JP3507483B1 - ４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンの製造方法 - Google Patents
４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンの製造方法Info
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- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
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- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
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Abstract
【要約】
不活性有機溶媒中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチ
オ）−１，３−ピリミジンをアルカリ金属メトキシドと
反応させ、得られた４，６−ジメトキシ−２−（メチル
チオ）−１，３−ピリミジンを水性酸性媒質に移行さ
せ、この化合物を、適宜、触媒の存在下、その後に酸化
することによる、４，６−ジメトキシ−２−（メチルス
ルホニル）−１，３−ピリミジンの製造方法であって、
ここで、上記酸化の後に、精製ステップが行われ、この
精製ステップにおいては、上記水性酸性反応混合物が、
５〜８の範囲内のpHに水性塩基を用いて調整され、そし
て有機溶媒の存在下又は不存在下で撹拌される、前記製
造方法、並びに除草剤、例えば、７−〔（４，６−ジメ
トキシ−ピリミジン−２−イル）チオ〕−３−メチルフ
タリドの製造のための上記化合物の使用。
オ）−１，３−ピリミジンをアルカリ金属メトキシドと
反応させ、得られた４，６−ジメトキシ−２−（メチル
チオ）−１，３−ピリミジンを水性酸性媒質に移行さ
せ、この化合物を、適宜、触媒の存在下、その後に酸化
することによる、４，６−ジメトキシ−２−（メチルス
ルホニル）−１，３−ピリミジンの製造方法であって、
ここで、上記酸化の後に、精製ステップが行われ、この
精製ステップにおいては、上記水性酸性反応混合物が、
５〜８の範囲内のpHに水性塩基を用いて調整され、そし
て有機溶媒の存在下又は不存在下で撹拌される、前記製
造方法、並びに除草剤、例えば、７−〔（４，６−ジメ
トキシ−ピリミジン−２−イル）チオ〕−３−メチルフ
タリドの製造のための上記化合物の使用。
Description
【０００１】本発明は、副生成物を含有しない４，６−
ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリ
ミジンの新規製造方法に、そして除草性７−〔（４，６
−ジメトキシピリミジン−２−イル）チオ〕ナフタリド
誘導体の製造における中間体としてのその使用に関す
る。
ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリ
ミジンの新規製造方法に、そして除草性７−〔（４，６
−ジメトキシピリミジン−２−イル）チオ〕ナフタリド
誘導体の製造における中間体としてのその使用に関す
る。
【０００２】その４−及び６−位において２置換された
２−アルキルスルホニルピリミジン誘導体の製造方法
は、ＥＰ−Ａ−０ ２０９ ７７９、J. Org. Chem. 2
6, 792(1961)、及びPestic. Sci. 47, 115 (1996）から
既に知られている。記載された方法のいくつかは、複数
の別個の反応ステップを介して複雑なやり方で進行し、
対応の中間体の単離を伴う。従って、例えば、最初の２
つの文献は、２相系（実施例II−１、第１５頁）又は２
−アルキルチオピリミジン誘導体（例えば、４，６−ジ
クロロ−２−（メチルスルホニル）−ピリミジン（化合
物XXXVII）、第８０２頁）の無水アルコール性溶液中に
塩素ガスを導入することによる、対応の２−アルキルス
ルホニル−ピリミジン誘導体への酸化を記載している。
Pestic. Sci.は、４，６−ジクロロ−２−（アルキルチ
オ）−１，３−ピリミジンとナトリウム・アルコキシド
を反応させて対応の４，６−ジアルコキシ−置換２−ア
ルキルチオ−ピリミジン誘導体を作ること、及びオキソ
ン（Ｏｘｏｎｅ）又は過酸化水素、及び触媒としてのタ
ングステン酸ナトリウムを用いた対応の４，６−ジアル
コキシ−２−（アルキルスルホニル）−１，３−ピリミ
ジンにそれを酸化することの両者を記載している。その
純粋な最終生成物は結晶化により調製される。しかしな
がら、その生成物の観察された収率及び純度は、工業的
製造プロセスのためにはしばしば満足いくものではな
い。その上、その単離及び精製手順は不経済であり、そ
して装置に高い費用がかかる。
２−アルキルスルホニルピリミジン誘導体の製造方法
は、ＥＰ−Ａ−０ ２０９ ７７９、J. Org. Chem. 2
6, 792(1961)、及びPestic. Sci. 47, 115 (1996）から
既に知られている。記載された方法のいくつかは、複数
の別個の反応ステップを介して複雑なやり方で進行し、
対応の中間体の単離を伴う。従って、例えば、最初の２
つの文献は、２相系（実施例II−１、第１５頁）又は２
−アルキルチオピリミジン誘導体（例えば、４，６−ジ
クロロ−２−（メチルスルホニル）−ピリミジン（化合
物XXXVII）、第８０２頁）の無水アルコール性溶液中に
塩素ガスを導入することによる、対応の２−アルキルス
ルホニル−ピリミジン誘導体への酸化を記載している。
Pestic. Sci.は、４，６−ジクロロ−２−（アルキルチ
オ）−１，３−ピリミジンとナトリウム・アルコキシド
を反応させて対応の４，６−ジアルコキシ−置換２−ア
ルキルチオ−ピリミジン誘導体を作ること、及びオキソ
ン（Ｏｘｏｎｅ）又は過酸化水素、及び触媒としてのタ
ングステン酸ナトリウムを用いた対応の４，６−ジアル
コキシ−２−（アルキルスルホニル）−１，３−ピリミ
ジンにそれを酸化することの両者を記載している。その
純粋な最終生成物は結晶化により調製される。しかしな
がら、その生成物の観察された収率及び純度は、工業的
製造プロセスのためにはしばしば満足いくものではな
い。その上、その単離及び精製手順は不経済であり、そ
して装置に高い費用がかかる。
【０００３】本発明の目的は、上記欠点を取り除き、そ
して工業的利用のために好適なより簡単な方法を提供す
ることである。
して工業的利用のために好適なより簡単な方法を提供す
ることである。
【０００４】驚くべきことに、今般、４，６−ジメトキ
シ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジン
が、簡単なやり方で、高収率及び高純度で、経済的に及
び生態学的に特に有利なやり方で、４，６−ジクロロ−
２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンから、後者の
化合物をアルカリ金属ヒドロキシドと反応させ、そして
得られた４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−
１，３−ピリミジンを単離せずに直接に対応の２−メチ
ルスルホニルピリミジン誘導体に酸化し、そしてこれ
を、その後の精製ステップにおいて、“１−ポット反
応”と同一の反応容器内で、形成された全ての副生成物
を含有しないものとすることにより製造されて、例え
ば、ＥＰ−Ｂ−０ ４４７ ５０６に従う除草剤の製造
のために、直接使用できることが発見された。
シ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジン
が、簡単なやり方で、高収率及び高純度で、経済的に及
び生態学的に特に有利なやり方で、４，６−ジクロロ−
２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンから、後者の
化合物をアルカリ金属ヒドロキシドと反応させ、そして
得られた４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−
１，３−ピリミジンを単離せずに直接に対応の２−メチ
ルスルホニルピリミジン誘導体に酸化し、そしてこれ
を、その後の精製ステップにおいて、“１−ポット反
応”と同一の反応容器内で、形成された全ての副生成物
を含有しないものとすることにより製造されて、例え
ば、ＥＰ−Ｂ−０ ４４７ ５０６に従う除草剤の製造
のために、直接使用できることが発見された。
【０００５】したがって、本発明は、不活性有機溶媒中
で４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピ
リミジンをアルカリ金属メトキシドと反応させ、得られ
た４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−
ピリミジンを水性酸性媒質に移し、そしてその後、適
宜、触媒の存在下で、上記化合物を酸化することによる
４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，
３−ピリミジンの製造方法であって、ここで、上記酸化
の後に、精製ステップが続き、このステップにおいて、
上記水性酸性反応混合物が、５〜８の範囲内のpHに水性
塩基を用いて調整され、そして有機溶媒の存在下又は不
存在下で撹拌される、前記製造方法を提供する。
で４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピ
リミジンをアルカリ金属メトキシドと反応させ、得られ
た４，６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−
ピリミジンを水性酸性媒質に移し、そしてその後、適
宜、触媒の存在下で、上記化合物を酸化することによる
４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，
３−ピリミジンの製造方法であって、ここで、上記酸化
の後に、精製ステップが続き、このステップにおいて、
上記水性酸性反応混合物が、５〜８の範囲内のpHに水性
塩基を用いて調整され、そして有機溶媒の存在下又は不
存在下で撹拌される、前記製造方法を提供する。
【０００６】第１のステップ（反応スキーム１）におい
ては、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３
−ピリミジンとアルカリ金属メトキシドとの反応は、好
都合には、不活性有機溶媒、例えば、炭化水素、例え
ば、芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン又は
異性体キシレン、好ましくは、トルエン中、０〜使用さ
れる溶媒の沸点の反応温度で、好ましくは、２０〜６０
℃の温度で、行われる。
ては、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−１，３
−ピリミジンとアルカリ金属メトキシドとの反応は、好
都合には、不活性有機溶媒、例えば、炭化水素、例え
ば、芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン又は
異性体キシレン、好ましくは、トルエン中、０〜使用さ
れる溶媒の沸点の反応温度で、好ましくは、２０〜６０
℃の温度で、行われる。
【０００７】使用するアルカリ金属塩は、好ましくは、
ナトリウム・メトキシド又はカリウム・メトキシド、そ
して特に好ましくは、メタノール中３０％ナトリウム・
メトキシド溶液又は固体ナトリウム・メトキシド（例え
ば、９５％）であり、ここで、１mol の４，６−ジクロ
ロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンに基づ
き、２〜３モル当量の、好ましくは、２．０５〜２．５
０モル当量のメトキシドが、上記置換反応のために、使
用される。好都合には、上記メトキシド溶液又は固体メ
トキシドは、それぞれ、２〜６時間の期間内に上記温度
範囲内で、最初にチャージされた４，６−ジクロロ−２
−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンの溶液に滴下又
は添加され、そして次に、上記反応混合物が、５〜１０
時間にわたり又は出発材料がもはや検出されなくなるま
で、５０〜６０℃の温度で、撹拌される。
ナトリウム・メトキシド又はカリウム・メトキシド、そ
して特に好ましくは、メタノール中３０％ナトリウム・
メトキシド溶液又は固体ナトリウム・メトキシド（例え
ば、９５％）であり、ここで、１mol の４，６−ジクロ
ロ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンに基づ
き、２〜３モル当量の、好ましくは、２．０５〜２．５
０モル当量のメトキシドが、上記置換反応のために、使
用される。好都合には、上記メトキシド溶液又は固体メ
トキシドは、それぞれ、２〜６時間の期間内に上記温度
範囲内で、最初にチャージされた４，６−ジクロロ−２
−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンの溶液に滴下又
は添加され、そして次に、上記反応混合物が、５〜１０
時間にわたり又は出発材料がもはや検出されなくなるま
で、５０〜６０℃の温度で、撹拌される。
【０００８】上記反応時間の後、得られた混合物を、第
２のステップにおける酸化のために、調製する。生成物
の収率を最適化するために、上記反応混合物中に存在す
るメタノールのいくらかを、まず、減圧下で蒸留して除
去し、ここで、この蒸留を、メタノールの合計量の５０
〜９０％が、一旦、留去されたら、終了させる。次に、
水、及び水に混和しない、共沸形成不活性有機溶媒、例
えば、トルエンを、得られた反応混合物に添加し、そし
てその混合物の全体を、撹拌しながら、３０〜８０℃
に、好ましくは、３０〜６０°に加熱する。冷却後、水
相を分離し、そして収率を最適化するために、もう一
度、不活性有機溶媒と混合し、そして撹拌しながら、３
０〜８０℃に、好ましくは、３０〜６０℃に加熱する。
冷却後、水相を分離し、そして捨て、そして２つの有機
相を併合し、そして減圧下、実質的に蒸発させる。４０
〜８０℃に加熱された水を、得られた残渣に添加し、そ
して上記有機溶媒の残り全部を、水だけが、留出物中に
検出されうるまで、共沸蒸留により除去する。
２のステップにおける酸化のために、調製する。生成物
の収率を最適化するために、上記反応混合物中に存在す
るメタノールのいくらかを、まず、減圧下で蒸留して除
去し、ここで、この蒸留を、メタノールの合計量の５０
〜９０％が、一旦、留去されたら、終了させる。次に、
水、及び水に混和しない、共沸形成不活性有機溶媒、例
えば、トルエンを、得られた反応混合物に添加し、そし
てその混合物の全体を、撹拌しながら、３０〜８０℃
に、好ましくは、３０〜６０°に加熱する。冷却後、水
相を分離し、そして収率を最適化するために、もう一
度、不活性有機溶媒と混合し、そして撹拌しながら、３
０〜８０℃に、好ましくは、３０〜６０℃に加熱する。
冷却後、水相を分離し、そして捨て、そして２つの有機
相を併合し、そして減圧下、実質的に蒸発させる。４０
〜８０℃に加熱された水を、得られた残渣に添加し、そ
して上記有機溶媒の残り全部を、水だけが、留出物中に
検出されうるまで、共沸蒸留により除去する。
【０００９】第２のステップ（反応スキーム１）におけ
る、得られた、そして調製された４，６−ジメトキシ−
２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンの酸化は、好
都合には、プロトン溶媒又はプロトン溶媒混合物中で、
行われ、そして、使用される酸化剤にしたがって、適
宜、触媒の存在下で行われる。したがって、好都合に
は、濃縮された酸、例えば、カルボン酸、例えば、１０
０％酢酸が、対応のカルボン酸の１〜８０％、好ましく
は、２〜１０％の水性溶液が得られるまで、第１のステ
ップから調製された水性反応混合物に添加される。この
ために、使用される酸化剤にしたがって、４，６−ジメ
トキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンに基
づき、０．１〜０．２ mol％の触媒、例えば、タングス
テン酸塩、例えば、タングステン酸ナトリウムが添加さ
れ、そしてこの混合物は、７０〜９０℃に、好ましく
は、７５〜８０℃に加熱される。次に、４，６−ジメト
キシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンに基づ
き、２〜４mol の、好ましくは、２．１〜３mol の酸化
剤、例えば、過酸化物、例えば、２０〜３５％の過酸化
水素溶液が、滴下される。この発熱性の酸化反応は、１
〜６時間にわたり又はメチルチオピリミジン又はメチル
スルホキシド・ピリミジンの全てがメチルスルホニルピ
リミジンに酸化されるまで、上記反応温度において維持
される。
る、得られた、そして調製された４，６−ジメトキシ−
２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンの酸化は、好
都合には、プロトン溶媒又はプロトン溶媒混合物中で、
行われ、そして、使用される酸化剤にしたがって、適
宜、触媒の存在下で行われる。したがって、好都合に
は、濃縮された酸、例えば、カルボン酸、例えば、１０
０％酢酸が、対応のカルボン酸の１〜８０％、好ましく
は、２〜１０％の水性溶液が得られるまで、第１のステ
ップから調製された水性反応混合物に添加される。この
ために、使用される酸化剤にしたがって、４，６−ジメ
トキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンに基
づき、０．１〜０．２ mol％の触媒、例えば、タングス
テン酸塩、例えば、タングステン酸ナトリウムが添加さ
れ、そしてこの混合物は、７０〜９０℃に、好ましく
は、７５〜８０℃に加熱される。次に、４，６−ジメト
キシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンに基づ
き、２〜４mol の、好ましくは、２．１〜３mol の酸化
剤、例えば、過酸化物、例えば、２０〜３５％の過酸化
水素溶液が、滴下される。この発熱性の酸化反応は、１
〜６時間にわたり又はメチルチオピリミジン又はメチル
スルホキシド・ピリミジンの全てがメチルスルホニルピ
リミジンに酸化されるまで、上記反応温度において維持
される。
【００１０】上記の酸化が終了した後、上記反応混合物
中に存在する過剰の酸化剤を、当業者に知られた慣用の
やり方で、例えば、もはや酸化剤が検出されなくなるま
で（ヨウ化カリウム／デンプン試験）、上記反応混合物
に４０％水性亜硫酸水素ナトリウム溶液を添加すること
により、破壊し、そして上記のやり方で処理された上記
反応混合物を、同一反応容器内で行われるその後の精製
ステップのために、調製する。
中に存在する過剰の酸化剤を、当業者に知られた慣用の
やり方で、例えば、もはや酸化剤が検出されなくなるま
で（ヨウ化カリウム／デンプン試験）、上記反応混合物
に４０％水性亜硫酸水素ナトリウム溶液を添加すること
により、破壊し、そして上記のやり方で処理された上記
反応混合物を、同一反応容器内で行われるその後の精製
ステップのために、調製する。
【００１１】本発明に係る反応順序の１つの特徴は、精
製ステップであり、これは、同一の反応容器内での“１
−ポット反応”として続いて行われ、そして工業的プロ
セスのために大きな利点を提供する。なぜなら、複雑な
分離ステップと精製ステップを回避し、そして装置に対
する費用を低減することができるからである。
製ステップであり、これは、同一の反応容器内での“１
−ポット反応”として続いて行われ、そして工業的プロ
セスのために大きな利点を提供する。なぜなら、複雑な
分離ステップと精製ステップを回避し、そして装置に対
する費用を低減することができるからである。
【００１２】このために、先行する２−ステップ反応順
序において得られた水性酸性反応混合物を、まず、水性
塩基を用いて、１０〜９０℃の温度で、５〜８の範囲内
のpHに調整し、そして次に、以下の変法Ａ）、変法Ｂ）
又は変法Ｃ）のいずれかに従う：
序において得られた水性酸性反応混合物を、まず、水性
塩基を用いて、１０〜９０℃の温度で、５〜８の範囲内
のpHに調整し、そして次に、以下の変法Ａ）、変法Ｂ）
又は変法Ｃ）のいずれかに従う：
【００１３】変法Ａ）においては、上記の得られた水相
は、０．５〜５時間にわたり、１０〜９０℃の温度範囲
内で、そして上記のpHにおいて撹拌され、そして変法
Ｂ）においては、上記の得られた水相は、水と混和しな
い不活性有機溶媒、例えば、芳香族炭化水素、例えば、
ベンゼン、トルエン又は異性体キシレンと混合され、そ
して得られた２相系は、適宜、相転移触媒を添加され
て、０．５〜５時間にわたり、１０〜９０℃の温度範囲
で、かつ、上記のpHにおいて、撹拌され、そして変法
Ｃ）においては、上記の得られた水相は、水と混和する
有機溶媒、例えば、アルコールと混合されて、水−有
機、１相系を作り、これを、０．５〜５時間にわたり、
１０〜９０℃の温度範囲で、そして上記のpHにおいて撹
拌する。
は、０．５〜５時間にわたり、１０〜９０℃の温度範囲
内で、そして上記のpHにおいて撹拌され、そして変法
Ｂ）においては、上記の得られた水相は、水と混和しな
い不活性有機溶媒、例えば、芳香族炭化水素、例えば、
ベンゼン、トルエン又は異性体キシレンと混合され、そ
して得られた２相系は、適宜、相転移触媒を添加され
て、０．５〜５時間にわたり、１０〜９０℃の温度範囲
で、かつ、上記のpHにおいて、撹拌され、そして変法
Ｃ）においては、上記の得られた水相は、水と混和する
有機溶媒、例えば、アルコールと混合されて、水−有
機、１相系を作り、これを、０．５〜５時間にわたり、
１０〜９０℃の温度範囲で、そして上記のpHにおいて撹
拌する。
【００１４】このステップの間に、＜１０％の量で形成
された、副生成物、特に、２，４−ビス（メチルスルホ
ニル）−６−メトキシ−１，３−ピリミジンは、水溶性
の副生成物、特に、２−ヒドロキシ−４−（メチルスル
ホニル）−６−メトキシ−１，３−ピリミジン、及び６
−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）−４−メトキ
シ−１，３−ピリミジンに加水分解され、そしてその低
下及び上昇は、それぞれ、有機相中と水相中で、時間の
経過にわたり、例えば、ＧＣ，ＨＰＬＣ又はＴＬＣによ
り、直接、モニターされることができる（反応スキーム
２）。
された、副生成物、特に、２，４−ビス（メチルスルホ
ニル）−６−メトキシ−１，３−ピリミジンは、水溶性
の副生成物、特に、２−ヒドロキシ−４−（メチルスル
ホニル）−６−メトキシ−１，３−ピリミジン、及び６
−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）−４−メトキ
シ−１，３−ピリミジンに加水分解され、そしてその低
下及び上昇は、それぞれ、有機相中と水相中で、時間の
経過にわたり、例えば、ＧＣ，ＨＰＬＣ又はＴＬＣによ
り、直接、モニターされることができる（反応スキーム
２）。
【００１５】好ましい水性塩基は、ヒドロキシド、例え
ば、水酸化アルカリ金属の水性溶液である。３０％の水
性水酸化ナトリウム溶液を使用することが好ましい。変
法Ｂ）に従う好適な水に混和しない芳香族炭化水素は、
特にトルエンであり、そして変法Ｃ）に従う好適な水に
混和する有機溶媒は、特に、メタノールとエタノールで
ある。
ば、水酸化アルカリ金属の水性溶液である。３０％の水
性水酸化ナトリウム溶液を使用することが好ましい。変
法Ｂ）に従う好適な水に混和しない芳香族炭化水素は、
特にトルエンであり、そして変法Ｃ）に従う好適な水に
混和する有機溶媒は、特に、メタノールとエタノールで
ある。
【００１６】変法Ａ）の場合には、水相中での撹拌（加
水分解）の後、変法ＡＢ）において、水に混和しない有
機溶媒、及び適宜、変法Ｂ）の下での相転移触媒を、又
は変法ＡＣ）において、変法Ｃ）の下で述べた、水に混
和する有機溶媒を、より容易な生成物の単離のために、
添加し、その後、５〜１５分間にわたり、得られた２相
（変法Ａ）＋ＡＢ））又は水−有機、１−相系（変法
Ａ）＋ＡＣ））の撹拌を行い、そしてそれぞれ、変法
Ｂ）とＣ）の下で記載した方法と同様にして、抽出す
る。
水分解）の後、変法ＡＢ）において、水に混和しない有
機溶媒、及び適宜、変法Ｂ）の下での相転移触媒を、又
は変法ＡＣ）において、変法Ｃ）の下で述べた、水に混
和する有機溶媒を、より容易な生成物の単離のために、
添加し、その後、５〜１５分間にわたり、得られた２相
（変法Ａ）＋ＡＢ））又は水−有機、１−相系（変法
Ａ）＋ＡＣ））の撹拌を行い、そしてそれぞれ、変法
Ｂ）とＣ）の下で記載した方法と同様にして、抽出す
る。
【００１７】変法Ｂ）又はＡ）＋ＡＢ）に従う２相系の
場合には、水相を分離し、そして所望の標的化合物の完
全な抽出のために、先に使用されたものと同一の水に混
和しない有機溶媒ともう一度混合し、そして２相系の全
体を、５〜１５分間、撹拌する。冷却後、水相を分離
し、２つの有機相を併合し、そして上記有機溶媒を減圧
下で留去する。反応スキーム２は、上記の濃縮プロセス
（変法Ｂ）とＡ）＋ＡＢ））を説明する。
場合には、水相を分離し、そして所望の標的化合物の完
全な抽出のために、先に使用されたものと同一の水に混
和しない有機溶媒ともう一度混合し、そして２相系の全
体を、５〜１５分間、撹拌する。冷却後、水相を分離
し、２つの有機相を併合し、そして上記有機溶媒を減圧
下で留去する。反応スキーム２は、上記の濃縮プロセス
（変法Ｂ）とＡ）＋ＡＢ））を説明する。
【００１８】変法Ｂ）とＡ）＋ＡＢ）のために好適な相
転移触媒は、例えば、Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1
3, 170-179 (1974）中に列記された触媒、特に、第４ア
ンモニウム塩、例えば、テトラアルキルアンモニウム・
ハライド、及び特に、トリカプリルメチルアンモニウム
・クロライド（Ａｌｉｑｕａｔ ３３６（商標））であ
る。これら相転移触媒は、上記副生成物の加水分解を加
速し、そして可溶化剤として、水相中の上記加水分解さ
れた副生成物の溶解効率を高める。上記相転移触媒は、
生成物、４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニ
ル）−１，３−ピリミジンに基づき、０．１〜１０ mol
％の量で使用される。
転移触媒は、例えば、Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1
3, 170-179 (1974）中に列記された触媒、特に、第４ア
ンモニウム塩、例えば、テトラアルキルアンモニウム・
ハライド、及び特に、トリカプリルメチルアンモニウム
・クロライド（Ａｌｉｑｕａｔ ３３６（商標））であ
る。これら相転移触媒は、上記副生成物の加水分解を加
速し、そして可溶化剤として、水相中の上記加水分解さ
れた副生成物の溶解効率を高める。上記相転移触媒は、
生成物、４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニ
ル）−１，３−ピリミジンに基づき、０．１〜１０ mol
％の量で使用される。
【００１９】変法Ｃ）とＡ）＋ＡＣ）によれば、所望の
標的化合物は、水に難溶性であり、かつ、濾過により水
−有機相から容易に分離されうる懸濁液として存在し、
一方、加水分解され、そして水溶性の副生成物、例え
ば、２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−６−
メトキシ−、及び６−ヒドロキシ−２−（メチルスルホ
ニル）−４−メトキシ−１，３−ピリミジンは、溶液中
に残存する。反応スキーム２は、上記濃縮プロセス（変
法Ｃ）とＡ）とＡＣ））を説明する。
標的化合物は、水に難溶性であり、かつ、濾過により水
−有機相から容易に分離されうる懸濁液として存在し、
一方、加水分解され、そして水溶性の副生成物、例え
ば、２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−６−
メトキシ−、及び６−ヒドロキシ−２−（メチルスルホ
ニル）−４−メトキシ−１，３−ピリミジンは、溶液中
に残存する。反応スキーム２は、上記濃縮プロセス（変
法Ｃ）とＡ）とＡＣ））を説明する。
【００２０】変法Ｃ）とＡＣ）においては、生成物の収
率を最適化するために、添加する水に混和する有機溶媒
の割合を、一方において、上記反応混合物の均質性を保
証し、そして他方において、収量の損失をできるだけ低
くするようなレベルに、保つ。一般に、水に混和する溶
媒の割合は、水性酸性反応混合物の量に基づき、５〜５
０重量％の範囲内にある。水に混和する有機溶媒の濃度
があまりに高い場合、上記水性媒質中の標的化合物の溶
解度は上昇して、低下した生成物の収率をもたらす。
率を最適化するために、添加する水に混和する有機溶媒
の割合を、一方において、上記反応混合物の均質性を保
証し、そして他方において、収量の損失をできるだけ低
くするようなレベルに、保つ。一般に、水に混和する溶
媒の割合は、水性酸性反応混合物の量に基づき、５〜５
０重量％の範囲内にある。水に混和する有機溶媒の濃度
があまりに高い場合、上記水性媒質中の標的化合物の溶
解度は上昇して、低下した生成物の収率をもたらす。
【００２１】好ましい変法Ａ）、Ｂ）又はＣ）において
は、使用する水性塩基は、例えば、ヒドロキシド、例え
ば、水酸化アルカリ金属であり、これは、撹拌しなが
ら、１０〜９０℃の反応温度において、その反応混合物
のpH範囲が５〜８になるまで、上記水性酸性反応混合物
に滴下され、そして次に、上記の得られた混合物は、変
法Ａ）に従って有機溶媒を添加せずに、変法Ｂ）に従っ
て有機溶媒例えば、芳香族炭化水素、例えば、ベンゼ
ン、トルエン又は異性体キシレンの添加後に、又は変法
Ｃ）に従って有機溶媒、例えば、アルコールの添加後
に、０．５〜５時間にわたり、上記温度範囲、かつ、上
記pH範囲内で、撹拌される。
は、使用する水性塩基は、例えば、ヒドロキシド、例え
ば、水酸化アルカリ金属であり、これは、撹拌しなが
ら、１０〜９０℃の反応温度において、その反応混合物
のpH範囲が５〜８になるまで、上記水性酸性反応混合物
に滴下され、そして次に、上記の得られた混合物は、変
法Ａ）に従って有機溶媒を添加せずに、変法Ｂ）に従っ
て有機溶媒例えば、芳香族炭化水素、例えば、ベンゼ
ン、トルエン又は異性体キシレンの添加後に、又は変法
Ｃ）に従って有機溶媒、例えば、アルコールの添加後
に、０．５〜５時間にわたり、上記温度範囲、かつ、上
記pH範囲内で、撹拌される。
【００２２】上記のものの中にあって、使用される水性
塩基が３０％水性水酸化ナトリウム溶液であり、これ
が、７５〜８５℃の反応温度において、そのpHが６〜７
になるまで上記水性酸性反応混合物に、有機溶媒を添加
せずに（変法Ａ））又は有機溶媒トルエンを添加して
（変法Ｂ））又はメタノール又はエタノールを添加して
（変法Ｃ））、滴下され、そして上記混合物が１〜３時
間にわたり２０〜８０℃の温度範囲、及び上記pH範囲内
で撹拌されるような、変法が好ましい。
塩基が３０％水性水酸化ナトリウム溶液であり、これ
が、７５〜８５℃の反応温度において、そのpHが６〜７
になるまで上記水性酸性反応混合物に、有機溶媒を添加
せずに（変法Ａ））又は有機溶媒トルエンを添加して
（変法Ｂ））又はメタノール又はエタノールを添加して
（変法Ｃ））、滴下され、そして上記混合物が１〜３時
間にわたり２０〜８０℃の温度範囲、及び上記pH範囲内
で撹拌されるような、変法が好ましい。
【００２３】特に好ましい変法Ｂ）においては、水性反
応混合物に添加される水に混和しない有機溶媒は、トル
エンであり、相転移触媒として、形成される４，６−ジ
メトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミ
ジンに基づき、０．５〜５ mol％の量で、塩化トリカプ
リルメチルアンモニウム（Ａｌｉｑｕａｔ ３３６（商
標））を使用する。
応混合物に添加される水に混和しない有機溶媒は、トル
エンであり、相転移触媒として、形成される４，６−ジ
メトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミ
ジンに基づき、０．５〜５ mol％の量で、塩化トリカプ
リルメチルアンモニウム（Ａｌｉｑｕａｔ ３３６（商
標））を使用する。
【００２４】中間体、４，６−ジメトキシ−２−（メチ
ルチオ）−１，３−ピリミジン（単離されていないも
の、反応スキーム１）は、化学的に安定であり、そして
上記反応混合物から問題を伴わずに単離されることがで
きるであろう。
ルチオ）−１，３−ピリミジン（単離されていないも
の、反応スキーム１）は、化学的に安定であり、そして
上記反応混合物から問題を伴わずに単離されることがで
きるであろう。
【００２５】したがって、４，６−ジクロロ−２−（メ
チルチオ）−１，３−ピリミジンから出発する４，６−
ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリ
ミジンの製造のための開始の２−ステップ反応順序を伴
う本発明の方法の代替法として、開始の１−ステップ方
法であって、出発材料、４，６−ジメトキシ−２−（メ
チルチオ）−１，３−ピリミジンを、水性酸性媒質中
で、適宜、触媒の存在下で酸化し、ここで、本発明に係
る精製ステップがその酸化の後に行われるような前記方
法を使用することもできる。本発明は、この代替法をも
提供する。
チルチオ）−１，３−ピリミジンから出発する４，６−
ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリ
ミジンの製造のための開始の２−ステップ反応順序を伴
う本発明の方法の代替法として、開始の１−ステップ方
法であって、出発材料、４，６−ジメトキシ−２−（メ
チルチオ）−１，３−ピリミジンを、水性酸性媒質中
で、適宜、触媒の存在下で酸化し、ここで、本発明に係
る精製ステップがその酸化の後に行われるような前記方
法を使用することもできる。本発明は、この代替法をも
提供する。
【００２６】
【化１】
【００２７】単離された生成物、４，６−ジメトキシ−
２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンの総収
率は、一般に、＞７５％であり、最終生成物の純度は、
＞９８％である。
２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンの総収
率は、一般に、＞７５％であり、最終生成物の純度は、
＞９８％である。
【００２８】出発材料、４，６−ジクロロ−２−（メチ
ルチオ）−１，３−ピリミジンは、例えば、J. Org. Ch
em. 26, 792 (1961)から知られている。同様に、使用す
る試薬は全て、例えば、メトキシド、酸化剤、及び相転
移触媒は、知られており、又はそれらは、知られた方法
により調製されうる。
ルチオ）−１，３−ピリミジンは、例えば、J. Org. Ch
em. 26, 792 (1961)から知られている。同様に、使用す
る試薬は全て、例えば、メトキシド、酸化剤、及び相転
移触媒は、知られており、又はそれらは、知られた方法
により調製されうる。
【００２９】本発明に係る方法は、知られた方法と、以
下の点で相違する： １）本発明に係る方法は、高純度、かつ、高収率で標的
化合物、４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニ
ル）−１，３−ピリミジンを与え、 ２）本発明に係る方法は、多目的プラント内で実施する
ことができ、 ３）本発明に係る方法は、連続的に、そしてバッケ毎
（不連続）の両者において実施することができ、 ４）ステップ２（酸化）、及び精製ステップに関して、
本発明に係る方法は、“１−ポット反応”として設計さ
れ、 ５）本発明に係る方法は、生成物の損失に関係する、複
雑な再結晶化を要求せず、
下の点で相違する： １）本発明に係る方法は、高純度、かつ、高収率で標的
化合物、４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニ
ル）−１，３−ピリミジンを与え、 ２）本発明に係る方法は、多目的プラント内で実施する
ことができ、 ３）本発明に係る方法は、連続的に、そしてバッケ毎
（不連続）の両者において実施することができ、 ４）ステップ２（酸化）、及び精製ステップに関して、
本発明に係る方法は、“１−ポット反応”として設計さ
れ、 ５）本発明に係る方法は、生成物の損失に関係する、複
雑な再結晶化を要求せず、
【００３０】６）本発明に係る方法は、経済的、かつ、
生態学的に有利なやり方で、４，６−ジメトキシ−２−
（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンへの容易な
直接アクセスを提供し、そして ７）本発明に係る方法は、“その場（ｉｎ ｓｉｔ
ｕ）”でのその後の反応、例えば、７−〔（４，６−ジ
メトキシピリミジン−２−イル）チオ〕フタリド誘導体
への変換を許容する。
生態学的に有利なやり方で、４，６−ジメトキシ−２−
（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンへの容易な
直接アクセスを提供し、そして ７）本発明に係る方法は、“その場（ｉｎ ｓｉｔ
ｕ）”でのその後の反応、例えば、７−〔（４，６−ジ
メトキシピリミジン−２−イル）チオ〕フタリド誘導体
への変換を許容する。
【００３１】したがって、知られた方法に比較して、本
発明に係る方法は、以下の利点を有する： １）本発明に係る方法は、工業的プロセスのために特に
好適であり、 ２）本発明に係る方法は、複雑な分離ステップ、及び精
製ステップを回避し、 ３）本発明に係る方法は、有機溶媒（例えば、トルエ
ン、及びメタノール）の容易な再利用を可能にし、そし
て／又はやっかいな廃棄物を回避し（水と、塩、例え
ば、塩化ナトリウム、及び硫酸ナトリウム、及び／又は
酢酸ナトリウムだけが作られ）、そして ４）本発明に係る方法は、形成される４，６−ジメトキ
シ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジン
の、直接的な“その場”でのさらなる加工を可能にす
る。
発明に係る方法は、以下の利点を有する： １）本発明に係る方法は、工業的プロセスのために特に
好適であり、 ２）本発明に係る方法は、複雑な分離ステップ、及び精
製ステップを回避し、 ３）本発明に係る方法は、有機溶媒（例えば、トルエ
ン、及びメタノール）の容易な再利用を可能にし、そし
て／又はやっかいな廃棄物を回避し（水と、塩、例え
ば、塩化ナトリウム、及び硫酸ナトリウム、及び／又は
酢酸ナトリウムだけが作られ）、そして ４）本発明に係る方法は、形成される４，６−ジメトキ
シ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジン
の、直接的な“その場”でのさらなる加工を可能にす
る。
【００３２】本発明に従って製造される４，６−ジメト
キシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジン
は、除草剤の合成における重要な中間体であり、そして
例えば、ＥＰ−Ｂ−０ ４４７ ５０６中に記載され、
そして反応スキーム１に説明されるように、除草性７−
〔（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）チオ〕
−３−メチルナフタリドの合成における中間体として、
特に使用される。
キシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジン
は、除草剤の合成における重要な中間体であり、そして
例えば、ＥＰ−Ｂ−０ ４４７ ５０６中に記載され、
そして反応スキーム１に説明されるように、除草性７−
〔（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）チオ〕
−３−メチルナフタリドの合成における中間体として、
特に使用される。
【００３３】
【化２】
【００３４】使用される出発材料は、４，６−ジクロロ
−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンであり、こ
れを、反応スキーム１に従って、及び先に記載したよう
に、第１ステップにおいて、不活性有機溶媒中、アルカ
リ金属メトキシドと反応させて、４，６−ジメトキシ−
２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジン中間体を得、
これを単離せず、上記不活性有機溶媒を水性プロトン溶
媒により置き替え、そして、第２ステップにおいて、対
応の４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−
１，３−ピリミジンを、純粋な形態で、酸化、及び“１
−ポット反応”として設計されたその後の精製ステップ
により得る。反応スキーム１における形成された４，６
−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピ
リミジンと７−メルカプト−３−メチルナフタリドのそ
の後の反応は、好都合には、０〜１６０℃の温度におい
て、不活性有機溶媒、例えば、アルコール、エーテル、
ケトン、ニトリル又はアミド、例えば、イソプロパノー
ル、テトラヒドロフラン、ブタノン、アセトニトリル又
はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、行われる。この
ような置換反応は、例えば、ＥＰ−Ｂ−０ ４４７ ５
０６中に記載されている。本発明に係る方法を、より詳
細に、以下の実施例により説明する。
−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンであり、こ
れを、反応スキーム１に従って、及び先に記載したよう
に、第１ステップにおいて、不活性有機溶媒中、アルカ
リ金属メトキシドと反応させて、４，６−ジメトキシ−
２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジン中間体を得、
これを単離せず、上記不活性有機溶媒を水性プロトン溶
媒により置き替え、そして、第２ステップにおいて、対
応の４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−
１，３−ピリミジンを、純粋な形態で、酸化、及び“１
−ポット反応”として設計されたその後の精製ステップ
により得る。反応スキーム１における形成された４，６
−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピ
リミジンと７−メルカプト−３−メチルナフタリドのそ
の後の反応は、好都合には、０〜１６０℃の温度におい
て、不活性有機溶媒、例えば、アルコール、エーテル、
ケトン、ニトリル又はアミド、例えば、イソプロパノー
ル、テトラヒドロフラン、ブタノン、アセトニトリル又
はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、行われる。この
ような置換反応は、例えば、ＥＰ−Ｂ−０ ４４７ ５
０６中に記載されている。本発明に係る方法を、より詳
細に、以下の実施例により説明する。
【００３５】実施例Ｈ１：４，６−ジメトキシ−２−
（メチル−スルホニル）−１，３−ピリミジンの製造 ２０〜２５℃において、トルエン中の溶液（５５．７
％）としての、５２５．６ｇの４，６−ジクロロ−２−
（メチルチオ）−１，３−ピリミジン（１．５mol ）
を、まず、撹拌機、温度計、落下ファンネル、蒸留ヘッ
ド、及びpHプローブを備えた平面−ジョイントフラスコ
内にチャージし、そして５８３．２ｇの３０％ナトリウ
ム・メトキシド溶液（３．２４mol ）を、４時間の期間
にわたり４０〜４２℃で滴下する。この反応は発熱性で
あり、そして容易に撹拌しうる懸濁液（塩化ナトリウ
ム）を形成する。
（メチル−スルホニル）−１，３−ピリミジンの製造 ２０〜２５℃において、トルエン中の溶液（５５．７
％）としての、５２５．６ｇの４，６−ジクロロ−２−
（メチルチオ）−１，３−ピリミジン（１．５mol ）
を、まず、撹拌機、温度計、落下ファンネル、蒸留ヘッ
ド、及びpHプローブを備えた平面−ジョイントフラスコ
内にチャージし、そして５８３．２ｇの３０％ナトリウ
ム・メトキシド溶液（３．２４mol ）を、４時間の期間
にわたり４０〜４２℃で滴下する。この反応は発熱性で
あり、そして容易に撹拌しうる懸濁液（塩化ナトリウ
ム）を形成する。
【００３６】約１時間後、上記反応温度を５４〜５６℃
に高め、そして混合物をこの温度で、５〜６時間、完全
な変換が、例えば、ガス・クロマトグラフィーにより検
出されるまで、撹拌する。次に、約３６３ｇの蒸留液が
得られるまで、メタノールのいくらかを、６０℃におい
て減圧下、上記反応混合物から、留去する。その後、ま
ず、３６０ｇのトルエン、そして次に７５０ｇの水を上
記反応残渣に添加し、そして混合物を、４０〜４２℃の
温度に達するまで、撹拌する。この混合物を１５分間静
置し、そして次に水相（約９２１ｇ）を分離し、さらに
１５０ｇのトルエンと混合し、そして５分間４０〜４２
℃で撹拌する。次に、水相を１５分間静置し、そして次
に分離し、そして捨て、そして２つのトルエン相を併合
し、そして減圧下、８０℃で実質的に蒸発させる。
に高め、そして混合物をこの温度で、５〜６時間、完全
な変換が、例えば、ガス・クロマトグラフィーにより検
出されるまで、撹拌する。次に、約３６３ｇの蒸留液が
得られるまで、メタノールのいくらかを、６０℃におい
て減圧下、上記反応混合物から、留去する。その後、ま
ず、３６０ｇのトルエン、そして次に７５０ｇの水を上
記反応残渣に添加し、そして混合物を、４０〜４２℃の
温度に達するまで、撹拌する。この混合物を１５分間静
置し、そして次に水相（約９２１ｇ）を分離し、さらに
１５０ｇのトルエンと混合し、そして５分間４０〜４２
℃で撹拌する。次に、水相を１５分間静置し、そして次
に分離し、そして捨て、そして２つのトルエン相を併合
し、そして減圧下、８０℃で実質的に蒸発させる。
【００３７】６０℃に予熱した３３０ｇの水を、得られ
た残渣に添加し、そして残ったトルエンを、水だけが留
出物中に検出されるまで、共沸蒸留により除去する。
た残渣に添加し、そして残ったトルエンを、水だけが留
出物中に検出されるまで、共沸蒸留により除去する。
【００３８】３６ｇの１００％酢酸（０．６mol ）と
０．５ｇのタングステン酸ナトリウム（０．００１５mo
l ）を、次に、トルエンを含まない水性残渣に添加し、
そしてその混合物全体を７８〜８０℃に加熱する。この
温度で、３５０ｇの３５％過酸化水素溶液（３．６mol
）を、激しく撹拌しながら４時間の期間にわたり滴下
する。この酸化は、発熱性であり、そしてＧＣ分析が完
全な変換、すなわち、４，６−ジメトキシ−２−（メチ
ルスルホキシド）−１，３−ピリミジンがこれ以上存在
しなくなるまで、１〜２時間、７８〜８０℃で続けられ
る。過剰の酸化剤を破壊するために、１１０ｇの亜硫酸
水素ナトリウム溶液（４０％、０．４１２mol ）を、Ｋ
Ｉ−デンプン紙を用いたテストが陰性の結果を与えるま
で、上記反応混合物に３０分の期間にわたり滴下する。
０．５ｇのタングステン酸ナトリウム（０．００１５mo
l ）を、次に、トルエンを含まない水性残渣に添加し、
そしてその混合物全体を７８〜８０℃に加熱する。この
温度で、３５０ｇの３５％過酸化水素溶液（３．６mol
）を、激しく撹拌しながら４時間の期間にわたり滴下
する。この酸化は、発熱性であり、そしてＧＣ分析が完
全な変換、すなわち、４，６−ジメトキシ−２−（メチ
ルスルホキシド）−１，３−ピリミジンがこれ以上存在
しなくなるまで、１〜２時間、７８〜８０℃で続けられ
る。過剰の酸化剤を破壊するために、１１０ｇの亜硫酸
水素ナトリウム溶液（４０％、０．４１２mol ）を、Ｋ
Ｉ−デンプン紙を用いたテストが陰性の結果を与えるま
で、上記反応混合物に３０分の期間にわたり滴下する。
【００３９】次に、７５０ｇのトルエンを、上記水性酸
性反応混合物に添加し、そして７８〜８０℃において、
３０％の水性水酸化ナトリウム溶液（約１３０ｇ、０．
９７５mol ）を、そのpHが６．５になるまで、滴下し、
そして、撹拌を、副生成物が上記水相と反応し、そして
その中に移行するまで、１〜３時間にわたり７８〜８０
℃で滴下する（ＧＣ分析によれば、＜０．２％の２，４
−ビス（メチルスルホニル）−６−メトキシ−１，３−
ピリミジンがトルエン相中に検出される）。上記反応混
合物を、１５分間静置し、そして次に水相を分離し、そ
して１５０ｇのトルエンと混合し、そして混合物全体を
５分間、７５〜８０℃で撹拌する。良好な相分離を得る
ために、得られた２相系を静置し、水相（８００ｇ）を
分離し、そして捨て、そして２つのトルエン相を併合
し、そして約５６４ｇの蒸留液が得られるまで減圧下７
０℃で蒸発させる。所望の生成物が蒸留の間にさえ結晶
化する。０〜−５℃まで冷却した後、混合物を濾別し、
そして結晶残渣を１回トルエンで洗浄し、０〜−５℃に
冷却する。結晶生成物を５０℃減圧下で乾燥させる。こ
れにより、（ＧＣ分析、カラムＯＶ１７０１に従って）
＞９９％の純度をもつ所望の２，４−ジメトキシ−２−
（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジン２５１．３
ｇ（理論値の７６．４％）を得る。
性反応混合物に添加し、そして７８〜８０℃において、
３０％の水性水酸化ナトリウム溶液（約１３０ｇ、０．
９７５mol ）を、そのpHが６．５になるまで、滴下し、
そして、撹拌を、副生成物が上記水相と反応し、そして
その中に移行するまで、１〜３時間にわたり７８〜８０
℃で滴下する（ＧＣ分析によれば、＜０．２％の２，４
−ビス（メチルスルホニル）−６−メトキシ−１，３−
ピリミジンがトルエン相中に検出される）。上記反応混
合物を、１５分間静置し、そして次に水相を分離し、そ
して１５０ｇのトルエンと混合し、そして混合物全体を
５分間、７５〜８０℃で撹拌する。良好な相分離を得る
ために、得られた２相系を静置し、水相（８００ｇ）を
分離し、そして捨て、そして２つのトルエン相を併合
し、そして約５６４ｇの蒸留液が得られるまで減圧下７
０℃で蒸発させる。所望の生成物が蒸留の間にさえ結晶
化する。０〜−５℃まで冷却した後、混合物を濾別し、
そして結晶残渣を１回トルエンで洗浄し、０〜−５℃に
冷却する。結晶生成物を５０℃減圧下で乾燥させる。こ
れにより、（ＧＣ分析、カラムＯＶ１７０１に従って）
＞９９％の純度をもつ所望の２，４−ジメトキシ−２−
（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジン２５１．３
ｇ（理論値の７６．４％）を得る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ウルビラー，ベルンハルト
スイス国，4133 シュバイツァーハレ
ー，ロータウスベーク，シンジェンタ
クロップ プロテクション シュバイツ
ァーハレー アクチェンゲゼルシャフト
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 239/60
C07B 61/00 300
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (17)
- 【請求項１】 不活性有機溶媒中で４，６−ジクロロ−
２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンをアルカリ金
属メトキシドと反応させ、得られた４，６−ジメトキシ
−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミジンを水性酸性
媒質に移し、そしてその後、適宜、触媒の存在下で、上
記化合物を酸化することによる４，６−ジメトキシ−２
−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンの製造方
法であって、ここで、上記酸化の後に、精製ステップが
続き、このステップにおいて、上記水性酸性反応混合物
が、５〜８の範囲内のpHに水性塩基を用いて調整され、
そして有機溶媒の存在下又は不存在下で撹拌される、前
記製造方法。 - 【請求項２】 前記の使用される水性塩基がヒドロキシ
ドである、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記の使用されるヒドロキシドがアルカ
リ金属ヒドロキシドである、請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 前記pH範囲が６〜７である、請求項１に
記載の方法。 - 【請求項５】 前記有機溶媒が水と混和しない、請求項
１に記載の方法。 - 【請求項６】 前記有機溶媒が芳香族炭化水素である、
請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 前記生成物４，６−ジメトキシ−２−
（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンに基づき、
０．１〜１０ mol％の量で、相転移触媒が存在する、請
求項５に記載の方法。 - 【請求項８】 前記有機溶媒がトルエンであり、そして
前記相転移触媒が、塩化トリカプリルメチルアンモニウ
ムであり、そして前記の形成される生成物に基づき、
０．５〜５ mol％の量で使用される、請求項５に記載の
方法。 - 【請求項９】 前記有機溶媒が水と混和しない、請求項
１に記載の方法。 - 【請求項１０】 前記有機溶媒がアルコールである、請
求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 前記の使用される水性塩基が、アルカ
リ金属ヒドロキシドであり、これが、撹拌しながら１０
〜９０℃の反応温度において、その反応混合物のpHが５
〜８になるまで、前記水性酸性反応混合物に滴下され、
そしてこの混合物が、０．５〜５時間にわたり上記温度
範囲内で、かつ、上記pHにおいて、有機溶媒を添加せず
に（変法Ａ）、撹拌される、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１２】 前記の使用される水性塩基が、３０％
水性水酸化ナトリウムであり、これが、７５〜８５℃の
反応温度において、そのpHが６〜７になるまで、前記水
性酸性反応混合物に滴下され、そしてこの混合物が、１
〜３時間にわたり２０〜８０℃の温度範囲内で、かつ、
上記pHにおいて、撹拌される、請求項１１に記載の方
法。 - 【請求項１３】 前記の使用される水性塩基が、アルカ
リ金属ヒドロキシドであり、これが、撹拌しながら１０
〜９０℃の反応温度において、その反応混合物のpHが５
〜８になるまで、前記水性酸性反応混合物に滴下され、
そしてこの混合物が、０．５〜５時間にわたり上記温度
範囲内で、かつ、上記pHにおいて、撹拌される、請求項
１に記載の方法。 - 【請求項１４】 前記の使用される水性塩基が、３０％
水性水酸化ナトリウムであり、これが、７５〜８５℃の
反応温度において、そのpHが６〜７になるまで、前記水
性酸性反応混合物に滴下され、そしてこの混合物が、１
〜３時間にわたり２０〜８０℃の温度範囲内で、かつ、
上記pHにおいて、撹拌される、請求項１３に記載の方
法。 - 【請求項１５】 前記中間体４，６−ジメトキシ−２−
（メチルチオ）−１，３−ピリミジンが単離されない、
請求項１に記載の方法。 - 【請求項１６】 前記の酸化及び精製ステップが、“１
ポット反応”と同一の反応容器内で行われる、請求項１
に記載の方法。 - 【請求項１７】 適宜、触媒の存在下、酸性媒質中４，
６−ジメトキシ−２−（メチルチオ）−１，３−ピリミ
ジンの酸化による４，６−ジメトキシ−２−（メチルス
ルホニル）−１，３−ピリミジンの製造方法であって、
請求項１に記載の精製ステップが続いて行われる、前記
製造方法。
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