MX2008012655A - Benzoimidazol-2-il-pirimidinas y -pirazinas como moduladores de receptor de histamina h4. - Google Patents

Benzoimidazol-2-il-pirimidinas y -pirazinas como moduladores de receptor de histamina h4.

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Abstract

Benzoimidazol-2-il-pirimidinas y -pirazinas, composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento de estados patológicos, trastornos y afecciones mediados por la activación del receptor de H4, incluyendo alergia, asma, enfermedades autoinmunes y pruritis.

Description

BENZOIMIDAZOL-2-IL-PIRIMIPINAS Y -PIRAZINAS COMO MODULADORES DE RECEPTOR DE HISTAMINA H4 CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a ciertas benzoimidazol-2-il pirimidinas y pirazinas, composiciones farmacéuticas, que las contienen, y métodos para su uso en el tratamiento de estados de enfermedad, trastornos, y condiciones mediadas por la actividad del receptor H4 de histamina.
ANTECEDENTES PE LA INVENCION El receptor H4 de histamina (H4R) es el receptor identificado más recientemente para histamina (para revisiones, ver: Fung-Leung, W.-P., et al., Curr. Opin. Invest. Drugs 2004, 5(1 1 ), 1174-1183; de Esch, I.J.P., et al., Trends Pharmacol. Sci. 2005, 26(9), 462-469). El receptor se encuentra en la médula ósea y el bazo y se expresa en células eosinófilas, basófilos, mastocitos (Liu, C, et al., Mol. Pharmacol. 2001 , 59(3), 420-426; Morse, K.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001 , 296(3), 1058-1066; Hofstra, C.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305(3), 1212- 1221 ; Lippert, U., et al., J. Invest. Dermatol. 2004, 123(1 ), 116-123; Voehringer, D., et al., Immunity 2004, 20(3), 267-277), células T CD8+ (Gantner, F., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303(1 ), 300-307), células dendríticas, y células sinoviales humanas de pacientes con artritis reumatoide (Ikawa, Y., et al., Biol. Pharm. Bull. 2005, 28(10), 2016-2018). Sin embargo, la expresión en neutrofilos y monocitos es menos definida (Ling, P., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142(1 ), 161 -171 ). La expresión del receptor es al menos en parte controlada por varios estímulos inflamatorios (Coge, F., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001 , 284(2), 301 -309; Morse, et al., 2001 ), soportando de este modo que la activación del receptor H4 tiene influencia en las respuestas inflamatorias. Debido a su expresión preferencial en células inmunocompetentes, el receptor H4 está estrechamente relacionado con las funciones reguladoras de histamina durante la respuesta inmune. Una actividad biológica de histamina en el contexto de inmunología y enfermedades autoinmunes está estrechamente relacionada con la respuesta alérgica y sus efectos nocivos, tales como inflamación. Eventos que producen la respuesta inflamatoria incluyen la estimulación física (incluyendo trauma), estimulación química, infección, e invasión por medio de un cuerpo extraño. La respuesta inflamatoria se caracteriza por dolor, temperatura incrementada, rojez, hinchamiento, función reducida, o una de sus combinaciones. La desgranulación de los mastocitos (exocitosis) libera histamina y lleva a una respuesta inflamatoria que inicialmente se puede caracterizar por una roncha o reacción de inflamación modulada por histamina. Una amplia variedad de estímulos inmunológicos (por ejemplo, alérgenos o anticuerpos) y estímulos no inmunológicos (por ejemplo, químicos) pueden causar la activación, reclutamiento, y des-granulación de mastocitos. La activación de mastocitos inicia respuestas inflamatorias alérgicas, que a su vez causan el reclutamiento de otras células efectoras que además contribuyen a la respuesta inflamatoria. Se ha mostrado que la histamina induce la quimiotaxis de mastocitos de ratón (Hofstra, et al., 2003). La quimiotaxis no ocurre usando mastocitos derivados de ratón knockout receptor H4. Además, la respuesta se bloquea por un antagonista específico de H4, pero no por antagonistas del receptor Hi, H2 o H3 (Hofstra, et al., 2003; Thurmond, R.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309(1 ), 404-413). La migración in vivo de mastocitos a histamina también se ha investigado y ha mostrado ser dependiente del receptor H4 (Thurmond, et al., 2004). La migración de mastocitos juega una función en rinitis alérgica y alergia donde se encuentran incrementos en el número de mastocitos (Kirby, J. G., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 136(2), 379-383; Crimi, E., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1991 , 144(6), 1282-1286; Amin, K., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(6), 2295-2301 ; Gauvreau, G.M., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 161 (5), 1473-1478; Kassel, O., et al., Clin. Exp. Allergy 2001 , 31 (9), 1432-1440). Además, se sabe que en respuesta a alérgenos hay una redistribución de mastocitos al forro epitelial de la mucosa nasal (Fokkens, WJ., et al., Clin. Exp. Allergy 1992, 22(7), 701 - 710; Slater, A., et al., J. Laryngol. Otol. 1996, 1 10, 929-933). Estos resultados muestran que la respuesta quimiotáctica de mastocitos es mediada por receptores H4 de histamina. Se ha mostrado que las células eosinófilas pueden experimentar quimiotaxis hacia histamina (O'Reilly, M., et al., J. Recept. Signal Transduction 2002, 22(1 -4), 431 -448; Buckland, K.F., et al., Br. J. Pharmacol. 2003, 140(6), 1 117-1 127; Ling et al., 2004). Usando ligandos selectivos de H4, se ha mostrado que la quimiotaxis inducida por histamina de células eosinófilas es mediada a través del receptor H4 (Buckland, et al., 2003; Ling et al., 2004). La expresión superficial celular de moléculas de adhesión CD11 b/CD18 (LFA-1 ) y CD54 (ICAM-1 ) en células eosinófilas se incrementa después del tratamiento con histamina (Linh, et al., 2004). Este incremento se bloquea por antagonistas del receptor H4 pero no por antagonistas del receptor Hi, H2 o H3. El H4R también realiza una función en células dendríticas y células T. En células dendríticas derivadas de monocitos humanos, la estimulación de H4R suprime la producción de IL-12p70 y dirige la quimiotaxis mediada por histamina (Gutzmer, R., et al., J. Immunol. 2005, 174(9), 5224-5232). Una función para el receptor H4 en células T CD8+ se ha informado también. Gantner, et al., (2002) muestra que ambos receptores H4 y H2 controlan la liberación de IL-16 inducida por histamina de células T CD8+. IL- 16 se encuentra en el fluido broncoalveolar de asmáticos desafiados con alérgeno o histamina (Mashikian, V.M., et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 101 (6, Part 1 ), 786-792; Krug, N., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(1 ), 105-111 ) y se considera importante en la migración de células CD4+. La actividad del receptor en estos tipos de células indica una función importante en respuestas inmunes adaptivas tales como aquellas activas en enfermedades autoinmunes. Los antagonistas del receptor H4 in vivo son capaces de bloquear neutrofilia en modelos de pleuresía o peritonitis inducida por zymosan (Takeshita, K., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307(3), 1072-1078; Thurmond, et al., 2004). Además, los antagonistas del receptor H4 tienen actividad en un modelo ampliamente usado y bien caracterizado de colitis (Varga, C, et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 522(1 -3), 130-138). Estos resultados soportan la conclusión de que los antagonistas del receptor H4 tiene la capacidad de ser inflamatorios in vivo. Otra función fisiológica de histamina es que como un mediador de la comezón y antagonistas del receptor no son efectivos completamente en el campo clínico. Recientemente, el receptor H4 se ha implicado en el rascamiento en ratones inducido por histamina (Bell, J. K., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142(2), 374-380). Los efectos de histamina pueden ser bloqueados por antagonistas de H . Estos resultados soportan la hipótesis de que el receptor H está involucrado en comezón inducida por histamina y que los antagonistas del receptor H por lo tanto tendrán efectos positivos en el tratamiento de prurito. La modulación de receptores H4 controla la liberación de mediadores inflamatorios e inhibe el reclutamiento de leucocitos, proporcionando de este modo la capacidad de prevenir y/o tratar las enfermedades y condiciones mediadas por H4, incluyendo los efectos nocivos de respuestas alérgicas tales como inflamación. Los compuestos de acuerdo a la presente invención tienen propiedades de modulación del receptor H4. Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen propiedades de inhibición de reclutamiento de leucocitos. Los compuestos de acuerdo a la presente invención tienen propiedades anti-inflamatorias. Ejemplos de libros de texto con el tema de inflamación incluyen: 1 ) Gallin, J. I.; Snyderman, R., Inflammation: Basic Principies and Clinical Correlates, 3a ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 1999; 2) Stvrtinova, V., et al., Inflammation and Fever. Pathophysiology Principies of Diseases (Textbook for Medical Students); Academic Press: New York, 1995; 3) Cecil; et al. Textbook Of Medicine, 18a ed.; W. B. Saunders Co., 1988; y 4) Stedman's Medical Dictionary. Material de antecedentes y revisión sobre la inflamación y condiciones relacionadas con inflamación se pueden encontrar en artículos tales como los siguientes: Nathan, C, Nature 2002, 420(6917), 846-852; Tracey, K. J., Nature 2002, 420(6917), 853- 859; Coussens, LM., et al., Nature 2002, 420(6917), 860-867; Libby, P., Nature 2002, 420, 868-874; Benoist, C, et al., Nature 2002, 420(6917), 875-878; Weiner, H.L, et al., Nature 2002, 420(6917), 879-884; Cohén, J., Nature 2002,- 420(6917), 885-891 ; Steinberg, D., Nature Med. 2002, 8(1 1 ), 121 1 -1217. De este modo, los moduladores del receptor H4 de histamina de molécula pequeña de acuerdo a esta invención controlan la liberación de mediadores inflamatorios e inhiben el reclutamiento de leucocitos, y pueden ser útiles en el tratamiento de la inflamación de varias etiologías, incluyendo las siguientes condiciones y enfermedades: trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, trastornos dermatológicos, enfermedad autoinmune, trastornos linfáticos, prurito, y trastornos de inmunodeficiencia. Las enfermedades, trastornos y condiciones médicas que son mediadas por la actividad del receptor H4 de histamina incluyen aquellas referidas en la presente. 2-Arilbencimidazoles se han descrito como moduladores del receptor H4 de histamina, ver, por ejemplo, la Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. 2005/0070550A1. Sin embargo, permanece una necesidad de moduladores potentes del receptor H4 de histamina con propiedades farmacéuticas deseables.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Ahora se ha encontrado que ciertas benzoimidazol-2-il pirimidinas y pirazinas tienen actividad de modulación del receptor H4 de histamina. En un aspecto general, la invención se refiere a compuestos de la siguiente fórmula (I): en donde cada uno de R1"4 es independientemente H, alquilo de Ci-4| alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, fenilo, -CF3, -OCF3, -CN, halo, -N02, -Oalquilo de C1.4, -Salquilo de Ci-4, -S(0)alquilo de Ci- , -S02alquilo de Ci-4, -C(O)alquilo de Ci-4, -C(0)fenilo, -C(0)NRaRb, -C02alquilo de Ci-4) -C02H, -C(0)NRaRb, o -NRaRb; en donde Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, o cicloalquilo de C3-7. uno de X1 y X2 es N y el otro es C-Rc; donde R° es H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo o ciclobutilo; n es 1 o 2; Z es N, CH, o C(alquilo de Ci- ); R6 es H, alquilo de Ci-6, o cicloalquilo monocíclico; R8 es H o alquilo de Ci-4; R9 y R10 son cada uno independientemente H o alquilo de Ci- ; y R11 es H o alquilo de Ci- . Esta invención también se refiere a cualquiera de los siguientes: sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula (I), profármacos farmacéuticamente aceptables de fórmula (I), y metabolitos activos farmacéuticamente de compuestos de fórmula (I). En otras modalidades, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto seleccionado de aquellas especies descritas o ejemplificadas en la descripción detallada posteriormente. En un aspecto general adicional, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas cada una comprendiendo: (a) una cantidad efectiva de al menos un agente seleccionado de compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables, y sus metabolitos activos farmacéuticamente; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto general, la invención se refiere a un método para el tratamiento de un sujeto que padece o está diagnosticado con una enfermedad, trastorno, o condición médica mediada por actividad del receptor H4 de histamina, que comprende la administración al sujeto en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito activo farmacéuticamente de dicho compuesto. En ciertas modalidades preferidas del método inventivo, la enfermedad, trastorno, o condición médica es inflamación. La inflamación aquí se refiere a la respuesta que se desarrolla como una consecuencia de liberación de histamina, que a su vez es causada por al menos un estímulo. Ejemplos de dichos estímulos son estímulos inmunológicos y estímulos no inmunológicos. En otro aspecto general, la invención se refiere a un método para la modulación de la actividad del receptor H4 de histamina, que comprende la exposición del receptor H4 de histamina a una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) y su sal. Modalidades, características y ventajas adicionales de la invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada y a través de la práctica de la invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención puede ser apreciada más completamente haciendo referencia a la siguiente descripción, incluyendo el siguiente glosario de términos y los ejemplos concluyentes. Para ser breves, las descripciones de las publicaciones, incluyendo patentes, citadas en esta especificación se incorporan aquí para referencia. Como se usa aquí, los términos "que incluye", "que contiene" y "que comprende" se usan aquí en su sentido abierto y no limitante. El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me, que también se puede representar estructuralmente por el símbolo "/"), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, y grupos que en vista de la experiencia ordinaria en la técnica y las enseñanzas proporcionadas aquí se pueden considerar equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores. El término "alquenilo" se refiere a un grupo alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena. (El enlace doble del grupo alquenilo se forma por dos átomos de carbono que experimentaron hibridación sp2). Grupos alquenilo ilustrativos incluyen prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metilprop-2-enilo, hex-2-enilo, y grupos que en vista de la experiencia ordinaria en la técnica y las enseñanzas proporcionadas aquí se pueden considerar equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores. El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo monocíclico, policíclico fusionado, o espiro policíclico saturado o parcialmente saturado que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por carbociclo. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en la forma de radicales unidos apropiadamente: Un "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo monocíclico, o fusionado, con puente o espiro que esta saturado o parcialmente saturado y tiene de 3 a 12 átomos del anillo por estructura de anillo seleccionada de los átomos de carbono y hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre. La estructura de anillo puede contener opcionalmente hasta dos grupos oxo en los miembros de anillo de carbono o azufre. Las entidades ilustrativas, en la forma de radicales apropiadamente unidos, incluyen: El término "heteroarilo" se refiere a heterociclo aromático monocíclico, bicíclico fusionado, o policíclico fusionado (estructura de anillo que tiene átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre) que tiene de 3 a 12 átomos del anillo por heterociclo. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes entidades, en la forma de radicales unidos apropiadamente: Aquellos con experiencia en la técnica reconocerán que las especies de grupo heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo enumeradas o ilustradas anteriormente no son exhaustivas, y que especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos también se pueden seleccionar. El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo, o yodo. El término "halo" representa cloro, fluoro, bromo, o yodo. El término "sustituido" significa que el grupo especificado o radical porta uno o más sustituyentes. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no porta sustituyentes. El término "opcionalmente sustituido" se refiere a que el grupo especificado es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes. Donde el término "sustituido" se usa para describir un sistema estructural, la sustitución se refiere a que ocurre en cualquier posición donde se permite valencia en el sistema. Cualquier fórmula dada aquí pretende representar compuestos que tienen estructuras representadas por la fórmula estructural así como ciertas variaciones o formas. En particular, compuestos de cualquier fórmula dada en la presente puede tener centros asimétricos y por lo tanto existir en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la fórmula general, y sus mezclas, se consideran dentro del alcance de la fórmula. De este modo, cualquier fórmula dada aquí pretende representar un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, una o más formas atropisoméricas, y sus mezclas. Además, ciertas estructuras pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómeros cis y trans), como tautómeros, o como atropisómeros. Adicionalmente, cualquier fórmula dada en la presente tiene la intención de representar hidratos, solvatos, y polimorfos de dichos compuestos, y sus mezclas. Para proveer una descripción más concisa, algunas expresiones cuantitativas proporcionadas aquí no califican con el término "aproximadamente". Se entiende que, ya sea que se use el término "aproximadamente" de manera explícita o no, cada cantidad dada en la presente se refiere al valor dado real, y también se refiere a la aproximación de dicho valor dado que son inferidos razonablemente en base en la experiencia ordinaria en la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor. Cuando quiera que un rendimiento se proporcione como un porcentaje, dicho rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la cual el rendimiento se proporciona con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que se puede obtener bajo las condiciones estequiométricas particulares. Concentraciones que se proporcionan como porcentajes se refieren a relaciones de masa, a amenos que se indique de manera diferente. Referencia a una entidad química en la presente representa una referencia a cualquiera de: (a) la forma recitada en realizad de dicha entidad química, y (b) cualquiera de las formas de dicha entidad química en el medio en donde el compuesto se está considerando cuando se nombra. Por ejemplo, referencia aquí a un compuesto tal como R-COOH, incluye referencia a cualquiera de, por ejemplo, R-COOH(s)) R-COOH(so,), y R-COOH(S), R-COO"(SOi). En este ejemplo, R-COOH(S), se refiere al compuesto sólido, como puede ser por ejemplo en una tableta o alguna otra composición o preparación farmacéutica; R-COOH(SOi) se refiere a una forma no disociada del compuesto en un solvente; y R-COO"(Soi) se refiere a la forma disociada del compuesto en un solvente, tal como la forma disociada del compuesto en un ambiente acuoso, ya sea que la forma disociada se derive de R-COOH, de una sal de la misma, o de cualquiera otra entidad que produzca R-COO" en la disociación en el medio que se considere. En otro ejemplo, una expresión tal como "exposición de una entidad a compuesto de fórmula R-COOH" se refiere a la exposición de dicha entidad a la forma, o formas, del compuesto R-COOH que existe, o existe, en el medio en donde dicha exposición toma lugar. A este respecto, si dicha entidad está, por ejemplo, en un ambiente acuoso, se entiende que el compuesto R-COOH se encuentra en el mismo medio, y por lo tanto la entidad se expone a especies tales como R-COOH(aC), y/o R-COO"(aC), donde el subíndice "(ac)" representa "acuoso" de acuerdo a su significado convencional en química y bioquímica. Un grupo funcional ácido carboxílico se ha seleccionado en estos ejemplos de nomenclatura; esta selección no pretende ser, sin embargo, una limitación sino meramente una ilustración. Se entiende que ejemplos análogos se pueden proveer en términos de otros grupos funcionales, incluyendo pero no limitándose a hidroxilo, miembros de nitrógeno básico, tales como aquellos en aminas, y cualquier otro grupo que interactúa o transforma de acuerdo a maneras conocidas en el medio que contiene el compuesto. Dichas interacciones y transformaciones incluyen, pero no se limitan a, disociación, asociación, tautomerismo, solvolisis, incluyendo hidrólisis, solvación, incluyendo hidratación, protonación, y desprotonación. En otro ejemplo, un compuesto zwitteriónico se incluye aquí para referencia a un compuesto que es conocido por formar zwitteriones, aún si no se nombra explícitamente en su forma zwitteriónica. Términos tales como zwitterion, zwitteriones y sus sinónimos compuestos zwitteriónicos son nombres respaldados por IUPAC estándar que son bien conocidos y son parte de conjuntos estándar de nombres científicos definidos. A este respecto, el nombre zwitterion se asigna a la identificación de nombre CHEBI:27369 por el diccionario de entidades moleculares Entidades Químicas de Interés Biológico (ChEBI). (Ver, por ejemplo su versión en línea en http://www.ebi.ac.uk/chebi/init.do). Como se sabe generalmente bien, un zwitterion o compuesto zwitteriónico es un compuesto neutral que tiene cargas unitarias formales de signo opuesto. A veces estos compuestos son referidos por el término "sales internas". Otras fuentes referidas a estos compuestos como "iones bipolares", aunque el último término es considerado por otras fuentes aún como un misnómero. Como un ejemplo específico, ácido aminoetanoico (la glicina aminoácido) tiene la fórmula H2NCH2COOH, y existe en algunos medios (en este caso en medios neutrales) en la forma del zwitterion +H3NCH2COO". Zwitteriones o compuestos zwitteriónicos, sales internas e iones bipolares en los significados conocidos y bien establecidos de estos términos se encuentran dentro del alcance de esta invención, como puede en cualquier caso apreciarse por aquellos de experiencia en la técnica. Ya que no hay necesidad de nombrar cada una o todas las modalidades que se pueden reconocer por una persona con experiencia en la técnica, no se proporcionan explícitamente en la presente estructuras de los compuestos zwitteriónicos que están asociados con los compuestos de esta invención. Sin embargo son parte de las modalidades de esta invención. No se proveen ejemplos adicionales a este respecto en la presente ya que estas interacciones y transformaciones en un medio dado se conocen por cualquier persona con experiencia en la técnica. Cualquier fórmula dada aquí también pretende representar formas no marcadas así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en la presente excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionado. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro, y yodo, tal como 2H, 3H, 11C, 3C, 14C, 15N, 180, 70, 31P, 32P, 35S, 8F, 36CI, 125l, respectivamente. Dichos compuestos marcados isotópicamnete son útiles en estudios metabólicos (preferiblemente con 4C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo 2H o 3H), técnicas de detección o formación de imagen [tal como tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computada de emisión de fotón sencillo (SPECT)] incluyendo ensayos de distribución de fármaco o tejido de sustrato, o en tratamiento radioactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F o 11C se puede preferir particularmente para estudios PET o SPECT. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de estabilidad metabólica mayor, por ejemplo vida media incrementada in vivo o requerimientos de dosificación reducidos. Compuestos marcados isotópicamente de esta invención y sus profármacos pueden generalmente prepararse al realizar los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritas posteriormente al sustituir un reactivo marcado isotópicamente disponible fácilmente para un reactivo marcado no isotópicamente. Cuando se hace referencia a cualquier fórmula aquí, la selección de un radical particular de una lista de posibles especies para una variable especificada no pretende definir la misma elección de la especies para la variable que aparece en otra parte. En otras palabras, cuando aparece una variable más de una vez, la elección de las especies de una lista especificada es dependiente de la elección de las especies para la misma variable en otra parte en la fórmula, a menos que se establezca lo contrario. A manera de un primer ejemplo en la terminología de sustituyente, si el sustituyente S1 e¡empio es uno de Si y S2 y el sustituyente sustituyente S2e¡empio es uno de S3 y S4) entonces estas asignaciones se refieren a modalidades de esta invención dadas de acuerdo a las elecciones S ejemplo es Si y S ejemplo es S3; S ejemplo es Si y S ejemplo es S4¡ S ejemplo es S2 y S2ejemPio es S3; S1 ejempio es S2 y S2ejemPio es S4; y equivalentes de cada una de dichas elecciones. La terminología más corta "S1 ejemPio es uno de Si y S2, y S2ejemPio es uno de S3 y S4" es en consecuencia usada por brevedad, pero a manera de limitación. El primer ejemplo anterior en la terminología del sustituyente, que se establece en términos genéricos, se refiere a que ilustra las varias asignaciones de sustituyente descritas aquí. La convención anterior dada en la presente para los sustituyentes se extiende, cuando sea aplicable, a miembros tales como R1"1 1, X1 , X2, y n, y cualquier otro símbolo sustituyente genérico usado aquí. Además, cuando no se proporciona más de una asignación para cualquier miembro o sustituyente, modalidades de esta invención comprenden los varios agrupamientos que se pueden hacer de las asignaciones listadas, tomadas independientemente, y sus equivalentes. A manera de un segundo ejemplo en la terminología de sustituyente, si se describe aquí que el sustituyente Sejempio es uno de Si , S2, y S3, este listado se refiere a modalidades de esta invención para las cuales Sejempio es Si ; Sejempio es S2; Sejempio es S3; Sejempio es uno de Si y S2, Sejempio es uno de Si y S3; Sejempio es uno de Si y S3; SejemPio es uno de Si , S2 y S3; y SejemPio es cualquier equivalente de cada una de estas elecciones. La terminología más corta "Sejempio es uno de Si , S2, y S3" se usa en consecuencia aquí por brevedad, pero no a manera de limitación. El segundo ejemplo anterior en la terminología sustituyente, que se establece en términos genéricos, se refiere a que ilustra las varias asignaciones de sustituyente descritas aquí. La convención anterior dada en la presente para sustituyentes se extiende, cuando sea aplicable, a miembros tales como R1"11, X1, X2, y n, y cualquier otro símbolo sustituyente genérico usado aquí. La nomenclatura "C¡.j" con j>i, cuando se aplica aquí a una clase de sustituyentes, significa a que se refiere a modalidades de esta invención para las cuales cada uno y todos los números de miembros de carbono, desde i a j incluyendo i y j, se realiza independientemente. A manera de ejemplo, el término Ci-3 se refiere independientemente a modalidades que tienen un miembro de carbono (C1), modalidades que tienen dos miembros de carbono (C2), modalidades que tienen tres miembros de carbono (C3).
El término alquilo de Cn-m se refiere a una cadena alifática, ya sea recta o ramificada, con un número total N de miembros de carbono en la cadena que satisface n < N < m, con m > n. Cualquier disustituyente referido aquí se refiere a que incluye las varias posibilidades de unión cuando más de una de las posibilidades se permite. Por ejemplo, referencia a disustituyente -A-B-, donde A?B, se refiere aquí a dicho disustituyente con A unido a un primer miembro sustituido y B unido a un segundo miembro sustituido, y también se refiere a dicho disustituyente con A unido al segundo miembro sustituido y B unido al primer miembro sustituido. De acuerdo a las consideraciones interpretativas anteriores en las asignaciones y nomenclatura, se entiende que referencia explícita aquí a un conjunto implica, donde tenga significado químicamente y amenos que se indique lo contrario, referencia independiente a modalidades de dicho conjunto, y referencia a cada una y todas las modalidades posibles de subconjuntos del conjunto referido explícitamente. En algunas modalidades de la fórmula (I), cada uno de R "4 es independientemente H, metilo, tere-butilo, metoxi, -CF3, -CN, fluoro, cloro, metoxicarbonilo, o benzoilo. En algunas modalidades, X2 es N. En otras modalidades, X1 es N. En algunas modalidades, Rc es H, metilo, etilo, CF3, ciclopropilo o ciclobutilo. En modalidades adicionales, R° es H o metilo.
En algunas modalidades, n es 1. En algunas modalidades, Z es N o CH. En modalidades adicionales, Z es CH. En algunas modalidades, R6 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, o ciclobutilo. En modalidades adicionales, R6 es H o metilo. En algunas modalidades, R8 es H. En algunas modalidades, R9 y R10 son cada uno independientemente H o metilo. En modalidades adicionales, R9 y R10 son ambos H. En algunas modalidades, R11 es H o metilo. En modalidades adicionales, R11 es metilo. La invención incluye también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por la fórmula (I), preferiblemente de aquellos descritos anteriormente y de los compuestos específicos ejemplificados aquí. Una "sal farmacéuticamente aceptable" pretende significar una sal de un ácido libre o base libre de un compuesto representado por la fórmula (I) que no es tóxico, biológicamente tolerable, o adecuado de otra forma biológicamente para la administración al sujeto. Ver, generalmente, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1 -19, y Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH y VHCA, Zurich, 2002. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son aquellas que son efectivas y adecuadas farmacológicamente para contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación, o respuesta alérgica indebida. Un compuesto de fórmula (I) puede poseer un grupo ácido suficientemente, un grupo básico suficientemente, o ambos tipos de grupos funcionales, y en consecuencia reaccionan con un número de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrógeno-fosfatos, di-hidrógeno fosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butano-1 ,4-dioatos, hexina-1 ,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metí I benzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metano-sulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1 -sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, y mandelatos. Si el compuesto de fórmula (I) contiene un nitrógeno básico, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar por medio de cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, y lo similar, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidilo, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido alfa-hidroxi, tal como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico, o ácido cinnámico, un ácido sulfónico, tal como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, cualquier mezcla compatible de ácidos tales como aquellos proporcionados como ejemplos aquí, y cualquier otro ácido y sus mezclas que se consideran como equivalentes o sustitutos aceptables en vista del nivel ordinario de experiencia en esta tecnología. Si el compuesto de la fórmula (I) es un ácido, tal como un ácido carboxílico o ácido sulfónico, la sal farmacéuticamente aceptable se puede preparar por medio de cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalinotérreo, cualquier mezcla compatible de bases tales como aquellas proporcionadas como ejemplos aquí, y cualquier otra base y sus mezclas que se consideran como equivalentes o sustitutos aceptables en vista del nivel ordinario de experiencia en esta tecnología. Ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoníaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primaria, secundaria, y terciaria, y aminas cíclicas, tales como bencilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina, y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio, y litio. La invención también se refiere a métodos de tratamiento que emplean profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I). El término "profármaco" significa un precursor de un compuesto designado que, después de la administración a un sujeto, produce el compuesto in vivo vía un procedimiento químico o fisiológico tal como solvolisis o escisión enzimática, o bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, un profármaco que se lleva a un pH fisiológico se convierte al compuesto de fórmula (I)). Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco que no es tóxico, intolerable biológicamente, o inadecuado de otra forma biológicamente para la administración al sujeto. Procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuado se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Ejemplos de profármacos incluyen compuestos que tienen un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácido, unidos covalentemente a través de un enlace amida o éster a un amino libre, hidroxi, o grupo ácido carboxílico de un compuesto de fórmula (I). Ejemplos de residuos de aminoácido incluyen los veinte aminoácidos de origen natural, designados comúnmente por tres símbolos de letra, así como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhisdtidina, norvalin, beta alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Tipos adicionales de profármacos se pueden producir, por ejemplo, al derivar grupos carboxilo libres de estructuras de fórmula (I) como amidas o alquilésteres. Ejemplos de amidas incluyen aquellas derivadas de amoníaco, alquilaminas de Ci-6 primarias y di(alquilo de Ci-6)aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen radicales de anillo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros. Ejemplos de amidas incluyen aquellas que se derivan de amoníaco, alquilaminas de C1.3 primarias, y di(alquilo de Ejemplos de ésteres de la invención incluyen alquilo de C-1.7, cicloalquilo de C5.7, fenilo, y fenil(alquilo de Ci-6)ésteres. Ésteres preferidos incluyen ésteres metílicos. Profármacos también se pueden preparar el derivar grupos hidroxi libres usando grupos que incluyen hemisuccinatos, fosfato ésteres, dimetilaminoacetatos, y fosforiloximetiloxicarbonilos, después de los procedimientos tales como aquellos descritos en Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115. Derivados de carbamato de grupos hidroxi y amino también pueden producir profármacos. Derivados de carbonato, sulfona ésteres, y sulfato ésteres de grupos hidroxi también pueden proveer profármacos. La derivación de grupos hidroxi como (aciloxi)metil y (aciloxi) etil éteres, en donde el grupo acilo puede ser un alquil éster, opcionalmente sustituido con uno o más funcionalidades éter, amina, o ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un aminoácido éster como se describió anteriormente, también es útil para producir profármacos. Profármacos de este tipo se pueden preparar como se describe en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Aminas libres también se pueden derivar como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos radicales profármaco pueden incorporar grupos incluyendo funcionalidades éter, amina, y ácido carboxílico. Metabolitos farmacéuticamente activos también se pueden usar en los métodos de la invención. Un "metabolito farmacéuticamente activo" significa un producto farmacológicamente activo de metabolismo en el cuerpo de un compuesto de fórmula (I) o su sal. Profármacos y metabolitos activos de un compuesto se pueden determinar usando técnicas de rutina conocidas o disponibles en la técnica. Ver, por ejemplo, Bertolini, et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 201 1 -2016; Shan, et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331 ; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991). Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables, y metabolitos farmacéuticamente activos (colectivamente, "agentes") de la presente invención son útiles como moduladores del receptor H4 de histamina en los métodos de la invención. Los agentes se pueden usar en los métodos inventivos para el tratamiento o prevención de condiciones médicas, enfermedades o trastornos mediados a través de la modulación del receptor H4 de histamina, tal como aquellos descritos aquí. Agentes de acuerdo a la invención por lo tanto se pueden usar como un agente anti-inflamatorio. Síntomas o estados de enfermedad pretenden incluirse dentro del alcance de "condiciones médicas, trastornos, o enfermedades". En consecuencia, la invención se refiere a métodos de uso de los agentes farmacéuticos descritos aquí para tratar sujetos diagnosticados o que padecen de una enfermedad, trastorno o condición mediada a través de la actividad del receptor H4 de histamina, tal como inflamación. En una modalidad preferida, un agente de la presente invención se administra para tratar inflamación. La inflamación se puede asociar con carias enfermedades, trastornos o condiciones, tales como trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, trastornos dermatológicos, enfermedad autoinmune, trastornos linfáticos, y trastornos de inmunodeficiencia, incluyendo las condiciones y enfermedades específicas dadas posteriormente. Con respecto al inicio y evolución de inflamación, enfermedades inflamatorias o enfermedades o condiciones mediadas por inflamación incluyen, pero no se limitan a, inflamación aguda, inflamación alérgica, e inflamación crónica. Tipos ilustrativos de inflamación tratable con un agente de modulación del receptor H4 de histamina de acuerdo a la invención incluyen inflamación debida o asociada con cualquiera de una pluralidad de condiciones tales como alergia, asma, ojo reseco, enfermedad pulmonar obstruida crónica (COPD), aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino (incluyendo colitis, enfermedad de Crohn, y colitis ulcerativa), psoriasis, prurito, piel hormigante, dermatitis atópica, urticaria (erupción cutánea), inflamación ocular, conjuntivitis, pólipos nasales, rinitis alérgica, comezón nasal, escleroderma, enfermedades tiroides autoinmunes, diabetes mellitus inmune-mediada (también conocida como tipo 1 ) y lupus, que se caracterizan por inflamación excesiva o prolongada en alguna etapa de la enfermedad. Otras enfermedades autoinmunes que llevan a inflamación incluyen miastenia grave, neuropatías autoinmunes, tales como Guillain-Barré, uveitis autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmune, arteritis temporal, síndrome anti-fosfolípido, vasculitidas, tales como granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcet, dermatitis herpetiformis, pénfigo vulgaris, vitíligo, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, oofiritis autoinmune y orquitis autoinmune, enfermedad autoinmune de la glándula adrenal, polimiositis, dermatomiositis, espondiloartropatías, tales como espondilitis anquiolisante, y síndrome de Sjogren. Prurito con un agente de modulación del receptor H4 de histamina de acuerdo a la invención incluye aquella donde es un síntoma de enfermedades cutáneas alérgicas (tales como dermatitis atópica y urticaria) y otros trastornos metabolicos (tales como deficiencia renal crónica, colestásis hepática, y diabetes mellitus). En otra modalidad preferida, un agente de la presente invención se administra para tratar alergia, asma, enfermedades auto-inmunes, o prurito. El término "tratar" o "que trata" como se usa aquí se destina para referir a la administración de un agente o composición de la invención a un sujeto para el propósito de efectuar un beneficio terapéutico o profiláctico a través de la modulación de la actividad del receptor H4 de histamina. El tratamiento incluye invertir, mejorar, aliviar, inhibir el progreso, pérdida de severidad o prevenir una enfermedad, trastorno o condición, o uno o más síntomas de dicha enfermedad, trastorno o condición mediada a través de la modulación de la actividad del receptor H4 de histamina. El término "sujeto" se refiere a un paciente mamífero en necesidad de dicho tratamiento, tal como un humano. "Moduladores" incluyen inhibidores y activadores, donde "inhibidores" se refiere a compuestos que disminuyen, previenen, inactivan, desensibilizan o sub-regulan la expresión o actividad del receptor H4 de histamina, y "activadores" son compuestos que incrementan, activan, facilitan, sensibilizan, o sobre-regulan la expresión o actividad del receptor H4 de histamina En métodos de tratamiento de acuerdo con la invención, una cantidad efectiva de al menos un agente farmacéutico de acuerdo con la invención se administra a un sujeto que padece o se diagnostica como que tiene dicha enfermedad, trastorno o condición. Una "cantidad efectiva" significa una cantidad o dosis suficiente para generalmente llevar cerca los beneficios terapéuticos o profilácticos deseados en pacientes en necesidad de dicho tratamiento para la enfermedad, trastorno o condición designada. Cantidades efectivas o dosis de los agentes de la presente invención se pueden averiguar por métodos de rutina tales como modelación, estudios de intensificación de dosis, o ensayos clínicos, o tomando en consideración factores de rutina, por ejemplo, el modo o ruta de administración o suministro de fármaco, las farmacocinéticas del agente, la severidad y curso de la enfermedad, trastorno o condición, la terapia previa o en curso del sujeto, el estatus de salud del sujeto y la respuesta a los fármacos, y el juicio del doctor que los trata. Un ejemplo de una dosis está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 200 mg del agente por Kg de peso del cuerpo del sujeto por día, preferiblemente aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg/día, o aproximadamente 1 a 35 mg/kg/día, en unidades de dosificación sencillas o divididas (por ejemplo, BID, TID, QID). Para un humano de 70 kg, un intervalo ilustrativo para una cantidad de dosificación adecuada es de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 7 g/día, o aproximadamente 0.2 a aproximadamente 2.5 g/día. Una vez que ha ocurrido un mejoramiento de la enfermedad, trastorno o condición del paciente, la dosis se puede ajusfar para tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambos, se pueden reducir como una función de los síntomas, a un nivel en el cual el efecto terapéutico o profiláctico deseado se mantiene. Seguramente, si los síntomas se han aliviado a un nivel apropiado, el tratamiento puede cesar. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente en una base a largo plazo en cualquier recurrencia de síntomas. Además, los agentes de la invención se pueden usar en combinación con compuestos activos adicionales en el tratamiento de las condiciones anteriores. Los compuestos adicionales se pueden co-administrar separadamente con un agente de fórmula (I) o incluidos con dicho agente como un ingrediente activo adicional en una composición farmacéutica de acuerdo con la invención. En una modalidad ilustrativa, compuestos activos adicionales son aquellos que son conocidos o descubiertos por ser efectivos en el tratamiento de condiciones, trastornos o enfermedades mediados por la actividad del receptor H4 de histamina, tal como otro modulador del receptor H4 de histamina o un compuesto activo contra otro objetivo asociado con la condición, trastorno o enfermedad particular. La combinación puede servir para incrementar la eficacia (por ejemplo, al incluir en la combinación un compuesto que potencia la potencia o efectividad de un agente de acuerdo con la invención), disminuir uno o más efectos secundarios, o disminuir la dosis requerida del agente de acuerdo con la invención. Cuando se hace referencia a la modulación del receptor objetivo, una "cantidad efectiva" significa una cantidad suficiente para afectar la actividad de dicho receptor. La medición de la actividad del receptor objetivo se puede desarrollar mediante métodos analíticos de rutina. La modulación del receptor objetivo es útil en una variedad de estudios, incluyendo ensayos. Los agentes de la invención se usan, solos o en combinación con uno o más de otros ingredientes activos, para formular composiciones farmacéuticas de la invención. Una composición farmacéutica de la invención comprende una cantidad efectiva de al menos una agente farmacéutico de acuerdo con la invención. Un excipiente farmacéuticamente aceptable es parte de algunas modalidades de composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que no es tóxica, intolerable biológicamente, o de otra manera inadecuada biológicamente para administración a un sujeto, tal como una sustancia inerte, añadida a una composición farmacéutica o de otra manera se usa como un vehículo, portador, o diluyente para facilitar la administración de un agente farmacéutico y que es compatible entre estos. Ejemplos de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles. Formas de suministro de las composiciones farmacéuticas que contienen una o más unidades de dosificación de agentes farmacéuticos se pueden preparar usando excipientes farmacéuticos adecuados y técnicas de formación de compuestos conocidas o que llegan a ser disponibles para aquellos de experiencia en la técnica. Las composiciones se pueden administrar en los métodos inventivos mediante una ruta adecuada de suministro, por ejemplo, rutas oral, parenteral, rectal, tópica, u ocular, o mediante inhalación. La preparación puede estar en la forma de tabletas, cápsulas, sobres, grageas, polvos, gránulos, pastillas, polvos para reconstitución, preparaciones líquidas, o supositorios. Preferiblemente, las composiciones se formulan para infusión intravenosa, administración tópica, o administración oral. Para administración oral, los compuestos de la invención se pueden proveer en la forma de tabletas o cápsulas, o como una solución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los agentes se pueden formular para producir una dosificación de, por ejemplo, aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg/Kg diariamente, o de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 20 mg/Kg diariamente, o de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/Kg diariamente. Tabletas orales pueden incluir el agente y cualquiera de los otros ingredientes activos mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables compatibles tales como diluyentes, agentes de desintegración, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes preservativos. Sustancias de relleno inertes adecuadas incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol, y lo similar. Ejemplos de excipientes orales líquidos incluyen etanol, glicerol, agua, y lo similar. Almidón, polivinilpirrolidona (PVP), glicolato de almidón de sodio, celulosa microcristalina, y ácido algínico son ejemplos de agentes de desintegración. Agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las tabletas se pueden recubrir con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retardar la absorción en el tracto gastrointestinal, o se pueden recubrir con un recubrimiento entérico. Cápsulas para administración oral incluyen cápsulas de gelatina duras y suaves. Para preparar cápsulas de gelatina dura, el ingrediente activo se puede mezclar con un diluyente sólido, semi-sólido o líquido. Cápsulas de gelatina suave se pueden preparar al mezclar el ingrediente activo con agua, un aceite tal como aceite de cacahuate o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y di-glicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400, o propilenglicol. Líquidos para administración oral pueden estar en la forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o se pueden liofilizar o presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metil celulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y lo similar); vehículos no acuosos, por ejemplo aceite (por ejemplo, aceite de almendra o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico, o agua; preservativos (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes. Los agentes activos de esta invención se pueden administrar por rutas no orales. Por ejemplo, las composiciones se pueden formular para administración rectal como un supositorio. Para uso parenteral, incluyendo rutas intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea, los agentes de la invención se pueden proveer en soluciones o suspensiones acuosas estériles, reguladas de pH a un pH e ¡sotonicidad apropiados o en aceite aceptable parenteralmente. Vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Dichas formas se pueden presentar en forma de dosis unitaria tal como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas de dosis múltiples tales como frascos de los cuales la dosis apropiada puede ser separada, o en una forma sólida o pre-concentrada que se puede usar para preparar una formulación inyectable. Dosis de infusión ilustrativas varían de aproximadamente 1 a 1000 µg/kg/m¡nuto de agente, mezclado con un portador farmacéutico sobre un periodo que varía de varios minutos a varios días. Para administración tópica, los agentes se pueden mezclar con un portador farmacéutico en una concentración de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% de fármaco a vehículo. Otro modo de administración de agentes de la invención puede utilizar una formulación de parche para afectar el suministro transdérmico.
Agentes se pueden administrar alternativamente en métodos de esta invención mediante inhalación, vía las rutas nasal u oral, por ejemplo, en una formulación en aerosol también conteniendo un portador adecuado. Ejemplos de agentes útiles en métodos de la invención ahora se describirán para referencia a esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general posterior y los ejemplos específicos que siguen. Las personas con experiencia reconocerán que, para obtener los varios compuestos aquí, los materiales de inicio se pueden seleccionar adecuadamente de modo que los sustituyentes deseados finalmente serán llevados a cabo a través del esquema de reacción con o sin protección como sea apropiado para producir el producto deseado. De manera alternativa, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente deseado final, un grupo adecuado que se puede llevar a cabo a través del esquema de reacción y reemplazado como sea apropiado con el sustituyente deseado. A menos que se especifique de otra manera, las variables son como se definen anteriormente en referencia a la fórmula (I). En los esquemas descritos posteriormente, una persona con experiencia en la técnica reconocerá que R11 se puede reemplazar con un grupo protector de nitrógeno adecuado, tal como un grupo terc-butoxicarbonilo (Boc), y este grupo protector se reemplaza en una etapa tardía en la síntesis.
ESQUEMA A Haciendo referencia al esquema A, las aminas A2 son comercialmente disponibles o se preparan a partir de ácidos A1 o alcoholes A3. El acoplamiento de ácidos A1 con aminas R6NH2, en la presencia de agentes de activación tales como diciclohexil-carbodiimida, EDC/HOBt, o carbonil diimidazol, en un solvente tal como DMF o THF, provee las amidas correspondientes (no mostradas). De manera alternativa, los ácidos A1 se activan a sus cloruros ácidos correspondientes y reaccionan con aminas R6NH2 en la presencia de una base adecuada tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un solvente tal como DCM o THF. Las amidas resultantes se reducen a aminas A2 mediante un agente de reducción adecuado tal como LiAIH4, en un solvente tal como THF. Los alcoholes A3 se activan usando métodos generales para formar, por ejemplo, haluros de alquilo o tosilatos de alquilo. El desplazamiento con R6NH2 en la presencia de una base adecuada tal como NaH, NaOH, trietilamina, o düsopropiletilamina, en un solvente tal como DCM o THF, provee aminas A2. De manera alternativa, las aminas A2 se preparan a partir de alcoholes A3 mediante la reacción con ftalimida o un sustituto amino adecuado bajo condiciones Mitsunobu. Donde la ftalimida se usa, la amina libre se revela a través del tratamiento con hidrazina.
ESQUEMA B Haciendo referencia al esquema B, aminas A2 se hacen reaccionar con pirimidinas B1 , las cuales son comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante oxidación de alquilsulfanil pirimidinas comercialmente disponibles, o por otros métodos generales, en un solvente tal como piridina, DMF, MeOH o EtOH o su mezcla, a temperaturas entre aproximadamente la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, o en un tubo sellado a temperaturas hasta aproximadamente 120°C.
Las 2-aminopirimidinas B2 se convierten a aldehidos B3 mediante la reducción del sustituyente Y con un agente de reducción adecuado tal como hidruro de düsobutilaluminio. Donde Y es un grupo éster, la reducción produce aldehidos B3 o los alcoholes correspondientes (no mostrados). Donde un alcohol se produce, la oxidación usando un agente de oxidación adecuado tal como Mn02, periodinano Dess-Martin, o condiciones Swern, provee aldehidos B3. La condensación de aldehidos B3 con diaminas sustituidas adecuadamente B4, en la presencia de un agente de deshidratacion tal como NaH2S205, en un solvente tal como DMF, MeOH, o EtOH, o su mezcla, a temperaturas entre aproximadamente la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, produce los compuestos de fórmula (I).
ESQUEMA C Haciendo referencia al esquema C, ácidos A1 o alcoholes A3 se pueden acoplar con 2-aminopirimidinas C1 usando los métodos descritos en el esquema A para formar amidas y aminas C2. Compuestos C2 se procesan como se describe en el esquema B para proveer compuestos de fórmula (I).
ESQUEMA D Haciendo referencia al esquema D, aminas A2 se hacen reaccionar con pirazinas D1 , las cuales son comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante métodos generales, en un solvente tal como piridina, MeOH, o EtOH, o su mezcla, a temperaturas entre aproximadamente la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, o en un tubo sellado a temperaturas hasta aproximadamente 120°C. 2-aminopirazinas D2 se procesan en compuestos de fórmula (I) como se muestra en el esquema D usando métodos análogos a aquellos descritos en el esquema B. Métodos sintéticos adicionales se describen en la Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. 2005/0070550 A 1 , la cual se incorpora aquí para referencia. Los compuestos preparados de acuerdo con los esquemas descritos anteriormente se pueden obtener como enantiomeros, diastereómeros o regioisómeros sencillos, o como mezclas racémicas o mezclas de enantiomeros, diastereómeros o regioisómeros. Donde se obtienen mezclas regioisoméricas o diastereoméricas, los isómeros se pueden separar usando métodos convencionales tales como cromatografía o cristalización. Donde las mezclas racémicas (1 :1 ) y no racémicas (no 1 :1 ) de enantiomeros se obtienen, enantiomeros sencillos se pueden aislar usando métodos de separación convencionales conocidos por una persona con experiencia en la técnica. Métodos de separación útiles particularmente pueden incluir cromatografía quiral, recristalización, formación de sal diastereomérica, o derivación en aductos diastereoméricos seguidos por la separación. Los siguientes ejemplos se proveen para aspectos de ilustración adicionales de la invención y varias modalidades preferidas.
EJEMPLOS Química En la obtención de los compuestos descritos en los ejemplos posteriores y los datos analíticos correspondientes, los siguientes protocolos experimentales y analíticos se siguen a menos que se indique de otra manera. A menos que se establezca de otra manera, las mezclas de reacción se agitan magnéticamente a temperatura ambiente (ta). Donde las soluciones se "secan" generalmente se secan sobre un agente de secado tal como Na2S04 o MgS04. Donde las mezclas, soluciones y extractos se "concentran", usualmente se concentran en un evaporador rotatorio bajo presión reducida. La cromatografía de capa delgada se realiza usando placas de gel de sílice pre-recubiertas de 250 µ?? 2.5 cm x 7.5 µ?t? o 5.0 cm x 10.0 cm gel de sílice 60 F254 Merck. La cromatografía de capa delgada preparativa se realiza usando placas re-cubiertas de 0.5 mm 20 cm x 20 cm gel de sílice 60 F254 Science EM con una zona de concentración de 20 cm x 4 cm. Cromatografía de columna instantánea de fase normal (FCC) se realiza en gel de sílice (Si02) eluyendo con NH3 2M en MeOH/DCM, a menos que se haga notar de otra manera. Las mezclas de reacción se cargan en columna de SiO2 sin tratamiento. HPLC de fase inversa se realiza en una HPLC Hewlett Packard serie 1 100, con una columna Phenomenex Luna C18 (5 µ?t?, 4.6 x 150 mm). La detección se hace en ?= 230, 254 y 280 nm. El gradiente es de 10 a 99% de acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético) sobre 0.5 minutos con una velocidad de flujo de 1 ml/min. De manera alternativa, HPLC se realiza en un LC/MS Dionex APS2000 con una columna C18 Phenomenex Gemini (5 µ?t?, 30 x 100 mm), y un gradiente de 5 a 100% de acetonitrilo/agua (20 mM de NH4OH) sobre 16.3 minutos, y una velocidad de flujo de 30 ml/min. Espectro de masa (EM) se obtiene en un Agilent serie 1 100 MSD usando ionización por electroaspersión (ESI) en modo positivo a menos que se indique de otra manera. La masa calculada (caled.) corresponde a la masa exacta. El espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtiene en espectrómetros Bruker modelo DRX. El formato de los datos 1H RMN posteriores es: desplazamiento químico en campo descendente ppm de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración). Nombres químicos se generan usando ChemDraw Versión 6.0.2 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
EJEMPLO 1 r5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il metil-piperidin-4-il)-propil1-amina Etapa A Ester etílico del ácido 4-metil-2-etilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico Una mezcla de acetoacetato de etilo (6.37 mi, 50.0 mol), dimetilacetal de dimetilformamida (8.94 g, 75.0 mmoles), ácido p-toluenosulfónico catalítico se calienta a 100°C durante 2 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con N,N- dimetilformamida (DMF; 50 ml) y se añade bromhidrato de 2-etilisotiourea (9.10 g, 50.0 mmoles). Después del calentamiento a 100°C durante 18 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra para proporcionar un residuo crudo, que se purifica mediante FCC (EtOAc/hexanos) para proporcionar 7.1 g (61%) de un sólido. 1H RMN (CDCI3): 8.97-8.91 (m, 1 H), 4.43-4.35 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 2.81 -2.72 (m, 3H), 1.47-1.35 (m, 6H).
Etapa B Ester etílico del ácido 2-etanosulfonil-4-metil-pirimidina-5-carboxílico A una solución a 0°C de éster etílico del ácido 4-metil-2-etilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (3 g, 13.3 mmoles) en diclorometano (DCM; 50 ml) se añade peróxido de urea hidrógeno (5.20 g, 55.7 mmoles) seguido por anhídrido trifluoroacético (7.39 ml, 53.1 mmoles) gota a gota. La solución se calienta a temperatura ambiente durante 2 horas antes de templar con Na2S2O3 acuoso saturado (20 ml) y se extrae con DCM (100 ml). La capa orgánica se seca (Na2S04) y se concentra para proporcionar 1.50 g de un sólido naranja que se usa inmediatamente en la siguiente etapa sin purificación. H RMN (CDCI3): 9.28 (s, 1 H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 6H).
Etapa C Ester etílico del ácido 4-metil-2-f3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilaminol-pirimidina-5-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 2-etanosulfonil-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (0.30 g, 1.18 mmoles) y 3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilamina (0.18 mg, 1.10 mmoles) en EtOH (3 mi) se calienta en un tubo sellado a 100°C durante 6 horas. La mezcla se concentra y se purifica por FCC para proporcionar 200 mg (53%). 1H RMN (CDCI3): 8.88-8.72 (m, 1 H), 5.60-5.44 (m, 1 H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.91 -2.77 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.94- 1.85 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 4H), 1.41 -1.20 (m, 8H).
Etapa D (4-metil-2-í3-(1-metil-p¡perídin-4-il)-propilaminol-pirimidin-5-il)-metanol A una solución a 0°C de éster etílico del ácido 4-metil-2-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidina-5-carboxílico (0.20 g, 0.63 mmoles) en THF (6 mi) se añade hidruro de diisobutilaluminio (1 M en hexanos; 1.25 mi, 1.25 mmoles) gota a gota. La mezcla se calienta a temperatura ambiente alrededor de 1 hora. La reacción se templa con H2SO4 1 M (2 mi). La mezcla se neutraliza con NaHCO3 acuoso saturado, y se diluye con MeOH (2 mi), CHCI3 (10 mi), y tartrato de sodio y potasio acuoso saturado (10 mi). La mezcla se agita vigorosamente hasta que las capas se separan. La capa orgánica se seca (Na2SO4) y se concentra para proporcionar el producto crudo (138 mg), que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3): 8.07 (s, 1 H), 4.52 (s, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.72-1.53 (m, 4H), 1.35-1.16 (m, 5H).
Etapa E [5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-in- [3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propill-amina Una mezcla de 4-metil-2-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidtn-5-il}-metanol (0.14 g, 0.49 mmoles) en tolueno (3 mi) se añade Mn02 (0.22 g, 2.48 mmoles). Después de 30 minutos a 70°C, la mezcla se filtra a través de tierra diatomácea. El filtrado se concentra y se disuelve inmediatamente en DMF. Una porción de esta solución (correspondiente a 0.05 mg, 0.17 mmoles de 4-metil-2-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidina-5-carbaldehído) se trata con 4-fluoro-3-metil-benceno-1 ,2-diamina (1.1 equiv) y Na2H2S205 (1.25 eqiv) a 90°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se purifica mediante FCC para producir el compuesto del titulo. EM: masa calculada para C22H29FN6, 396.24; m/z encontrado, 397.2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.62 (s, 1 H), 7.55 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 10.3, 8.8 Hz, 1 H), 3.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.26- 2.17 (m, 2H), 1.98- 1.88 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.55-1.36 (m, 5H). Los siguientes compuestos en los ejemplos 2-14 se sintetizan análogamente a los procedimientos descritos en el ejemplo 1.
EJEMPLO 2 r5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4^ piperidin-4-il)-propil1-amida EM: masa calculada para C23H32N6, 392.27; m/z encontrado, 393.3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.43 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 3.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89- 2.82 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 5H).
EJEMPLO 3 r5-(6-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirim¡din-2-in-r3-(1- metil-piperidin-4-il)-propill-amina EM: masa calculada para C22H29FN6, 396.24; m/z encontrado, 397.3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.45 (s, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1 H), .85 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1 H), 3.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), .58 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.39-1.18 (m, 5H).
EJEMPLO 4 fS-^S-difluoro-I H-benzoimidazol^-ilM-^ piperidin-4-il)-propil1-amina EM: masa calculada para C2iH26F2N6, 400.22; m/z encontrado, 401.2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.49 (s, 1 H), 7.32 (ddd, J = 8.8, 3.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.17 (ddd, J = 1 1.4, 8.8, 7.2 Hz, 1 H), 3.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.40-1.16 (m, 5H).
EJEMPLO 5 r5-(4,5-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-m piperidin-4-il)-prop¡n-amina EM: masa calculada para C23H32N6, 392.7; m/z encontrado, 393.3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.44 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.43 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.71 -1.61 (m, 2H), 1.41 -1.16 (m, 5H).
EJEMPLO 6 r5-(4,6-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirim»din-2-¡n-r3-(1-metil- piperidin-4-il)-propil1-amina EM: masa calculada para C21H26F2N6, 400.22; m/z encontrado, 401.2 [M+H]+. H RMN (CD3OD): 8.48 (s, 1 H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 6.88 (dt, J = 10.4, 10.4, 2.2 Hz, 1 H), 3.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.91 -2.82 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.40-1.17 (m, 5H).
EJEMPLO 7 r5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il1-me metil-piperidin-4-il)-propill-amina EM: masa calculada para C24H34N6, 406.28; m/z encontrado, 407.3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.31 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 3.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.63-1.47 (m, 4H), 1.17-1.01 (m, 5H).
EJEMPLO 8 r5-(4,5-dimetil-1 H^enzoimidazol-2-il)-4-etil-pm piperidin-4-il)-propil1-amina EM: masa calculada para C24H34N6, 406.28; m/z encontrado, 407.3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.37 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.94-2.81 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05- 1.95 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.71 -1.61 (m, 2H), 1.40-1.10 (m, 8H).
EJEMPLO 9 f5-(4,5-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il1-r3-(1-metil- piperidin-4-il)-propil1-amina EM: masa calculada para C22H28 2N6, 414.23; m/z encontrado, 415.3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.42 (s, 1 H), 7.32 (ddd, J = 8.8, 3.6, 1.2 Hz, H), 7.17 (ddd, J = 11.4, 8.8, 7.2 Hz, 1 H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.01 -2.91 (m, H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 4H), .38-1.1 1 (m, 8H).
EJEMPLO 10 r5-(4-fluoro-5-metil-1 H-benzoimidazol-2-ilM^ EM: masa calculada para C24H33FN6, 424.28; m/z encontrado, 25.3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.39 (s, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1 H), .00 (dd. J = 10.3, 8.9 Hz, 1 H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91 -2.82 (m, 4H), .49 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.81 -1.57 (m, 6H), .40-1.16 (m, 5H), 0.90-0.83 (m, 3H).
EJEMPLO 11 r5-(4,5-dimetil-1 H-benzoim»dazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-ilH^ metil-piperidin-4-il)-propil1-amina EM: masa calculada para C25H36N6, 420.30; m/z encontrado, 421.3 [M+H]+. H RMN (CD3OD): 8.30 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.47- 3.38 (m, 3H), 2.94-2.73 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.40-1.21 (m, 5H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
EJEMPL0 12 r5-(4,6-dimetil- H-benzoimidazol-2Hl)-4-isoprop metil-piperidin-4-il)-propil1-amina EM: masa calculada para C25H36N6, 420.30; m/z encontrado, 421.3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.29 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 3.50-3.37 (m, 3H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.42-1.26 (m, 5H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
EJEMPLO 13 r4-ciclobutil-5-(415-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-MH3-^ metil-piperidin-4-il)-propin-amina EM: masa calculada para C26H36N6, 432.30; m/z encontrado, 433.3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.31 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.02 (p, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.57-3.38 (m, 2H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.14-1.86 (m, 5H), 1.87-1.61 (m, 5H), 1.43-1.18 (m, 5H).
EJEMPLO 14 r4-ciclobutil-5-(4,5-difluoro-1 H-benzoim^ metil-piperidin-4-il)-propin-amina EM: masa calculada para C24H30F2N6, 440.25; m/z encontrado, 441.3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.36 (s, 1 H), 7.32 (ddd, J = 8.8, 3.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.17 (ddd, J = 11.4, 8.8, 7.2 Hz, 1 H), 4.10 ( p, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.57-3.39 (m, 2H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 3H), 2.19-2.06 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.40-1.14 (m, 5H).
EJEMPLO 15 r5-f5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-in-r3-(1-metil- piperidin-4-il)-propil1-amina El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico del ácido 2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (Zhichkin, P et al., Synthesis 2002, 6, 720-722) usando métodos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 1. EM: masa calculada para C21H27FN6, 382.23; m/z encontrado, 383.4 [M+H]+. 'H RMN (CD3OD): 9.02-8.85 (m, 2H), 7.45-7.27 (m, 1 H), 6.98 (dd, J = 10.1 , 8.9 Hz, 1 H), 3.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.41 -1.18 (m, 5H). Los compuestos en los ejemplos 16-32 se preparan usando métodos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 1.
EJEMPLO 16 r4-ciclobutil-5-(5-fluoro-4-metil-1 H-ben metil-piperidin-4-il)-propin-amina EM: masa calculada para C25H33FN6, 436.28; m/z encontrado, 437.3 [M+H]+.
EJEMPLO 17 r4-ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1 H-^^ metil-piperidin-4-il)-prop¡n-amina EM: masa calculada para C26H36N6, 432.30; m/z encontrado, 433.3 [M+H]+.
EJEMPLO 18 r5-(4,5 limetil-1H )enzoimidazol-2-il)-4-propil^ piperidin-4-il)-propin-amina EM: masa calculada para C25H36N6, 420.30; m/z encontrado, 421.3 [M+H]+.
EJEMPLO 19 r4-etil-5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il1-r3-( piperidin-4-il)-prop¡H-amina EM: masa calculada para C23H3iFN6) 410.26; m/z encontrado, 411.3 [M+H]+.
EJEMPLO 20 r5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-ilH^ metil-piperidin-4-il)-prop¡n-amina EM: masa calculada para C24H33FN6, 424.28; m/z encontrado, 425.3 [M+H]+.
EJEMPLO 21 r4-metil-5-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-ilH3-(1-m piperidin-4-il)-propil1-amina EM: masa calculada para C22H3oN6, 378.25; m/z encontrado, 379.3 [M+H]+.
EJEMPLO 22 r5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-ilH3-(1-metil-piperid propill-amina EM: masa calculada para C21H26N6, 364.24; m/z encontrado, 365.2 [M+H]+.
EJEMPLO 23 r5-(5-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-in-r3-( piperidin-4-il)-propill-amina EM: masa calculada para C2i H27FN6> 382.23; m/z encontrado, 383.2 [M+H]+.
EJEMPLO 24 r3-(1-metil-piperidiri-4-il)-propil1-r4-metil-5-(5-trifluorometil-1H- benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il1-amina EM: masa calculada para C22H27F3N6, 432.22; m/z encontrado, 433.2 [M+H]+.
EJEMPLO 25 r5-(5-terc-butil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il1-r3-(1-metil- piperidin-4-il)-prop¡n-amina EM: masa calculada para C25H36N6, 420.30; m/z encontrado, 1.3 [M+H]+.
EJEMPLO 26 r5-(5-cloro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-4-metil-pirimidin-2-il1-r3-(1- metil-piperidin-4-il)-propill-amina masa calculada para C22H29CIN6, 412.21 ; m/z encontrado, EJEMPLO 27 r5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-in^ r3-(1-metil-piperidin-4-il)-propin-amina EM: masa calculada para C22H26F4N6, 450.22; m/z encontrado, 451.2 [M+H]+.
EJEMPLO 28 f5-(6-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-H f3-(1-metil-piperidin-4-il)-prop¡n-amina EM: masa calculada para C22H26F4N6, 450.22; m/z encontrado, 451.2 [M+H]+.
EJEMPLO 29 r5-(4,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2^ metil-piperidin-4-il)-prop¡n-amina EM: masa calculada para C2iH23Cl2F3N6) 486.13; m/z encontrado 487.1 [M+H]+.
EJEMPLO 30 r5-(4,5-dimetiM H-benzoimidazol-2-il)-4-trí^^ metil-piperidin-4-il)-propil1-amina EM: masa calculada para C23H29F3N6, 446.24; m/z encontrado 447.3 [M+H]+.
EJEMPLO 31 r5-(5,6 lifluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-t^ metil-piperid8n-4-il)-propil1-amina EM: masa calculada para C21 H23F5N6, 454.19; m/z encontrado 455.2 [M+H]+.
EJEMPLO 32 r5-(4,5-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il1-r3-(1- metil-piperidin-4-il)-propill-amina EM: masa calculada para C22H30F2N6, 428.25; m/z encontrado 429.3 [M+H]+.
EJEMPLO 33 r5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazoi-2-il)-pirazin-2-il1-f3-(1-metil- piperidin-4-il)-propill-amina Etapa A Ester metílico del ácido 5-f3-(1 -metil-piperid¡n-4-il)-propilaminol-pirazina-2-carboxílico Una solución de éster metílico del ácido 5-cloro-pirazina-2-carboxílico (1 eq) y 3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilamina (1.1 eq) en MeOH (0.25 M) se calienta a 100°C en un tubo sellado durante 4 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra para proporcionar un producto crudo que se purifica mediante FCC.
Etapa B 5-f3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilaminol-pirazina-2-carbaldehído Una solución de éster metílico del ácido 5-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirazina-2-carboxílico a -78°C en DCM (0.1 M) se trata con hidruro de diisobutilaluminio (1 M en hexanos; 1 eq) gota a gota. La reacción se templa con H2SO4 1 M, se neutraliza con NaHCO3 acuoso saturado, y se diluye con MeOH, CHCI3, y tartrato de potasio y sodio acuoso saturado. La mezcla de agita vigorosamente hasta que las capas se separan. La capa orgánica se seca (Na2S04) y se concentra para proporcionar el producto crudo, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa C El compuesto del titulo se prepara usando métodos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 1 , etapa E, parte 2, para proveer el compuesto del titulo. EM: masa calculada para C2iH27FN6) 382.23; m/z encontrado 383.2 [M+H]+ EJEMPLO 34 f5-(4,5-dimetil- H-benzoimidazol-2-ilVpirazin-2-H1-r3-(1-metH-piperidin-4- ¡D-propill-amina El compuesto del titulo se prepara usando métodos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 33. EM: masa calculada para C22H30 6, 378.25; m/z encontrado 379.3 [M+H]+. Los compuestos en los ejemplos 35-50 se preparan usando métodos análogos a aquellos descritos en los ejemplos anteriores.
EJEMPLO 35 r5-(4,6-bis-trifluorometil-1 H-benzoimid^ (1-metil-piperidin-4-il)-propil1-amina EM (ESI): masa calculada para C23H26F6N6, 500.49; m/z encontrado 501.2 [M+H]+.
EJEMPLO 36 2-{4-metil-2-r3-(1-metil-piperidin-4-n)-propitam¡no1-pirimidin-5-il|-1 H- benzoimidazol-5-carbonitrilo EM (ESI): masa calculada para C22H27N7, 389.51 ; m/z encontrado 390.3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.55 (s, 1 H), 7.99 (dd, J = 1.3, 0.5 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.3, 0.5 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1 H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.66 (td, J = 14.7, 7.5 Hz, 2H), 1.30 (m, H). EJEMPLO 37 r5-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-m piperidin-4-il)-prop¡n-amina EM (ESI): masa calculada para C^l^oNeO, 394.52; m/z encontrado 395.3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.45 (s, 1 H), 7.46 (s, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 1 1.9 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.03 (t, J = 1 1.7 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.66 (td, J = 15.0, 7.6 Hz, 2H), 1.38-1.20 (m, 5H).
EJEMPLO 38 f5-(4-cloro-6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-¡n- r3-(1-metil-piperidin-4-il)-propin-amina EM (ESI): masa calculada para C22H26CIF3N6, 466.94; m/z encontrado 467.2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.55 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.55-7.53 (m, 1 H), 3.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.04 (t, J = 1 1.8 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.38-1.18 (m, 5H).
EJEMPLO 39 r5-(5-cloro-6-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il1-r3-(1- metil-p¡per¡din-4-il)-prop¡n-am¡na EM (ESI): masa calculada para C2iH26CIFN6, 416.93; m/z encontrado 417.2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.49 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 3.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 1 1.9 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.01 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.65 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 2H), 1.41 -1.16 (m, 5H).
EJEMPLO 40 r5-(5-cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-ilH3-(1-m piperidin-4-il)-propill-amina EM (ESI): masa calculada para C2iH27CIN6, 398.94; m/z encontrado 399.2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.49 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H), 3.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.02 (t. J = 11.7 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.65 (td, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 1.38-1.19 (m, 5H).
EJEMPLO 41 rS-ÍS.S-dicloro-I H-benzoimidazol^-il -m piperidin-4-il)-propil1-amina EM (ESI): masa calculada para Cai^eC^Ne, 433.39; m/z encontrado 433.2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.50 (s, 1 H), 7.74 (s, 2H), 3.43 (t, J = 7.1 Hz, H), 2.93 (d, J = 1 1.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (t, J = 11.3 Hz, H), 1.78 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.33 (m, 6H).
EJEMPLO 42 r5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-ilH-^ piperid¡n-4-il)-prop¡n-amina EM (ESI): masa calculada para C24H34N6, 406.58; m/z encontrado 407.3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.36 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 3.46-3.39 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 15.1 , 7.8 Hz, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.01 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 1 1.9 Hz, 2H), 1.66 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 1.26 (m, 8H).
EJEMPLO 43 r4-etil-5-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-iQ-p¡rímidin-2-in-f3-(1-metil- piperidin-4-il)-propil1-amina EM (ESI): masa calculada para C23H32N6, 392.55; m/z encontrado 393.3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.39 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.44 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.03 (t, J = 1 1.7 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.67 (td, J = 14.9, 7.3 Hz, 2H), 1.41 -1.12 (m, 8H).
EJEMPLO 44 r4-ciclopropil-5-(4-metil-1H-benzoimidazol^ piperidin-4-il)-prop¡H-amina EM (ESI): masa calculada para C24H32N6, 404.56; m/z encontrado 405.3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.32 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.17-7.12 (m, 1 H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.89 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.47 (s, 1 H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.38-1.17 (m, 7H), 1.02 (dd, J = 7.3, 3.0 Hz, 2H).
EJEMPLO 45 r4-(ciclopropil-5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-in-r3-(1- metil-piperidin-4-il)-propin-amina EM (ESI): masa calculada para C25H34N6, 418.59; m/z encontrado 419.3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.31 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.36 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.56-2.42 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.03 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.62 (td, J = 14.7, 7.5 Hz, 2H), 1.38-1.16 (m, 7H), 1.01 (dd, J = 7.5, 3.1 Hz, 2H).
EJEMPLO 46 r4-ciclopropil-5-(6-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-íl)-pirimidin-2-il1-r3- (1-metil-piperidin-4-il)-propil1-amina EM (ESI): masa calculada para C24H31FN6l 422.55; m/z encontrado 423.3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.32 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1 H), 3.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.48 (s, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.07 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.62 (dd, J = 14.3, 7.4 Hz, 2H), 1.40-1.17 (m, 7H), 1.05-0.98 (m, 2H).
EJEMPLO 47 r4-ciclopropil-5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il1-r3-(1- metil-piperidin-4-il)-propin-amina EM (ESI): masa calculada para C25H34N6, 418.59; m/z encontrado 419.3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.30 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 3.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.46 (s, 1 H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.03 (t, J - 11.0 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.38-1.16 (m, 7H), 1.04-0.98 (m, 2H).
EJEMPLO 48 r4-ciclopropil-5-(5-fluoro-4-metil-1 H^enzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-M1-r3- (1-metil-piperidin-4-il)-prop¡n-amina EM (ESI): masa calculada para C24H3iFN6, 422.55; m/z encontrado 423.3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.33 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.01 (dd, J = 10.3, 8.8 Hz, 1 H), 3.37 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.91 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.54-2.43 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.08 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.94 (s, 1 H), 1.76 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.42- 1.17 (m, 7H), 1.06-1.00 (m, 2H). Los compuestos en los ejemplos 49-50 se preparan usando métodos análogos a aquellos que se describen en los ejemplos anteriores.
EJEMPLO 49 G5-(6-cloro-5-metil-1 H-ben2oimidazol·2-il)-4-meti^-pirimidin-2-H metil-piperidin-4-iQ-propill-amina EJEMPLO 50 r5-(4-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il1-r3-(1- metil-piperidin-4-il)-propiH-amina Ejemplos adicionales de modalidades de esta invención se proveen por sales de hemitartrato de compuestos de fórmula (I) o mediante hidratos, tales como monohidratos y dehidratos, de compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, modalidades de esta invención incluyen monohidratos, hidratos, y/o sales hemitartrato de compuestos seleccionados del grupo que consiste de: [5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il-metil-pirimidin-2-il)-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-pipendin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-pipendin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pinmidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-fluoro-5-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-propil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-( 1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-( 1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3- (1 -met¡l-piper¡d¡n-4-il)-prop¡l]-am¡na; [4-C¡clobutil-5-(4,5-d¡fluoro-1 H-benzo¡midazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-p¡peridin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-fluoro-4-met¡l-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-pir¡m¡d¡n-2-¡l]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-prop¡l]-amina; [4-ciclobutil-5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-¡l]-[3-(1 -metil-p¡per¡d¡n-4-il)-prop¡l]-amina; [4-c¡clobutil-5-(4,6-d¡met¡l-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-pirimid¡n-2-il]-[3-(1 -metil-piper¡d¡n-4-il)-propil]-am¡na; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-propil-p¡r¡midin-2-il]-[3-(1 -metil-piperid¡n-4-¡l)-propil]-amina; [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-¡l)-propil]-amina; [5-(5-fluoro-4-met¡l-1 H-benzo¡m'idazol-2-il)-4-isoprop¡l-p¡r¡midin-2-il]-[3-(1 -met¡l-piperidin-4-il)-prop¡l]-amina; [4-metil-5-(4-metil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-pirimid¡n-2-il]-[3-(1 -metil-p¡peridin-4-il)-prop¡l]-am¡na; [5-(1 H-benzoimidazol-2-¡l)-4-met¡l-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilj-amina; [5-(5-fluoro-1 H-benzo¡midazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-¡l]-[3-(1 -metil-piper¡din-4-il)-prop¡l]-am¡na; [3-(1-metil-piperid¡n-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5-tr¡fluoromet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-p¡rim¡d¡n-2-¡l]-am¡na; [5-(5-terc-butil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-cloro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-met¡l-pirim¡d¡n-2-il]-[3-( 1 -met¡l-p¡peridin-4-¡l)-propil]-amina; [5-(5-fiuoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-4-tr¡fluoromet¡l-p¡rimid¡n-2-¡l]-[3-(1 -metil-piperid¡n-4-il)-propil]-amina; [5-(6-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-( 1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]- [3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-bis-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-( 1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; 2-{4-metil-2-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-5-il}- 1 H-benzoimidazol-5-carbonitr¡lo; [5-(5-metoxi-1 H-benzo¡midazol-2-¡l)-4-metil-pirim¡d¡n-2-¡l]-[3-(1 -metil-p¡peridin-4-¡l)-propil]-amina; [5-(4-cloro-6-tr¡fluoromet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-met¡l-pir¡m¡din-2-¡l]-[3-(1 -metil-piperid¡n-4-il)-propil]-amina; [5-(5-cloro-6-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pir¡midin-2-il]-[3-(1 -metil-p¡peridin-4-il)-prop¡l]-amina; [5-(5-cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-d¡cloro-1 H-benzo¡midazol-2-il)-4-met¡l-pir¡midin-2-il]-[3-(1 -met¡l-p¡per¡din-4-¡l)-propil]-amina; [5-(4,6-dimet¡l-1 H-benzo¡midazol-2-il)-4-etil-p¡r¡midin-2-il]-[3-(1 -metil-piperid¡n-4-il)-propil]-amina; [4-et¡l-5-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-pirim¡din-2-¡l]-[3-(1 -metil-piper¡din-4-il)-propil]-amina; [4-ciclopropil-5-(4-met¡l-1 H-benzo¡midazol-2-¡l)-pirim¡din-2-il]-[3-(1 -met¡l-piper¡din-4-il)-prop¡l]-am¡na; [4-ciclopropil-5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-p¡peridin-4-il)-prop¡l]-amina; [4-ciclopropil-5-(6-fluoro-4-metil-1 H-benzoim¡dazol-2-¡l)-pirimid¡n-2-il]-[3-( 1 -met¡l-piper¡din-4-il)-prop¡l]-am¡na; [4-ciclopropil-5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-am¡na; [4-ciclopropil-5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-cloro-5-met¡l-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-4-met¡l-p¡r¡m¡din-2-¡l]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; y [5-(4-cloro-6-metil-1 H-benzoirnidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
Prueba biológica Ensayo de unión en receptor H4 de histamina humana recombinante Células SK-N-MC o células COS7 se transfectan transitoriamente con pH4R y crecen en platos de cultivo de tejido de 150 cm2. Las células se lavan con solución salina, se raspan con un raspador celular y se colectan mediante centrifugación (1000 rpm, 5 min). Membranas celulares se preparan mediante homogenización de la pella celular en 20 mM de Tris-HCI con un homogenizador de tejido politron durante 10 segundos a una alta velocidad. El homogenado se centrifuga a 1000 rpm durante 5 minutos a 4°C. El sobrenadante después se colecta y se centrífuga a 20,000 x g durante 25 minutos a 4°C. La pella final se resuspende en 50 mM de Tris-HCI. Las membranas celulares se incuban con 3H-histamina (5-70 nM) en la presencia o ausencia de histamina en exceso (10,000 nM). La incubación ocurre a temperatura ambiente durante 45 minutos. Las membranas se recolectan mediante filtración rápida sobre filtros Whatman GF/C y se lavan 4 veces con 50 mM de Tris HCI enfriado con hielo. Los filtros después se secan, se mezclan con centelleo y se cuentan por radioactividad. Células SK-N-MC o COS7 que expresan receptor H4 de histamina humana se usan para medir la afinidad de unión con otros compuestos y su capacidad de desplazar la unión del ligando 3H mediante la incubación de la reacción descrita anteriormente en la presencia de varias concentraciones de inhibidor o compuesto a ser probado. Para estudios de unión de competición usando 3H-histamina, los valores Ki se calculan, basados en el valor KD determinado experimentalmente de 5 nM y una concentración de ligando de 5 nM, de acuerdo con Y.-C. Cheng y W.H. Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22(23):3099-3108): Ki = (IC50) /(1 + ([L]/(KD)). Los resultados para los compuestos probados en este ensayo se presentan en el cuadro 1 como un promedio de resultados obtenidos, y se redondean al 10 nM más cercano.
CUADRO 1 EJ K¡ (nM) EJ K¡ (nM) 1 21 18 2410 2 1 1 19 NT 3 4 20 230 4 1 1 21 27 5 4 22 1 10 6 17 23 59 7 83 24 12 8 29 25 13 9 210 26 13 10 470 27 92 1 1 360 28 62 12 200 29 35 13 430 30 230 14 1010 31 230 15 290 32 61 10 16 1470 33 250 17 1320 34 680 35 1 1 42 22 36 170 43 1 10 37 81 44 560 38 2 45 390 39 15 46 230 40 7 47 99 41 6 48 140 Aunque la invención se ha ilustrado para referencia a los ejemplos, se entiende que la invención no se limita a la descripción detallada anterior.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una entidad química que es un compuesto de fórmula (I): en donde cada uno de R1'4 es independientemente H, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4l fenilo, -CF3, -OCF3, -CN, halo, -N02, -Oalquilo de d-4, -Salquilo de Ci-4, -S(0)alquilo de C,^, -S02alquilo de Ci-4, -C(0)alquilo de C , -C(0)fenilo, -C(0)NRaRb, -C02alquilo de d-4, -C02H, -C(0)NRaRb, o -NRaRb; en donde Ra y R son cada uno independientemente H, alquilo de C,. , o cicloalquilo de C3-7, uno de X1 y X2 es N y el otro es C-Rc; donde Rc es H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo o ciclobutilo; n es 1 o 2; Z es N, CH, o C(alquilo de C,.4); R6 es H, alquilo de Ci.6, o cicloalquilo monocíclico; R8 es H o alquilo de Ci- ; R9 y R10 son cada uno independientemente H o alquilo de Ci-4; y R11 es H o alquilo de Ci- ; una sal farmacéuticamente aceptable de compuesto de la fórmula (I), un profármaco farmacéuticamente aceptable de compuesto de fórmula (I), o un metabolito activo farmacéuticamente de compuesto de fórmula (I). 2.- La entidad química de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque cada uno de R1 "4 es independientemente H, metilo, tere-butilo, metoxi, -CF3, -CN, fluoro, metoxicarbonilo, o benzoilo. 3.- La entidad química de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque X2 es N. 4. - La entidad química de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque X1 es N. 5. - La entidad química de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque Rc es H, metilo, etilo, -CF3, ciclopropilo, o ciclobutilo. 6. - La entidad química de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R° es H o metilo. 7. - La entidad química de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque n es 1 . 8. - La entidad química de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque Z es N o CH. 9. - La entidad química de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque Z es CH. 10.- La entidad química de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R6 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, o ciclobutilo. 1 1 .- La entidad química de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R6 es H o metilo. 12. - La entidad química de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R8 es H. 13. - La entidad química de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R9 y R10 son cada uno independientemente H o metilo. 14. - La entidad química de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R9 y R10 son ambos H. 15. - La entidad química de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 1 es H o metilo. 16. - La entidad química de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 1 es metilo. 1 7. - Una entidad química seleccionada de: [5-(5-fluoro-4-metil- H-benzoimidazol-2-il-metil-p¡rimidin-2-il)-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-prop¡l]-amina; [5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-difluoro-1 H- benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]- amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil- piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil- pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperid¡n-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dimetil-1 H- benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]- amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(1 - met¡l-p¡perid¡n-4-¡l)-prop¡l]-am¡na; [5-(4,5-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pinmidin-2-il]-[3-(1 -metil-piper¡din-4-il)-prop¡l]-amina; [5-(4-fluoro-5-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-propil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-pinmidin-2-il]-[3-(1 -metil-pipendin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-ciclobutil-5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-propil-pinmidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-metil-5-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-4-met¡l-pirim¡d¡n-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilj-amina; [5-(5-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-amina; [5-(5-terc-butil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-cloro-4-metil-
1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il) amina; [5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1 -metil-pip6ridin-4-il)-propil]-amina; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 18. - La entidad química de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha entidad química es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de fórmula (I). 19. - Una composición farmacéutica útil para el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o condición médica mediada por actividad del receptor H4 de histamina, que comprende una cantidad efectiva de al menos un agente seleccionado de compuestos de fórmula (I): en donde cada uno de R1 "4 es independientemente H, alquilo de C1-4, alquenilo de C2.4, alquinilo de C2- , fenilo, -CF3, -OCF3, -CN, halo, -N02, -Oalquilo de Ci- l -Salquilo de Ci- , -S(0)alquilo de Ci.4, -S02alquilo de Ci-4, -C(O)alquilo de d.4, -C(0)fenilo, -C(0)NRaRb, -C02alquilo de d.4l -C02H, -C(O)NRaRb, o -NRaRb; en donde Ra y R son cada uno independientemente H, alquilo de Ci-4, o cicloalquilo de C3.7, uno de X1 y X2 es N y el otro es C-R°; donde Rc es H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo o ciclobutilo; n es 1 o 2; Z es N, CH, o C(alquilo de Ci-4); R6 es H, alquilo de C1 -6, o cicloalquilo monocíclico; R8 es H o alquilo de Ci_ ; R9 y R10 son cada uno independientemente H o alquilo de Ci.4; y R1 1 es H o alquilo de C 4; sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula (I), profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I), y metabolitos activos farmacéuticamente de compuestos de fórmula (I). 20.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque dicho al menos un agente se selecciona de: [5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il-metil-pirimidin-2-il)-[3-( 1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4- metil-p¡rimidin-2-¡l]-[3-(1 -met¡l-p¡perid¡n-4-il)-propil]-amina; [5-(6-fluoro-4-met¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il3-[3-(1 -metil-pipendin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-d¡fluoro-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-4-metil-pirim¡din-2-il]-[3-(1 -metil-p¡per¡d¡n-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pir¡midin-2-il]-[3-(1 -met¡l-p¡peridin-4-¡l)-propil]-amina; [5-(4,6-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pinmidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pir¡midin-2-il]-rnetil-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-et¡l-pir¡m¡d¡n-2-il]-metil-[3-(1 -metil-piper¡d¡n-4-¡l)-prop¡l]-am¡na; [5-(4,5-difluoro-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-4-et¡l-pir¡midin-2-il]-[3-(1 -met¡l-p¡peridin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-fluoro-5-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-4-prop¡l-pirim¡din-2-¡l]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isoprop¡l-pirimidin-2-¡l]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dimet¡l-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-4-isoprop¡l-p¡rim¡d¡n-2-il]-[3-(1 -met¡l-p¡perid¡n-4-il)-propil]-amina; [4-ciclobut¡l-5-(4,5-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-pir¡midin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-p¡rim¡din-2-il]-[3-( 1 -met¡l-piper¡d¡n-4-il)-prop¡l]-amina; [5-(5-fluoro-4-met¡l-1 H-benzo¡midazol-2-il)-pirimid¡n-2-il]-[3-(1 -metil-p¡per¡din-4-il)-propilj-amina; [4-ciclobut¡l-5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzo¡midazol-2-¡l)-pirimid¡n-2-il]-[3-(1 -met¡l-piperidin-4-¡l)-propil]-am¡na; [4-ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-p¡rim¡d¡n-2-il]-[3-(1 -metil-piperid¡n-4-¡l)-propil]-am¡na; [5-(4,5-d¡met¡l-1 H-benzo¡midazol-2-il)-4^rop¡l-pi 4-il)-prop¡l]-amina; [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-p¡rim¡d¡n-2- ¡l]-[3-( 1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-4-isoprop¡l-pir¡m¡d¡n-2-il]-[3-(1 -metil-p¡peridin-4-il)-prop¡l]-amina; [4-metil-5-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pinmidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilj-amina; [5-(5-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-( 1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-amina; [5-(5-terc-butil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirinnidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-cloro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-( l -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilj-amina; [5-(6-fluoro-4-metil- 1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-( 1 -metil-pipendin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-pipendin-4-il)-propil]-amina; [5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 21 .- El uso de al menos un agente seleccionado de compuestos de fórmula (I): en donde cada uno de R1 '4 es independientemente H, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2.4, alquinilo de C2-4, fenilo, -CF3, -OCF3, -CN, halo, -N02, -Oalquilo de Ci-4, -Salquilo de Ci- , -S(0)alquilo de Ci- , -S02alquilo de Ci- , -C(0)alquilo de Ci-4, -C(0)fenilo, -C(0)NRaRb, -C02alquilo de C1 -4, -C02H, -C(0)NRaRb, o -NRaRb; en donde Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo de C1.4, o cicloalquilo de C3-7, uno de X1 y X2 es N y el otro es C-Rc; donde Rc es H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo o ciclobutilo; n es 1 o 2; Z es N, CH, o C(alquilo de C1 -4) ; R6 es H, alquilo de Ci.6, o cicloalquilo monocíclico; R8 es H o alquilo de Ci-4; R9 y R10 son cada uno independientemente H o alquilo de Ci-4; y R1 1 es H o alquilo de C1 -4; sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula (I), profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I), y metabolitos activos farmacéuticamente de compuestos de fórmula (I), en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de un sujeto que padece o que está diagnosticado con una enfermedad, trastorno, o condición médica mediada por actividad del receptor H4 de histamina en un sujeto. 22.- El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicho al menos un agente se selecciona de: [5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il-metil-pirimidin-2-il)-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-prop¡l]-amina; [5-(6-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-ii)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-difluoro-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-4-metil-plrimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-fluoro-5-metil-1 H-benzoimidazof-2-il)-4-propil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]- [3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol- 2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-ciclobutil-5-(5- fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-tl)- propil]-amina; [4-ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-
2-il]-
[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-d¡met¡l-1 H-benzo¡m¡dazol-2-¡l)-4-propil-p¡r¡midin-2-il]-[3-(1 -met¡l-piper¡d¡n-4-il)-prop¡l]-amina; [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-4-¡soprop¡l-pirim¡d¡n-2-¡l]-[3-(1 -metil-p¡per¡din-4-il)-propil]-amina; [4-metil-5-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimid¡n-2-il]-[3-(1 -metil-p¡per¡d¡n-4-¡l)-prop¡l]-amina; [5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-p¡rimid¡n-2-¡l]-[3-(1 -metil-piperidin-4-¡l)-prop¡lj-amina; [5-(5-fluoro-1 H-benzo¡midazol-2-il)-4-met¡l-p¡r¡midin-2-il]-[3-(1 -met¡l-p¡perid¡n-4-il)-prop¡l]-amina; [3-(1 -met¡l-piperidin-4-¡l)-propil]-[4-metil-5-(5-tr¡fluoromet¡l-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-pinm¡din-2-il]-am¡na; [5-(5-terc-butil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimid¡n-2-il]-[3-(1 -metil-piperid¡n-4-¡l)-propil]-amina; [5-(5-cloro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pir¡midin-2-il]-[3-(1 -met¡l-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-4-trifluoromet¡l-pirimid¡n-2-il]-[3-(1 -metil-piper¡din-4-il)-prop¡l]-amina; [5-(6-fluoro-4-met¡l-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-4-trifluorometil-p¡rim¡d¡n-2-¡l]-[3-(1 -metil-piper¡d¡n-4-il)-prop¡l]-amina; [5-(4,6-dicloro-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-4 rifluorometil-p¡r¡m¡din-2-¡l]-[3-(1 -metil-piperid¡n-4-il)-propil]-am¡na; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-4-trifluorometil-p¡r¡midin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-prop¡l]-amina; [5-(5,6-d¡fluoro-1 H-benzoim¡dazol-2-¡l)-4-tr¡fluoromet¡l-pirim¡din-2-¡l]-[3-(1 -metil-piperidin-4-¡l)-prop¡l]-am¡na; [5-(4,5-d¡fluoro-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-4-¡sopropil-pirim¡din-2-¡l]-[3-(1 -metil-piper¡din-4-¡l)-prop¡l]-amina; [5-(1 H-benzo¡midazol-2- il)-pirazin-2-il]-[3-(1 -metil-piperid¡n-4-il)-prop¡l]-am¡na; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-¡l)-p¡razin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-¡l)-propil]-amina; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 23. - El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde la enfermedad, trastorno, o condición médica es inflamación. 24. - El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde la enfermedad, trastorno, o condición médica se selecciona del grupo que consta de: trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, trastornos dermatológicos, enfermedad autoinmune, trastornos linfáticos, y trastornos de inmunodeficiencia. 25. - El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde la enfermedad, trastorno, o condición médica se selecciona de: alergia, asma, ojo reseco, enfermedad pulmonar obstruida crónica (COPD), aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino, colitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, psoriasis, prurito, piel hormigante, dermatitis atópica, urticaria, erupción cutánea, inflamación ocular, conjuntivitis, pólipos nasales, rinitis alérgica, comezón nasal, escleroderma, enfermedades de tiroides autoinmunes, diabetes mellitus inmune-mediada, lupus, miastenia grave, neuropatías autoinmunes, Guillain-Barré, uveitis autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmune, arteritis temporal, síndrome anti-fosfolípido, vasculitidas, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcet, dermatitis herpetiformis, pénfigo vulgaris, vitíligo, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, oofiritis autoinmune, orquitis autoinmune, enfermedad autoinmune de la glándula adrenal, polimiositis, dermatomiositis, espondiloartropatías, espondilitis anquiolisante, y síndrome de Sjogren. 26.- El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde la enfermedad, trastorno, o condición médica se selecciona de: alergia, asma, enfermedades autoinmunes, y prurito. 27.- El uso de al menos un agente seleccionado de un compuesto de fórmula (I): en donde cada uno de R1 '4 es independientemente H, alquilo de C .4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, fenilo, -CF3, -OCF3, -CN, halo, -NO2, -Oalquilo de Ci-4, -Salquilo de C1.4, -S(O)alquilo de Ci-4, -S02alquilo de Ci- ) -C(0)alquilo de C1 -4, -C(0)fenilo, -C(0)NRaRb, -C02alquilo de Ci-4, -C02H, -C(0)NRaRb, o -NRaRb; en donde Ra y R son cada uno independientemente H, alquilo de Ci_ , o cicloalquilo de C3.7, uno de X1 y X2 es N y el otro es C-Rc; donde Rc es H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo o ciclobutilo; n es 1 o 2; Z es N, CH, o C(alquilo de Ci-4); R6 es H, alquilo de d-6, o cicloalquilo monocíclico; R8 es H o alquilo de Ci-4; R9 y R10 son cada uno independientemente H o alquilo de Ci_ ; y R 1 es H o alquilo de Ci- ; y una sal de un compuesto de fórmula (I), en la fabricación de un medicamento útil para la modulación de actividad del receptor H4 de histamina. 28.- El uso como se reclama en la reivindicación 27, en donde dicho al menos un agente es uno de: [5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il-metil-pirimidin-2-¡l)-[3-(1 -met¡l-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dimetil-1 H-benzoímidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(1 -metil-p¡peridin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-fluoro-5-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-propil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil- piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-ciclobutil-5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol- 2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-ciclobutil-5-(4,6-d¡met¡l-1 H-benzo¡m¡dazol-2-il)-p¡r¡mid¡n-2-il]-[3-(1 -^ amina; [5-(4,5-dimet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-propil-p¡rimidin-2-¡l]-[3-(1 -metil-p¡per¡d¡n-4-¡l)-propil]-am¡na; [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-pirimidin-2-¡l]-[3-(1 -met¡l-piper¡d¡n-4-il)-propil]-amina; [5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzo¡m¡dazol-2-¡l)-4-isoprop¡l-pir¡midin-2-il]-[3-(1 -metil-piper¡d¡n-4-¡l)-propil]-amina; [4-metil-5-(4-metil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-pirimidin-2-¡l]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pinm¡din-2-¡l]-[3-(1 -metil-piper¡din-4-¡l)-prop¡lj-amina; [5-(5-fluoro-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-¡l]-[3-(1 -met¡l-p¡peridin-4-¡l)-propil]-am¡na; [3-(1 -metil-piperidin-4-¡l)-prop¡l]-[4-metil-5-(5-tr¡fluorometil-1 H-benzo¡midazol-2-¡l)-pir¡mid¡n-2-il]-amina; [5-(5-terc-butil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-4-met¡l-pir¡midin-2-¡l]-[3-(1 -metil-piperid¡n-4-il)-propil]-amina; [5-(5-cloro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pir¡m¡din-2-il]-[3-(1 -met¡l-piperidin-4-il)-propil]-am¡na; [5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoim¡dazol-2-¡l)-4-trifluorometil-p¡r¡m¡d¡n-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-fluoro-4-metil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-¡l]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-am¡na; [5-(4,6-dicloro-1 H-benzoim¡dazol-2-¡l)-4-trifluorometil-p¡r¡midin-2-il]-[3-(1 -metil-p¡per¡din-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-4-tr¡fluoromet¡l-pir¡midin-2- il]-[3-(1 -metil-p¡perid¡n-4-¡l)-prop¡l]-amina; [5-(5,6-difluoro-1 H-benzoim¡dazol-2- ¡l)-4-trifluorometil-p¡rimid¡n-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-¡l)-prop¡l]-am¡na; [5-(4,5-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4- il)-propil]-amina; [5-(1 H-benzoim¡dazol-2-il)-pirazin-2-¡l]-[3-(1 -metil-piperidin-4- ¡l)-propil]-amina; [5-(4,5-dimet¡l-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1 -metil-piper¡din-4-il)-prop¡l]-am¡na; y sus sales. 29.- Una entidad química seleccionada de: [5-(4,6-b¡s-tr¡fluoromet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-m 4-il)-propil]-amina; 2-{4-metil-2-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-5-il}-1 H-benzo¡midazol-5-carbonitrilo; [5-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-cloro-6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimid¡n-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-cloro-6-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-etil-5-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-ciclopropil-5-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-prop¡l]-amina; [4-ciclopropil-5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-ciclopropil-5-(6-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-ciclopropil-5-(4,6-dimetil- 1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-( 1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-ciclopropil-5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-cloro-5-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperi^ 4-il)-propil]-amina; [5-(4-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 30.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque dicho al menos un agente se selecciona de: [5-(4,6-bis-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; 2-{4-metil-2-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-5-il}-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrilo; [5-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-met¡l-p¡rimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-cloro-6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-cloro-6-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-met¡l-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-etil-5-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-ciclopropil-5-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-ciclopropil-5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-prop¡l]-amina; [4-ciclopropil-5-(6-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-ciclopropil-5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-ciclopropil-5-(5-fluoro- 4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-cloro-5-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 31 .- El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicho al menos un agente se selecciona de: [5-(4,6-bis-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; 2-{4-metil-2-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-5-il}-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrilo; [5-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimid¡n-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-cloro-6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-cloro-6-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-etil-5-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin- 2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-ciclopropil-5-(4-metil-1 H- benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4- ciclopropil-5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metíl- piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-ciclopropil-5-(6-fluoro-4-metil-1 H- benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4- ciclopropil-5-(4,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-¡l)-pirimid¡n-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-ciclopropil-5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pinmidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-cloro-5-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-¡l]-[3-(1 -metil-p¡peridin-4-il)-propil]-am¡na; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 32.- Una entidad química que es un compuesto de fórmula (I): en donde cada uno de R1 "4 es independientemente H, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, fenilo, -CF3, -OCF3, -CN, halo, -N02, -Oalquilo de Ci.4, -Salquilo de Ci-4, -S(0)alquilo de C,.^ -S02alquilo de Ci-4, -C(O)alquilo de d.4, -C(O)fenilo, -C(0)NRaRb, -C02alquilo de C1 -4, -CO2H, -C(0)NRaR , o -NRaRb; en donde Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo de Ci- , o cicloalquilo de C3-7, uno de X1 y X2 es N y el otro es C-Rc; donde Rc es H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo o ciclobutilo; n es 1 o 2; Z es N, CH, o C(alquilo de C1-4); R6 es H, alquilo de Ci.6) o cicloalquilo monocíclico; R8 es H o alquilo de Ci-4; R9 y R10 son cada uno independientemente H o alquilo de Ci.4; y R1 1 es H o alquilo de Ci-4; un monohidrato de un compuesto de la fórmula (I), un dihidrato de un compuesto de fórmula (I), o una sal hemitartrato de un compuestos de fórmula (I). 33.- Una entidad química seleccionada de: [5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il-metil-pirimidin-2-il)-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-fluoro-5-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-propil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-dimetil- 1 H-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-ciclobutil-5- (4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)- propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]- [3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol- 2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-ciclobutil-5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzo¡midazol-2-¡l)-pir¡m¡din-2-¡l]-[3-(1 -met¡l-p¡perid¡n-4-¡l)-propil]-am¡na; [4-ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1 H-benzo¡m¡dazol-2-il)-pir¡m¡din-2-¡l]-[3-(1 -met¡l-p¡peridin-4-il)-prop¡l]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-4-prop¡l-p¡r¡mid¡n-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Etil-5-(5-fluoro-4-met¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-p¡rim¡d¡n-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]^ amina; [5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-¡sopropil-p¡r¡midin-2-il]-[3-(1 -met¡l-p¡peridin-4-il)-prop¡l]-am¡na; [4-met¡l-5-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piper¡din-4-¡l)-propil]-am¡na; [5-(1 H-benzoimidazol-2-¡l)-4-metil-pirim¡din-2-il]-[3-(1 -met¡l-piperidin-4-il)-propilj-amina; [5-(5-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pir¡m¡d¡n-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-prop¡l]-amina; [3-(1 -metil-pipe din-4-¡l)-prop¡l]-[4-metil-5-(5-trifluoromet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirim¡d¡n-2-il]-amina; [5-(5-terc-butil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirim¡din-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-¡l)-propil]-amina; [5-(5-cloro-4-me ¡l-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-4-metil-pirimid¡n-2-¡l]-[3-(1 -met¡l-piperid¡n-4-il)-prop¡l]-amina; [5-(5-fluoro-4-metil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-4-tr¡fluorometil-pirim¡din-2-il]-[3-(1 -metil-piperid¡n-4-¡l)-propil]-amina; [5-(6-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-p¡rim¡d¡n-2-¡l]-[3-(1 -met¡l-piper¡d¡n-4-il)-prop¡l]-am¡na; [5-(4,6-d¡cloro- H-benzoimidazol-2-¡l)-4-trifluorometil-p¡rimid¡n-2-¡l]-[3-(1 -metil-p¡peridin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-4-trifluoromet¡l-pirim¡din-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-¡l)-prop¡l]-amina; [5-(5,6-d¡fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-tnfluoromet¡l-pir¡midin-2-il]-[3-(1 -met¡l-piperidin-4-¡l)-propil]-am¡na; [5-(4,5-d¡fluoro-1 H-benzo¡m¡dazol-2-il)-4-isopropil- pirimid¡n-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-¡l)-propil]-amina; [5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-p¡raz¡n-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-d¡met¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-piraz¡n-2-¡l]-[3-(1 -met¡l-piper¡din-4-¡l)-propil]-arn¡na; [5-(4,6-bis-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-met¡l-p¡r¡nri¡din-2-il]-[3-(1 -met¡l-p¡perid¡n-4-¡l)-prop¡l]-am¡na; 2-{4-metil-2-[3-(1 -met¡l-p¡per¡din-4-¡l)-propilamino]-pirim¡din-5-il}-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrilo; [5-(5-metox¡-1 H-benzo¡m¡dazol-2-¡l)-4-met¡l-p¡rim¡din-2-il]-[3-(1 -met¡l-piper¡din-4-il)-propil]-am¡na; [5-(4-cloro-6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pir¡m¡din-2-il]-[3-(1 -met¡l-pipend¡n-4-¡l)-propil]-amina; [5-(5-cloro-6-fluoro-1 H-benzo¡m¡dazol-2-il)-4-met¡l-pirim¡din-2-¡l]-[3-(1 -metil-piperidin-4-¡l)-prop¡l]-am¡na; [5-(5-cloro-1 H-benzoim¡dazol-2-¡l)-4-metil-p¡r¡midin-2-¡l]-[3-(1 -metil-piper¡din-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-dicloro-1 H-benzo¡m¡dazol-2-il)-4-metil-pir¡m¡d¡n-2-il]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-prop¡l]-amina; [5-(4,6-dimet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-etil-p¡rimidin-2-il]-[3-(1 -metil-piper¡d¡n-4-il)-propil]-amina; [4-etil-5-(4-metil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-pir'imidin-2-il]-[3-(1 -metil-piper¡d¡n-4-il)-propil]-amina; [4-ciclopropil-5-(4-metil-1 H-benzoim¡dazol-2-¡l)-pirimid¡n-2-¡l]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-cicloprop¡l-5-(4,5-d¡metil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-p¡nm¡d¡n-2-il]-[3-(1 -met¡l-piperid¡n-4-¡l)-propil]-am¡na; [4-ciclopropil-5-(6-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-p¡perid¡n-4-il)-prop¡l]-amina; [4-cicloprop¡l-5-(4,6-dimet¡l-1 H-benzo¡m¡dazol-2-¡l)-pir¡m¡din-2-il]-[3-(1 -metil- piperidin-4-¡l)-propil]-amina; [4-cicloprop¡l-5-(5-fluoro-4-metil-1 H- benzoim¡dazol-2-il)-p¡rimidin-2-¡l]-[3-(1 -metil-p¡peridin-4-¡l)-propil]-amina; [5-(6- cloro-5-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-p¡rim¡d¡n-2-il]-[3-(1 -met¡l-p¡per¡din-
4-¡l)-prop¡l]-amina; [
5-(4-cloro-
6-metil-1 H-benzo¡m¡dazol-2-il)-4-met¡l-pirimidin-2-il]-[3-(1 -metil-p¡peridin-4-¡l)-prop¡l]-amina; y sus monohidratos, dihidratos y sales hemitartrato.
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