는 다른 멤버 및 치환기로 부터 독립적이고, 임의로 C1 - 3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1 - 3알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다);
    R4 및 R5는 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H 또는 C1 -6 알킬이고;
    R6는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, C1 - 6알킬, R6-결합 질소 멤버에 직접 결합된 sp2- 탄소 멤버를 가지지 않는 C3 - 5알케닐, R6-결합된 질소 멤버에 직접 결합 sp-탄소 멤버를 가지지 않는 C3 - 5알키닐, CH2CH2OH 또는 -C1 - 4알킬-O-C1 - 4알킬이며;
    또는, R6는 R5, R5-결합된 탄소 멤버 및 R6-결합된 질소 멤버와 함께 5-. 6-, 또는 7-원 헤테로 사이클릭 환 HetCyc1을 형성할 수 있고, 여기에서 상기 환 HetCyc1은 O, S, >NH 또는 >NC1 - 6알킬에서 선택된 0 또는 1개의 추가 헤테로 원자를 가지고, 및 상기 환 HetCyc1은 C1 - 3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1 - 3알콕시로부터 다른 치환기로부터 독립적으로 각각 선택된 0, 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환된다.
  28. 제 27항에 있어서, B 는 CR7인 조성물.
  29. 제 27항에 있어서, Y는 O인 조성물.
  30. 제 27항에 있어서, n은 1인 조성물.
  31. 제 27항에 있어서, 치환기 R1 -3 및 R7은 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, F, Cl, Br, I, -CH3, - CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -O사이클로펜틸, -O사이클로헥실, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -N02 , -NH2 , NHCH3 , -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  32. 제 27항에 있어서, R1 -3 및 R7은 독립적으로, 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 니트로, 클로로 및 플루오로로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  33. 제 27항에 있어서, 1 또는 2개의 R1 -3 및 R7가 수소가 아닌 조성물.
  34. 제 27항에 있어서, R4 및 R5는
    a) H, 및
    b) -CH3 , -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸
    로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 조성물.
  35. 제 27항에 있어서, R4 및 R5은 독립적으로 H 또는 -CH3인 조성물.
  36. 제 27항에 있어서, R6는
    a) H,
    b) CH2CH2OH, 및
    c) -CH3 , -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-부틸, i-부틸, t-부틸, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2O-n-부틸, -CH2CH2O-i-부틸 및 -CH2CH2O-t-부틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  37. 제 27항에 있어서, R6는 H, -CH3 및 -CH2CH3로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  38. 제 27항에 있어서, R6는 인접한 R5 및 그의 탄소 및 그와 결합된 질소와 함께피롤리딘-1,2-일, 피라졸리딘-1,5-일, 피페리딘-1,2-일, 피페라진-1,2-일, 몰폴린-4,5-일 및 티오몰폴린-4,5-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  39. 제 27항에 있어서, R6는 인접한 R5 및 그의 탄소 및 그와 결합된 질소와 함께 피롤리딘-1,2-일 및 피페리딘-1,2-일인 조성물.
  40. 하기 화학식(Ⅰ)의 항 염증 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르 중의 적어도 하나를 포함하는 약제학적 조성물을 염증 반응과 관련된 대상에 투여하는 것을 포함하는 대상에서 염증을 치료 또는 예방하는 방법:
    Figure 112006030438514-PCT00039
    상기 식에서,
    B는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, N 또는 CR7이고;
    Y는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, O, S 또는 NH이며;
    n은 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, 1 또는 2이고;
    치환기 R1 -3 및 R7은 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, F, Cl, Br, I, C1 - 4알킬, C2 - 5알케닐, C2 - 5알키닐, C1 - 4알콕시,
    C1 - 4알킬티오-, -C3 - 6사이클로알킬, -OC3 - 6사이클로알킬, -OCH2Ph, -CF3 , -OCF3 , -SCF3, -OH, 니트로, -NRaRb, 시아노, 페닐이고(여기에서 Ra 및 Rb는 각각 다른 치환기로부터 독립적이고, H, C1 - 4알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸로부터 선택되고, 상기 R1 -3, R7, Ra 및 Rb 의 페닐, 알킬 및 사이클로알킬 모이어트는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, 임의로 C1 - 3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1 - 3알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다);
    R4 및 R5는 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H 또는 C1 -6 알킬이고;
    R6는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, C1 - 6알킬, R6-결합 질소 멤버에 직접 결합된 sp2- 탄소 멤버를 가지지 않는 C3 - 5알케닐, R6-결합된 질소 멤버에 직접 결합 sp-탄소 멤버를 가지지 않는 C3 - 5알키닐, CH2CH2OH 또는 -C1 - 4알킬-O-C1 - 4알킬이며;
    또는, R6는 R5, R5-결합된 탄소 멤버 및 R6-결합된 질소 멤버와 함께 5-. 6-, 또는 7-원 헤테로 사이클릭 환 HetCyc1을 형성할 수 있고, 여기에서 상기 환 HetCyc1은 O, S, >NH 또는 >NC1 - 6알킬에서 선택된 0 또는 1개의 추가 헤테로 원자를 가지고, 및 상기 환 HetCyc1은 C1 - 3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1 - 3알콕시로부터 다른 치환기로부터 독립적으로 각각 선택된 0, 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환된다.
  41. 제 40항에 있어서, B 는 CR7인 방법.
  42. 제 40항에 있어서, Y는 O인 방법.
  43. 제 40항에 있어서, n은 1인 방법.
  44. 제 40항에 있어서, 치환기 R1 -3 및 R7은 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, F, Cl, Br, I, -CH3, - CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -O사이클로펜틸, -O사이클로헥실, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -N02 , -NH2 , NHCH3 , -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  45. 제 40항에 있어서, R1 -3 및 R7은 독립적으로, 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 니트로, 클로로 및 플루오로로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  46. 제 40항에 있어서, 1 또는 2개의 R1 -3 및 R7가 수소가 아닌 방법.
  47. 제 40항에 있어서, R4 및 R5는
    a) H, 및
    b) -CH3 , -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸
    로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  48. 제 40항에 있어서, R4 및 R5은 독립적으로 H 또는 -CH3인 방법.
  49. 제 40항에 있어서, R6는
    a) H,
    b) CH2CH2OH, 및
    c) -CH3 , -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-부틸, i-부틸, t-부틸, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2O-n-부틸, -CH2CH2O-i-부틸 및 -CH2CH2O-t-부틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  50. 제 40항에 있어서, R6는 H, -CH3 및 -CH2CH3로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  51. 제 40항에 있어서, R6는 인접한 R5 및 그의 탄소 및 그와 결합된 질소와 함께 피롤리딘-1,2-일, 피라졸리딘-1,5-일, 피페리딘-1,2-일, 피페라진-1,2-일, 몰폴린-4,5-일 및 티오몰폴린-4,5-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  52. 제 40항에 있어서, R6는 인접한 R5 및 그의 탄소 및 그와 결합된 질소와 함께 피롤리딘-1,2-일 또는 피페리딘-1,2-일인 방법.
  53. 제 40항에 있어서, 염증 반응은 물리적 자극에 대한 반응인 방법.
  54. 제 40항에 있어서, 염증 반응은 화학적 자극에 대한 반응인 방법.
  55. 제 40항에 있어서, 염증 반응은 감염에 대한 반응인 방법.
  56. 제 40항에 있어서, 염증 반응은 대상에 이물질에 의한 침입에 대한 반응인 방법.
  57. 제 40항에 있어서, 염증 반응은 면역학적 자극에 대한 반응인 방법.
  58. 제 40항에 있어서, 염증 반응은 비-면역학적 자극에 대한 반응인 방법.
  59. 제 40항에 있어서, 염증 반응은 적어도 하나의 하기 증상의 반응인 방법: 알레르기, 천식, 만성-폐색성 폐 질환(COPD), 아테롬성 동맥 경화증, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 및 염증 장 질병.
  60. 제 41항에 있어서, 염증 장 질병은 크론병 및 궤양성 대장염중 적어도 하나인 방법.
  61. 제 40항에 있어서, 염증 반응은 마른버짐, 알레르기성 비염, 피부 경화증, 자기면역 갑상선 질병, 면역-매개 당뇨병 및 낭창 중 하나인 방법.
  62. 제 40항에 있어서, 염증 반응은 적어도 하나의 하기 증상의 반응인 방법: 중 증근육무력증, 자기면역 신경장애.
  63. 제 62항에 있어서, 자기 면역 신경장애는 길리언바레증후군인 방법.
  64. 제 40항에 있어서, 염증 반응은 자기 면역 포도막염, 자기 면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자기 면역 혈소판 감소증, 관자놀이의 동맥염, 항-인지질 증후군, 혈관염(vasculitides) 중 적어도 하나에 대한 반응인 방법.
  65. 제 64항에 있어서, 혈관염(vasculitides)은 베게너육아종증인 방법.
  66. 제 40항에 있어서, 염증 반응은 베체트 병, 피부염 헐피티포미스(herpetiformis), 천포창 불가리스(vulgaris), 백반(vitiligio), 주된 담즙 간경변, 자기면역 감염, 자기면역 난소염 및 고환염, 부신 자기 면역 질병, 다발성 근염, 피부근염, 척추 관절증 중 적어도 하나에 대한 반응 방법.
  67. 제 66항에 있어서, 척추 관절증은 강직척추염인 방법.
  68. 제 40항에 있어서, 염증 반응은 쇼그렌 증후군에 대한 반응인 방법.
  69. 제 40항에 있어서, 염증 반응은 급성 염증인 방법.
  70. 제 40항에 있어서, 염증 반응은 알레르기 염증인 방법.
  71. 제 40항에 있어서, 염증 반응은 만성 염증인 방법.
  72. 하기 화학식(Ⅰ)의 H4 수용체 조절자, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르 중의 적어도 하나의 치료 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하는 대상에서 H4 수용체 -매개 증상을 치료 또는 예방하는 방법:
    Figure 112006030438514-PCT00040
    상기 식에서,
    B는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, N 또는 CR7이고;
    Y는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, O, S 또는 NH이며;
    n은 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, 1 또는 2이고;
    치환기 R1 -3 및 R7은 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, F, Cl, Br, I, C1 - 4알킬, C2 - 5알케닐, C2 - 5알키닐, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오-, -C3 - 6사이클로알킬, -OC3-6사이클로알킬, -OCH2Ph, -CF3 , -OCF3 , -SCF3 , -OH, 니트로, -NRaRb, 시아노, 페닐이고(여기에서 Ra 및 Rb는 각각 다른 치환기로부터 독립적이고, H, C1 - 4알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸로부터 선택되고, 상기 R1 -3, R7, Ra 및 Rb 의 페닐, 알킬 및 사이클로알킬 모이어트는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, 임의로 C1 - 3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1 - 3알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다);
    R4 및 R5는 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H 또는 C1 -6 알킬이고;
    R6는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, C1 - 6알킬, R6-결합 질소 멤버에 직접 결합된 sp2- 탄소 멤버를 가지지 않는 C3 - 5알케닐, R6-결합된 질소 멤버에 직접 결합 sp-탄소 멤버를 가지지 않는 C3 - 5알키닐, CH2CH2OH 또는 -C1 - 4알킬-O-C1 - 4알킬이며;
    또는, R6는 R5, R5-결합된 탄소 멤버 및 R6-결합 질소 멤버와 함께 5-. 6-, 또는 7-원 헤테로 사이클릭 환 HetCyc1을 형성할 수 있고, 여기에서 상기 환 HetCyc1은 O, S, >NH 또는 >NC1 - 6알킬에서 선택된 0 또는 1개의 추가 헤테로 원자를 가지고, 및 상기 환 HetCyc1은 C1 - 3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1 - 3알콕시로부터 다른 치환기로부터 독립적으로 각각 선택된 0, 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환된다.
  73. 제 72항에 있어서, B 는 CR7인 방법.
  74. 제 72항에 있어서, Y는 O인 방법.
  75. 제 72항에 있어서, n은 1인 방법.
  76. 제 72항에 있어서, 치환기 R1 -3 및 R7은 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, F, Cl, Br, I, -CH3, - CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -O사이클로펜틸, -O사이클로헥실, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -N02 , -NH2 , NHCH3 , -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  77. 제 72항에 있어서, R1 -3 및 R7은 독립적으로, 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 니트로, 클로로 및 플루오로로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  78. 제 72항에 있어서, 1 또는 2개의 R1 -3 및 R7가 수소가 아닌 방법.
  79. 제 72항에 있어서, R4 및 R5는
    a) H, 및
    b) -CH3 , -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸
    로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  80. 제 72항에 있어서, R4 및 R5은 독립적으로 H 또는 -CH3인 방법.
  81. 제 72항에 있어서, R6는
    a) H,
    b) CH2CH2OH, 및
    c) -CH3 , -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-부틸, i-부틸, t-부틸, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2O-n-부틸, -CH2CH2O-i-부틸 및 -CH2CH2O-t-부틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  82. 제 72항에 있어서, R6는 H, -CH3 및 -CH2CH3로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  83. 제 72항에 있어서, R6는 인접한 R5 및 그의 탄소 및 그와 결합된 질소와 함께피롤리딘-1,2-일, 피라졸리딘-1,5-일, 피페리딘-1,2-일, 피페라진-1,2-일, 몰폴린-4,5-일 및 티오몰폴린-4,5-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  84. 제 72항에 있어서, R6는 인접한 R5 및 그의 탄소 및 그와 결합된 질소와 함께 피롤리딘-1,2-일 또는 피페리딘-1,2-일인 방법.
  85. 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르 중의 적어도 하나를 포함하는 조절자로 노출된 H4 수용체를 포함하는 H4 수용체 조절을 위한 방법:
    Figure 112006030438514-PCT00041
    상기 식에서,
    B는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, N 또는 CR7이고;
    Y는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, O, S 또는 NH이며;
    n은 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, 1 또는 2이고;
    치환기 R1 -3 및 R7은 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, F, Cl, Br, I, C1 - 4알킬, C2 - 5알케닐, C2 - 5알키닐, C1 - 4알콕시,
    C1 - 4알킬티오-, -C3 - 6사이클로알킬, -OC3 - 6사이클로알킬, -OCH2Ph, -CF3 , -OCF3 , -SCF3, -OH, 니트로, -NRaRb, 시아노, 페닐이고(여기에서 Ra 및 Rb는 각각 다른 치환기로부터 독립적이고, H, C1 - 4알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸로부터 선택되고, 상기 R1 -3, R7, Ra 및 Rb 의 페닐, 알킬 및 사이클로알킬 모이어트는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, 임의로 C1 - 3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1 - 3알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다);
    R4 및 R5는 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H 또는 C1 -6 알킬이고;
    R6는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, C1 - 6알킬, R6-결합 질소 멤버에 직접 결합된 sp2- 탄소 멤버를 가지지 않는 C3 - 5알케닐, R6-결합된 질소 멤버에 직접 결합 sp-탄소 멤버를 가지지 않는 C3 - 5알키닐, CH2CH2OH 또는 -C1 - 4알킬-O-C1 - 4알킬이며;
    또는, R6는 R5, R5-결합된 탄소 멤버 및 R6-결합된 질소 멤버와 함께 5-. 6-, 또는 7-원 헤테로 사이클릭 환 HetCyc1을 형성할 수 있고, 여기에서 상기 환 HetCyc1은 O, S, >NH 또는 >NC1 - 6알킬에서 선택된 0 또는 1개의 추가 헤테로 원자를 가지고, 및 상기 환 HetCyc1은 C1 - 3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1 - 3알콕시로부터 다른 치환기로부터 독립적으로 각각 선택된 0, 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환된다.
  86. 제 85항에 있어서, B 는 CR7인 방법.
  87. 제 85항에 있어서, Y는 O인 방법.
  88. 제 85항에 있어서, n은 1인 방법.
  89. 제 85에 있어서, 치환기 R1 -3 및 R7은 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, F, Cl, Br, I, -CH3, - CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -O사이클로펜틸, -O사이클로헥실, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -N02 , -NH2 , NHCH3 , -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  90. 제 85항에 있어서, R1 -3 및 R7은 독립적으로, 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 니트로, 클로로 및 플루오로로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  91. 제 85항에 있어서, 1 또는 2개의 R1 -3 및 R7가 수소가 아닌 방법.
  92. 제 85항에 있어서, R4 및 R5는
    a) H, 및
    b) -CH3 , -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸
    로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  93. 제 85항에 있어서, R4 및 R5은 독립적으로 H 또는 -CH3인 방법.
  94. 제 85항에 있어서, R6는
    a) H,
    b) CH2CH2OH, 및
    c) -CH3 , -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-부틸, i-부틸, t-부틸, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2O-n-부틸, -CH2CH2O-i-부틸 및 -CH2CH2O-t-부틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  95. 제 85항에 있어서, R6는 H, -CH3 및 -CH2CH3로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  96. 제 85항에 있어서, R6는 인접한 R5 및 그의 탄소 및 그와 결합된 질소와 함께 피롤리딘-1,2-일, 피라졸리딘-1,5-일, 피페리딘-1,2-일, 피페라진-1,2-일, 몰폴린-4,5-일 및 티오몰폴린-4,5-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  97. 제 85항에 있어서, R6는 인접한 R5 및 그의 탄소 및 그와 결합된 질소와 함께 피롤리딘-1,2-일 또는 피페리딘-1,2-일인 방법.
  98. 제 85항에 있어서, 조절자는 수용체 길항제인 방법.
  99. 제 85항에 있어서, 조절자는 수용체 부분 작용제인 방법.
  100. 하기 화학식(I)의 백혈구 점증 억제제, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르 중의 적어도 하나의 백혈구 점증 억제를 위한 치료 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하는 대상에서 백혈구 점증 억제를 위한 방법:
    Figure 112006030438514-PCT00042
    상기 식에서,
    B는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, N 또는 CR7이고;
    Y는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, O, S 또는 NH이며;
    n은 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, 1 또는 2이고;
    치환기 R1 -3 및 R7은 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, F, Cl, Br, I, C1 - 4알킬, C2 - 5알케닐, C2 - 5알키닐, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오-, -C3 - 6사이클로알킬, -OC3 - 6사이클로알킬, -OCH2Ph, -CF3 , -OCF3 , -SCF3 , -OH, 니트로, -NRaRb, 시아노, 페닐이고(여기에서 Ra 및 Rb는 각각 다른 치환기로부터 독립적이고, H, C1 - 4알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸로부터 선택되고, 상기 R1 -3, R7, Ra 및 Rb 의 페닐, 알킬 및 사이클로알킬 모이어트 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, 임의로 C1 - 3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1 - 3알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다);
    R4 및 R5는 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H 또는 C1 -6 알킬이고;
    R6는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, C1 - 6알킬, R6-결합 질소 멤버에 직접 결합된 sp2- 탄소 멤버를 가지지 않는 C3 - 5알케닐, R6-결합된 질소 멤버에 직접 결합 sp-탄소 멤버를 가지지 않는 C3 - 5알키닐, CH2CH2OH 또는 -C1 - 4알킬-O-C1 - 4알킬 이며;
    또는, R6는 R5, R5-결합된 탄소 멤버 및 R6-결합된 질소 멤버와 함께 5-. 6-, 또는 7-원 헤테로 사이클릭 환 HetCyc1을 형성할 수 있고, 여기에서 상기 환 HetCyc1은 O, S, >NH 또는 >NC1 - 6알킬에서 선택된 0 또는 1개의 추가 헤테로 원자를 가지고, 및 상기 환 HetCyc1은 C1 - 3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1 - 3알콕시로부터 다른 치환기로부터 독립적으로 각각 선택된 0, 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환된다.
  101. 제 100항에 있어서, B 는 CR7인 방법.
  102. 제 100항에 있어서, Y는 O인 방법.
  103. 제 100항에 있어서, n은 1인 방법.
  104. 제 100항에 있어서, 치환기 R1 -3 및 R7은 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, F, Cl, Br, I, -CH3, - CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -O사이클로펜틸, -O사이클로헥실, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -N02 , -NH2 , NHCH3 , -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN 및 페닐 로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  105. 제 100항에 있어서, R1 -3 및 R7은 독립적으로, 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 니트로, 클로로 및 플루오로로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  106. 제 100항에 있어서, 1 또는 2개의 R1 -3 및 R7가 수소가 아닌 방법.
  107. 제 100항에 있어서, R4 및 R5는
    a) H, 및
    b) -CH3 , -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸
    로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  108. 제 100항에 있어서, R4 및 R5은 독립적으로 H 또는 -CH3인 방법.
  109. 제 100항에 있어서, R6는
    a) H,
    b) CH2CH2OH, 및
    c) -CH3 , -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-부틸, i-부틸, t-부틸, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2O-n-부틸, -CH2CH2O-i-부틸 및 -CH2CH2O-t-부틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  110. 제 100항에 있어서, R6는 H, -CH3 및 -CH2CH3로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  111. 제 100항에 있어서, R6는 인접한 R5 및 그의 탄소 및 그와 결합된 질소와 함께 피롤리딘-1,2-일, 피라졸리딘-1,5-일, 피페리딘-1,2-일, 피페라진-1,2-일, 몰폴린-4,5-일 및 티오몰폴린-4,5-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  112. 제 100항에 있어서, R6는 인접한 R5 및 그의 탄소 및 그와 결합된 질소와 함께 피롤리딘-1,2-일 또는 피페리딘-1,2-일인 방법.
  113. 화학식 (Ⅲ)의 디아미노 화합물과 화학식(Ⅳ)을 반응하는 것을 포함하는 퀴녹살린을 제조하는 방법,
    Figure 112006030438514-PCT00043
    상기 식에서,
    B는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, N 또는 CR7이고;
    치환기 R1 -3 및 R7은 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, F, Cl, Br, I, C1 - 4알킬, C2 - 5알케닐, C2 - 5알키닐, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오-, -C3 - 6사이클로알킬, -OC3 - 6사이클로알킬, -OCH2Ph, -CF3 , -OCF3 , -SCF3 , -OH, 니트로, -NRaRb, 시아노, 페닐이고(여기에서 Ra 및 Rb는 각각 다른 치환기로부터 독립적이고, H, C1 - 4알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸로부터 선택되고, 상기 R1 -3, R7, Ra 및 Rb 의 페닐, 알킬 및 사이클로알킬 모이어트 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, 임의로 C1 - 3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1 - 3알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다)이며; 및
    R은 C1 - 6알킬 및 벤질 중 하나이다.
  114. 제 113항에 있어서, 퀴녹살린 화합물이 적어도 하나의 하기 화학식(I)의 화 합물인 방법:
    Figure 112006030438514-PCT00044
    Y는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, O, S 또는 NH이며;
    n은 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, 1 또는 2이고;
    R4 및 R5는 각각 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H 또는 C1 -6 알킬이고;
    R6는 다른 멤버 및 치환기로부터 독립적이고, H, C1 - 6알킬, R6-결합 질소 멤버에 직접 결합된 sp2- 탄소 멤버를 가지지 않는 C3 - 5알케닐, R6-결합된 질소 멤버에 직접 결합 sp-탄소 멤버를 가지지 않는 C3 - 5알키닐, CH2CH2OH 또는 -C1 - 4알킬-O-C1 - 4알킬이며;
    또는, R6는 R5, R5-결합된 탄소 멤버 및 R6-결합된 질소 멤버와 함께 5-. 6-, 또는 7-원 헤테로 사이클릭 환 HetCyc1을 형성할 수 있고, 여기에서 상기 환 HetCyc1은 O, S, >NH 또는 >NC1 - 6알킬에서 선택된 0 또는 1개의 추가 헤테로 원자를 가지고, 및 상기 환 HetCyc1은 C1 - 3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1 - 3알콕시로부터 다른 치환기로부터 독립적으로 각각 선택된 0, 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환된다.
  115. 제 113항에 있어서, R은 메틸 및 에틸 중 하나인 방법.
  116. 제 113항에 있어서, 상기 반응은 적어도 약 40℃의 온도에서 수행하는 방법.
  117. 제 116항에 있어서, 상기 반응은 적어도 약 100℃의 온도에서 수행하는 방법.
  118. 제 113항에 있어서, 상기 반응은 끓는점이 적어도 약 100℃인 용매에서 수행하는 방법.
  119. 제 113항에 있어서, 상기 반응은 바람직하게 톨루엔에서 수행하는 방법.
  120. 제 113항에 있어서, 상비 반응은 또한 루이스 산 촉매(Lewis acid catalyst) 또는 양성질성 산 촉매(protic acid catalyst)의 반응 배지에 혼합하는 것을 또한 포함하는 방법.
  121. 제 120항에 있어서, 루이스 산 촉매(Lewis acid catalyst)는 란탄족 트리플레이트인 방법.
  122. 제 120항에 있어서, Lewis 산 촉매는 이테르븀 트리플레이트, 스칸듐 트리플레이트, 아연 클로라이드, 구리 트리플레이트 또는 그의 혼합물인 방법.
  123. 제 122항에 있어서, 루이스 산 촉매(Lewis acid catalyst)는 이테르븀 트리플레이트인 방법.
  124. 제 120항에 있어서, 양성질성 산 촉매(protic acid catalyst)는 p-톨루엔설폰산인 방법.
  125. 제 124항에 있어서, 양성질성 산 촉매(protic acid catalyst)는 Dean-Stark 조건 하에서 사용되는 방법.
  126. 제 120항에 있어서, 에스테르와 디아미노 화합물을 반응시켜 형성된 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물과 하기 화학식(Ⅵ)의 2차 아민의 첨가-제거 반응을 또한 포함하는 방법.
    Figure 112006030438514-PCT00045
    상기 식에서,
    화학식(Ⅵ)의 화합물에서 OR기의 R은 추가-제거 반응에서 적절한 이탈기이다.
  127. 제 126항에 있어서, 2차 아민은 피페라진 유도체 및 호모피페라진 유도체인 방법.
  128. 제 126항에 있어서, 첨가-제거 반응은 적어도 약 40℃ 온도에서 수행하는 방법.
  129. 제 128항에 있어서, 적어도 약 100℃ 온도인 방법.
  130. 제 128항에 있어서, 온도는 약 175℃의 온도인 방법.
  131. 제 126항에 있어서, 첨가-제거 반응을 수행하는 것이 촉매의 반응 배지에 혼합하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  132. 제 131항에 있어서, 촉매는 하이드록시피리딘인 방법.
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