KR20030047992A - 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)-1,3-피리미딘의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-1,3-피리미딘을 불활성 유기용매내에서 알칼리금속 메톡사이드와 반응시키고, 생성되는 4,6-디메톡시-2-(메틸티오)-1,3-피리미딘을 수성의 산성매질에 옮긴 후, 이 화합물을 적합한 경우 촉매 존재하에서 산화반응시킨 다음, 수성의 산성 반응혼합물을 수성의 염기로 5 내지 8의 pH 범위내로 조정하고 유기용매의 존재하에서 또는 부재하에서 교반시키는 정제 단계를 통해 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)-1,3-피리미딘을 제조하는 방법 및, 이 화합물의 제초제, 예컨대 7-[(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)티오]-3-메틸프탈라이드를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 부산물 비함유의 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)-1,3-피리미딘을 제조하는 신규한 방법 및 제초제인 7-[(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)티오]나프탈라이드 유도체의 제조에 있어 중간체로서의 이의 사용에 관련된다.
4번과 6번 위치에 이치환된 2-알킬설포닐피리미딘 유도체를 제조하기 위한 방법은 문헌[EP-A-0 209 779, J. Org. Chem. 26, 792 (1961)과 Pestic. Sci. 47,115 (1996)]에 이미 공지되어 있다. 상기한 방법 중의 일부는 복수의 개별적 반응 단계들을 통해 각각의 중간체들의 분리와 함께 복잡한 방법으로 진행된다. 그러므로, 예컨대, 처음의 두 문헌들은 염소가스를 2상 시스템 (실시예 II-1, 제15 면)에, 또는 2-알킬티오피리미딘 유도체 (예 4,6-디클로로-2-(메틸설포닐)-피리미딘 (화합물 XXXVII, 제802면)의 무수 알콜용매에 도입함으로써 대응하는 2-알킬설포닐피리미딘 유도체로 산화반응시키는 것을 기술하고 있다. 문헌[Pestic. Sci.]은 상응하는 4,6-디알콕시-치환된 2-알킬티오피리미딘 유도체로의 4,6-디클로로-2-(알킬티오)-1,3-피리미딘과 나트륨 알콕사이드의 반응과, 옥손 또는 과산화수소 및 텅스텐산 나트륨을 촉매로 상응하는 4,6-디알콕시-2-(알킬설포닐)-1,3-피리미딘으로의 산화반응을 기술하고 있다. 순수한 최종물질은 재결정에 의해 제조된다. 그러나, 생성물의 관찰된 수율과 순도는 산업적인 제조 방법으로서는 빈번히 만족스럽지 못하다. 더욱이, 분리 및 정제 방법은 비경제적이며 장치의 높은 비용과 연관되어 있다.
본 발명의 목적은 이러한 불이익을 제거하고 더욱 간단하고 산업적 사용에 적합한 방법을 제공하는 것이다. 놀랍게도, 본 발명에 이르러, 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)-1,3-피리미딘이, 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-1,3-피리미딘을 알칼리 금속 메톡사이드와 반응시키고, 생성되는 4,6-디메톡시-2-(메틸티오)-1,3-피리미딘을 분리하지 않고 직접 상응하는 2-메틸설포닐피리미딘 유도체로 산화반응시켜 다음의 정제 단계에서 동일한 반응용기내에서 생성된 부산물들로부터 단일 용기 반응("one-pot reaction")으로서 이를 제거시켜(freeing) 간단한 방법으로 높은 수율과 순도로, 경제적이고 생태학적으로 유리한 방법으로 제조될 수 있으며, 이로써, 예컨대 EP-B-O 447 506에 따른 제초제를 제조하기 위한 직접적인 사용이 가능한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)-1,3-피리미딘을 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 4,6-디클로로-2-(메톡시티오)-1,3-피리미딘을 불활성 유기용매내에서 알칼리금속 메톡사이드와 반응시키고, 생성되는 4,6-디메톡시-2-(메틸티오)-1,3-피리미딘을 수성의 산성매질에 옮겨서 적합한 경우 촉매 존재하에서 이 화합물을 산화 반응시킨 후, 수성의 산성 반응 혼합물을 수성 염기로 pH 5 내지 8의 범위내로 조정하여 유기용매의 존재하 또는 부재하에서 교반시키는 정제 단계를 거친다.
첫 단계 (반응식 1)에서는, 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-1,3-피리미딘과 알칼리금속 메톡사이드를 탄화수소 같은 불활성 유기용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 이성질체 자일렌과 같은 방향족 탄화수소내에서, 바람직하게는 톨루엔내에서 0℃ 내지 사용되는 용매의 비점의 반응온도에서, 바람직하게는 20℃ 내지 60℃의 온도에서, 편리하게 반응을 행한다.
사용되는 알칼리 금속 메톡사이드는 바람직하게는 나트륨 메톡사이드나 칼륨 메톡사이드이며, 특히 바람직하게는 메탄올 내의 30% 나트륨 메톡사이드 용액이나 또는 고체 나트륨 메톡사이드(예컨대 95%)이며, 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-1,3-피리미딘 1몰을 기준으로 하여, 2 내지 3몰 당량, 바람직하게는 2.05 내지 2.50몰 당량의 메톡시화물이 치환 반응을 위해 사용된다. 편리하게, 메톡시화물 용액이나 고체 메톡시화물을 상기 온도 범위내에서 2 내지 6시간내에, 최초에 충전된 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-1,3-피리미딘 용액에 각각 적가하거나 첨가한 후, 이 반응혼합물을 5 내지 10시간 동안 또는 더 이상의 출발물질이 탐지되지 않을 때까지, 50℃ 내지 60℃의 온도에서 교반시킨다.
이 반응시간 후에는, 생성되는 혼합물을 제2단계에서의 산화반응을 위해 제조한다. 생성물의 수율을 최적화시키기 위해, 반응 혼합물내에 존재하는 메탄올의 일부를 감압하에서 먼저 증류제거시킬 수 있으며, 메탄올 총량의 50% 내지 90%가 증류 제거되면 증류작업을 중단한다. 다음에, 물과 수-비혼화성의 공비혼합물을 형성하는 불활성 유기용매, 예컨대 톨루엔을 생성되는 반응혼합물에 첨가한 후, 혼합물 전체를 교반하면서 30℃ 내지 80℃로, 바람직하게는 30℃ 내지 60℃로 가열한다. 냉각한 후, 수층(aqueous phase)을 분리해내고, 수율을 최적화하기 위하여, 다시 한번 불활성 유기용매와 혼합한 후 교반하면서 30℃ 내지 80℃로, 바람직하게는 30℃ 내지 60℃로 가열한다. 냉각한 후, 수층을 분리해내어 폐기하고, 두 유기층(organic phase)을 혼합하여 감압하에서 상당량을 증발시킨다. 40℃ 내지 80℃로 가열한 물을 생성되는 잔여물에 첨가하고, 오직 물만 증류액에서 탐지될때까지 유기용매의 잔여량 전부를 공비혼합적으로 증류 제거시킨다.
생성되고 제조된 4,6-디메톡시-2-(메틸티오)-1,3-피리미딘을 제2단계 (반응식 1)에서 산화반응시키는 것은 양성자성 용매나 양성자성 용매혼합물에서, 그리고 사용되는 산화제의 종류에 따라서 적합한 경우 촉매의 존재하에서, 편리하게 진행된다. 이처럼 편리하게, 카복실산과 같은 농축된 산, 예컨대, 100% 아세트산을 제1단계에서 제조된 수성의 반응혼합물에 첨가하여 상응하는 카복실산의 수용액 1 내지 80%, 바람직하게는 2 내지 10%가 수득되도록 한다. 이를 위하여, 텅스텐산염, 예컨대 텅스텐산 나트륨 같은, 4,6-디메톡시-2-(메틸티오)-1,3-피리미딘을 기준으로 하여, 사용하는 산화제에 따라서 0.1 내지 0.2 몰%의 촉매를 첨가하고, 이 혼합물을 70℃ 내지 90℃로, 바람직하게는 75℃ 내지 80℃로 가열한다. 다음에, 2 내지 4몰, 바람직하게는 2.1 내지 3몰의 과산화물과 같은 산화제, 예컨대 4,6-디메톡시-2-(메틸티오)-1,3-피리미딘을 기준으로 하여 20 내지 35%의 과산화수소용액을 적가한다. 상기 반응온도에서 1 내지 6시간 동안, 또는 메틸티오피리미딘이나 메틸설폭사이드피리미딘 모두가 메틸설포닐피리미딘으로 산화될때까지 발열 산화반응을 진행시킨다.
산화반응이 종료한 후, 반응혼합물에 존재하는 여분의 산화제를, 당업자에게 알려진 통상의 방법으로 예컨대 수성의 아황산 수소나트륨 40%를 더 이상의 산화제가 탐지되지 않을 때까지 반응혼합물에 첨가함으로써 제거하며 (요오드화 칼륨/전분 테스트), 이와 같은 방법으로 처리된 반응혼합물을 동일 반응 용기내에서 행해지는 다음의 정제 단계를 위해 제조한다.
본 발명에 따른 반응 시퀀스의 하나의 특질은 동일한 반응 용기내에서 "단일용기반응"으로서 진행되며, 복잡한 분리 및 정제 단계를 피할 수 있고, 장치 비용을 절감할 수 있으므로 산업적 방법으로서 매우 유리한 정제 단계이다.
이러한 목적으로, 이전의 두 단계의 반응 시퀀스에서 수득한 수성의 산성 반응혼합물을 먼저 수성 염기로 10℃ 내지 90℃의 온도에서 5 내지 8의 범위내의 pH로 조정한 후, 변법 A) 생성되는 수층을 10℃ 내지 90℃ 범위내의 온도와 상기 pH에서 0.5 내지 5 시간 동안 교반하거나, 변법 B) 방향족 탄화수소 같은 수-비혼화성 불활성 유기용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 이성질체 자일렌과 혼합한 후, 생성되는 2상 시스템을, 적합한 경우 상-전이 촉매를 첨가하여, 10℃ 내지 90℃의 온도범위와 상기 pH에서 0.5 내지 5시간 동안 교반하거나, 변법 C) 수혼화성 유기용매, 예컨대 알코올과 혼합하여 수성의 유기 1상 시스템을 생성시켜 이를 10℃ 내지 90℃의 온도 및 상기 pH에서 0.5 내지 5 시간 동안 교반한다.
이 단계 도중에, 10% 미만의 양으로 생성된 부산물, 특히 2,4-비스(메틸설포닐)-6-메톡시-1,3-피리미딘을 수용성 부산물, 특히 2-하이드록시-4-(메틸설포닐)-6-메톡시-1,3-피리미딘 및 6-하이드록시-2-(메틸설포닐)-4-메톡시-1,3-피리미딘으로 가수분해시키며, 시간의 경과에 따른 유기층과 수층의 증감 각각을 예컨대 GC, HPLC 또는 TLC (반응식 2)에 의해 모니터할 수 있다.
바람직한 수성염기는 수산화물의 수용액, 예컨대 수산화 알칼리금속이며, 수성의 수산화나트륨 30% 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 변법 B)에 따른 적합한 수-비혼화성 방향족 탄화수소는 특히 톨루엔이며, 변법 C)에 따른 적합한 수혼화성 유기용매는 특히 메탄올과 에탄올이다.
변법 A)의 경우, 수층에서 교반(가수분해)한 후, 변법 AB)에서 수-비혼화성 불활성 유기용매를 첨가하고, 적합한 경우 변법 B)에서와 같은 상-전이 촉매를 첨가하는 것이 가능하거나, 또는 변법 AC)에서, 변법 C)에서 기술된 바와 같은 수혼화성 유기용매를 첨가한 후, 쉽게 생성물 분리를 하기 위하여, 생성된 2상 (변법 A) + AB)) 또는 수성유기의 1상 시스템(변법 A) + AC))을 5 내지 15분간 교반시키고, 변법 B) 및 C)에서 각각 기술된 바에 따라 후처리시킨다.
변법 B) 또는 A) + AB)에 따른 2상 시스템의 경우, 수층을 분리해내고, 바람직한 목적화합물을 완전히 추출하기 위하여 상기에서 사용한 바와 같은 수비혼화성 유기용매를 한번 더 수층과 혼합시켜서, 5 내지 15분 동안 전체의 2상 시스템 전체를 교반시킨다. 냉각한 후, 수층을 분리해내고, 두개의 유기층을 혼합하여 유기용매를 감압하에서 증류 제거시킨다. 반응식 2가 이 농축과정 (변법 B)와 A)+AB))을 예시하고 있다.
변법 B)와 A)+AB)를 위한 적합한 상-전이 촉매는, 예컨대 문헌[Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 13, 170-179 (1974)]에 열거되어 있는 촉매이며, 특히 4급암모늄염이며, 예컨대 테트라알킬암모늄 할라이드이며, 특히 트리카프릴메틸암모늄 클로라이드(Aliquat 336)이다. 상-전이 촉매는 부산물들의 가수분해를 촉진시키고, 용해제로서 수층에서의 가수분해된 부산물들의 용해 효율을 증가시킨다. 생성물인 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)-1,3-피리미딘을 기준으로 하여 상-전이 촉매의 0.1 내지 10몰%량을 사용한다.
변법 C)와 A)+AC)에 따르면, 바람직한 목적 화합물은 수용성이 떨어지는 현탁액으로 존재하며, 수성 유기층으로부터 여과에 의해 쉽게 분리될 수 있는 반면, 가수분해된 수용성 부산물, 예컨대 2-하이드록시-4-(메틸설포닐)-6-메톡시- 및 6-하이드록시-2-(메틸설포닐)-4-메톡시-1,3-피리미딘은 수용액 상태로 남아있다. 반응식 2는 이 농축과정(변법 C)와 A)+AC))을 열거하고 있다.
생성물 수율을 최적화하기 위하여, 변법 C)와 AC)에서, 첨가되는 수혼화성 유기용매의 비율을, 반응혼합물의 균질성이 확보되며, 수율 손실을 최소화할 수 있는 정도로 유지한다. 통상, 수혼화성 용매의 비율은 수성의 산성 반응혼합물의 양을 기준으로 하여, 5 내지 50중량%의 범위내이다. 만약, 수혼화성 유기용매의 농도가 너무 높으면, 수성매질에서의 목적화합물의 용해도가 증가되어, 생성물의 수율이 감소하게 된다.
바람직한 변법 A), B) 또는 C)에서, 사용되는 수성염기는 예컨대, 수산화물, 예컨대 알칼리금속 수산화물인데, 이를 반응혼합물의 pH 범위가 5 내지 8일때까지 10℃ 내지 90℃의 반응온도에서 교반하면서 수성의 산성 반응혼합물에 적가한 후, 변법 A)의 경우에는 유기용매를 첨가하지 않고, 변법 B)의 경우에는 유기용매, 예컨대 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 이성질체 자일렌을 첨가한 후에 그리고 변법 C)의 경우에는 유기용매, 예컨대 알코올을 첨가한 후에, 생성되는 혼합물을 상기의 온도 범위와 pH 범위내에서 0.5 내지 5시간 동안 교반시킨다. 이중에서, 바람직한 변법은, 사용되는 수성염기가 수성의 수산화나트륨 30% 수용액이며 이를 75℃ 내지 85℃의 반응온도에서 pH가 6 내지 7일때까지 적가하며, 유기용매를 첨가하지 않거나 (변법 A) 또는 유기용매 톨루엔을 첨가하거나 (변법 B) 또는 메탄올이나 에탄올을 첨가하며 (변법 C), 이러한 혼합물들을 20℃ 내지 80℃의 온도내에서 상기의 pH 범위내에서 1 내지 3시간 동안 교반시키는 것이다.
특히 바람직한 변법 B)에서, 수성의 반응혼합물에 첨가되는 유기의 수-비혼화성 용매는 톨루엔이며, 생성된 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)-1,3-피리미딘을 기준으로 하여, 0.5 내지 5몰%양의 트리카프릴메틸암모늄 클로라이드(Aliquat 336)를 상-전이 촉매로 사용한다.
중간체인 4,6-디메톡시-2-(메틸티오)-1,3-피리미딘(분리되지 않음, 반응식 1)은 화학적으로 안정하며, 아무런 문제없이 반응혼합물로부터 분리될 수 있다. 따라서, 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-1,3-피리미딘에서 출발하여 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)-1,3-피리미딘을 제조하기 위한 최초의 2 단계 반응 시퀀스를 갖는 현재의 제조방법의 대안으로서, 출발물질인 4,6-디메톡실-2-(메틸티오)-1,3-피리미딘을 수성의 산성매질내에서, 적합한 경우 촉매의 존재하에서, 산화시키는 최초의 1단계 제조방법을 사용하는 것이 가능하며, 본 발명에 의하면 정제단계는 산화반응후에 수행된다. 본 발명은 이러한 대안의 방법을 또한 제공하고 있다.
분리된 생성물 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)-1,3-피리미딘의 전반적인 수율은 통상 75% 초과이며, 최종 생성물의 순도는 98% 초과이다.
출발물질인 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-1,3-피리미딘은 예컨대 문헌[J. Org. Chem. 26, 792 (1961)]에 공지되어 있다. 마찬가지로, 사용되는 모든 시약, 예컨대 메톡시화물, 산화제 및 상-전이 촉매는 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 공지의 방법과 다음의 점에서 다르다. 즉,
1) 본 방법은 목적화합물인 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)-1,3-피리미딘을 높은 순도와 수율로 수득할 수 있게 하며,
2) 본 방법은 다목적 공장에서 수행될 수 있으며
3) 본 방법은 연속적으로 또는 회분식 방법으로 (불연속적으로) 수행될 수 있으며,
4) 2단계(산화반응)와 정제단계에 관하여는, 본 방법은 "단일용기반응"으로 고안되어 있으며,
5) 본 방법은 생성물 손실과 연관되는 복잡한 재결정 반응을 요구하지 않으며,
6) 본 방법은 경제적이고 생태학적으로 유리한 방법으로 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)-1,3-피리미딘을 용이하고 직접적으로 수득할 수 있으며,
7) 본 방법은 "동일 반응계내에서의" 후속 반응을, 예컨대 7-[(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)티오]프탈라이드 유도체로의 전환을 가능하게 해 준다.
따라서, 공지의 방법들과 비교하여 볼때, 본 방법은 다음의 장점들을 갖는다. 즉,
1) 본 방법은 특히 산업적인 방법에 적합하며,
2) 본 방법은 복잡한 분리 및 정제단계들을 피할 수 있고,
3) 본 방법은 유기용매 (예컨대 톨루엔 및 메탄올)를 쉽게 재활용할 수 있게 해주고/거나 문제의 폐기물들을 피할수 있게 해주며(오로지 물과 염, 예컨대 염화나트륨 및 황산나트륨 및/또는 아세트산 나트륨이 제조된다),
4) 본 방법은 생성된 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)-1,3-피리미딘의 직접적인 "동일 반응계내에서의" 추가적인 가공을 가능하게 한다.
본 발명에 따라 제조된 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)-1,3-피리미딘은 제초제 합성에 중요한 중간체이며, 특히 예컨대 EP-B-O 447 506에 기술되어 있고 반응식 1에 도해되어 있는 것처럼 제초제인 7-[(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)티오]-3-메틸나프탈라이드를 제조하는데 중간체로서 사용된다.
사용되는 출발물질은 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-1,3-피리미딘이며, 이것은 반응식 1과 상기한 바에 따르면 첫번째 단계로서, 불활성 유기용매내에서 알칼리 금속 메톡사이드와 반응하여 분리되지 않은 4,6-디메톡시-2-(메틸티오)-1,3-피리미딘 중간체를 수득하게 하며, 불활성 유기용매는 수성의 양성자성 용매로 대치되며, 두번째 단계로서, 대응하는 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)-1,3-피리미딘을 산화반응 및 "단일용기반응"으로 고안되어 있는 다음의 정제 단계에 의하여 순수한 형태로 수득한다. 반응식 1에서 7-머캅토-3-메틸나프탈라이드와 수득한 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)-1,3-피리미딘의 후속 반응은 불활성 유기용매, 예컨대 알코올, 에테르, 케톤, 니트릴 또는 아미드, 예컨대 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란, 부타논, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 내에서 0℃ 내지 160℃의 온도에서 편리하게 수행된다. 그러한 치환반응은 예컨대 EP-B-O 447 506에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 방법은 다음의 실시예에서 더욱 상세히 예시된다.
실시예 H1: 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)-1,3-피리미딘의 제조
20℃ 내지 25℃에서, 톨루엔내의 용액으로서 (55.7%), 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-1,3-피리미딘 525.6g(1.5mol)을 최초에는 교반기, 온도계, 적하 깔대기, 증류 헤드 및 pH 탐침이 장착된 플레인-조인트(plane-joint) 플래스크에 충전하고, 나트륨 메톡사이드 30% 용액 583.2g (3.24 몰)을 4시간에 걸쳐 40℃ 내지 42℃에서 적가한다. 반응은 발열반응이며, 용이하게 교반할 수 있는 현탁액(염화나트륨)을 형성한다. 약 1시간 후에, 반응온도가 54℃ 내지 56℃로 상승하며 혼합물을 완전한 전환이, 예컨대 가스 크로마토그라피에 의해서 탐지될때까지 이 온도에서 5 내지 6시간 동안 교반한다. 다음에 메탄올 일부를 증류액 약 363g을 수득할때까지 감압하에서 60℃에서 반응혼합물로부터 증류제거시킨다. 이후에, 최초에는 톨루엔 360g을, 그리고는 물 750g을 반응 잔류물에 첨가하여 40℃ 내지 42℃의 온도에 이를때까지 혼합물을 교반한다. 혼합물을 15분간 방치한 후 수층(약 921g)을 분리해내고, 톨루엔 150g과 섞어서 40℃ 내지 42℃에서 5분간 교반한다. 다음에 수층을 15분간 방치하고 나서 분리해 폐기한 후, 두개의 톨루엔 층을 혼합하여 상당량을 감압하에서 80℃로 증발시킨다. 60℃로 사전에 가열한 물 330g을 생성되는 잔류물에 첨가한 후 물만이 증류액 중에서 탐지될 수 있을 때까지 남아있는 톨루엔을 공비혼합적으로 증류시킨다. 다음에, 100% 아세트산(0.6몰) 36g과 텅스텐산 나트륨 (0.0015 몰)0.5g을 톨루엔 비함유의 수성 잔류물에 첨가하고 혼합물 전체를 78℃ 내지 80℃로 가열한다. 이 온도에서, 35% 과산화수소용액 (3.6 몰) 350g을 4시간에 걸쳐 격렬하게 교반시키면서 적가한다. 산화반응은 발열반응이며, GC 분석이 완전한 전환, 즉, 4,6-디메톡시-2-(메틸설폭사이드)-1,3-피리미딘이 더 이상 없음을 나타낼때까지 78℃ 내지 80℃에서 1 내지 2시간 동안 계속 교반한다. 과량의 산화제를 파괴하기 위하여, 아황산 수소나트륨 용액(40%, 0.412 몰) 110g을 KI-전분 용지 테스트가 음성결과를 나타낼때까지 반응 혼합물에 30분에 걸쳐 적가한다. 다음에, 톨루엔 750g을 수성의 산성 반응혼합물에 첨가하고, 78℃ 내지 80℃에서 30% 수성의 수산화나트륨 용액 (약 130g, 0.975 몰)을 pH가 6.5가 될때까지 적가하고, 부산물이 반응하여 수층으로 이동할 때까지 78℃ 내지 80℃에서 1 내지 3시간 동안 계속하여 교반한다 (GC 분석에 따르면, 0.2% 미만의 2,4-비스(메틸설포닐)-6-메톡시-1,3-피리미딘이 톨루엔층에서 탐지된다). 반응혼합물을 15분간 방치시키고 나서 수층을 분리해낸 후 톨루엔 150g과 혼합시키고 나서, 혼합물 전체를 75℃ 내지 80℃에서 5분간 교반한다. 양호한 층분리를 얻기 위해, 생성되는 2상 시스템을 방치시키고, 수층(800g)을 분리해내어 버리고, 2개의 톨루엔 층들을 혼합하여 70℃에서 감압하에서 증발시켜 증류액 약 564g을 수득한다. 목적하는 생성물은 증류과정중에도 결정화한다. 0℃ 내지 5℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과한 후 결정성 잔류물을 톨루엔으로 한번 세척하여 0℃ 내지 5℃로 냉각시킨다. 결정성 생성물을감압하에서 50℃에서 건조시킨다. 이 결과 목적하는 2,4-디메톡시-2-(메틸설포닐)-1,3-피리미딘(이론상, 76.4%) 251.3g을 99% 초과의 순도 (GC분석에 따르면, 컬럼 OV 1701)로 수득한다.
Claims (24)
- 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-1,3-피리미딘을 불활성 유기용매내에서 알칼리 금속 메톡사이드와 반응시키고, 생성되는 4,6-디메톡시-2-(메틸티오)-1,3-피리미딘을 수성의 산성 매질에 옮긴 후, 이 화합물을 적합한 경우 촉매존재하에서 산화반응시킨 후, 수성의 산성 반응혼합물을 수성 염기로 pH 5 내지 8의 범위내로 조정하여 유기용매의 존재하에서 또는 부재하에서 교반시키는 정제단계를 통해 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)-1,3-피리미딘을 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 사용되는 수성염기가 수산화물인 방법.
- 제2항에 있어서, 사용되는 수산화물이 알칼리금속수산화물인 방법.
- 제3항에 있어서, 30%의 수산화나트륨 수용액이 사용되는 방법.
- 제1항에 있어서, pH 범위가 6 내지 7인 방법.
- 제1항에 있어서, 유기용매가 수-비혼화성인 방법.
- 제6항에 있어서, 유기용매가 방향족 탄화수소인 방법.
- 제7항에 있어서, 사용되는 방향족 탄화수소가 벤젠, 톨루엔 또는 이성질체 자일렌인 방법.
- 제8항에 있어서, 톨루엔이 사용되는 방법.
- 제6항에 있어서, 상-전이 촉매가 생성물인 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)-1,3-피리미딘을 기준으로 하여 0.1 내지 10몰%의 양으로 존재하는 방법.
- 제10항에 있어서, 사용되는 상-전이 촉매가 트리카프릴메틸암모늄 클로라이드(Aliquat 336)인 방법.
- 제6항에 있어서, 유기용매가 톨루엔이며, 상-전이 촉매가 생성된 생성물을 기준으로 하여 0.5 내지 5몰%의 양으로 사용되는 트리카프릴메틸암모늄 클로라이드(Aliquat 336)인 방법.
- 제1항에 있어서, 유기용매가 수혼화성인 방법.
- 제13항에 있어서, 유기용매가 알코올인 방법.
- 제14항에 있어서, 사용되는 알코올이 메탄올 또는 에탄올인 방법.
- 제1항에 있어서, 사용되는 수성염기가 알칼리금속 수산화물이며 이를 10℃ 내지 90℃의 반응온도에서 수성의 산성 반응혼합물의 pH가 5 내지 8이 될 때까지 교반하면서 적가한 후, 이 혼합물을 유기용매(변법 A))를 첨가하지 않고 상기한 온도 범위 및 pH에서 0.5 내지 5 시간동안 교반하는 방법.
- 제16항에 있어서, 사용되는 수성염기가 30% 수산화나트륨 수용액이며, 이를 75℃ 내지 85℃의 반응온도에서 pH가 6 내지 7이 될 때까지 수성의 산성 반응혼합물에 적가한 후, 이 혼합물을 20℃ 내지 80℃의 온도범위에서 상기 pH에서 1 내지 3시간 동안 교반하는 방법.
- 제1항에 있어서, 사용되는 수성염기가 알칼리금속 수산화물이며 이를 10℃ 내지 90℃의 반응온도에서 수성의 산성 반응혼합물에 반응혼합물의 pH가 5 내지 8이 될 때까지 교반하면서 적가한 후, 유기용매가 첨가되고, 이 혼합물을 상기한 온도 범위 및 pH에서 0.5 내지 5시간 동안 교반하는 방법.
- 제18항에 있어서, 사용되는 수성염기가 30% 수산화나트륨 수용액이며 이를 75℃ 내지 85℃의 반응온도에서 수성의 산성 반응혼합물의 pH가 6 내지 7이 될 때까지 교반하면서 적가하고, 첨가되는 유기용매가 톨루엔, 메탄올 또는 에탄올이며,이 혼합물을 20℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 상기 pH에서 1 내지 3시간 동안 교반하는 방법.
- 제13항에 있어서, 유기의 수혼화성용매가 수성의 산성 반응혼합물을 기준으로 하여 5 내지 50중량%의 비율로 첨가되는 방법.
- 제1항에 있어서, 중간체인 4,6-디메톡시-2-(메틸티오)-1,3-피리미딘을 분리하지 않는 방법.
- 제1항에 있어서, 산화반응과 정제반응이 동일한 반응용기에서 "단일용기반응"으로서 수행되는 방법.
- 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)-1,3-피리미딘과 7-머캅토-3-메틸프탈라이드의 반응에 의한 7-[(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)티오]-3-메틸프탈라이드 제조시 중간체로서의 제1항에 따라 제조된 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)-1,3-피리미딘의 용도.
- 4,6-디메톡시-2-(메틸티오)-1,3-피리미딘을 수성의 산성 매질내에서, 적합한 경우 촉매 존재하에서, 산화반응시키고, 이어서 제1항에 따른 정제단계에 의해서 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)-1,3-피리미딘을 제조하는 방법.
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