TWI400234B - 作為組織胺ｈ4受體調節劑之苯并咪唑-２-基嘧啶類及吡類 - Google Patents

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Description

作為組織胺H 4 受體調節劑之苯并咪唑－2－基嘧啶類及吡 類
本發明係有關某些苯并咪唑－2－基嘧啶類與吡類，含其之醫藥組合物，及其於治療組織胺H4 受體活性所媒介疾病、病變與病症上之用途。
組織胺H4 受體(H4 R)為最新判別出之組織胺受體(參見：Fung－Leung,W.－P.等人之Curr.Opin.Invest.Drugs 2004,5(11),1174－1183；de Esch,I.J.P.等人之Trends Pharmacol.Sci.2005,26(9),462－469)。該受體出現在骨髓與脾臟，表現在嗜伊紅白血球、嗜鹼性白血球、肥大細胞(Liu,C.等人之Mol.Pharmacol.2001,59(3),420－426；Morse,K.L.等人之J.Pharmacol.Exp.Ther.2001,296(3),1058－1066；Hofstra,C.L.等人之J.Pharmacol.Exp.Ther.2003,305(3),1212－1221；Lippert,U.等人之J.Invest.Dermatol.2004,123(1),116－123；Voehringer,D.等人之Immunity 2004,20(3),267－277)、CD8＋ T細胞(Gantner,F.等人之J.Pharmacol.Exp.Ther.2002,303(1),300－307)、樹突狀細胞與類風濕關節炎患者之人類滑液細胞(Ikawa,Y.等人之Biol.Pharm.Bull.2005,28(10),2016－2018)。然而，其在嗜中性白血球與單核細胞中之表現則未完全了解(Ling,P.等人之Br.J.Pharmacol.2004,142(1),161－171)。受體表現至少部份受到各種不同發炎刺激所控制(Coge,F.等人之Biochem.Biophys.Res.Commun.2001,284(2),301－309；Morse等人之2001)，因此表示H4 受體活化作用會影響發炎反應。由於其偏好表現在免疫感受態細胞上，因此H4 受體與免疫反應期間之組織胺調節功能有極大相關性。
組織胺在免疫學及自體免疫疾病中之生物活性與過敏反應及其不良效應極為相關，如：發炎。誘發發炎反應之因素包括物理性刺激(包括創傷)、化學刺激、感染與外物入侵。發炎反應之特徵為疼痛、體溫升高、發紅、腫脹、功能降低或其組合。
肥大細胞脫粒化(胞吐作用)會釋出組織胺，造成發炎反應，其初期反應可能為組織胺所調節之風疹塊與潮紅反應。有許多種免疫刺激(例如：過敏原或抗體)與非免疫(例如：化學)刺激可能造成肥大細胞活化、募集與脫粒化。肥大細胞活化作用引發過敏性發炎反應，進而募集其他效應細胞，進一步造成發炎反應。已知組織胺會誘發小白鼠肥大細胞之向化性(Hofstra等人之2003)。但若採用衍生自剔除H4 受體之小白鼠之肥大細胞則不會出現向化作用。此外，該反應會因H4 －專一性擷抗劑而受阻，但不受H1 、H2 或H3 受體擷抗劑影響(Hofstra等人之2003；Thurmond,R.L.等人之J.Pharmacol.Exp.Ther.2004,309(1),404－413)。亦於活體內探討肥大細胞向組織胺之移動性，且顯示與H4 受體相關(Thurmond等人之2004)。肥大細胞之移動性可能在過敏性鼻炎與過敏中扮演某種角色，其中發現肥大細胞數量增加(Kirby,J.G.等人之Am.Rev.Respir.Dis.1987,136(2),379－383；Crimi,E.等人之Am.Rev.Respir.Dis.1991,144(6),1282－1286；Amin,K.等人之Am.J.Resp.Crit.Care Med.2000,162(6),2295－2301；Gauvreau,G.M.等人之Am.J.Resp.Crit.Care Med.2000,161(5),1473－1478；Kassel,O.等人之Clin.Exp.Allergy 2001,31(9),1432－1440)。此外，已知對過敏原之反應使得肥大細胞重新分佈在鼻黏膜之上皮層(Fokkens,W.J.等人之Clin.Exp.Allergy 1992,22(7),701－710；Slater,A.等人之J.Laryngol.Otol.1996,110,929－933)。此等結果顯示，肥大細胞之向化性反應受組織胺H4 受體所媒介。
已知嗜伊紅白血球具有趨向組織胺之向化性(O'Reilly,M.等人之J.Recept.Signal Transduction 2002,22(1－4),431－448；Buckland,K.F.等人之Br.J.Pharmacol.2003,140(6),1117－1127；Ling等人,2004)。採用H4 選擇性配位體時發現，組織胺所誘發嗜伊紅白血球之向化性係透過H4 受體所媒介(Buckland等人之2003；Ling等人,2004)。附著分子CD11b/CD18(LFA－1)與CD54(ICAM－1)在嗜伊紅白血球之細胞表面上之表現會隨組織胺處理後提高(Ling等人之2004)。此提高現象則受H4 受體擷抗劑阻斷，但不受H1 、H2 或H3 受體擷抗劑影響。
H4 R亦在樹突狀細胞與T細胞中扮演某種角色。在人類單核細胞所衍生之樹突狀細胞中，H4 R刺激會壓抑IL－12p70生產並驅動組織胺所媒介之向化性(Gutzmer,R.等人之J.Immunol.2005,174(9),5224－5232)。H4 受體於CD8＋ T細胞中之角色亦已有報導。Gantner等人之(2002)發現H4 與H2 受體均控制人類CD8＋ T細胞受組織胺誘發釋出之IL－16。IL－16出現在接受過敏原或組織胺挑戰之氣喘患者之支氣管肺泡液中(Mashikian,V.M.等人之J.Allergy Clin.Immunol.1998,101(6,Part 1),786－792；Krug,N.等人之Am.J.Resp.Crit.Care Med.2000,162(1),105－111)，因此對CD4＋ 細胞移動很重要。該受體在此等細胞型態中之活性顯示其在適應性免疫反應中之重要角色，如：其在自體免疫疾病中之活性。
在酵素聚醣所誘發腹膜炎或胸膜炎模式中，H4 受體擷抗劑可在活體內阻斷中性白血球增多症(Takeshita,K.等人之J.Pharmacol.Exp.Ther.2003,307(3),1072－1078；Thurmond等人之2004)。此外，H4 受體擷抗劑在廣泛使用且已確立之結腸炎模式中具有活性(Varga,C.等人之Eur.J.Pharmacol.2005,522(1－3),130－138)。此等結果所支持之結論為H4 受體擷抗劑有能力於活體內消炎。
組織胺之另一種生理角色為搔癢之媒介劑且H1 受體擷抗劑無法在臨床上完全有效。近來，H4 受體亦涉及組織胺對小白鼠所誘發之搔癢(Bell,J.K.等人之Br.J.Pharmacol.2004,142(2),374－380)。組織胺之效應可被H4 擷抗劑阻斷。此等結果支持H4 受體涉及組織胺誘發搔癢之假說，因此H4 受體擷抗劑對治療搔癢具有正面效果。
調控H4 受體即可控制發炎媒介物釋出並抑制白血球募集，因此有能力預防及/或治療H4 所媒介疾病與病症，包括過敏反應之不良效應，如：發炎。根據本發明化合物具有調節H4 受體性質。根據本發明化合物具有抑制白血球募集之性質。根據本發明化合物具有消炎性質。
針對發炎主題之教科書實例包括：1)Gallin,J.I.；Snyderman,R.之”發炎：基礎原理與臨床相關性(Inflammation：Basic Principles and Clinical Correlates)” ,第3版；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,1999；2)Stvrtinova,V.等人之”發炎與發燒。疾病之病理生理學原理 (Inflammation and Fever.Pathophysiology Principles of Diseases (醫學系學生教科書)：Academic Press：New York,1995；3)Cecil；等人之醫學教科書(Textbook Of Medicine) ,第18版：W.B.Saunders Co.,1988；與4)史迪曼醫學辭典(Stedman’s Medical Dictionary)。
有關發炎及發炎相關病症之背景與概述可參見如：下列文獻：Nathan,C.,Nature 2002,420(6917),846－852；Tracey,K.J.,Nature 2002,420(6917),853－859；Coussens,L.M.等人之Nature 2002,420(6917),860－867；Libby,P.,Nature 2002,420,868－874；Benoist,C.等人之Nature 2002,420(6917),875－878；Weiner,H.L.等人之Nature 2002,420(6917),879－884；Cohen,J.,Nature 2002,420(6917),885－891；Steinberg,D.,Nature Med.2002,8(11),1211－1217。
因此，根據本發明之小分子組織胺H4 受體調節劑控制發炎媒介劑之釋出並抑制白血球募集，可用於治療多種不同病因之發炎，包括下列病症與疾病：發炎病變、過敏病變、皮膚病變、自體免疫疾病、淋巴病變、搔癢與免疫缺乏病變。受組織胺H4 受體活性所媒介之疾病、病變與病症包括本文所述者。
2－芳基苯并咪唑已說明為組織胺H4 受體調節劑，參見例如：U.S.Pat.Appl.Publ.2005/0070550A1。然而，仍舊需要具有所需醫藥性質之強力組織胺H4 受體調節劑。
現已發現某些苯并咪唑－2－基嘧啶類與吡類具有組織胺H4 受體－調節活性。
本發明一方面係有關下列式(I)化合物： 其中各R1－4 分別獨立為H、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、苯基、－CF3 、－OCF3 、－CN、鹵基、－NO2 、－OC1－4 烷基、－SC1－4 烷基、－S(O)C1－4 烷基、－SO2 C1－4 烷基、－C(O)C1－4 烷基、－C(O)苯基、－C(O)NRa Rb 、－CO2 C1－4 烷基、－CO2 H、－C(O)NRa Rb 或－NRa Rb ；其中Ra 與Rb 分別獨立為H或C1－4 烷基；X1 與X2 中一個為N，且另一個為C－Rc ；其中Rc 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、－CF3 、環丙基、或環丁基；n為1或2；Z為N、CH、或C(C1－4 烷基)；R6 為H、C1－6 烷基、或單環狀環烷基；R8 為H或C1－4 烷基；R9 與R10 分別獨立為H或C1－4 烷基；及R11 為H或C1－4 烷基。
本發明亦有關下列任一項：式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽類、式(I)化合物之醫藥上可接受之前藥、及式(I)化合物之醫藥活性代謝物。
其他具體實施例中，式(I)化合物為選自下文中詳細說明或例舉之化合物。
另一方面，本發明係有關醫藥組合物，其分別包含：(a)有效量之至少一種選自式(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽類、其醫藥上可接受之前藥與其醫藥活性代謝物中之製劑；與(b)醫藥上可接受之賦形劑。
另一方面，本發明係有關一種治療罹患或經診斷罹患組織胺H4 受體活性所媒介疾病、病變或病症之個體之方法，其包括對需要此等治療之個體投與有效量至少一種式(I)化合物或此等化合物之醫藥上可接受之鹽、其醫藥上可接受之前藥或醫藥活性代謝物。本發明方法之某些較佳具體實施例中，該疾病、病變或病症為發炎。本文中之發炎係指因組織胺釋出所致而發展之反應，而組織胺則被至少一種刺激引發而釋出。此等刺激實例為免疫刺激與非免疫刺激。
另一方面，本發明係有關調節組織胺H4 受體活性之方法，其包括使組織胺H4 受體接觸到有效量之至少一種式(I)化合物與其鹽。
本發明之其他具體實施例、特色與優點將可由下列詳細說明與本發明之操作而了解。
本發明可參考下列說明更完全地了解，包括下列名詞辭彙與執行實例。為了簡化，公開文獻之揭示內容，包括本說明書摘錄之專利案，均以引用方式併入本文。
本文所採用名詞"包括"、"包含"與"涵括"係指其定義開放且沒有限制。
名詞“烷基”係指鏈中具有1至12個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。烷基實例包括甲基(Me，其結構亦可利用符號“/”表示)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基(tBu)、戊基、異戊基、第三戊基、己基、異己基，與相關技藝習知之基團，且本文所提供教示內容將視之等同上述任一項實例。
名詞“烯基”係指鏈中具有2至12個碳原子之直鏈或分支鏈烯基。(烯基之雙鍵係由兩個sp2 雜化碳原子形成)。烯基實例包括丙－2－烯基、丁－2－烯基、丁－3－烯基、2－甲基丙－2－烯基、己－2－烯基，與相關技藝習知之基團，且本文所提供教示內容將視之等同上述任一項實例。
名詞“環烷基”係指每個碳環具有3至12個環原子之飽和或部份飽和、單環狀、稠合之多環狀或螺形多環狀碳環。環烷基實例包括下列呈適當鍵結部份基團型式之實體：
“雜環烷基”係指單環狀或稠合、橋聯或螺形多環之環結構，其係飽和或部份飽和且每個環結構具有3至12個選自碳原子與至多3個選自氮、氧與硫中雜原子之環原子。該環結構可視需要包含至多2個位於碳或硫環組員上之側氧基。呈適當鍵結部份基團型式之實體實例包括：
名詞“雜芳基”係指每個雜環具有3至12個環原子之單環狀、稠合之雙環狀或稠合之多環狀芳香系雜環(環結構具有選自碳原子與至多4個選自氮、氧與硫中雜原子之環原子)。雜芳基實例包括下列呈適當鍵結部份基團型式之實體：
習此相關技藝之人士咸了解，上列或上述雜芳基、環烷基與雜環烷基沒有限制且亦可選擇此等定義名詞範圍內之其他基團。
名詞“鹵素”代表氯、氟、溴或碘。名詞“鹵基”代表氯基、氟基、溴基或碘基。
名詞“經取代”指該指定基團或部份基團帶有一個或多個取代基。名詞"未經取代"指該指定基團沒有取代基。名詞“可視需要經取代”指該指定基團為未經取代或經一個或多個取代基取代。其中名詞“經取代”係用於說明結構系統，而取代作用則指發生在該系統上價數容許之任何位置上。
本文所提出之任何化學式係代表具有結構式所示結構之化合物及其某些變化或型式。特定言之，本文所提出任何化學式之化合物可能具有不對稱中心，因此可能出現不同對映異構型。通式之所有光學異構物與立體異構物與其混合物均包括在該化學式之範圍內。因此，本文所提出任何化學式係代表消旋物、一種或多種對映異構型、一種或多種非對映異構型、一種或多種限制構形異構型，及其混合物。
此外，某些結構式可能出現幾何異構物(亦即順式與反式異構物)、互變異構物或限制構形異構物。此外，本文所提出任何化學式係代表此等化合物之水合物、溶合物與多晶型，及其混合物。
為了提出精確說明，本文中有些定量表示法無法套用名詞“約”。咸了解，不論是否使用名詞“約”，本文所出示之每個定量值均指確實得到之數值，且亦指習此相關技藝之人士在合理推斷下與此等數值近似之數值，包括基於此等指定數值所採用實驗與/或測定條件得到之等值與近似值。若以百分比出示產率時，則此等產率係指該化學實體相對於相同化學實體在特定化學計量條件下可得到最大收量之質量產率。以百分比表示之濃度則指質量比例，除非本文中另有說明。
本文所提及之化學實體係指下列任一者：(a)此等化學實體之真正型式，與(b)此等化學實體於介質中之任何型式，其中以該化合物之名稱為主。例如：本文若提及如：R－COOH之化合物，則包括下列任一者，例如：R－COOH(s) 、R－COOH(sol) 與R－COO－ (sol) 。此實例中，R－COOH(s) 係指固態化合物，例如：錠劑或某些其他固態醫藥組合物或製劑；R－COOH(sOl) 係指化合物於溶劑中之未解離型式；與R－COO－ (sol) 係指化合物於溶劑中之解離型式，如：化合物於水性環境中之解離型式，不論該解離型式係衍生自R－COOH、其鹽或任何其他可在所指定介質中解離產生R－COO－之實體。另一項實例中，如：“使化學實體接觸到式R－COOH化合物”之說法係指使此等化學實體接觸到介質中發生此等接觸之化合物R－COOH。此時，若此等化學實體在例如：水性環境中時，咸了解，化合物R－COOH係在此等相同介質中，因此該化學實體將接觸到如：R－COOH(aq) 與/或R－COO－ (aq) 物質，依據化學與生化學慣用定義，其中下標“(aq)”代表“水溶液”。此等命名實例中已選用羧酸官能基；然而此選擇並無意限制，其僅供說明用。咸了解，可利用其他官能基提供類似實例，包括(但不限於)：羥基、鹼性氮組員，如：彼等含於胺類中者，及任何其他可依已知方式於包含該化合物之介質中交互作用或轉形之基團。此等交互作用或轉形法包括(但不限於)：解離、結合、互變、溶劑分解(包括水解)、溶合(包括水合)、質子化與脫質子化。另一項實例中，本文所涵括之兩性離子性化合物係指已知可形成兩性離子之化合物”，即使未以其兩性離子型命名亦然。如：兩性離子與其相似字”兩性離子化合物(群)”均係標準IUPAC－認可之名稱，其係習知者且為定義科學名詞標準之一部份。此時，兩性離子一詞係由”the Chemical Entities of Biological Inerest(ChEBI)”分子實體字典之名稱CHEBI：27369 b所指定(線上參見例如：http：//www.ebi.ac.uk/chebi/init.do)。咸了解，兩性離子或兩性離子化合物為具有相反電價之式符單位之中性化合物。有時候，此等化合物稱為“內鹽”。其他文獻稱此等化合物為“雙極性離子”但後者仍被有些文獻認為誤稱。其明確實例為胺基乙酸(胺基酸甘胺酸)，如式H2 NCH2 COOH，其在有些介質(此時指中性介質)中呈兩性離子型式＋ H3 NCH2 COO－ 。在此等名詞之已知及已確立定義中之兩性離子、兩性離子化合物、內鹽與雙極性離子均在本發明範圍內，此係習此相關技藝之人士習知者。由於沒有必要個別指明習此相關技藝之人士咸了解之每項具體實施例，因此本文中未明確出示與本發明化合物相關之兩性離子化合物之結構式。然而，其仍為本發明之具體實施例之一部份。本文中不再出示其他實例，因為此等於指定介質中之交互作用與轉形法係任何習此相關技藝之人士習知者。
本文所示任何化學式亦代表化合物之未標記型式及標記同位素之型式。標記同位素之化合物之結構式如本文所示化學式所示，但其中一個或多個原子被另一種原子量或質量數不同於天然原子或質量數之原子置換。可進入本發明化合物中之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯與碘之同位素，分別如：2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、125 I。此等標記放射性之化合物適用於代謝研究(較佳係使用14 C)、反應動力學研究(使用例如：2 H或3 H)、檢測或顯影技術[如：正子放射斷層掃描攝影(PET)與單光子放射電腦斷層掃描攝影(SPECT)]，包括藥物或受質組織分佈分析法或患者之放射性治療。特定言之，標記18 F或11 C之化合物特別適合用於PET或SPECT研究。此外，經較重之同位素如：氘(亦即2 H)取代時，可能因較高代謝安定性而提供某些醫療優點，例如：延長活體內半衰期或降低劑量需求。標記同位素之本發明化合物與其前藥通常可依下文所示反應圖或實例與製法中揭示之製程，改用容易取得之標記同位素試劑替代未標記同位素之試劑製備。
當提及本文所提出之任何化學式時，自可能物質列表中選出之特定部份基團並無意限制其他出現之代號之選擇。換言之，若代號出現一次以上時，自指定列表中選擇之物質與該化學式中相同代號所選擇之物質相互獨立，除非本文中另有說明。
取代基命名法之第一項實例中，若取代基S1 實例 為S1 與S2 中之一，且取代基S2 實例 為S3 與S4 中之一時，則表示本發明具體實施例係選擇S1 實例 為S1 與S2 實例 為S3 ；S1 實例 為S1 與S2 實例 為S4 ；S1 實例 為S2 與S2 實例 為S3 ；S1 實例 為S2 與S2 實例 為S4 ；及各該選擇之同等物。較短之名詞中，“S1 實例 為S1 與S2 中之一，與S2 實例 為S3 與S4 中之一”係本文為了簡化所採用，但未加以限制。以通稱名詞說明之上述第一項取代基命名係說明本文中各種不同取代基指定法。若適用時，本文上述取代基說法亦可延用於如：R1－11 、X1 、X2 與n之組員，及本文所採用任何其他取代基通稱代號。
此外，當任何組員或取代基出現一種以上指定方式時，本發明具體實施例包括由分別獨立選自所指定列表之各種不同基團及其同等物。取代基命名法之第二項實例中，若本文說明之取代基S實例 為S1 、S2 與S3 中之一時，此列表係指本發明具體實施例中S實例 為S1 ；S實例 為S2 ；S實例 為S3 ；S實例 為S1 與S2 中之一；S實例 為S1 與S3 中之一；S實例 為S2 與S3 中之一；S實例 為S1 、S2 與S3 中之一；且S實例 為其中各選擇之任何同等物。較短之名詞中，“S實例 為S1 、S2 與S3 中之一”係本文為了簡化所採用，但未加以限制。以通稱名詞說明之上述第一項取代基命名係說明本文中各種不同取代基指定法。若適用時，本文上述取代基說法亦可延用於如：R1－11 、X1 、X2 與n之組員，及本文所採用任何其他取代基通稱代號。
命名法“Ci－j ”，其中j>i，當用於本文中取代基類別時，係指本發明具體實施例中各個及每一個碳組員(由i至j，包括i與j)係分別獨立。例如：名詞C1－3 係分別指具有1個碳組員(C1 )之具體實施例，具有2個碳組員(C2 )之具體實施例，與具有3個碳組員(C3 )之具體實施例。
名詞Cn－m 烷基係指直鏈或分支之脂系鏈，其鏈中碳原子總數N為nNm，且m>n。
本文中任何二取代基包括容許出現一次以上附接可能性時之各種不同此等可能。例如：二取代基－A－B－，其中A≠B在本文中係指此等二取代基利用A附接第一個經取代之組員，且B附接第二個經取代之組員，其亦指此等二取代基利用A附接第二個經取代之組員且B附接第一個經取代之組員。
依據上述指定法與命名法之闡述，咸了解，本文針對一組提示內容所提及之說明中，除非本文中另有說明，否則其化學意義均與此組內容之具體實施例及該組內容之子群之各個及每一項可能具體實施例分別獨立。
有些式(I)具體實施例中，各R1－4 分別獨立為H、甲基、第三丁基、甲氧基、－CF3 、－CN、氟、氯、甲氧基羰基或苯甲醯基。
有些具體實施例中，X2 為N。其他具體實施例中，X1 為N。
有些具體實施例中，Rc 為H、甲基、乙基、CF3 、環丙基或環丁基。另一項具體實施例中，Rc 為H或甲基。
有些具體實施例中，n為1。
有些具體實施例中，Z為N或CH。另一項具體實施例中，Z為CH。
有些具體實施例中，R6 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基或環丁基。另一項具體實施例中，R6 為H或甲基。
有些具體實施例中，R8 為H。
有些具體實施例中，R9 與R10 分別獨立為H或甲基。另一項具體實施例中，R9 與R10 均為H。
有些具體實施例中，R11 為H或甲基。另一項具體實施例中，R11 為甲基。
本發明亦包括式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽類，較佳為如上述者及本文明確例舉說明之化合物。
“醫藥上可接受之鹽”意指式(I)化合物之游離酸或鹼之鹽，其係無毒性、生物可耐受或生物上適合投與個體者。一般參見S.M.Berge等人之“醫藥用鹽類(Pharmaceutical Salts)”,J.Pharm.Sci.,1977,66：1－19，與”醫藥用鹽類手冊，性質、選擇及用法(Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use), Stahl與Wermuth編輯，蘇黎士Wiley－VCH與VHCA,2002。醫藥上可接受之鹽實例為彼等醫藥上有效且適合與患者組織接觸，不會有不當毒性、刺激或過敏反應者。式(I)化合物可能具有充份酸性基團、充份鹼性基團或這兩種官能基，因此可與許多種無機或有機鹼類、及無機或有機酸類反應，形成醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽類實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔－1,4－二酸鹽、己炔－1,6－二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、酞酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ－羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘－1－磺酸鹽、萘－2－磺酸鹽及扁桃酸鹽。
若式(I)化合物包含鹼性氮時，所需之醫藥上可接受之鹽可依相關技藝已知任何合適方法製備，例如：由游離鹼經無機酸處理，如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、硝酸、硼酸、磷酸，等等，或經有機酸處理，如：乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、吡喃糖苷酸，如：葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α－羥基酸，如：扁桃酸、檸檬酸或酒石酸、胺基酸，如：天冬胺酸或麩胺酸、芳香系酸，如：苯甲酸、2－乙醯氧苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸、磺酸如：月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、如本文所例舉酸類之任何可相容混合物、及習此相關技藝之人士依據此技術視為同等物或可接受之替代物之任何其他酸類與其混合物。
若式(I)化合物為酸(如：羧酸或磺酸)時，所需之醫藥上可接受之鹽可依任何合適方法製備，例如：由游離酸經無機或有機鹼，如：胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、如本文所例舉鹼類之任何可相容混合物、及習此相關技藝之人士依據此技術視為同等物或可接受之替代物之任何其他鹼類與其混合物處理。合適鹽實例包括衍生自胺基酸(如：甘胺酸與精胺酸)、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、一級、二級與三級胺類，與環狀胺類，如：苯甲基胺、吡咯啶、哌啶、嗎啉與哌之有機鹽類，及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁與鋰之無機鹽類。
本發明亦有關使用式(I)化合物之醫藥上可接受之前藥之治療方法。名詞"前藥"指指定化合物之前體，當投與個體後，會於活體內經過化學或生理過程，如：溶劑分解或酵素裂解，或於生理條件下釋放化合物(例如：前藥在生理pH下會轉化成式(I)化合物)。"醫藥上可接受之前藥"為無毒性、生物可耐受或在生物上適合投與個體之前藥。合適前藥衍生物之選擇及製備方法實例說明於例如：“前藥設計學(Design of Prodrugs)”,H.Bundgaard編輯,Elsevier,1985。
前藥實例包括具有胺基酸殘基之化合物或由兩個或多個(例如：2、3或4個)胺基酸殘基利用醯胺或酯鍵共價結合式(I)化合物之游離胺基、羥基或羧基之多肽。胺基酸殘基實例包括20種天然胺基酸(通常以三字母表示)及4－羥基脯胺酸、羥基離胺酸、demosine、isodemosine、3－甲基組胺酸、正纈胺酸、β－丙胺酸、γ－胺基丁酸、瓜胺酸、高碳半胱胺酸、高碳絲胺酸、鳥胺酸與甲硫胺酸碸。
其他前藥型式製法為例如：衍化式(I)結構式之游離羧基形成醯胺或烷基酯。醯胺實例包括彼等衍生自氨、一級C1－6 烷基胺與二級二(C1－6 烷基)胺者。二級胺類包括5－或6－員雜環烷基或雜芳基環部份基團。醯胺實例包括彼等衍生自氨、C1－3 烷基一級胺與二(C1－2 烷基)胺者。本發明之酯類實例包括C1－7 烷基、C5－7 碳環基、苯基與苯基(C1－6 烷基)酯類。較佳酯類包括甲酯。前藥製法亦可由游離羥基使用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基胺基乙酸酯及磷醯基氧甲基氧羰基之基團，依如：彼等說明於Adv.Drug Delivery Rev. 1996,19,115之製程衍化。羥基與胺基之胺甲酸酯衍生物亦可製成前藥。羥基之碳酸酯衍生物、磺酸酯與硫酸酯亦可作為前藥。羥基可衍化成(醯基氧)甲基與(醯基氧)乙基醚，其中醯基可為烷基酯，可視需要徑一個或多個醚、胺或羧酸官能基取代，或其中醯基為如上述胺基酸酯，亦適用為前藥。此類前藥製法說明於J.Med.Chem. 1996,39.10。游離胺亦可衍化成醯胺、磺醯胺或膦醯胺。所有此等前藥部份基團均可包含包括醚、胺與羧酸官能基之基團。
本發明方法亦可使用醫藥活性代謝物。"醫藥活性代謝物"指式(I)化合物或其鹽於體內新陳代謝之藥理活性產物。化合物之前藥與活性代謝物可採用相關技藝已知或已取得之例行技術測定。參見例如：Bertolini等人之J.Med.Chem. 1997,40,2011－2016；Shan等人之J.Pharm.Sci. 1997,86(7),765－767；Bagshawe,Drug Dev.Res. 1995,34,220－230；Bodor,Adv.Drug Res. 1984,13,224－331；Bundgaard之”前藥設計(Design of Prodrugs )”(Elsevier Press,1985)；與Larsen之”前藥之設計與應用(Design and Application of Prodrugs )”，藥物設計與發展(Drug Design and Development )”(Krogsgaard－Larsen等人編輯，Harwood Academic Publishers,1991)。
本發明式(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之前藥與醫藥活性代謝物(統稱為"藥劑")適用於本發明方法中，作為組織胺H4 受體調節劑。該藥劑可用於本發明方法中，治療或預防組織胺H4 受體所媒介病症、疾病或病變，如：彼等說明於本文中者。因此根據本發明藥劑可作為消炎劑使用。其症狀或疾病均包括在"病症、病變或疾病"之範圍內。
因此，本發明係有關使用本文所說明藥劑於治療經診斷罹患或已罹患組織胺H4 受體活性所媒介疾病、病變或病症(如：發炎)之個體之方法。
較佳具體實施例中，本發明藥劑係投藥用於治療發炎。發炎可能與各種不同疾病、病變或病症有關，如：發炎病變、過敏病變、皮膚病變、自體免疫疾病、淋巴病變與免疫缺乏病變，包括下文所示更明確病症與疾病。會引起並演變成發炎之發炎疾病或發炎所媒介疾病或病症包括(但不限於)：急性發炎、過敏發炎與慢性發炎。
可利用根據本發明組織胺H4 受體調節劑治療之發炎型態包括因許多種病症中任一種所引起或相關之發炎，此等病症如：過敏、氣喘、乾眼症、慢性阻塞性肺病(COPD)、動脈粥樣硬化、類風濕關節炎、多發性硬化、發炎性腸部疾病(包括結腸炎、克隆氏症(Crohn’s disease)與潰瘍性結腸炎)、乾癬、搔癢、搔癢性皮膚、異位性皮膚炎、蕁麻疹(風疹)、眼睛發炎、結膜炎、鼻息肉、過敏性鼻炎、鼻癢、硬皮病、自體免疫性甲狀腺疾病、免疫媒介(亦稱為1型)糖尿病、狼瘡，其特徵為在疾病某些階段過度或長期發炎。其他造成發炎之自體免疫疾病包括重症肌無力、自體免疫神經病變(如：吉－巴綜合症(Guillain－Barr))、自體免疫性葡萄膜炎、自體免疫性溶血性貧血、惡性貧血、自體免疫性血小板減少症、顳動脈炎、抗磷脂症候群、脈管炎，如：華格納肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis)、貝赫氏症(Behcet’s disease)、疱疹樣皮炎、尋常天疱瘡疹、白斑症、原發性膽硬化、自體免疫性肝炎、自體免疫性卵巢炎與睪丸炎、腎上腺之自體免疫疾病、多肌炎、皮肌炎、脊椎關節病，如：僵直性脊椎炎與索忍氏症候群(Sjogren’s syndrome)。
使用根據本發明組織胺H4 受體調節劑之搔癢包括成為過敏性皮膚疾病(如：異位性皮膚炎與風疹)與其他代謝病變(如：慢性腎衰竭、肝膽汁液阻塞與糖尿病)之症狀。
另一項具體實施例中，本發明藥劑係投藥用於治療過敏、氣喘、自體免疫疾病、或搔癢。
本文所使用名詞"治療"或"處理"係指投與本發明藥劑或組合物給個體，透過調控組織胺H4 受體活性產生醫療或預防效益。處理法包括使經由調控組織胺H4 受體活性所媒介之疾病、病變或病症、或此等疾病、病變或病症之一種或多種症狀逆轉、緩和、減輕、抑制發展或減輕其嚴重性或加以預防。名詞"個體"係指需要此等處理之哺乳動物患者，如：人類。"調節劑"包括抑制劑與活化劑，其中"抑制劑"指會降低、防止、去活性、減敏或向下調節組織胺H4 受體表現或活性之化合物，而"活化劑"為會提高、活化、促進、敏化或向上調節組織胺H4 受體表現或活性之化合物。
根據本發明治療法中，有效量之至少一種根據本發明藥劑係投與罹患或經診斷罹患此等疾病、病變或病症之個體。"有效量"指足以使需要此等治療之患者產生所需醫療或預防效益之用量或劑量。本發明藥劑之有效用量或劑量可採用例行方法確認，如：模式、劑量漸增試驗法或臨床試驗，並考量例行因素，例如：投藥或藥物傳送模式或途徑、藥劑之藥物動力學、疾病、病變或病症之嚴重性或發展過程、個體之病史或進行中之療法、個體之健康狀態與其對藥物之反應，及主治醫師之判斷。劑量實例之一為每公斤個體體重約0.001至約200毫克藥劑，較佳約0.05至100毫克/公斤/天，或約1至35毫克/公斤/天，可呈單一或分割劑量單位(例如：BID、TID、QID)。對70公斤成人而言，合適之劑量範圍實例為約0.05至約7克/天或約0.2至約2.5克/天。
一旦患者之疾病、病變或病症改善後，劑量可能調整為預防或維持處理之劑量。例如：劑量或投藥頻率或兩者均可隨症狀降低至維持所需醫療或預防效果之程度。當然，若症狀已減輕至適當程度時，即可停止治療。然而，若有任何症狀復發時，可能需要長期間歇性處理。
此外，本發明藥劑可與其他用於治療如上述病症之活性化合物組合使用。該另外使用之化合物可與式(I)藥劑分開但共同投藥或由此等藥劑與該另外使用之活性成份共同包含在根據本發明醫藥組合物中。一項具體實施例中，該另外使用之活性化合物為彼等已知或已發現可有效治療組織胺H4 受體活性所媒介病症、病變或疾病之化合物，如：另一種組織胺H4 受體調節劑或有活性對抗另一個與該特定病症、病變或疾病有關之標靶之化合物。該組合可用於提高藥效(例如：藉由組合中包含可加強根據本發明藥劑之效力或有效性之化合物)、降低一種或多種副作用或降低根據本發明藥劑之所需劑量。
當調節標靶受體所提及“有效量”係指其用量足以影響此等受體之活性。測定標靶受體之活性之方法可採用例行分析法進行。標靶受體調節作用適用於多種設定法，包括分析法。
本發明藥劑可單獨或組合一種或多種其他活性成份，調配成本發明醫藥組合物使用。本發明醫藥組合物包含有效量之至少一種根據本發明藥劑。醫藥上可接受之賦形劑亦為有些根據本發明醫藥組合物之具體實施例之一部份。
"醫藥上可接受之賦形劑"係指無毒性、非生物不可耐受或生物上適合投與個體之物質，如：惰性物質，可加至醫藥組合物中或作為媒劑、載劑或稀釋劑使用，以促進投與藥劑且可與之相容。賦形劑實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、多種不同糖類與澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油與聚乙二醇。
包含一個或多個單位劑量藥劑之醫藥組合物可使用合適醫藥賦形劑製備，並依相關技藝已知或可取得之化合技術製備。本發明方法中之該組合物可例如：經口、非經腸式、經直腸、局部或經眼睛途徑或經吸入投藥。
該製劑可呈錠劑、膠囊、藥包、糖衣錠、粉劑、粒劑、糖錠、再組成用粉末、液態製劑或栓劑型式。較佳者，組合物可調配成經靜脈內輸液、局部投藥或口服投藥。
口服投藥時，本發明化合物可呈錠劑或膠囊或溶液、乳液或懸浮液。製備口服組合物時，藥劑可調配成劑量為例如：每天約0.05至約50毫克/公斤，或每天約0.05至約20毫克/公斤或每天約0.1至約10毫克/公斤。
口服錠劑可包括藥劑及任何其他活性成份與可相容之醫藥上可接受之賦形劑(如：稀釋劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑與防腐劑)之混合物。合適之惰性填料包括碳酸鈉與鈣、磷酸鈉與鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、山梨糖醇，等等。液態口服賦形劑實例包括乙醇、甘油、水，等等。崩解劑實例為澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、澱粉乙醇酸鈉、微晶纖維素與藻酸。結合劑可包括澱粉與明膠。若包含潤滑劑時，其可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。若需要時，錠劑可包覆如：單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等材料，以延緩胃腸道吸收或可包覆腸溶性包衣。
口服用膠囊包括硬性與軟性明膠囊。製備硬性明膠囊時，活性成份可與固體、半固體或液體稀釋劑混合。製備軟性明膠囊時，可由活性成份與水、油如：花生油或橄欖油、液態石蠟、短鏈脂肪酸之單酸與二酸甘油酯之混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合。
口服用液體可呈懸浮液、溶液、乳液或糖漿型式，或可冷凍乾燥或呈乾物產物，臨用前方與水或其他合適媒劑再組成。此等液態組合物可視需要包含：醫藥上可接受之賦形劑，如：懸浮劑(例如：山梨糖醇、甲基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁明膠，等等)；非水性媒劑，例如：油類(例如：杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如：對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)；濕化劑如：卵磷脂；及若需要時使用調味劑或著色劑。
本發明活性劑亦可經非口服途徑投藥。例如：組合物可調配成栓劑，經直腸投藥。非經腸式投藥時，包括經靜脈內、肌內、腹膜內或皮下途徑，本發明藥劑可呈無菌水性溶液或懸浮液，經緩衝至適當pH與等張性或含於非經腸式可接受之油中。合適之水性媒劑包括林格氏溶液與等張性氯化鈉。此等型式將製成單位劑型，如：安瓶或拋棄式注射器，呈多劑量型，如：可抽出適當劑量之小瓶，或呈固體型式，或為可用於製成注射調配物之預濃縮物。輸液劑量範圍可為約1至1000微克/公斤/分鐘之藥劑，與醫藥用載劑混合投藥數分鐘至數天。
局部投藥用藥劑可與媒劑濃度占藥物約0.1%至約10%之醫藥載劑混合。本發明藥劑之另一種投藥模式可利用貼布調配物進行穿皮式傳送。
本發明方法中之藥劑亦可經鼻或口途徑吸入投藥，例如：呈亦包含合適載劑之噴液調配物投藥。
適用於本發明方法之藥劑實例將參考下文中一般說明之合成反應圖及明確實例說明。習此相關技藝之人士咸了解，要得到本文所說明各種不同化合物時，可適當選擇起始物，適當選用或不選用保護基，經由反應圖得到最終所需取代基。或者，可能必需或需要改用可經反應圖替代最終所需取代基之合適基團，適當時，再以所需取代基置換。除非本文中另有說明，否則代號如上述式(I)之定義。
下列反應圖中，習此相關技藝之人士咸了解，R11 可被合適之氮保護基置換，如：第三丁氧羰基(Boc)，該保護基再於合成法中稍後階段被置換。
反應圖A
反應圖A中，胺類A2可自商品取得或由酸類A1或醇類A3製備。酸類A1與胺類R6 NH2 ，於活化劑如：二環己基－碳化二亞胺、EDC/HOBt或羰基二咪唑之存在下，於溶劑如：DMF或THF中偶合，產生相應醯胺類(未出示)。或者，由酸類A1活化成其相應醯基氯，再與胺類R6 NH2 ，於合適鹼如：三乙基胺或二異丙基乙基胺之存在下，於溶劑如：DCM或THF中反應。所得醯胺類再經合適還原劑如：LiAlH4 ，於溶劑如：THF中還原成胺類A2。醇類A3使用一般方法活化，形成例如：烷基鹵化物或甲苯磺酸烷基酯。使用R6 NH2 ，於合適鹼如：NaH、NaOH、三乙基胺或二異丙基乙基胺之存在下，於溶劑如：DCM或THF中置換，產生胺類A2。或者，胺類A2可由醇類A3與酞醯亞胺或合適胺基替代物，於米茲諾(Mitsunobu)條件下反應製備。若使用酞醯亞胺時，則以肼處理釋出游離胺。
反應圖B
反應圖B中，由胺類A2與嘧啶類B1(其可自商品取得或由自商品取得之烷基硫烷基嘧啶類氧化製得或依其他一般方法製得)，於溶劑如：吡啶、DMF、MeOH或EtOH或其混合物中，於約室溫至溶劑之回流溫度之間反應或於嘧封管中，於至高約120℃之溫度下反應。2－胺基嘧啶類B2之Y取代基經合適還原劑如：二異丁基氫化鋁還原成醛B3。若Y為酯基時，還原產生醛B3或相應醇(未出示)。若產生醇時，使用氧化劑如：MnO2 、迪斯－馬丁過碘烷(Dess－Martin periodinane)或史溫(Swern)條件氧化，產生醛B3。醛B3與適當取代之二胺類B4，於脫水劑如：NaH2 S2 O5 之存在下，於溶劑如：DMF、MeOH或EtOH或其混合物中，於約室溫至溶劑之回流溫度下縮合，產生式(I)化合物。
反應圖C
反應圖C中，酸類A1或醇類A3可與2－胺基嘧啶類C1，使用反應圖A說明之方法偶合，產生醯胺類與胺類C2。化合物C2可依反應圖B說明之方法處理，產生式(I)化合物。
反應圖D中，由胺類A2與吡類D1(其可自商品取得或可依一般方法製備)，於溶劑如：吡啶、MeOH或EtOH或其混合物中，於約室溫至溶劑之回流溫度間反應或於密封管中，於至高約120℃下反應。2－胺基吡類D2可依反應圖D所示，類似反應圖B說明之方法處理，形成式(I)化合物。
其他合成法說明於U.S.Pat.Appl.Publ.2005/0070550A1，其揭示內容已以引用方式併入本文中。
依據上述反應圖製備之化合物可製得單一對映異構物、非對映異構物或位置異構物或呈消旋性混合物或對映異構物、非對映異構物或位置異構物之混合物。若得到位置異構性或非對映異構性混合物時，可採用習知方法分離異構物，如：層析法或結晶法。若得到對映異構物之消旋性(1：1)與非消旋性(非1：1)混合物時，可採用習此相關技藝之人士已知之一般方法單離出單一對映異構物。特別適用之分離法包括對掌性層析法、再結晶法、非對映異構性鹽形成法或在分離後衍化成非對映異構性加合物。
下列實例進一步說明本發明態樣與各種較佳具體實施例。
實例 化學：
取得下列實例所說明化合物及其相應分析數據時，係採用下列實驗與分析法，除非另有說明。
除非另有說明，否則反應混合物係於室溫(rt)下採用磁鐵攪拌。若溶液經“脫水”時，其通常係經脫水劑脫水，如：Na2 SO4 或MgSO4 。若混合物、溶液與萃液經“濃縮”時，其典型作法係於旋轉蒸發器上減壓濃縮。
薄層層析法係採用Merck矽膠60 F254 2.5 cm x 7.5 cm 250 μm或5.0 cm x 10.0 cm 250 μm預塗覆矽膠板進行。製備性薄層層析法係採用具有20 cm x 4 cm集中區之EM Science矽膠60 F254 20 cm x 20 cm 0.5 mm預塗覆板進行。
正相急驟管柱層析法(FCC)係於矽膠(SiO2 )上，使用2M NH3 之MeOH/DCM溶液溶離進行，除非另有說明。反應混合物未處理即置於SiO2管柱上。
逆相HPLC係於Hewlett Packard HPLC 1100系列上，使用Phenomenex Luna C18(5 μm,4.6x150 mm)管柱進行。於λ＝230、254與280 nm下進行檢測。溶離梯度為10至99%乙腈/水(0.05%三氟乙酸)，5.0分鐘，流速1 mL/min。或者，HPLC係於Dionex APS2000 LC/MS上，使用Phenomenex Gemini C18(5 μm,30 x 100 mm)管柱進行，溶離梯度為5至100%乙腈/水(20 mM NH4 OH)，16.3分鐘，流速30 mL/min。
質譜(MS)係於Agilent 1100 MSD系列，使用正電模式電噴灑離子化(ESI)取得，除非另有說明。質量計算值(calcd.)相當於正確質量。
核磁共振(NMR)光譜係於Bruker DRX型質譜儀上取得。下列1 H NMR數據格式為：化學遷移以離四甲基矽烷參考物下磁場ppm表示(多峰性，偶合常數J ，Hz，積分值)。
化學名稱來自ChemDraw 6.0.2版(CambridgeSoft,Cambridge,MA)。
實例1. [5－(5－氟－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
步驟A；4－甲基－2－乙基硫烷基－嘧啶－5－羧酸乙酯。 取含乙醯乙酸乙酯(6.37 mL,50.0 mol)、二甲基甲醯胺二甲基縮醛(8.94 g,75.0 mmol)與觸媒量對甲苯磺酸之混合物於100℃下加熱2小時。冷卻至室溫後，混合物經N,N－二甲基甲醯胺(DMF；50 mL)稀釋，添加2－乙基異硫脲氫溴酸鹽(9.10 g,50.0 mmol)。於100℃下加熱18小時後，混合物冷卻至室溫，濃縮，產生粗產物殘質，經FCC純化(EtOAc/己烷)後，產生7.1 g(61%)固體。1 H NMR(CDCl3 )：8.97－8.91(m,1H),4.43－4.35(m,2H),3.24－3.15(m,2H),2.81－2.72(m,3H),1.47－1.35(m,6H)。
步驟B；2－乙磺醯基－4－甲基－嘧啶－5－羧酸乙酯。 在0℃之含4－甲基－2－乙基硫烷基－嘧啶－5－羧酸乙酯(3 g,13.3 mmol)之二氯甲烷(DCM；50 mL)溶液中添加脲過氧化氫(5.20 g,55.7 mmol)後，滴加三氟乙酸酐(7.39 mL,53.1 mmol)。溶液回升至室溫2小時後，添加飽和Na2 S2 O3 水溶液(20 mL)中止反應，以DCM(100 mL)萃取。有機層脫水(Na2 SO4 )與濃縮，產生1.50g橙色固體，其未再純化即用於下一個步驟。1 H NMR(CDCl3 )：9.28(s,1H),4.47(q,J ＝7.2 Hz,2H),3.60(q,J ＝7.5 Hz,2H),2.96(s,3H),1.47－1.42(m,6H)。
步驟C；4－甲基－2－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基胺基]－嘧啶－5－羧酸乙酯. 取含2－乙磺醯基－4－甲基－嘧啶－5－羧酸乙酯(0.30 g,1.18 mmol)與3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基胺(0.18 mg,1.10 mmol)之EtOH(3 mL)混合物於密封管中，於100℃下加熱6小時。混合物濃縮，經FCC純化，產生200 mg(53%)。1 H NMR(CDCl3 )：8.88－8.72(m,1H),5.60－5.44(m,1H),4.31(q,J ＝7.2 Hz,2H),3.52－3.39(m,2H),2.91－2.77(m,2H),2.64(s,3H),2.26(s,3H),1.94－1.85(m,2H),1.72－1.57(m,4H),1.41－1.20(m,8H)。
步驟D；{4－甲基－2－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基胺基]－嘧啶－5－基}－甲醇。 在0℃之含4－甲基－2－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基胺基]－嘧啶－5－羧酸乙酯(0.20 g,0.63 mmol)之THF(6 mL)溶液中滴加二異丁基氫化鋁(1 M己烷溶液；1.25 mL,1.25 mmol)。混合物以1小時時間回升至室溫。以1 M H2 SO4 (2 mL)中止反應。混合物經飽和NaHCO3 水溶液中和，以MeOH(2 mL)、CHCl3 (10 mL)與飽和酒石酸鉀鈉水溶液(10 mL)稀釋。混合物激烈攪拌至分層為止。有機層脫水(Na2 SO4 )與濃縮，產生粗產物(138 mg)，其未再純化即用於下一個步驟。1 H NMR(CDCl3 )：8.07(s,1H),4.52(s,2H),3.42－3.33(m,2H),2.88－2.74(m,2H),2.41(s,3H),2.23(s,3H),1.93－1.83(m,2H),1.72－1.53(m,4H),1.35－1.16(m,5H)。
步驟E；[5－(5－氟－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺。 取含4－甲基－2－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基胺基]－嘧啶－5－基}－甲醇(0.14 g,0.49 mmol)之甲苯(3 mL)混合物，添加MnO2 (0.22 g,2.48 mmol)。於70℃下30分鐘後，混合物經矽藻土過濾。濾液濃縮，立即溶於DMF。取其中一部份溶液(相當於0.05 mg,0.17 mmol 4－甲基－2－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基胺基]－嘧啶－5－甲醛)經4－氟－3－甲基－苯－1,2－二胺(1.1 equiv.)與Na2 H2 S2 O5 (1.25 equiv.)，於90℃下處理12小時。反應混合物經FCC純化，產生標題化合物。MS：質量計算值C22 H29 FN6 ，396.24；m/z實測值：397.2[M＋H]＋ 。1 H NMR(CD3 OD)：8.62(s,1H),7.55(dd,J ＝8.0,3.9 Hz,1H),7.17(dd,J ＝10.3,8.8 Hz,1H),3.60(t,J ＝6.9 Hz,2H),3.10－2.99(m,2H),2.71(s,3H),2.66(d,J ＝1.4 Hz,3H),2.44(s,3H),2.26－2.17(m,2H),1.98－1.88(m,2H),1.87－1.77(m,2H),1.55－1.36(m,5H)。
下列實例2－14化合物係類似實例1說明之製法合成。
實例2. [5－(4,6－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C23 H32 N6 ,392.27；m/z實測值：393.3[M＋H]＋ 。1 H NMR(CD3 OD)：8.43(s,1H),7.20(s,1H),6.89(s,1H),3.41(t,J＝7.0 Hz,2H),2.89－2.82(m,2H),2.54(s,3H),2.53(s,3H),2.42(s,3H),2.25(s,3H),2.05－1.96(m,2H),1.78－1.70(m,2H),1.69－1.59(m,2H),1.34－1.21(m,5H)。
實例3. [5－(6－氟－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C22 H29 FN6 ，396.24；m/z實測值：397.3[M＋H]＋ 。1 H NMR(CD3 OD)：8.45(s,1H),7.10(dd,J ＝8.9,2.1 Hz,1H),6.85(dd,J ＝10.5,1.5 Hz,1H),3.42(t,J ＝7.0 Hz,2H),2.90－2.82(m,2H),2.58(s,3H),2.54(s,3H),2.25(s,3H),2.05－1.93(m,2H),1.78－1.71(m,2H),1.69－1.60(m,2H),1.39－1.18(m,5H)。
實例4. [5－(4,5－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C21 H26 F2 N6 ，400.22；m/z實測值：401.2[M＋H]＋ 。1 H NMR(CD3 OD)：8.49(s,1H),7.32(ddd,J ＝8.8,3.7,1.1 Hz,1H),7.17(ddd,J ＝11.4,8.8,7.2 Hz,1H),3.43(t,J ＝7.0 Hz,2H),2.93－2.82(m,2H),2.58(s,3H),2.27(s,3H),2.08－1.97(m,2H),1.79－1.71(m,2H),1.70－1.60(m,2H),1.40－1.16(m,5H)。
實例5. [5－(4,5－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C23 H32 N6 ，392.27；m/z實測值：393.3[M＋H]＋ 。1 H NMR(CD3 OD)：8.44(s,1H),7.31(d,J ＝7.7 Hz,1H),7.07(d,J ＝8.2 Hz,1H),3.43(t,J ＝7.3 Hz,1H),2.92－2.82(m,2H),2.53(s,3H),2.51(s,3H),2.39(s,3H),2.26(s,3H),2.07－1.96(m,2H),1.79－1.71(m,2H),1.71－1.61(m,2H),1.41－1.16(m,5H)。
實例6. [5－(4,6－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C21 H26 F2 N6 ，400.22；m/z實測值：401.2[M＋H]＋ 。1 H NMR(CD3 OD)：8.48(s,1H),7.13(dd,J ＝8.5,2.1 Hz,1H),6.88(dt,J ＝10.4,10.4,2.2 Hz,1H),3.42(t,J ＝6.9 Hz,2H),2.91－2.82(m,2H),2.57(s,3H),2.26(s,3H),2.07－1.97(m,2H),1.80－1.71(m,2H),1.70－1.59(m,2H),1.40－1.17(m,5H)。
實例7. [5－(4,6－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－甲基－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C24 H34 N6 ，406.28；m/z實測值：407.3[M＋H]＋ 。1 H NMR(CD3 OD)：8.31(s,1H),7.04(s,1H),6.73(s,1H),3.55(t,J ＝7.3 Hz,2H),3.04(s,3H),2.75－2.67(m,2H),2.39(s,6H),2.26(s,3H),2.10(s,3H),1.90－1.82(m,2H),1.63－1.47(m,4H),1.17－1.01(m,5H)。
實例8. [5－(4,5－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－乙基－嘧啶－2－基]－甲基－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C24 H34 N6 ，406.28；m/z實測值：407.3[M＋H]＋ 。1 H NMR(CD3 OD)：8.37(s,1H),7.31(d,J ＝8.1 Hz,1H),7.06(d,J ＝8.2 Hz,1H),3.43(t,J ＝6.2 Hz,2H),2.94－2.81(m,4H),2.50(s,3H),2.39(s,3H),2.25(s,3H),2.05－1.95(m,2H),1.79－1.70(m,2H),1.71－1.61(m,2H),1.40－1.10(m,8H)。
實例9. [5－(4,5－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－4－乙基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C22 H28 F2 N6 ，414.23；m/z實測值：415.3[M＋H]＋ 。1 H NMR(CD3 OD)：8.42(s,1H),7.32(ddd,J ＝8.8,3.6,1.2 Hz,1H),7.17(ddd,J ＝11.4,8.8,7.2 Hz,1H),3.48－3.39(m,2H),3.01－2.91(m,2H),2.90－2.83(m,2H),2.26(s,3H),2.07－1.96(m,2H),1.79－1.60(m,4H),1.38－1.11(m,8H)。
實例10. [5－(4－氟－5－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－丙基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C24 H33 FN6 ，424.28；m/z實測值：425.3[M＋H]＋ 。1 H NMR(CD3 OD)：8.39(s,1H),7.37(dd,J ＝8.5,4.2 Hz,1H),7.00(dd,J ＝10.3,8.9 Hz,1H),3.43(t,J ＝6.4 Hz,2H),2.91－2.82(m,4H),2.49(d,J ＝1.4 Hz,3H),2.25(s,3H),2.05－1.96(m,2H),1.81－1.57(m,6H),1.40－1.16(m,5H),0.90－0.83(m,3H)。
實例11. [5－(4,5－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－異丙基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C25 H36 N6 ，420.30；m/z實測值：421.3[M＋H]＋ 。1 H NMR(CD3 OD)：8.30(s,1H),7.31(d,J ＝8.1 Hz,1H),7.07(d,J ＝8.2 Hz,1H),3.47－3.38(m,3H),2.94－2.73(m,2H),2.50(s,3H),2.39(s,3H),2.25(s,3H),2.05－1.91(m,2H),1.80－1.60(m,4H),1.40－1.21(m,5H),1.19(d,J ＝6.7 Hz,6H)。
實例12. [5－(4,6－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－異丙基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C25 H36 N6 ，420.30；m/z實測值：421.3[M＋H]＋ 。1 H NMR(CD3 OD)：8.29(s,1H),7.19(s,1H),6.90(s,1H),3.50－3.37(m,3H),3.07－2.97(m,2H),2.54(s,3H),2.43(s,3H),2.40(s,3H),2.30－2.20(m,2H),1.85－1.78(m,2H),1.73－1.64(m,2H),1.42－1.26(m,5H),1.19(d,J ＝6.7 Hz,6H)。
實例13. [4－環丁基－5－(4,5－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C26 H36 N6 ，432.30；m/z實測值：433.3[M＋H]＋ 。1 H NMR(CD3 OD)：8.31(s,1H),7.31(d,J ＝7.7 Hz,1H),7.06(d,J ＝8.2 Hz,1H),4.02(p,J ＝8.4 Hz,1H),3.57－3.38(m,2H),2.93－2.81(m,2H),2.50(s,3H),2.39(s,3H),2.38－2.32(m,2H),2.26(s,3H),2.14－1.86(m,5H),1.87－1.61(m,5H),1.43－1.18(m,5H)。
實例14. [4－環丁基－5－(4,5－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C24 H30 F2 N6 ，440.25；m/z實測值：441.3[M＋H]＋ 。1 H NMR(CD3 OD)：8.36(s,1H),7.32(ddd,J ＝8.8,3.6,1.1 Hz,1H),7.17(ddd,J ＝11.4,8.8,7.2 Hz,1H),4.10(p,J ＝8.4 Hz,1H),3.57－3.39(m,2H),2.92－2.81(m,2H),2.42－2.29(m,2H),2.27－2.24(m,3H),2.19－2.06(m,2H),2.06－1.94(m,2H),1.90－1.60(m,6H),1.40－1.14(m,5H)。
實例15. [5－(5－氟－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
標題化合物係由2－甲基硫烷基－嘧啶－5－羧酸甲酯(Zhichkin,P.et al.,Synthesis 2002,6,720－722)採用實例1說明之方法製備。MS：質量計算值C21 H27 FN6 ，382.23；m/z實測值：383.4[M＋H]＋ 。1 H NMR(CD3 OD)：9.02－8.85(m,2H),7.45－7.27(m,1H),6.98(dd,J ＝10.1,8.9 Hz,1H),3.43(t,J ＝7.1 Hz,2H),2.96－2.88(m,2H),2.51(s,3H),2.30(s,3H),2.14－2.03(m,2H),1.83－1.72(m,2H),1.72－1.61(m,2H),1.41－1.18(m,5H)。
實例16－32化合物係類似實例1說明之方法製備。
實例16. [4－環丁基－5－(5－氟－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C25 H33 FN6 ，436.28；m/z實測值：437.3[M＋H]＋ 。
實例17. [4－環丁基－5－(4,6－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C26 H36 N6 ，432.30；m/z實測值：433.3[M＋H]＋ 。
實例18. [5－(4,5－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－丙基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C25 H36 N6 ，420.30；m/z實測值：421.3[M＋H]＋ 。
實例19. [4－乙基－5－(5－氟－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C23 H31 FN6 ，410.26；m/z實測值：411.3[M＋H]＋ 。
實例20. [5－(5－氟－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－異丙基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C24 H33 FN6 ，424.28；m/z實測值：425.3[M＋H]＋ 。
實例21. [4－甲基－5－(4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C22 H30 N6 ，378.25；m/z實測值：379.3[M＋H]＋ 。
實例22. [5－(1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C21 H28 N6 ，364.24；m/z實測值：365.2[M＋H]＋ 。
實例23. [5－(5－氟－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C21 H27 FN6 ，382.23；m/z實測值：383.2[M＋H]＋ 。
實例24. [3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－[4－甲基－5－(5－三氟甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－胺
MS：質量計算值C22 H27 F3 N6 ，432.22；m/z實測值：433.2[M＋H]＋ 。
實例25. [5－(5－第三丁基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C25 H36 N6 ，420.30；m/z實測值：421.3[M＋H]＋ 。
實例26. [5－(5－氯－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C22 H29 ClN6 ，412.21；m/z實測值：413.2[M＋H]＋ 。
實例27. [5－(5－氟－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－三氟甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C22 H26 F4 N6 ，450.22；m/z實測值：451.2[M＋H]＋ 。
實例28. [5－(6－氟－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－三氟甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C22 H26 F4 N6 ，450.22；m/z實測值：451.2[M＋H]＋ 。
實例29. [5－(4,6－二氯－1H－苯并咪唑－2－基)－4－三氟甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C21 H23 Cl2 F3 N6 ，486.13；m/z實測值：487.1[M＋H]＋ 。
實例30. [5－(4,5－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－三氟甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C23 H29 F3 N6 ，446.24；m/z實測值：447.3[M＋H]＋ 。
實例31. [5－(5,6－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－4－三氟甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C21 H23 F5 N6 ，454.19；m/z實測值：455.2[M＋H]＋ 。
實例32. [5－(4,5－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－4－異丙基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS：質量計算值C23 H30 F2 N6 ，428.25；m/z實測值：429.3[M＋H]＋ 。
實例33. [5－(5－氟－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－吡 －2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
步驟A；5－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基胺基]－吡 －2－羧酸甲酯。 取含5－氯－吡－2－羧酸甲酯(1 equiv.)與3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基胺(1.1 equiv.)之MeOH溶液(0.25 M)於100℃下，在密封管中加熱4小時。混合物冷卻至室溫，濃縮，產生粗產物，經FCC純化。
步驟B；5－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基胺基]－吡 －2－甲醛。 取－78℃之含5－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基胺基]－吡－2－羧酸甲酯之DCM溶液(0.1 M)，滴加二異丁基氫化鋁(1 M己烷溶液；1 equiv.)處理。以1 M H2 SO4 中止反應，以飽和NaHCO3 水溶液中和，以MeOH、CHCl3 與飽和酒石酸鉀鈉水溶液稀釋。激烈攪拌混合物至分層層為止。有機層脫水(Na2 SO4 )與濃縮，產生粗產物，其未再純化即用於下一個步驟。
步驟C. 標題化合物係類似實例1，步驟E，2項說明之方法製備，產生標題化合物。MS：質量計算值C21 H27 FN6 ，382.23；m/z實測值：383.2[M＋H]＋ 。
實例34. [5－(4,5－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－吡 －2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
標題化合物係類似實例33說明之方法製備。MS：質量計算值C22 H30 N6 ，378.25；m/z實測值：379.3[M＋H]＋ 。
實例35－50化合物係類似前述實例說明之方法製備。
實例35. [5－(4,6－雙－三氟甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS(ESI)：質量計算值C23 H26 F6 N6 ，500.49；m/z實測值：501.2[M＋H]＋ .
實例36. 2－{4－甲基－2－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基胺基]－嘧啶－5－基}－1H－苯并咪唑－5－腈
MS(ESI)：質量計算值C22 H27 N7 ，389.51；m/z實測值：390.3[M＋H]＋ .1 H NMR(MeOD)：8.55(s,1H),7.99(dd,J ＝1.3,0.5 Hz,1H),7.72(dd,J ＝8.3,0.5 Hz,1H),7.57(dd,J ＝8.4,1.5 Hz,1H),3.43(t,J ＝6.8 Hz,2H),2.89(d,J ＝12.1 Hz,2H),2.62(s,3H),2.28(s,3H),2.05(t,J ＝11.8 Hz,2H),1.76(d,J ＝11.3 Hz,2H),1.66(td,J ＝14.7,7.5 Hz,2H),1.30(m,5H)。
實例37. [5－(5－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS(ESI)：質量計算值C22 H30 N6 O，394.52；m/z實測值：395.3[M＋H]＋ .1 H NMR(MeOD)：8.45(s,1H),7.46(s,J ＝8.8 Hz,1H),6.90(dd,J ＝8.8,2.4 Hz,1H),7.09(s,1H),3.85(s,3H),3.42(t,J ＝7.1 Hz,2H),2.88(d,J ＝11.9 Hz,2H),2.56(s,3H),2.27(s,3H),2.03(t,J ＝11.7 Hz,2H),1.75(d,J ＝12.7 Hz,2H),1.66(td,J ＝15.0,7.6 Hz,2H),1.38－1.20(m,5H)。
實例38. [5－(4－氯－6－三氟甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS(ESI)：質量計算值C22 H26 ClF3 N6 ，466.94；m/z實測值：467.2[M＋H]＋ .1 H NMR(MeOD)：8.55(s,1H),7.83(s,1H),7.55－7.53(m,1H),3.43(t,J ＝6.9 Hz,2H),2.88(d,J ＝11.9 Hz,2H),2.61(s,3H),2.27(s,3H),2.04(t,J ＝11.8 Hz,2H),1.75(d,J ＝12.0 Hz,2H),1.66(m,2H),1.38－1.18(m,5H)。
實例39. [5－(5－氯－6－氟－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS(ESI)：質量計算值C21 H26 ClFN6 ，416.93；m/z實測值：417.2[M＋H]＋ .1 H NMR(MeOD)：8.49(s,1H),7.67(d,J ＝6.6 Hz,1H),7.44(d,J ＝9.3 Hz,1H),3.42(t,J ＝7.0 Hz,2H),2.87(d,J ＝11.9 Hz,2H),2.58(s,3H),2.25(s,3H),2.01(t,J ＝12.7 Hz,2H),1.74(d,J ＝12.1 Hz,2H),1.65(dd,J ＝14.8,7.2 Hz,2H),1.41－1.16(m,5H)。
實例40. [5－(5－氯－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS(ESI)：質量計算值C21 H27 ClN6 ，398.94；m/z實測值：399.2[M＋H]＋ .1 H NMR(MeOD)：8.49(s,1H),7.59(d,J ＝1.8 Hz,1H),7.55(d,J ＝8.6 Hz,1H),7.25(dd,J ＝8.6,2.0 Hz,1H),3.42(t,J ＝6.9 Hz,2H),2.87(d,J ＝12.0 Hz,2H),2.58(s,3H),2.26(s,3H),2.02(t,J ＝11.7 Hz,2H),1.75(d,J ＝12.1 Hz,2H),1.65(td,J ＝14.8,7.4 Hz,2H),1.38－1.19(m,5H)。
實例41. [5－(5,6－二氯－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS(ESI)：質量計算值C21 H26 Cl2 N6 ，433.39；m/z實測值：433.2[M＋H]＋ .1 H NMR(MeOD)：8.50(s,1H),7.74(s,2H),3.43(t,J ＝7.1 Hz,2H),2.93(d,J ＝11.6 Hz,2H),2.59(s,3H),2.31(s,3H),2.11(t,J ＝11.3 Hz,2H),1.78(d,J ＝12.4 Hz,2H),1.66(m,2H),1.33(m,6H)。
實例42. [5－(4,6－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－乙基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS(ESI)：質量計算值C24 H34 N6 ，406.58；m/z實測值：407.3[M＋H]＋ .1 H NMR(MeOD)：8.36(s,1H),7.19(s,1H),6.89(s,1H),3.46－3.39(m,2H),2.88(dd,J ＝15.1,7.8 Hz,4H),2.54(s,3H),2.42(s,3H),2.26(s,3H),2.01(t,J ＝10.9 Hz,2H),1.74(d,J ＝11.9 Hz,2H),1.66(dd,J ＝14.4,7.2 Hz,2H),1.26(m,8H)。
實例43. [4－乙基－5－(4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS(ESI)：質量計算值C23 H32 N6 ，392.55；m/z實測值：393.3[M＋H]＋ .1 H NMR(MeOD)：8.39(s,1H),7.41(d,J ＝7.7 Hz,1H),7.15(t,J ＝7.7 Hz,1H),7.05(d,J ＝7.3 Hz,1H),3.44(t,J ＝5.2 Hz,2H),2.89(s,4H),2.58(s,3H),2.27(s,3H),2.03(t,J ＝11.7 Hz,2H),1.75(d,J ＝12.4 Hz,2H),1.67(td,J ＝14.9,7.3 Hz,2H),1.41－1.12(m,8H)。
實例44. [4－環丙基－5－(4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS(ESI)：質量計算值C24 H32 N6 ，404.56；m/z實測值：405.3[M＋H]＋ .1 H NMR(MeOD)：8.32(s,1H),7.41(d,J ＝6.5 Hz,1H),7.17－7.12(m,1H),7.05(d,J ＝7.3 Hz,1H),3.39－3.34(m,2H),2.89(d,J ＝12.0 Hz,2H),2.59(s,3H),2.47(s,1H),2.28(s,3H),2.05(t,J ＝11.6 Hz,2H),1.75(d,J ＝12.0 Hz,2H),1.67－1.58(m,2H),1.38－1.17(m,7H),1.02(dd,J ＝7.3,3.0 Hz,2H)。
實例45. [4－環丙基－5－(4,5－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS(ESI)：質量計算值C25 H34 N6 ，418.59；m/z實測值：419.3[M＋H]＋ .1 H NMR(MeOD)：8.31(s,1H),7.31(d,J ＝7.2 Hz,1H),7.06(d,J ＝8.2 Hz,1H),3.36(t,J ＝7.1Hz,2H),2.88(d,J ＝12.0 Hz,2H),2.56－2.42(m,4H),2.39(s,3H),2.27(s,3H),2.03(t,J ＝11.6 Hz,2H),1.74(d,J ＝11.7 Hz,2H),1.62(td,J ＝14.7,7.5 Hz,2H),1.38－1.16(m,7H),1.01(dd,J ＝7.5,3.1 Hz,2H)。
實例46. [4－環丙基－5－(6－氟－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS(ESI)：質量計算值C24 H31 FN6 ，422.55；m/z實測值：423.3[M＋H]＋ .1 H NMR(MeOD)：8.32(s,1H),7.10(d,J ＝8.0 Hz,1H),6.86(dd,J ＝10.5,1.5 Hz,1H),3.36(t,J ＝7.3 Hz,2H),2.91(d,J ＝12.1 Hz,2H),2.59(s,3H),2.48(s,1H),2.29(s,3H),2.07(t,J ＝10.8 Hz,2H),1.76(d,J ＝12.3 Hz,2H),1.62(dd,J ＝14.3,7.4 Hz,2H),1.40－1.17(m,7H),1.05－0.98(m,2H)。
實例47. [4－環丙基－5－(4,6－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS(ESI)：質量計算值C25 H34 N6 ，418.59；m/z實測值：419.3[M＋H]＋ .1 H NMR(MeOD)：8.30(s,1H),7.20(s,1H),6.89(s,1H),3.36(t,J ＝7.0 Hz,2H),2.88(d,J ＝11.5 Hz,2H),2.54(s,3H),2.46(s,1H),2.42(s,3H),2.27(s,3H),2.03(t,J ＝11.0 Hz,2H),1.74(d,J ＝11.4 Hz,2H),1.66－1.57(m,2H),1.38－1.16(m,7H),1.04－0.98(m,2H)。
實例48. [4－環丙基－5－(5－氟－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
MS(ESI)：質量計算值C24 H31 FN6 ，422.55；m/z實測值：423.3[M＋H]＋ .1 H NMR(MeOD)：8.33(s,1H),7.38(s,1H),7.01(dd,J ＝10.3,8.8 Hz,1H),3.37(t,J ＝7.0 Hz,1H),2.91(d,J ＝11.9 Hz,2H),2.54－2.43(m,4H),2.30(s,3H),2.08(t,J ＝10.9 Hz,2H),1.94(s,1H),1.76(d,J ＝12.4 Hz,2H),1.68－1.59(m,2H),1.42－1.17(m,7H),1.06－1.00(m,2H)。
實例49－50化合物係類似前述實例說明之方法製備。
實例49. [5－(6－氯－5－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
實例50. [5－(4－氯－6－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
本發明具體實施例之其他實例可呈式(I)化合物之半酒石酸鹽及式(I)化合物之單水合物。例如：本發明具體實施例包括選自下列各物所組成群中之化合物之單水合物與/或半酒石酸鹽：[5－(5－氟－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(4,6－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(6－氟－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(4,5－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(4,5－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(4,6－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(4,6－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－甲基－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(4,5－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－乙基－嘧啶－2－基]－甲基－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(4,5－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－4－乙基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(4－氟－5－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－丙基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(4,5－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－異丙基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(4,6－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－異丙基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[4－環丁基－5－(4,5－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[4－環丁基－5－(4,5－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(5－氟－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[4－環丁基－5－(5－氟－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[4－環丁基－5－(4,6－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(4,5－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－丙基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[4－乙基－5－(5－氟－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(5－氟－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－異丙基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[4－甲基－5－(4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(5－氟－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－[4－甲基－5－(5－三氟甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－胺；[5－(5－第三丁基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(5－氯－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(5－氟－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－三氟甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(6－氟－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－三氟甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(4,6－二氯－1H－苯并咪唑－2－基)－4－三氟甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(4,5－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－三氟甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(5,6－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－4－三氟甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(4,5－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－4－異丙基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(1H－苯并咪唑－2－基)－吡－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(4,5－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－吡－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(4,6－雙－三氟甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；2－{4－甲基－2－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基胺基]－嘧啶－5－基}－1H－苯并咪唑－5－腈；[5－(5－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(4－氯－6－三氟甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(5－氯－6－氟－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(5－氯－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(5,6－二氯－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(4,6－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－乙基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[4－乙基－5－(4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[4－環丙基－5－(4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[4－環丙基－5－(4,5－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[4－環丙基－5－(6－氟－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[4－環丙基－5－(4,6－二甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[4－環丙基－5－(5－氟－4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；[5－(6－氯－5－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺；及[5－(4－氯－6－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－甲基－嘧啶－2－基]－[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－丙基]－胺
生物試驗： 重組人類組織胺H 4 受體之結合性分析法
取SK－N－MC細胞或COS7細胞過渡轉染pH4R，於150cm2 組織培養皿中生長。以生理食鹽水溶液洗滌細胞，以細胞刮除器刮下細胞，離心(1000 rpm，5分鐘)收集。細胞膜製法為取細胞離心塊於20 mM Tris－HCl中，使用組織均質器，於高速下均質化10秒。均質液於1000 rpm與4℃下離心5分鐘。收集上清液，於20,000 x g與4℃下離心25分鐘。最終離心塊再懸浮於50 mM Tris－HCl中。細胞膜與3 H－組織胺(5－70 nM)，於含或不含過量組織胺(10,000 nM)下培養。於室溫下培養45分鐘。經Whatman GF/C濾器快速過濾收集細胞膜，以冰冷之50 mM Tris HCl洗滌4次。濾器乾燥，與閃爍計數劑混合，計算放射活性。採用表現人類組織胺H4 受體之SK－N－MC或COS7細胞測定其他化合物之結合親和性及其在上述反應中各種不同濃度抑制劑或試驗化合物之存在下培養時置換3 H－配位體之能力。採用3 H－組織胺進行競爭結合分析法時，依實驗測得之KD 值5 nM與配位體濃度5 nM，根據Y.－C.Cheng與W.H.Prusoff(Biochem.Pharmacol. 1973,22(23)：3099－3108)：Ki ＝(IC50 )/(1＋([L]/(KD ))計算Ki 值。本分析法測試化合物之結果以所得平均值示於下表1，且估算至最接近10位數之nM。
雖然本發明已參考實例及較佳具體實施例說明，但咸了解本發明並不受如上述詳細說明之限制。

Claims (32)

  1. 一種化學實體，其係式(I)化合物： 其中各R1-4 分別獨立為H、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、苯基、-CF3 、-OCF3 、-CN、鹵基、-NO2 、-OC1-4 烷基、-SC1-4 烷基、-S(O)C1-4 烷基、-SO2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)苯基、-C(O)NRa Rb 、-CO2 C1-4 烷基、-CO2 H、-C(O)NRa Rb 或-NRa Rb ；其中Ra 與Rb 分別獨立為H或C1-4 烷基；X1 與X2 中一個為N，且另一個為C-Rc ；其中Rc 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CF3 、環丙基或環丁基；n 為1或2；Z 為N、CH或C(C1-4 烷基)；R6 為H、C1-6 烷基或單環狀環烷基；R8 為H或C1-4 烷基；R9 與R10 分別獨立為H或C1-4 烷基；及R11 為H或C1-4 烷基；式(I)化合物之單水合物及其醫藥上可接受之鹽類。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中各R1-4 分別獨立為H、甲基、第三丁基、甲氧基、-CF3 、-CN、氟、氯、甲氧基羰基或苯甲醯基。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中X2 為N。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中X1 為N。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中Rc 為H、甲基、乙基、CF3 、環丙基或環丁基。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中Rc 為H或甲基。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中n為1。
  8. 根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中Z為N或CH。
  9. 根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中Z為CH。
  10. 根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中R6 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基或環丁基。
  11. 根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中R6 為H或甲基。
  12. 根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中R8 為H。
  13. 根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中R9 與R10 分別獨立為H或甲基。
  14. 根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中R9 與R10 均為H。
  15. 根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中R11 為H或甲基。
  16. 根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中R11 為甲基。
  17. 一種選自下列之化學實體：[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4-氟-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺； [5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丁基-5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丁基-5-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丁基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丁基-5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-乙基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-甲基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺； [3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-[4-甲基-5-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺；[5-(5-第三丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；及其單水合物及其醫藥上可接受之鹽類。
  18. 一種醫藥組合物，其係用於治療組織胺H4 受體活性所媒介疾病、病變或病症，其包含有效量之至少一種選自式(I)化合物之製劑： 其中各R1-4 分別獨立為H、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、苯基、-CF3 、-OCF3 、-CN、鹵基、-NO2 、-OC1-4 烷基、-SC1-4 烷基、-S(O)C1-4 烷基、-SO2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)苯基、-C(O)NRa Rb 、-CO2 C1-4 烷基、-CO2 H、-C(O)NRa Rb 或-NRa Rb ；其中Ra 與Rb 分別獨立為H或C1-4 烷基；X1 與X2 中一個為N，且另一個為C-Rc ；其中Rc 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CF3 、環丙基或環丁基；n 為1或2；Z 為N、CH或C(C1-4 烷基)；R6 為H、C1-6 烷基或單環狀環烷基；R8 為H或C1-4 烷基；R9 與R10 分別獨立為H或C1-4 烷基；及R11 為H或C1-4 烷基；式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽類。
  19. 根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其中該至少一種製劑係選自：[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4-氟-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺； [5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丁基-5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丁基-5-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丁基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丁基-5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-乙基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-甲基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺； [3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-[4-甲基-5-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺；[5-(5-第三丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；及其醫藥上可接受之鹽類。
  20. 一種以有效量之至少一種選自式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽類之製劑於製造醫藥，供治療已罹患或經診斷罹患組織胺H4 受體活性所媒介疾病、病變或病症上之用途： 其中各R1-4 分別獨立為H、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、苯基、-CF3 、-OCF3 、-CN、鹵基、-NO2 、-OC1-4 烷基、-SC1-4 烷基、-S(O)C1-4 烷基、-SO2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)苯基、-C(O)NRa Rb 、-CO2 C1-4 烷基、-CO2 H、-C(O)NRa Rb 或-NRa Rb ；其中Ra 與Rb 分別獨立為H或C1-4 烷基；X1 與X2 中一個為N，且另一個為C-Rc ；其中Rc 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CF3 、環丙基或環丁基；n 為1或2；Z 為N、CH或C(C1-4 烷基)；R6 為H、C1-6 烷基或單環狀環烷基；R8 為H或C1-4 烷基；R9 與R10 分別獨立為H或C1-4 烷基；及R11 為H或C1-4 烷基。
  21. 根據申請專利範圍第20項之用途，其中該至少一種製劑係選自：[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4-氟-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺； [5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丁基-5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丁基-5-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丁基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丁基-5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-乙基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-甲基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺； [3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-[4-甲基-5-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺；[5-(5-第三丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；及其醫藥上可接受之鹽類。
  22. 根據申請專利範圍第20項之用途，其中該疾病、病變或病症為發炎。
  23. 根據申請專利範圍第20項之用途，其中該疾病、病變或病症係選自下列各物所組成群中：發炎病變、過敏病變、皮膚病變、自體免疫疾病、淋巴病變與免疫缺乏病變。
  24. 根據申請專利範圍第20項之用途，其中該疾病、病變或病症係選自：過敏、氣喘、乾眼症、慢性阻塞性肺病(COPD)、動脈粥樣硬化、類風濕關節炎、多發性硬化、發炎性腸部疾病、結腸炎、克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、乾癬、搔癢、發癢性皮膚、異位性皮膚炎、蕁麻疹、風疹、眼睛發炎、結膜炎、鼻息肉、過敏性鼻炎、鼻癢、硬皮病、自體免疫性甲狀腺疾病、免疫媒介之糖尿病、狼瘡、重症肌無力、自體免疫神經病變、吉-巴綜合症(Guillain-Barré)、自體免疫性葡萄膜炎、自體免疫性溶血性貧血、惡性貧血、自體免疫性血小板減少症、顳動脈炎、抗磷脂症候群、脈管炎、華格納肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis)、貝赫氏症(Behcet’s disease)、疱疹樣皮炎、尋常天疱瘡疹、白斑症、原發性膽硬化、自體免疫性肝炎、自體免疫性卵巢炎、自體免疫性睪丸炎、腎上腺之自體免疫疾病、多肌炎、皮肌炎、脊椎關節病、僵直性脊椎炎與索忍氏症候群(Sjogren’s syndrome)。
  25. 根據申請專利範圍第20項之用途，其中該疾病、病變或病症係選自：過敏、氣喘、自體免疫疾病、與搔癢。
  26. 一種調節於活體外的組織胺H4 受體活性之方法，其包括由活體外的組織胺H4 受體與有效量之至少一種選自式(I)化合物之製劑接觸： 其中各R1-4 分別獨立為H、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、苯基、-CF3 、-OCF3 、-CN、鹵基、-NO2 、-OC1-4 烷基、-SC1-4 烷基、-S(O)C1-4 烷基、-SO2 C1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)苯基、-C(O)NRa Rb 、-CO2 C1-4 烷基、-CO2 H、-C(O)NRa Rb 或-NRa Rb ；其中Ra 與Rb 分別獨立為H或C1-4 烷基；X1 與X2 中一個為N，且另一個為C-Rc ；其中Rc 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CF3 、環丙基或環丁基；n 為1或2；Z 為N、CH或C(C1-4 烷基)；R6 為H、C1-6 烷基或單環狀環烷基；R8 為H或C1-4 烷基；R9 與R10 分別獨立為H或C1-4 烷基；及R11 為H或C1-4 烷基；及式(I)化合物之鹽。
  27. 根據申請專利範圍第26項之方法，其中該至少一種製劑為下列一種：[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4-氟-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺； [5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丁基-5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丁基-5-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丁基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丁基-5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-乙基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-甲基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺； [3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-[4-甲基-5-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺；[5-(5-第三丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-異丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；及其鹽。
  28. 一種化學實體，其係選自： [5-(4,6-雙-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；2-{4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基胺基]-嘧啶-5-基}-1H-苯并咪唑-5-腈；[5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-乙基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丙基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丙基-5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丙基-5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺； [4-環丙基-5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丙基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氯-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；及其單水合物及及其醫藥上可接受之鹽類。
  29. 根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其中該至少一種製劑係選自：[5-(4,6-雙-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；2-{4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基胺基]-嘧啶-5-基}-1H-苯并咪唑-5-腈；[5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺； [5-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-乙基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丙基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丙基-5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丙基-5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丙基-5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丙基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氯-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；及其醫藥上可接受之鹽類。
  30. 根據申請專利範圍第20項之用途，其中該至少一種製劑係選自： [5-(4,6-雙-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；2-{4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基胺基]-嘧啶-5-基}-1H-苯并咪唑-5-腈；[5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-乙基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丙基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丙基-5-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丙基-5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺； [4-環丙基-5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[4-環丙基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(6-氯-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；[5-(4-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；及其醫藥上可接受之鹽類。
  31. 根據申請專利範圍第1項之化學實體，其係式(I)化合物的半酒石酸鹽。
  32. 根據申請專利範圍第17或28項之化學實體，其係該化學實體的半酒石酸鹽。
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