CN114787122A - 2-甲氧基甲基-对-苯二胺的新型叠缩合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备2‑甲氧基甲基‑对‑苯二胺(I)、其化妆品可接受的盐或其混合物的方法。

Description

2-甲氧基甲基-对-苯二胺的新型叠缩合成
技术领域
本发明涉及根据式(I)的2-甲氧基甲基-对-苯二胺或其盐的新型叠缩合成(telescoping synthesis)。该化合物在工业上已知作为在氧化性染发剂组合物中使用的低致敏主要染料前体，其作为传统对-苯二胺或对-甲苯二胺染料前体的替代。
Figure BDA0003503674050000011
背景技术
对-苯二胺衍生物是用于氧化性毛发染色的重要前体。它们通常用于产生暗色泽。对-苯二胺衍生物已被用于毛发染色达数十年。在对-苯二胺衍生物之中，特别有利的候选物，即2-甲氧基甲基-对-苯二胺已被鉴别。这种染料前体是特别有利的，因为其典型地特征在于比传统对-苯二胺或对-甲苯二胺染料前体更低的致敏潜力。
在过去，工业上已公布了制备2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)或其盐的不同合成路线。
例如，US2003/0041392A1公开了一种在中间步骤之一中经由Smiles重排制备2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)的方法。该方法的缺点在于苛刻的反应条件和反应物如三噁烷(甲醛三聚体)的使用，其可能对生产线上的工人造成健康危害。另外，该方法会产生大量含有硫酸或甲苯的废溶剂溶液。这些溶液不能再循环用于该方法而必须弃去。根据US2003/0041392A1的方法的产率约为理论值的50％。
另一种可能的合成路线已在WO2012044758A1中公开。此合成路线包括以2-氯苄基氯和甲醇开始以形成甲氧基甲基中间体的步骤的组合。硝化发生在4位并且活化作为离去基团的氯化物。该氯化物被氨基供体(优选使用苄基胺)的取代需要相转移催化剂以获得苯胺中间体。最后的氢化导致所需的2-甲氧基甲基-对-苯二胺。该方法的缺点包括苛刻的亚硝化条件(使用硫酸和发烟硝酸的混合物)和可能相对低的总产率。此外，碳平衡不足，因为反应物苄基胺仅贡献氮原子，而分子的其余部分以含甲苯的混合物的形式被弃去。该方法的一个特别的缺点在于所获得的产物包含可能导致不希望的副作用如表面氧化的无定形材料。表面氧化继而又可能对粉末状材料的外观产生负面影响，外观可能是化妆品应用/制剂的成功标准。
因此，仍然需要提供用于制备2-甲氧基甲基-2-苯二胺(I)、其化妆品可接受的盐或其混合物的新方法，该方法与其他已公开和商业化的方法相比特别成本有效。鉴于不断增长的需求，希望经济地获得2-甲氧基甲基-2-苯二胺(I)。该制造过程还应能够提供符合全球法规的低杂质水平的材料。此外，与被视为现有技术的已知方法相比，该方法还应降低不可控副反应的风险并且涉及廉价的起始材料和使用更标准化的化学反应。最后，鉴于日益增长的生态需求，制造商应能够在温和的反应条件下进行该过程，包括适中的温度、使用生态上可接受的溶剂和产生极少的不可回收废溶液。
现已令人惊奇地发现，与现有技术相比，从易于商购获得的原料材料开始的新合成途径将以增强的经济性和显著减少有机溶剂的使用地产生所需的2-甲氧基甲基-2-苯二胺(I)。本文提出的合成路线可在反应过程的一个或多个步骤中使用水和水溶液并因此可替代先前描述的用于制备2-甲氧基甲基-2-苯二胺(I)的合成方法中使用的昂贵且有环境问题的有机溶剂。
发明内容
本发明的主题在于制备2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)、其化妆品可接受的盐或其混合物的方法。
下文在反应图式1中描绘的方法包括：
(a)提供2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)；
(b)使2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)与胺源NH2R1缩合以形成2-(甲氧基甲基)-N1(R1)，N4(R1)-环己-2，5-二烯-1，4-二亚胺(Va)；和
(c)使2-(甲氧基甲基)-N1(R1)，N4(R1)-环己-2，5-二烯-1，4-二亚胺(Va)在氢源的存在下反应以形成2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)。
反应图式1a
Figure BDA0003503674050000021
胺源NH2-R1包含伯胺基团。部分R1选自OH、NH2、任选可被OH取代的直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)亚烷基-(C5-C6)环烷基和直链或支链(C1-C6)烷基苯，
2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)与胺源缩合以形成2-(甲氧基甲基)-N1(R1)，N4(R1)-环己-2，5-二烯-1，4-二亚胺(Va)可例如在乙醇中进行。氢化方便地在氢源如氢或肼的存在下进行，例如，通常在催化剂例如金属催化剂如Pd/C的存在下进行。
根据一个特别的实施方案，通过使2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)与羟胺NH2OH缩合以形成相应的双肟2-(甲氧基甲基)-环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Vb)来进行步骤(b)，如下文在反应图式1b中所描绘。
反应图式1b
Figure BDA0003503674050000031
和与胺源的一般反应一样，与羟胺的缩合反应可例如在乙醇中进行。氢化方便地在氢源如氢或肼的存在下进行，例如，通常在催化剂例如金属催化剂如Pd/C的存在下进行。
所述方法还可包括制备起始化合物2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)的步骤。
根据下文在反应图式2中描绘的一个实施方案，制备2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)的步骤包括以下步骤2
(a1)在2-甲氧基乙酸(IX)的存在下烷基化1，4-苯醌(VIII)以形成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)和1，4-苯醌(VIII)的混合物；和
(a2)除去1，4-苯醌(VIII)。
反应图式2
Figure BDA0003503674050000032
1，4-苯醌(VIII)与2-甲氧基乙酸(IX)自由基烷基化以形成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)可例如在硝酸银和作为自由基形成剂的过氧二硫酸铵的存在下进行。反应可在水溶液中、例如在水中进行。转化率为约45％，因此在烷基化完成后，除了一些可检测的二烷基化副产物外，反应混合物中仍存在未反应的1，4-苯醌(VIII)。可在烷基化步骤完成之后经由从水溶液水蒸汽蒸馏、薄膜蒸馏/蒸发、短程蒸馏/蒸发或缓慢升华以从反应混合物分离出1，4-苯醌(VIII)来实现未反应的1，4-苯醌(VIII)的除去。此外，未反应的1，4-苯醌(VIII)可无损失地回收并可用于下一反应过程以进一步改善该方法的盈利能力。
根据下文在反应图式3中描绘的另一个实施方案，制备2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)的步骤包括以下步骤：
(a3)提供2-甲基-1，4-苯醌(II)；
(a4)使2-甲基-1，4-苯醌(II)溴化以形成2-溴甲基-1，4-苯醌(III)；知
(a5)使2-溴甲基-1，4-苯醌(III)醚化以形成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)。
反应图式3
Figure BDA0003503674050000041
溴化2-甲基-1，4-苯醌(II)以形成2-溴甲基-1，4-苯醌(III)通常在回流条件下进行，使用例如四氯化碳作为溶剂。N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)方便地用于溴化，偶氮异丁腈(AIBN)作为自由基起始剂。虽然通过氯化活化(II)可能是可能的，但通常使用溴化。在CH3OH/CH3O-中醚化2-溴甲基-1，4-苯醌(III)以形成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)是在室温(18-25℃)下发生的自发反应。任选地，醚化反应可由温和的氧化剂如CAN、DDQ或四氯苯醌的存在来支持。在此阶段氧化剂的存在有助于避免潜在的重芳构化，从而提高(IV)的总产率。
根据下文在反应图式4中描绘的还另一个实施方案，制备2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)的步骤包括以下步骤：
(a6)提供1，4-二甲氧基-2-甲基-苯(VI)；
(a7)使1，4-二甲氧基-2-甲基-苯(VI)溴化以形成2(溴甲基)-1，4-二甲氧基-苯(VIIa)；
(a8)使2(溴甲基)-1，4-二甲氧基-苯(VIIa)醚化以形成1，4-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯(VIIb)；和
(a9)使1，4-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯(VIIb)氧化以形成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)。
反应图式4
Figure BDA0003503674050000051
用于卤化、特别是溴化及用于醚化的反应条件和反应物为如上文在反应图式3的上下文中所指示。氧化1，4-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯(VIIb)以形成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)可例如用CAN(硝酸铵铈)在乙腈中实现。
根据下文在反应图式5中描绘的还另一个实施方案，制备2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)的步骤包括以下步骤：
(a10)使3-(羟甲基)苯酚(XIX)甲基化以形成3-(甲氧基甲基)苯酚(XX)；和
(a11)使3-(甲氧基甲基)苯酚(XX)氧化以形成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)。
反应图式5
Figure BDA0003503674050000052
甲基化3-(羟甲基)苯酚(XIX)(或者(3-甲氧基苯基)甲醇)以形成3-(甲氧基甲基)苯酚(XX)可例如用硫酸二甲酯在甲醇中进行。或者，可能可以在甲醇中于压力下完成(XIX)的甲基化以形成(XX)。可例如使用过氧化氢通常在催化剂例如金属催化剂如过三氧化钛或钨/钼配合物的存在下进行3-(甲氧基甲基)苯酚(XX)的后续氧化以获得2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)。
根据另一个实施方案，制备2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)或其化妆品可接受的盐或其混合物的方法包括以下步骤：
(a1)在2-甲氧基乙酸(IX)的存在下烷基化1，4-苯醌(VIII)以形成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)和1，4-苯醌(VIII)的混合物；
(b1)在步骤(a1)中获得的混合物中，使2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)和1，4-苯醌(VIII)与胺源NH2-R1缩合以形成2-(甲氧基甲基)-N1(R1)，N4(R1)-环己-2，5-二烯-1，4-二亚胺(Va)和N1(R1)，N4(R1)-环己-2，5-二烯-1，4-二亚胺(Xa)；
(b2)在步骤(b1)中获得的混合物中，使2-(甲氧基甲基)-N1(R1)，N4(R1)-环己-2，5-二烯-1，4-二亚胺(Va)和N1(R1)，N4(R1)-环己-2，5-二烯-1，4-二亚胺(Xa)氧化以形成2-(甲氧基甲基)-1，4-二亚硝基-苯(XII)和1，4-二亚硝基-苯(XIII)的混合物；
(b3)分离2-(甲氧基甲基)-1，4-二亚硝基-苯(XII)，并分离1，4-二亚硝基-苯(XIII)；
(c1)使2-(甲氧基甲基)-1，4-二亚硝基-苯(XII)在氢源的存在下反应以形成2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)；和
(c2)使1，4-二亚硝基-苯(XIII)在氢源的存在下反应以形成对-苯二胺(XI)。
胺源NH2-R1包含伯胺基团。部分R1选自OH、NH2、任选可被OH取代的直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)亚烷基-(C5-C6)环烷基和直链或支链(C1-C6)烷基苯。
根据下文在反应图式6中描绘的上述方法的一个优选实施方案，步骤(b1)中使用的胺源为羟胺NH2OH，从而形成双肟2-(甲氧基甲基)-环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Vb)和环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Xb)的混合物，该(Vb)和(Xb)的混合物在随后的步骤(b2)中氧化以形成2-(甲氧基甲基)-1，4-二亚硝基-苯(XII)和1，4-二亚硝基-苯(XIII)的混合物：
反应图式6
Figure BDA0003503674050000061
Figure BDA0003503674050000071
如上文在反应图式2的上下文中所公开，用2-甲氧基乙酸(IX)使1，4-苯醌(VIII)自由基烷基化。然而，与上述反应图式2不同，根据反应图式6中描绘的方法，反应混合物中仍存在的未反应的1，4-苯醌(VIII)未被除去。相反，1，4-苯醌(VIII)和2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)的混合物经由羟胺的缩合转化为相应的双肟2-(甲氧基甲基)-环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Vb)和环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Xb)。随后，可例如经由在盐酸中用过氧化氢温和氧化进行(Vb)和(Xb)向互变异构的双亚硝基化合物(XII)和(XIII)的转化。副产物的消除及化合物(XII)和(XIII)的随后分离可例如经由重结晶或真空蒸馏来实现。最后的氢化步骤提供所需的2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)，并从同一反应过程以相当的产率提供商业上感兴趣的对-苯二胺(XI)。
本发明的更多主题在于制备2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)、其化妆品可接受的盐或其混合物的方法，如下文在反应图式7中所描绘。该方法包括以下步骤：
(i)用氯甲酸甲酯酰化对-氢醌(XIV)以形成2，5-二羟基苯甲酸甲酯(XV)；
(ii)使2，5-二羟基苯甲酸甲酯(XV)氧化以形成3，6-二氧代环己-1，4-二烯-1-羧酸甲酯(XVI)；
(iii)使3，6-二氧代环己-1，4-二烯-1-羧酸甲酯(XVI)与羟胺NH2OH缩合以形成双肟(3Z，6E)-3，6-双(羟基亚氨基)环己-1，4-二烯-1-羧酸(XVII)；
(iv)将双肟(3z，6E)-3，6-双(羟基亚氨基)环己-1，4-二烯-1-羧酸(XVII)转化为相应的硫代羰酸酯(XVIII)；和
(v)在氢源的存在下氢化硫代羰酸酯(XVIII)以形成2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)。
反应图式7
Figure BDA0003503674050000081
Figure BDA0003503674050000091
使用氯甲酸甲酯通常在室温或轻度升高的温度下进行对-氢醌(XIV)的酰化以形成2，5-二羟基苯甲酸甲酯(XV)。然后将2，5-二羟基苯甲酸甲酯(XV)氧化形成3，6-二氧代环己-1，4-二烯-1-羧酸甲酯(XVI)，随后是(XVI)与羟胺NH2OH的缩合以形成双肟(3Z，6E)-3，6-双(羟基亚氨基)环己-1，4-二烯-1-羧酸(XVII)。缩合可在醇介质如乙醇中进行。可例如经由P4O10或劳森试剂在有机溶剂如甲苯中完成(XVII)向相应的硫代羰酸酯(XVIII)的转化，随后是硫代羰酸酯(XVIII)在氢源(如肼)的存在下、通常在金属催化剂(如Raney镍)的存在下氢化以形成所需的最终产物2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)。
具体实施方式
下文详细描述了涉及在叠缩合成和大规模工艺中的步骤序列，包括所有已确定的中间体。应理解，当本公开提及特定的结构时，所有合理的另外的互变异构结构均包括在内。在本领域中互变异构结构经常由一个单一结构表示，本公开遵循这种一般做法。
应理解，描述的制备根据式(I)的2-甲氧基甲基-对-苯二胺的步骤可在连续的一锅法合成中进行，其中试剂一次一种地添加到反应器中并在其间无后处理。如下文所指示，反应步骤需要合适的溶剂。优选在其间无后处理的连续一锅法合成，除非优选在随后的步骤中避免来自前一步骤的副产物。
本发明涉及一种制备式(I)的2-甲氧基甲基-对-苯二胺、其化妆品可接受的盐或其混合物的叠缩方法，其包括如下文相应地描述的步骤。
A使用2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)作为起始材料合成2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)
反应图式1a
Figure BDA0003503674050000101
将2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)溶解在合适的溶剂如乙醇中，在碱、优选碳酸钙的存在下加热至回流并与胺源NH2-R1反应，其中R1选自OH、NH2、任选可被OH取代的直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)亚烷基-(C5-C6)环烷基和直链或支链(C1-C6)烷基苯，以形成2-(甲氧基甲基)-N1(R1)，N4(R1)-环己-2，5-二烯-1，4-二亚胺(Va)。
例如，当使用肼水合物作为胺源时，获得呈二亚胺衍生物(Va)的相应醌肼衍生物，如下文在反应图式8中所描绘。
反应图式8
Figure BDA0003503674050000102
优选使用羟胺NH2OH作为胺源NH2-R1，其次是肼NH2-NH2，然后是烷基胺(从甲胺开始以递增的顺序)。
根据一个特别的实施方案，使2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)与3当量的羟胺缩合以形成相应的双肟2-(甲氧基甲基)-环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Vb)。
反应图式1b
Figure BDA0003503674050000103
2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)与3当量的羟胺在乙醇中在碱的存在下的缩合产生相应的双肟2-(甲氧基甲基)-环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Vb)。碱可选自碳酸钙、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、DBU、DBN、Huenig碱、硫酸铵、碳酸氢钠和碳酸氢钾。根据一个实施方案，使用碳酸钙作为碱。
在完成向二胺衍生物或双肟衍生物的转化之后，过滤相应的中间体并在可能的低温(＜50℃)下在真空中平缓地除去溶剂。可经由重结晶进行纯化以消除仍然存在的痕量杂质。用于重结晶的溶剂可选自1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1，4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃、正戊醇、正丁醇、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、硫酸、磷酸、异戊醇、叔丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、二醇、氯化氢、水及其混合物。优选地，用于重结晶的溶剂可选自正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、氯化氢、硫酸、磷酸及其混合物。特别地，用于重结晶的溶剂可选自正丙醇、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、氯化氢、硫酸、磷酸及其混合物。
通常在标准条件下使用氢和钯/炭催化剂在甲醇中对双肟(Vb)的氢化得到所需的2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)。或者，用于氢化的前体也可以是二亚胺衍生物(Va)，如如上所述的2-(甲氧基甲基)环己-2，5-二烯-1，4-二酮肼。
氢化步骤主要在氢源的存在下进行。氢源可例如选自肼或H2。通常，可在催化剂例如金属催化剂的存在下进行氢化。金属催化剂可例如选自Fe、Pd/C、Pd/(OH)2、Raney-Ni、Pt/C、PtO2及其混合物。特别地，氢源可为H2，并且金属催化剂可为Pd/C催化剂。该步骤中使用的溶剂可选自1，2-二甲氧基乙烷、戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸异丙酯、丙酸正丁酯、1，4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、水及其混合物。优选地，溶剂可选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯及其混合物。从生态角度出发，溶剂可优选选自甲醇、乙醇和/或乙酸乙酯，或甲醇和/或乙醇的水溶液。当使用水溶液时，水含量应足够低以确保存在的任何二亚胺衍生物(Va)和/或双肟(Vb)的完全溶解。特别地，水含量低于50重量％。
B1使用1，4-苯醌(VIII)作为起始材料合成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)
反应图式2
Figure BDA0003503674050000121
将1，4-苯醌(VIII)溶解在1∶1的水/二氯甲烷溶液中并用硝酸银处理。1，4-苯醌(VIII)的自由基烷基化将通过时间受控地添加作为自由基形成剂的过氧二硫酸铵和2-甲氧基乙酸(IX)来开始。反应在最高35°-38℃的介质温度下1-2小时后完成，受二氯甲烷的沸点限制。回流的二氯甲烷将从冷却装置冲走任何升华的1，4-苯醌(VIII)。时间受控的添加仍然重要，因为2-甲氧基乙酸(IX)的脱羧对自由基起始剂的任何获取以与1，4-苯醌(VIII)反应敏感。转化率在50-60％之间，因此除了一些可检测的二烷基化副产物(最多1-2％)外，反应混合物中仍存在未反应的1，4-苯醌(VIII)。用过量的二氯甲烷处理水性混合物以将所有无机物质与有机相分离。
任选地，上述反应可在不存在二氯甲烷的情况下使用水溶液进行。在没有二氯甲烷的情况下，转化的产率将降低，因为升华的1，4-苯醌(VIII)不能通过回流的二氯甲烷从冷却装置冲走。
溶液用硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。已观察到所得粗产物混合物对光敏感，因此反应过程优选在黑暗中进行。残余物用水处理，然后进行标准蒸汽蒸馏以完全除去所有剩余的1，4-苯醌(VIII)。已知该化合物与水形成共沸混合物并可容易地从反应混合物除去。在完成水蒸汽蒸馏后，用二氯甲烷萃取水相，用硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。或者，可经由薄膜或短程蒸发在温和的真空条件下蒸馏粗反应混合物以从反应混合物定量提取对水蒸汽敏感的1，4-苯醌(VIII)。
观察到2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)对光非常敏感。因此，该化合物有利地在黑暗中处理，并且涉及该化合物的任何反应在黑暗中进行。
B2使用2-甲基-1，4-苯醌(II)作为起始材料合成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)
反应图式3
Figure BDA0003503674050000131
使用偶氮异丁腈(AIBN)作为自由基起始剂，在四氯化碳中用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)进行2-甲基-1，4-苯醌(II)的溴化。将混合物回流2-4小时，产生2-溴甲基-1，4-苯醌(III)。在真空中蒸馏出溶剂后，用甲醇钠/甲醇处理反应混合物以随后形成相应的醚(IV)。
观察到2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)对光非常敏感。因此，该化合物有利地在黑暗中处理，并且涉及该化合物的任何反应在黑暗中进行。如果观察到部分重芳构化，则可将反应混合物再氧化(使用硝酸铵铈(CAN)、二氯-二氰基-苯醌DDQ或四氯苯醌)，以以优化的产率得到2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)。该中间体可根据需要经由重结晶纯化。
B3使用1，4-二甲氧基-2-甲基-苯(VI)作为起始材料合成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)
反应图式4
Figure BDA0003503674050000141
使用偶氮异丁腈(AIBN)作为自由基起始剂，在四氯化碳中用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)进行1，4-二甲氧基-2-甲基-苯(VI)的溴化。将混合物回流2-4小时，以产生未分离的溴代衍生物(VIIa)。后者用水处理并分离有机相以也滤除琥珀酰亚胺。立即在真空中蒸馏出溶剂并用甲醇钠/甲醇处理反应混合物，加热回流1-3小时以随后形成相应的1，4-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯(VIIb)。过滤混合物并除去甲醇。将所得残余物溶解在乙腈中并氧化以获得2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)。氧化剂可选自CAN(硝酸铵铈)、二氯-二氰基-苯醌DDQ、四氯苯醌、在过氧化氢的盐酸介质中的过氧化氢，通常在催化剂的存在下，例如金属配合物作为催化剂，如过三氧化钛、氧代过氧钼(VI)或钨(VI)配合物。
如上所述，观察到2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)对光非常敏感。因此，该化合物有利地在黑暗中处理，并且涉及该化合物的任何反应在黑暗中进行。
本合成中使用的溶剂可选自1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1，4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃、正戊醇、正丁醇、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、硫酸、磷酸、异戊醇、叔丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、二醇、氯化氢、水及其混合物。从生态角度来看，本合成中使用的溶剂选自正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇和/或甲醇及其水溶液。
B4使用3-(羟甲基)苯酚(XIX)作为起始材料合成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)
反应图式5
Figure BDA0003503674050000151
3-(羟甲基)苯酚(XIX)(或者还有(3-甲氧基苯基)甲醇)在甲醇中的甲基化产生3-(甲氧基甲基)苯酚(XX)。将3-(羟甲基)苯酚(XIX)溶解在甲醇中，同时加入过量的硫酸二甲酯并将混合物在回流下搅拌1-6小时。甲基化剂可选自硫酸二甲酯、氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯及其混合物。优选地，甲基化剂为硫酸二甲酯。
甲基化可使用至少一种相转移催化剂进行。相转移催化剂可选自苄基三烷基铵盐，或者选自苄基三甲基铵、苄基三乙基铵、苄基三丙基铵、苄基三丁基铵的氯化物、溴化物或硫酸盐及其混合物。优选地，相转移催化剂为苄基三丁基氯化铵。
用于甲基化的溶剂可选自1，2-二甲氧基乙烷、戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1，4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃、正戊醇、异戊醇、叔丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、水、二醇及其混合物。优选地，溶剂选自醇，特别是上述醇、其混合物及其水溶液。
这样的合成路线已见述于文献中，例如Journal ofMolecular Catalysis A：Chemical，273(1-2)，118-132；2007中，其在甲醇的存在下使用甲醇钠作为甲氧基化剂。
作为下一步骤，需要使用金属催化剂(例如，过三氧化钛或钨/钼配合物)和过氧化氢将3-(甲氧基甲基)苯酚(XX)氧化得到醌中间体2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)。
氧化也可在选自以下的溶剂中进行：1，2-二甲氧基乙烷、戊烷、环戊烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷、乙腈、己烷、环己烷、苯、甲苯、1，4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃、正戊醇、正丁醇、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、硫酸、磷酸、异戊醇、叔丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、二醇、氯化氢、水及其混合物。优选地，溶剂选自正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇和甲醇及其水溶液。
氧化剂可选自CAN(硝酸铵铈)、二氯-二氰基-苯醌DDQ、四氯苯醌、在过氧化氢的盐酸介质中的过氧化氢，在作为催化剂的金属配合物如过三氧化钛、氧代过氧钼(VI)或钨(VI)配合物的存在下。
本文使用的酸可选自至少一种矿物或有机酸。矿物或有机酸可选自氯化氢、三氟乙酸、硫酸、亚硫酸、碳酸、硝酸、乙酸、丙酸、磷酸及其混合物。优选的矿物或有机酸为氯化氢、硫酸、亚硫酸、乙酸及其混合物。特别地，矿物或有机酸可为乙酸。
可经由重结晶进行纯化以消除仍然存在的痕量杂质。用于重结晶的溶剂可选自1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1，4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃、正戊醇、正丁醇、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、硫酸、磷酸、异戊醇、叔丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、二醇、氯化氢、水及其混合物。优选的溶剂为正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、氯化氢、硫酸、磷酸及其混合物，特别是正丙醇、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、氯化氢、硫酸、磷酸及其混合物。
C使用1，4-苯醌(VIII)作为起始材料合成2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)，对-苯二胺(XI)为副产物
反应图式6
Figure BDA0003503674050000161
Figure BDA0003503674050000171
将1，4-苯醌(VIII)溶解在水中并用硝酸银和2-甲氧基乙酸(IX)处理。1，4-苯醌(VIII)的自由基烷基化将通过时间受控地添加作为自由基形成剂的过氧二硫酸铵来开始。反应在介质温度下1-2小时后完成。时间受控的添加仍然重要，因为2-甲氧基乙酸(IX)的脱羧对自由基起始剂的任何获取以与1，4-苯醌(VIII)反应敏感。转化率在40％至50％之间，因此除了一些可检测的二烷基化副产物外，反应混合物中仍存在未反应的1，4-苯醌(VIII)。用二氯甲烷处理水性混合物以将所有无机物质与有机相分离。溶液用硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。在此阶段，不能进行分离，因为仅小规模柱色谱法适合于分离不同的醌化合物。已观察到所得产物混合物对光敏感，因此反应过程优选在黑暗中进行。
随后将产物残余物溶解在乙醇中，在碱、优选乙酸钠或碳酸钙的存在下并在胺源NH2-R1的存在下加热至回流以形成相应的二亚胺2-(甲氧基甲基)-N1(R1)，N4(R1)-环己-2，5-二烯-1，4-二亚胺(Va)和N1(R1)，N4(R1)-环己-2，5-二烯-1，4-二亚胺(Xa)。胺源NH2-R1的部分R1选自OH、NH2、任选可被OH取代的直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)亚烷基-(C5-C6)环烷基和直链或支链(C1-C6)烷基苯。优选使用羟胺、肼(水合物)和(C1-C6)烷基胺作为胺源，其中最优选羟胺，然后是肼(水合物)。
当在碱的存在下与3当量的羟胺一起回流溶解的产物残余物时，获得相应的双肟2-(甲氧基甲基)-环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Vb)和环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Xb)。碱可选自乙酸钠、碳酸钙、碳酸钠、碳酸钾、DBU、DBN、Huenig碱、硫酸铵、碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选乙酸钠或碳酸钙。
在完成分别向二亚胺衍生物或双肟衍生物的转化之后，过滤中间体产物并在真空中除去溶剂。
分别将二亚胺衍生物(Va)和(Xa)或双肟化合物(Vb)和(Xb)经由在盐酸中用过氧化氢温和氧化而转化成互变异构双亚硝基化合物(XII)和(XIII)。制备来自步骤(b1)的产物残余物的水溶液并用30％的盐酸处理。缓慢加入过氧化氢引发氧化以形成亚硝基衍生物(XII)和(XIII)。这些化合物呈亮黄绿色并显示出非常好的结晶趋势。由于它们的熔点和沸点差异很大，故可积极地使用这种效应来分离目标化合物2-(甲氧基甲基)-1，4-二亚硝基-苯(XII)与其他双亚硝基副产物。
经由在各种溶剂中重结晶或真空蒸馏来消除其他副产物并随后从反应混合物分离化合物(XIII)。
用于重结晶的溶剂可选自1，2-二甲氧基乙烷、戊烷、乙酸乙酯、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1，4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃、正戊醇、正丁醇、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、硫酸、磷酸、异戊醇、叔丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、二醇、氯化氢、水及其混合物。优选地，溶剂选自正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、氯化氢、硫酸、磷酸及其混合物。特别地，溶剂可选自正丙醇、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、氯化氢、硫酸、磷酸及其混合物。
最后的氢化提供所需的2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)，并且在分离双亚硝基起始剂后从同一反应过程以相当的产率提供商业上感兴趣的对-苯二胺(XI)。
此步骤主要在氢源的存在下进行。氢源可例如选自肼或H2。氢化通常在催化剂例如金属催化剂如选自Fe、Pd/C、Pd/(OH)2、Raney-Ni、Pt/C、PtO2及其混合物的金属催化剂的存在下进行。特别地，氢源可为H2与Pd/C催化剂。该步骤中使用的溶剂可选自1，2-二甲氧基乙烷、戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸异丙酯、丙酸正丁酯、1，4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、水及其混合物。优选地，溶剂可选自甲醇、乙醇、水、乙酸乙酯、甲苯及其混合物。从生态角度出发，溶剂可优选选自甲醇、乙醇和/或乙酸乙酯或其水溶液。
D使用对-氢醌(XIV)作为起始材料合成2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)
反应图式7
Figure BDA0003503674050000191
该方法始于经典的Friedel Crafts酰化。因此，在作为催化剂的路易斯酸的存在下在二氯甲烷中用氯甲酸甲酯进行对-氢醌(XIV)的酰化。其他优选的溶剂还有氯仿、1，2-二甲氧基乙烷、戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸异丙酯、丙酸正丁酯、1，4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇，或者选自甲醇、乙酸乙酯、甲苯及其混合物。
路易斯酸选自氯化铝、氯化铟、氧化锌、氯化锌、氯化铁、硫酸铁和三氟甲磺酸镱。
过滤反应混合物并真空除去溶剂。获得的固体可在溶剂中重结晶，所述溶剂选自，2-二甲氧基乙烷、戊烷、环戊烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1，4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃、正戊醇、正丁醇、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、硫酸、磷酸、异戊醇、叔丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、二醇、氯化氢、水及其混合物，或者选自正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、氯化氢、硫酸、磷酸及其混合物，或者选自正丙醇、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、氯化氢、硫酸、磷酸及其混合物。然后将如此获得的中间体2，5-二羟基苯甲酸甲酯(XV)氧化以形成醌中间体3，6-二氧代环己-1，4-二烯-1-羧酸甲酯(XVI)。将化合物(XV)溶解在乙醚中，然后加入硫酸镁、氧化银和过氧化氢。一旦氧化完成(在形成醌衍生物的同时溶液变成彩色)，即滤出后者，真空除去溶剂并立即用于下一步中。
氧化也可在选自以下的溶剂中进行：1，2-二甲氧基乙烷、戊烷、环戊烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷、乙腈、己烷、环己烷、苯、甲苯、1，4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃、正戊醇、正丁醇、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、硫酸、磷酸、异戊醇、叔丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、二醇、氯化氢、水及其混合物，或者选自正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇和甲醇。氧化剂可选自CAN(硝酸铵铈)、二氯-二氰基-苯醌DDQ、四氯苯醌、在过氧化氢的盐酸介质中的过氧化氢。氧化可在催化剂的存在下进行，例如作为催化剂的金属配合物，如过三氧化钛、氧代过氧钼(VI)或钨(VI)配合物。
使醌中间体3，6-二氧代环己-1，4-二烯-1-羧酸甲酯(XVI)与3当量的羟胺在乙醇中在碱的存在下反应以形成相应的双肟(3Z，6E)-3，6-双(羟基亚氨基)环己-1，4-二烯-1-羧酸(XVII)。碱可选自碳酸钙、乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾、DBU、DBN、Huenig碱、硫酸铵、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
在准备还原酯(esther)时，需要经由P4O10或甲苯中的劳森试剂将(XVII)转化为相应的硫代羰酸酯(3Z，6E)-3，6-双(羟基亚氨基)环己-1，4-二烯-1-硫代羧酸O-甲酯(XVIII)。可容易地根据文献程序从P2O5和苯甲醚原位制备硫化剂。酯双肟(3Z，6E)-3，6-双(羟基亚氨基)环己-1，4-二烯-1-羧酸(XVII)的硫化需要在有机溶剂中回流2-4小时。本步骤中使用的溶剂可选自1，2-二甲氧基乙烷、戊烷、环戊烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1，4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃、正戊醇、正丁醇、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、硫酸、磷酸、异戊醇、叔丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、二醇、氯化氢。优选地，溶剂可选自正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇和甲醇。从生态角度出发，溶剂可优选选自甲醇、乙醇和/或乙酸乙酯或其水溶液。
最后的氢化提供所需的2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)。此步骤主要在氢源的存在下进行。氢源可选自肼或H2。通常，氢化可在催化剂例如金属催化剂如选自Fe、Pd/C、Pd/(OH)2、Raney-Ni、Pt/C、PtO2及其混合物的金属催化剂的存在下进行。特别地，氢源可为H2与Pd/C催化剂。该步骤中使用的溶剂可选自1，2-二甲氧基乙烷、戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸异丙酯、丙酸正丁酯、1，4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、水及其混合物。优选地，溶剂可选自甲醇、乙醇、水、乙酸乙酯、甲苯及其混合物。从生态角度出发，溶剂可优选选自甲醇、乙醇和/或乙酸乙酯或其水溶液。
本文所公开的尺寸和值不应理解为严格局限于所陈述的精确数值。相反，除非另有规定，否则每一个这样的尺寸旨在意指所陈述的值和包围该值的功能上等同的范围。例如，公开为“1％”的浓度旨在意指“约1％”。
本文所引证的每个文件(包括任何交叉引用或相关专利或申请)据此以引用方式全文并入本文，除非明确排除或以另外的方式限制。任何文件的引证并不是承认它是关于本文所公开或要求保护的任何发明的现有技术，或它单独地或以与任何其他一个或多个参考文献任何组合地来教导、建议或公开任何此类发明。此外，在本文件中的术语的任何含义或定义与以引用的方式并入的文件中的相同术语的任何含义或定义相冲突的方面，应以赋予本文件中的所述术语的含义或定义为准。
虽然已示出并且描述了本发明的具体实施例，但是本领域的技术人员将显而易见的是，可以在不背离本发明的精神和范围的情况下作出各种其它改变和修改。因此，在所附权利要求书中意图涵盖本发明范围内的所有此类改变和修改。
实施例
以下非限制性实施例进一步示意了本发明。这些实施例仅出于示意的目的给出而不应解释为对本发明的限制，因为可以有许多变型而不偏离本发明的精神和范围，这是本领域普通技术人员应认识的。除非另有说明，否则所有浓度均以重量百分数列出。
实施例1：使用1，4-苯醌(VIII)作为起始材料合成2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)
(1)2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)的合成
向三颈烧瓶装配回流冷凝器和温度计并在0,3当量＝1,41g(8,24mm0l)的硝酸银及二氯甲烷和水的1∶1混合物(98mL)的存在下装入1当量＝3g(27,5mmol)的1，4-苯醌(VIII)、1,5当量＝3,71g(41,2mmol)的2-甲氧基乙酸(IX)。搅拌该2-相混合物直至观察到完全溶解。然后将混合物在回流下加热至40℃以使任何升华的1，4-苯醌(VIII)浮回到烧瓶顶部。然后使用注射器驱动器或泵(dosimat)以10mL/h的速率缓慢地、时间受控地加入作为自由基形成剂的过氧二硫酸铵(1,05当量＝6,72g(28,8mmol))在水中的溶液。在整个添加过程中，反应混合物保持在40℃下。添加完成后，将混合物于40℃下再搅拌15分钟。TLC和HPLC分析显示从苯醌(VIII)到所需中间体2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)的转化率为60％。在冷却至室温后，加入另一份二氯甲烷(130mL)。分离所形成的层并用二氯甲烷(各100ml)再萃取水层3次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并在暗处于室温下减压浓缩。银的回收可通过湿法化学方法完成。以下湿法化学方法示意了可如何回收银：根据以下方案用苛性碱处理水相：
2AgNO3+2NaOH→Ag2O+2NaNO3+H2O
KHSO4+NaOH→KOH+Na2SO4+H2O
使作为反应了的过氧二硫酸盐的典型最终产物的硫酸氢钾在碱性介质中转化为碱金属硫酸盐，而剩余的硝酸银沉淀为氧化银。用化学计量量的硝酸处理经由过滤收集的残余物以再次形成硝酸银的中性溶液：
Ag2O+HNO3→2AgNO3+H2O
(2)未反应的1，4-苯醌(VIII)的除去
将残余物置于烧瓶中，准备进行短程蒸馏并用100ml水处理。将水性悬浮液温和地加热至30℃以允许1，4-苯醌(VIII)的受控升华而从粗反应混合物分离。该程序进行24小时，其中可能已在冷却装置上收集大量的1，4-苯醌(VIII)。然后将混合物在温和真空(大约200-300毫巴)下加热至40℃以完全蒸发水挥发性的1，4-苯醌(VIII)并将其收集在冷却装置上。该过程允许重新收集未反应的1，4-苯醌(VIII)并为下一个阶段回收材料。然后在施加更强真空的同时除去在蒸馏过程之后形成的剩余水性悬浮液中的水。粗产物2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)随后在下一步中转化而无需进一步的纯化和分离。
在实验室规模上，来自上述的残余物可通过在硅胶上用戊烷/二氯甲烷、乙醚的柱色谱法纯化，得到呈橙色固体的2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)。
(3)向2-(甲氧基甲基)-环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Vb)的转化
向三颈烧瓶中装入1,50g(15,00mmol)碳酸钙和2g(13,15mmol，基于2-甲氧基甲基-1，4-苯醌)在步骤(2)的短程蒸馏后获得的粗混合物。该混合物含有2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)和＜2％的一些二烷基化物种。将混合物溶解在50mL乙醇中。在添加1,08g羟胺(32,88mmol)后，将混合物加热至回流12小时，直至所有起始材料均被消耗(通过TLC定量)。趁热过滤混合物并减压除去乙醇。通过重结晶纯化所得粗物质，随后在下一步骤c)中用作起始材料。重结晶在溶剂如己烷、甲基己烷、乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇或石油醚中进行。因此，将从该步骤获得的粗品溶解在相应的溶剂中并缓慢加热至回流。温和冷却从溶液沉淀出2,23g(12,23mmol)2-(甲氧基甲基)-环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Vb)，产率为93％。经由真空过滤收集残余物，用冷石油醚洗涤并真空干燥。
(4)向2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)的氢化
将0,60g(3,29mmol)2-(甲氧基甲基)-环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Vb)和水含量为约50重量％的水湿催化剂Pd/C 10％(5重量％)悬浮在乙醇(大约8体积份)中。如果催化剂的水性悬浮液呈现酸性pH值，则应预先用碱处理并在使用前过滤。或者可使用乙酸乙酯或甲醇作为溶剂。将组合物在惰性气氛下转移到已抽空并充满氮气的压力容器中。出于安全原因，再次抽空容器并充满氮气，最后充入氢气至大约2巴绝对压力的压力。在打开搅拌器后在氢气的存在下开始氢化。同时开始冷却反应混合物。以这样的方式控制冷却，使得反应温度保持在大约20℃下。在室温下，氢的吸收是中度的。氢消耗的结束出现在反应温度下降和氢吸收减少时。为了完成转化，将反应混合物在室温下再搅拌30分钟。然后将反应混合物在惰性气氛下过滤(重要的是使反应温度处于室温下以避免2-甲氧基甲基-对-苯二胺的结晶，结晶可能在较低的温度下发生)。催化剂残余物用乙酸乙酯或甲醇(1体积份)洗涤两次。冷却后，粗产物沉淀。从甲苯进一步重结晶得到0,45g(2,90mmol)纯的2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)。基于粗的2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)反应混合物，产率为理论值的88.8％。实际产率因此应高于90.0％。
实施例2使用1，4-苯醌(VIII)作为起始材料合成2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)
(1)2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)的合成
向三颈烧瓶装配回流冷凝器和温度计并在0,05当量＝36,31g硝酸银及二氯甲烷和水(各4620mL)的1∶1混合物的存在下装入462g 1，4-苯醌(VIII)、1,5当量＝578g 2-甲氧基乙酸(IX)。搅拌该2-相混合物直至观察到完全溶解。然后将混合物在回流下加热至39℃以使任何升华的1，4-苯醌(VIII)浮回到烧瓶顶部。然后在1小时内缓慢加入1073g作为自由基形成剂的过氧二硫酸铵在2080mL水中的溶液。在整个添加过程中，反应混合物保持在40℃下。添加完成后，将混合物于39℃下在回流下再搅拌2小时。HPLC分析显示从苯醌(VIII)到所需中间体2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)的转化率为60％。在冷却至室温后，使用压力过滤器滤出后者。分离所形成的层并用二氯甲烷(各960ml)再萃取水层(大约6L)2次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并在暗处于室温下减压浓缩1,5小时，得到770g粗的棕色油。可如实施例1中所公开的那样完成银回收。HPLC特征为如下：
波长 254nm 234nm
1，4-苯醌(VIII) 35,02面积％ 38,11面积％
2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV) 60,94面积％ 59,00面积％
二烷基化副产物 3,96面积％ 2,90面积％
(2)未反应的1，4-苯醌(VIII)的除去
将粗油(770g)残余物置于烧瓶中，同时加入10体积份(7,7L)去离子水。开始水蒸汽蒸馏，同时将真空调节至80毫巴并将水浴保持在45℃下以保持蒸汽温度在最高40℃下。1小时后，冷凝器处开始沉淀黄色晶体。由于在这些条件下未检测到回流，故在90分钟内将水浴温度和真空分别缓慢调节至65℃和55毫巴。在保持回流的同时，黄色晶体的形成强烈增加。3小时后，蒸汽蒸馏停止，同时已蒸馏出大约6L水。用2，3L去离子水再次处理褐色残余物并开始第二次蒸汽蒸馏以进一步降低1，4-苯醌(VIII)的含量。水浴温度设置为70℃，真空设置为50毫巴。观察到黄色晶体的进一步沉淀。1小时后停止蒸馏，因为观察到回流是无色的，这表明冷凝器处不再有1，4-苯醌(VIII)沉淀。
将粗物质溶解在二氯甲烷中，过滤并蒸发，通过HPLC示出以下分析：
波长 254nm 234nm
1，4-苯醌(VIII) 1,82面积％ 2,98面积％
2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV) 89,79面积％ 90,18面积％
二烷基化副产物 8,16面积％ 6,25面积％
该质量足以传递到下一反应步骤(3)以转化成2-(甲氧基甲基)-环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Vb)。步骤(3)：2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)向2-(甲氧基甲基)-环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Vb)的转化和步骤(4)：2-(甲氧基甲基)-环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Vb)的随后氢化以产生所需的2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)可如实施例1中已经公开的那样处理。
然而，回收的1，4-苯醌(VIII)仍被2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)污染，其也已在水蒸汽流中部分蒸馏。回收的1，4-苯醌(VIII)的HPLC分析示出了以下特征：
波长 254nm 234nm
1，4-苯醌(VIII) 83,21面积％ 85,96面积％
2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV) 16,80面积％ 14,04面积％
二烷基化副产物 0,00面积％ 0,00面积％
由于已知1，4-苯醌(VIII)在室温下具有极高的挥发性，故以下简单程序无需应用水蒸汽蒸馏即最终导致了优异的品质，从而进一步降低了过程复杂性。将如本实施例的步骤(1)中分离的粗物质用10体积份的去离子水处理。将混合物于室温下在施加非常温和的真空条件(大约700-800毫巴)的封闭容器中搅拌过夜16小时。1，4-苯醌(VIII)完全沉淀在容器的顶部顶处并可直接从那里分离。用小份的二氯甲烷处理含水残余物并分离各层。蒸发有机相，残余物通过HPLC显示如下分析组成：
波长 254nm 234nm
1，4-苯醌(VIII) 0,19面积％ 0,14面积％
2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV) 98,8面积％ 98,00面积％
二烷基化副产物 1,02面积％ 1,16面积％
这证实在水性介质中非常温和的条件(非常温和的真空和室温)完全适合于几乎定量地除去未反应的1，4-苯醌(VIII)，与上述实验相比，其不再显示出污染的痕迹。如此回收的1，4-苯醌(VIII)可在下一个反应中再次应用而没有进一步的损失。此外，该方法还可显著减少不需要的二烷基化副产物的存在。
实施例3：2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)与作为副产物的对-苯二胺(XI)的合成
(1)2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)的合成
向三颈烧瓶装配回流冷凝器和温度计并在0,3当量＝1,41g(8,24mmol)的硝酸银及水(98mL)的存在下装入1当量＝3g(27,5mmol)的1，4-苯醌(VIII)、1,5当量＝3,71g(41,2mmol)的2-甲氧基乙酸(IX)。搅拌该混合物并加热到65℃直至观察到完全溶解。水相用泵连续漂浮以避免1，4-苯醌(VIII)在烧瓶顶部升华。然后使用注射器驱动器或泵(dosimat)以10mL/h的速率缓慢地、时间受控地加入作为自由基形成剂的过氧二硫酸铵(1,05当量＝6,72g(28,8mmol))在水中的溶液。在整个添加过程中，反应混合物保持在65℃下。添加完成后，将混合物于65℃下再搅拌15分钟。冷却至室温后，加入二氯甲烷(130mL)。分离所形成的层并用二氯甲烷(各100ml)再萃取水层3次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并在暗处于室温下减压浓缩。残余物可通过在硅胶上用戊烷/二氯甲烷、乙醚的柱色谱法纯化，得到呈橙色固体的2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)。可如实施例1中所公开的那样完成银回收。
(2)(IV)和(VIII)向双肟衍生物(Vb)和(Xb)的转化
向三颈烧瓶中装入1,23g(15,00mmol)乙酸钠和2g(13,15mmol，基于2-甲氧基甲基-1，4-苯醌)从步骤(1)获得的粗混合物。该混合物含有2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)、一些二烷基化物种和几乎等同的未反应的1，4-苯醌(VIII)。将混合物溶解在50mL乙醇中并加热到回流12小时，直至所有起始材料均被消耗(通过TLC定量)。趁热过滤混合物并减压除去乙醇。如此获得的粗物质不是纯化的但立即用于下一步。
(3)(Vb)和(Xb)向双亚硝基衍生物(XII)和(XIII)的转化
将从步骤(2)获得的1,5g(8,24mmol，基于2-(甲氧基甲基)-环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟)粗混合物(其含有2-(甲氧基甲基)-环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Vb)和环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Xb)及还痕量的二烷基化双肟副产物)溶解在10mL蒸馏水中并加热至55℃。然后缓慢加入6,57g(1,9当量)30％的氯化氢溶液(15,65mmol)。在30分钟内于时间和温度受控的情况下缓慢加入1,35g(0.9当量)30％的过氧化氢溶液(9,80mmol)。通过真空过滤收集所形成的残余物，用水洗涤并干燥，得到1,45g(8,05mmol)＝97,6％的粗混合物，其含有2-(甲氧基甲基)-1，4-二亚硝基-苯和1，4-二亚硝基苯。然后在80-160℃之间的温度下于真空(0,02hPa)中蒸馏黄绿色晶体物质以将级分分开而分离出0,68g 2-(甲氧基甲基)-1，4-二亚硝基-苯(XII)，这对应于该步骤46,7％的产率。由于产率计算基于的是粗反应混合物，故实际产率略高。第二所需中间体1，4-二亚硝基-苯(XIII)以相似的产率获得，导致中间体(XII)和(XIII)的总产率接近定量。
(4)向2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)和对-苯二胺(XI)的氢化
将0,60g(3,33mmol)2-(甲氧基甲基)-1，4-二亚硝基-苯(XII)和水湿催化剂PD/C10％(5重量％)水湿催化剂Pd/C 10％(5重量％；水含量为约50重量％；应指出：如果悬浮在水中，催化剂不得显示酸性pH值；否则应用碱事先处理并在使用前过滤)悬浮在乙酸乙酯或甲醇(大约8体积份)中并在惰性气氛下转移到已抽空并充满氮气的压力容器中。出于安全原因，再次抽空容器并充满氮气，最后充入氢气至大约2巴绝对压力的压力。在打开搅拌器后在氢气的存在下开始氢化。同时开始冷却反应混合物。以这样的方式控制冷却，使得反应温度保持在大约20℃下。在室温下，氢的吸收是中度的。氢消耗的结束出现在反应温度下降和氢吸收减少时。为了完成转化，将反应混合物在室温下再搅拌30分钟。然后将反应混合物在惰性气氛下过滤(重要的是使反应温度处于室温下以避免2-甲氧基甲基-对-苯二胺的结晶，结晶可能在较低的温度下发生)。催化剂残余物用乙酸乙酯或甲醇(1体积份)洗涤两次。冷却后，粗产物沉淀。从甲苯进一步重结晶得到0,45g(2,96mmol)＝88,8％的纯2-甲氧基甲基-对-苯二胺。
如步骤(2)中所分离的环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(XIII)的氢化可根据上述程序进行而以相当的产率得到商业上重要的对-苯二胺(XI)。
实施例4：使用3-(羟甲基)苯酚(XIX)作为起始材料合成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)
(1)3-(甲氧基甲基)-苯酚(XX)的合成
向加压反应容器中装入5g(40,00mmol)3-(羟甲基)苯酚(XIX)，然后加入5,67g(45,00mmol)硫酸二甲酯。将该混合物溶解在50mL甲醇中。然后在室温下缓慢加入2当量的浓硫酸。在完成硫酸的加入后，在密封容器中将反应混合物于150℃下加热4小时。冷却至室温后，真空蒸发溶剂并蒸馏反应混合物，得到3,22g(23,20mmol)呈无色液体的3-(甲氧基甲基)-苯酚(XX)，产率为58％。
(2)氧化(XX)以形成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)
a)2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)的制备
根据文献标准制备过三氧化钛催化剂。于室温和惰性气氛下向异丙醇钛(1当量，5,26mL，17,6mmol)在50mL无水甲醇中的溶液中逐滴加入50％的过氧化氢水溶液(5,98g，175,00mmol)，40分钟加完。在完成过氧化氢的加入后，将反应混合物于室温下搅拌45分钟。
通过真空过滤收集所形成的黄色沉淀，用冷甲醇洗涤并真空干燥，得到2,25g(钛起始材料的定量转化)过三氧化钛催化剂。
向3,00g(23,96mmol)3-(甲氧基甲基)-苯酚(XX)在40mL乙醇中的溶液中加入0,60g(20重量/重量％)过三氧化钛催化剂。然后，在冷却下于暗处在室温和惰性气氛下于1小时内缓慢加入24,62mL 35％的过氧化氢水溶液(12当量，287,52mmol)以防止混合物加热到室温以上。由于过氧化氢的降解，升高的温度可能导致混合物强烈起泡。
添加完成后，将混合物搅拌2小时直至起始材料完全转化。然后用1∶1的水和二氯甲烷混合物稀释反应混合物。分离所形成的层，同时用二氯甲烷萃取水层两次。合并有机层，用10％的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤两次，干燥，并减压(在黑暗中不加热)除去溶剂。所得残余物用环己烷/乙酸乙酯(4∶1)的混合物重结晶，分离出2,92g(19,17mmol)呈黄色固体的2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)，产率为80％。
以下实施方案进一步示意了本发明。
1.一种制备2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)或其化妆品可接受的盐或其混合物的方法，所述方法包括步骤：
(a)提供2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)；
(b)使2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)与胺源NH2R1缩合以形成2-(甲氧基甲基)-N1(R1)，N4(R1)-环己-2，5-二烯-1，4--二-亚胺(Va)；和
(c)使2-(甲氧基甲基)-N1(R1)，N4(R1)-环己-2，5-二烯-1，4-二亚胺(Va)在氢源的存在下反应以形成2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)。
2.实施方案1的方法，其中胺源NH2-R1的部分R1选自OH、NH2、任选可被OH取代的直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)亚烷基-(C5-C6)环烷基和直链或支链(C1-C6)烷基苯。
3.实施方案1的方法，其中步骤(b)包括使2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)与羟胺NH2OH缩合形成双肟2-(甲氧基甲基)-环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Vb)，并且其中步骤(c)包括使(Vb)反应以形成(I)。
4.实施方案1至3中任一项的方法，其中步骤(a)包括：
(a1)在2-甲氧基乙酸(IX)的存在下烷基化1，4-苯醌(VIII)以形成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)和1，4-苯醌(VIII)的混合物；和
(a2)除去1，4-苯醌(VIII)。
5.实施方案4的方法，其中步骤(a2)中除去1，4-苯醌(VIII)通过水蒸气蒸馏或短程蒸馏或薄膜蒸发进行。
6.实施方案1至3中任一项的方法，其中步骤(a)包括：
(a3)提供2-甲基-1，4-苯醌(II)；
(a4)使2-甲基-1，4-苯醌(II)溴化以形成2-溴甲基-1，4-苯醌(III)；和
(a5)使2-溴甲基-1，4-苯醌(III)醚化以形成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)。
7.实施方案6的方法，其中步骤(a5)在氧化剂的存在下进行。
8.实施方案1至3中任一项的方法，其中步骤(a)包括：
(a6)提供1，4-二甲氧基-2-甲基-苯(VI)；
(a7)使1，4-二甲氧基-2-甲基-苯(VI)溴化以形成2(溴甲基)-1，4-二甲氧基-苯(VIIa)；
(a8)使2(溴甲基)-1，4-二甲氧基-苯(VIIa)醚化以形成1，4-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯(VIIb)；和
(a9)使1，4-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯(VIIb)氧化以形成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)。
9.实施方案1至3中任一项的方法，其中步骤(a)包括：
(a10)使3-(羟甲基)苯酚(XIX)甲基化以形成3-(甲氧基甲基)苯酚(XX)；和
(a11)使3-(甲氧基甲基)苯酚(XX)氧化以形成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)。
10.实施方案9的方法，其中步骤(a11)使用过氧化氢H2O2作为氧化剂进行。
11.实施方案9或10的方法，其中步骤(a11)在催化剂的存在下进行。
12.实施方案11的方法，其中所述催化剂为金属催化剂。
13.实施方案12的方法，其中所述催化剂为过三氧化钛。
14.实施方案9至12中任一项的方法，其中步骤(a10)在硫酸二甲酯的存在下进行。
15.前述实施方案中任一项的方法，其中步骤(b)在醇或醇水溶液中进行。
16.实施方案15的方法，其中步骤(b)在乙醇中进行。
17.前述实施方案中任一项的方法，其中步骤(b)在有机碱的存在下进行。
18.实施方案17的方法，其中所述有机碱选自碳酸钙、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、DBU、DBN、Huenig碱、硫酸铵、碳酸氢钠和碳酸氢钾。
19.前述实施方案中任一项的方法，其中步骤(c)中的氢源选自氢和肼。
20.前述实施方案中任一项的方法，其中步骤(c)在催化剂的存在下进行。
21.实施方案20的方法，其中所述催化剂为金属催化剂。
22.实施方案21的方法，其中所述金属催化剂选自Fe、Pd/C、Pd/(OH)2、Raney-Ni、Pt/C、PtO2及其混合物。
23.前述实施方案中任一项的方法，其中步骤(c)中的溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、其混合物和甲醇和/或乙醇的水溶液。
24.实施方案1至3中任一项的方法，其包括步骤：
(a1)在2-甲氧基乙酸(IX)的存在下烷基化1，4-苯醌(VIII)以形成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)和1，4-苯醌(VIII)的混合物；
(b1)在步骤(a1)中获得的混合物中，使2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)和1，4-苯醌(VIII)与胺源NH2R1缩合以形成2-(甲氧基甲基)-N1(R1)，N4(R1)-环己-2，5-二烯-1，4-二亚胺(Va)和N1(R1)，N4(R1)-环己-2，5-二烯-1，4-二亚胺(Xa)的混合物；
(b2)在步骤(b1)中获得的混合物中，使2-(甲氧基甲基)-N1(R1)，N4(R1)-环己-2，5-二烯-1，4-二亚胺(Va)和N1(R1)，N4(R1)-环己-2，5-二烯-1，4-二亚胺(Xa)氧化以形成2-(甲氧基甲基)-1，4-二亚硝基-苯(XII)和1，4-二亚硝基-苯(XIII)的混合物；
(b3)分离2-(甲氧基甲基)-1，4-二亚硝基-苯(XII)，并分离1，4-二亚硝基-苯(XIII)；
(c1)使2-(甲氧基甲基)-1，4-二亚硝基-苯(XII)在氢源的存在下反应以形成2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)；和
(c2)使1，4-二亚硝基-苯(XIII)在氢源的存在下反应以形成对-苯二胺(XI)。
25.实施方案24的方法，其中胺源NH2-R1的部分R1选自OH、NH2、任选可被OH取代的直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)亚烷基-(C5-C6)环烷基和直链或支链(C1-C6)烷基苯。
26.实施方案24的方法，其中步骤(b1)包括使2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)和1，4-苯醌(VIII)与羟胺NH2OH缩合以形成双肟2-(甲氧基甲基)-环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Vb)和环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Xb)的混合物，并且其中步骤(b2)包括使(Vb)和(Xb)的混合物反应以形成(XII)和(XIII)的混合物。
27.实施方案24至26中任一项的方法，其中步骤(b1)在有机碱的存在下进行。
28.实施方案27的方法，其中所述有机碱选自碳酸钙、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、DBU、DBN、Huenig碱、硫酸铵、碳酸氢钠和碳酸氢钾。
29.实施方案24至28中任一项的方法，其中步骤(c1)和/或步骤(c2)在催化剂的存在下进行。
30.实施方案29的方法，其中所述催化剂为金属催化剂。
31.实施方案30的方法，其中所述金属催化剂选自Fe、Pd/C、Pd/(OH)2、Raney-Ni、Pt/C、PtO2及其混合物。
32.一种制备2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)或其化妆品可接受的盐或其混合物的方法，所述方法包括步骤：
(i)用氯甲酸甲酯酰化对-氢醌(XIV)以形成2，5-二羟基苯甲酸甲酯(XV)；
(ii)使2，5-二羟基苯甲酸甲酯(XV)氧化以形成3，6-二氧代环己-1，4-二烯-1-羧酸甲酯(XVI)；
(iii)使3，6-二氧代环己-1，4-二烯-1-羧酸甲酯(XVI)与羟胺NH2OH缩合以形成双肟(3Z，6E)-3，6-双(羟基亚氨基)环己-1，4-二烯-1-羧酸(XVII)；
(iv)将双肟(3Z，6E)-3，6-双(羟基亚氨基)环己-1，4-二烯-1-羧酸(XVII)转化为相应的硫代羰酸酯(XVIII)；和
(v)在氢源的存在下氢化硫代羰酸酯(XVIII)以形成2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)。
33.权利要求32的实施方案，其中步骤(v)在催化剂的存在下进行。
34.实施方案33的方法，其中所述催化剂为金属催化剂。
35.实施方案34的方法，其中所述金属催化剂选自Fe、Pd/C、Pd/(OH)2、Raney-Ni、Pt/C、PtO2及其混合物。
36.2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)。

Claims (23)

1.一种制备2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)或其化妆品可接受的盐或其混合物的方法，所述方法包括步骤：
(a)提供2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)；
(b)使2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)与胺源NH2R1缩合以形成2-(甲氧基甲基)-N1(R1)，N4(R1)-环己-2，5-二烯-1，4-二亚胺(Va)；和
(c)使2-(甲氧基甲基)-N1(R1)，N4(R1)-环己-2，5-二烯-1，4-二亚胺(Va)在氢源的存在下反应以形成2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中胺源NH2-R1的部分R1选自OH、NH2、任选可被OH取代的直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)亚烷基-(C5-C6)环烷基和直链或支链(C1-C6)烷基苯。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)包括使2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)与羟胺NH2OH缩合以形成双肟2-(甲氧基甲基)-环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Vb)，并且其中步骤(c)包括使(Vb)反应以形成(I)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤(a)包括：
(a1)在2-甲氧基乙酸(IX)的存在下烷基化1，4-苯醌(VIII)以形成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)和1，4-苯醌(VIII)的混合物；和
(a2)除去1，4-苯醌(VIII)。
5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤(a2)中除去1，4-苯醌(VIII)通过水蒸气蒸馏或短程蒸馏或薄膜蒸发进行。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤(a)包括：
(a3)提供2-甲基-1，4-苯醌(II)；
(a4)使2-甲基-1，4-苯醌(II)溴化以形成2-溴甲基-1，4-苯醌(III)；和
(a5)使2-溴甲基-1，4-苯醌(III)醚化以形成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)。
7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(a5)在氧化剂的存在下进行。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤(a)包括：
(a6)提供1，4-二甲氧基-2-甲基-苯(VI)；
(a7)使1，4-二甲氧基-2-甲基-苯(VI)溴化以形成2(溴甲基)-1，4-二甲氧基-苯(VIIa)；
(a8)使2(溴甲基)-1，4-二甲氧基-苯(VIIa)醚化以形成1，4-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯(VIIb)；和
(a9)使1，4-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯(VIIb)氧化以形成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤(a)包括：
(a10)使3-(羟甲基)苯酚(XIX)甲基化以形成3-(甲氧基甲基)苯酚(XX)；和
(a11)使3-(甲氧基甲基)苯酚(XX)氧化以形成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)。
10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(a11)在催化剂的存在下使用过氧化氢H2O2进行，特别地其中步骤(a11)在金属催化剂如过三氧化钛的存在下进行。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中步骤(a10)在硫酸二甲酯的存在下进行。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(b)在醇或醇水溶液中进行，特别地其中步骤(b)在乙醇中进行。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(b)在有机碱，特别是选自碳酸钙、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、DBU、DBN、Huenig碱、硫酸铵、碳酸氢钠和碳酸氢钾的有机碱的存在下进行。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的氢源选自氢和肼。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(c)在催化剂的存在下进行，特别地其中所述催化剂为金属催化剂，例如其中所述金属催化剂选自Fe、Pd/C、Pd/(OH)2、Raney-Ni、Pt/C、PtO2及其混合物。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、其混合物和甲醇和/或乙醇的水溶液。
17.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，所述方法包括步骤：
(a1)在2-甲氧基乙酸(IX)的存在下烷基化1，4-苯醌(VIII)以形成2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)和1，4-苯醌(VIII)的混合物；
(b1)在步骤(a1)中获得的混合物中，使2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)和1，4-苯醌(VIII)与胺源NH2R1缩合以形成2-(甲氧基甲基)-N1(R1)，N4(R1)-环己-2，5-二烯-1，4-二亚胺(Va)和N1(R1)，N4(R1)-环己-2，5-二烯-1，4-二亚胺(Xa)的混合物；
(b2)在步骤(b1)中获得的混合物中，使2-(甲氧基甲基)-N1(R1)，N4(R1)-环己-2，5-二烯-1，4-二亚胺(Va)和N1(R1)，N4(R1)-环己-2，5-二烯-1，4-二亚胺(Xa)氧化以形成2-(甲氧基甲基)-1，4-二亚硝基-苯(XII)和1，4-二亚硝基-苯(XIII)的混合物；
(b3)分离2-(甲氧基甲基)-1，4-二亚硝基-苯(XII)，并分离1，4-二亚硝基-苯(XIII)；
(c1)使2-(甲氧基甲基)-1，4-二亚硝基-苯(XII)在氢源的存在下反应以形成2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)；和
(c2)使1，4-二亚硝基-苯(XIII)在氢源的存在下反应以形成对-苯二胺(XI)。
18.根据权利要求17所述的方法，其中胺源NH2-R1的部分R1选自OH、NH2、任选可被OH取代的直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)亚烷基-(C5-C6)环烷基和直链或支链(C1-C6)烷基苯。
19.根据权利要求17所述的方法，其中步骤(b1)包括使2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)和1，4-苯醌(VIII)与羟胺NH2OH缩合以形成双肟2-(甲氧基甲基)-环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Vb)和环己-2，5-二烯-1，4-二酮肟(Xb)的混合物，并且其中步骤(b2)包括使(Vb)和(Xb)的混合物反应以形成(XII)和(XIII)的混合物。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中步骤(c1)和/或步骤(c2)在催化剂的存在下进行，特别地其中所述催化剂为金属催化剂，例如其中所述金属催化剂选自Fe、Pd/C、Pd/(OH)2、Raney-Ni、Pt/C、PtO2及其混合物。
21.一种制备2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)或其化妆品可接受的盐或其混合物的方法，所述方法包括步骤：
(i)用氯甲酸甲酯酰化对-氢醌(XIV)以形成2，5-二羟基苯甲酸甲酯(XV)；
(ii)使2，5-二羟基苯甲酸甲酯(XV)氧化以形成3，6-二氧代环己-1，4-二烯-1-羧酸甲酯(XVI)；
(iii)使3，6-二氧代环己-1，4-二烯-1-羧酸甲酯(XVI)与羟胺NH2OH缩合以形成双肟(3Z，6E)-3，6-双(羟基亚氨基)环己-1，4-二烯-1-羧酸(XVII)；
(iv)将双肟(3Z，6E)-3，6-双(羟基亚氨基)环己-1，4-二烯-1-羧酸(XVII)转化为相应的硫代羰酸酯(XVIII)；和
(v)在氢源的存在下氢化硫代羰酸酯(XVIII)以形成2-甲氧基甲基-对-苯二胺(I)。
22.根据权利要求21所述的方法，其中步骤(v)在催化剂的存在下进行，特别地其中所述催化剂为金属催化剂，例如其中所述金属催化剂选自Fe、Pd/C、Pd/(OH)2、Raney-Ni、Pt/C、PtO2及其混合物。
23.2-甲氧基甲基-1，4-苯醌(IV)。
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