Procédé de préparation d'un dérivé nitré d'un acylamidodiol aromatique.
Dans le brevet principal, on a décrit un procédé de préparation du-1-p-nitrophényl- 2-m-nit. robenzamido-propanediol-1, 3.
Le présent brevet a pour objet un procède de préparation d'un autre dérivé nitré d'un acylamidodiol a. romatique, e'est-à-dire du, u-1- p-nitrophényl-2-acétamido-propanediol-1, 3 de formule
EMI1.1
forme y
Ce composé est une substance connue, déjà décrite dans la littérature, et constitue un produit intermédiaire important pour la fabrication d'autres composés organiques possédant une activité antibiotique.
Le procédé du présent brevet est caractérisé en ce qu'on fait réagir le y-1-phényl-2 alnino-propanediol-1, 3 avee un aeétimido a ! coyl-ét. her ou un sel de celui-ei, pour obtenir la y-2-méthyl-4-hydroxyméthyl-5-phényl-d- oxazoline de formule
EMI1.2
en ce qu'on soumet ce composé à une acylation de son groupe hydroxyle pour obtenir le composé correspondant aeylé, en ce qu'on traite ce dernier avec un agent de nitration dans des conditions conduisant à l'obtention de Su-2- méthyl-4-acyloxyméthyl-5-p-nitrophényl-42- oxazoline, et en ce qu'on hydrolyse partiellement ce dernier composé de façon à obtenir le -l-p-nitrophényl-2-aeétamido-propanediol-l,
3.
L'opération finale d'hydrolyse partielle peut tre effectuée en une étape à l'aide d'un agent hydrolysant acide ou bien en deux étapes en passant par la y-2-méthyl-4-hydroxy- méthyl-5-p-nitrophényl-d2-oxazoline comme produit intermédiaire, étant donné que l'hydrolyse du groupe acyle se fait plus facilement que la scission hydrolytique du noyau oxazoline. Les corps de départ du procédé selon l'invention peuvent tre mis aussi en réaction sous forme d'un de leurs sels, par exemple sous forme de leurs chlorhydrates.
Les différentes étapes du procédé selon l'invention sont illustrées par le diagramme suivant :
EMI2.1
<tb> <SEP> OH <SEP> NHs
<tb> <SEP> OH <SEP> NH2
<tb> <SEP> CHCHCH20H <SEP> forme <SEP> ip
<tb> <SEP> NH
<tb> <SEP> v
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<tb> <SEP> 0 <SEP> Alcoyle
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<tb> <SEP> C
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<tb> <SEP> 0 <SEP> N
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<tb> <SEP> B <SEP> Acylation
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<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> C
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<tb> <SEP> 0 <SEP> N
<tb> <SEP> G-CH-CH-CHzO-Acyle <SEP> forme <SEP> y
<tb> <SEP> C <SEP> Nitration
<tb> <SEP> Y
<tb> <SEP> r
<tb> <SEP> CH3
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<tb> <SEP> 0 <SEP> N
<tb> N02--CH-CI-CH2O-Acyle <SEP> forme <SEP> y
<tb> <SEP> D <SEP> Hydrolyse <SEP> I
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<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> C
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<tb> NOa > CH <SEP>
CHCH20H <SEP> forme <SEP> yo
<tb> <SEP> El <SEP> Hydrolyse <SEP> II
<tb>
EMI3.1
forme ? #
Pour effectuer la première étape (A), on maintient de préférence la température audessous de 50 C, avantageusement entre 20 et 35 C. Etant donné que les bases libres des imido-éthers sont souvent assez instables, il est préférable d'utiliser le composé imido-éther sous forme d'un de ses sels d'un acide minéral.
Le yl-2-amino-propanedioll, 3 peut tre employé sous forme de base libre ou sous forme d'un sel. Quand on utilise un sel, on ajoute au mélange réactionnel un équivalent d'une substance basique telle que l'ammonia- que aqueuse, le bicarbonate ou l'hydroxyde de sodium pour libérer in situ l'amino-propanediol sous forme de base. On peut utiliser comme milieu réactionnel une grande variété de solvants tels que l'eau, les alcools aliphatiques inférieurs soit aqueux, soit anhydres, le chloroforme, l'éther, etc.
La transformation de la y-4-hydroxy- méthyl-X2-oxazoline en y-4-acyloxyméthyl-42- oxazoline correspondante (étape B) peut tre effectuée en traitant la, u-4-hydroxyméthyl-
S2-oxazoline à l'aide d'un halogénure ou d'un anhydride d'un acide carboxylique. De préfé- rence, on effectue cette réaction dans des conditions pratiquement anhydres en utilisant un excès d'agent d'acylation et un catalyseur basique tel que la pyridine, la triméthylamine, la diméthylaniline, la N-éthyl-pipéridine ou une amine tertiaire analogue.
L'acylation peut aussi se faire dans un milieu réactionnel aqueux en employant un catalyseur basique tel qu'un hydroxyde ou un carbonate d'un métal alealin, ou un des catalyseurs organi- ques, basiques, susmentionnés.
La nitration du noyau phénylique en position 5 de la y-4-aeyloxyméthyl-42-oxazoline (étape C) se fait de préférence en traitant ce composé avec de l'acide nitrique à 1000/o ou avec de l'acide nitrique fumant ou avec un mélange d'acide nitrique concentré et d'acide sulfurique concentré.
On maintien la température pendant la réaction au-dessous de 250 C et de préférence entre-10 et +10 C. On préfère utiliser de l'acide nitrique à 100 ouzo ou de l'acide nitrique fumant, étant donné qu'on obtient avee ces agents des rendements plus élevés en-2-méthyl-5-p-nitrophényl-4- acyloxy-méthyl-d2-oxazoline que par l'utili- sation d'un mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique.
L'hydrolyse de la-2-méthyl-4-aeyloxy- méthyl-5-p-nitrophényl-S2-oxazoline en le composé y-4-hydroxyméthyle correspondant qui constitue la première étape de l'hydrolyse partielle en deux phases (étape D) est effee- tuée à l'aide d'un agent hydrolytique alcalin à une température inférieure à 35 C. On obtient les meilleurs résultats en utilisant un milieu réactionnel constitué par ou contenant un solvant organique miscible avec l'eau, dans le but d'augmenter la solubilité de l'oxazoline.
Quelques-uns des solvants particulièrement appropriés dans ce but sont les suivants : méthanol, éthanol, isopropanol, dioxane, ace- tone, méthyl-éthylcétone et des mélanges aqueux de ces solvants. Comme agents hydrolytiques alcalins, on peut utiliser les hydroxydes et les carbonates des métaux alcalins ainsi que l'hydroxyde d'ammonium et les hydroxydes des métaux alealino-terreux. Ces substances alcalines peuvent tre employées telles quelles ou peuvent tre engendrées dans le milieu réactionnel par action du solvant sur un agent hydrolytique alcalin.
On peut par exemple ajouter de l'éthylate de sodium à un milieu réactionnel alcoolique et aqueux pour obtenir de l'hydroxyde de sodium et de l'éthanol par réaction de l'éthylate de sodium avec l'eau présente dans l'alcool aqueux.
L'étape E de 1'hydrolyse peut s'effectuer par traitement de la Su-2-méthyl-4-hydroxy- méthyl-5-p-nitrophényl-j2-oxazoline avec un acide minéral dilué et par neutralisation du sel du 1-p-nitrophényl-1-acétoxy-2-aminopropane- 3-ol ainsi obtenu. Après la neutralisation dudit sel, labase librese transforme spontanément enle t-l-p-nitrophényl-2-acétamido-propane-l, 3-diol désiré. La durée préférée du traitement est environ 10 à 15 minutes pendant lesquelles le mélange réactionnel est de préférence maintenu à une température au-dessous de 35 C.
Si on fait durer le chauffage trop longtemps. une hydrolyse complète en y-1-p-nitrophenyl- 2-aminopropane-1, 3-diol a lieu, ce qu'il faut éviter. La température préférée pour l'hydro- lyse partielle est comprise entre 10 et 30 C. Si on le désire, on peut encore utiliser un solvant organique miscible à l'eau, pour augmenter la solubilité de l'oxazoline à hydrolyser.
Le procédé selon l'invention est décrit plus en détail dans l'exemple suivant :
On agite pendant une demi-heure et à la température ambiante un mélange de 2,12 g de dl-u-1-phényl-2-amino-propa, nediol-1, 3 et de 2 g de chlorhydrate d'acétimido-éthyl-éther dans 25 em3 d'eau. On recueille la dl-yo-2- méthyl-5-phényl-4-hydroxyméthyl-d2-oxazoline ainsi formée et on la purifie par recriRtalli- sation dans de l'acétate d'éthyle ; point de fusion = 114 C.
On laisse au repos pendant une nuit, à la température ambiante, un mélange composé de 15 g de cette substance, de 120 em3 de pyri- dine sèche et de 20 cm d'anhydride acétique.
On traite ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau froide et on reprend l'huile qui se sépare dans de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution d'acétate d'éthyle, on évapore l'acétate d'éthyle par distillation'et on purifie le produit résiduel cristallin par recristallisation da. ns un mélange d'eau et de méthanol ; point de fusion = 160 C.
Le produit ainsi obtenu est la dl--2-méthyl-5-phényl4-acétoxyméthyl- m12 oxazoline
On ajoute sous agitation et par petites portions 12 g de cette oxazoline à 50 em3 d'acide nitrique à 100"/o en maintenant la température en dessous de 10 C et de préférence entre 0 et 5 C. Après que toute l'oxazoline a été ajoutée, on brasse le mélange réactionnel pendant une demi-heure et on le verse ensuite sur de la glace.
La dl-y-2-méthyl-5-p-nitro- phényl-4-aeétoxyméthyl-j2-oxazoline insoluble et brute ainsi obtenue est recueillie, puis puri- fiée par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle ou dans de l'éthanol.
On dissout 10 g de ce produit à une température de 0 C dans un mélange composé de 185 em3 d'une solution 0,2 N de NaOH et de 185 em3 d'acétone. On laisse reposer le mé- lange réactionnel pendant 1 heure et on le neutralise ensuite exactement par addition d'acide chlorhydrique. On élimine l'acétone par distillation et on recueille la dl-y-2- méthyl-5-p-nitrophényl-4-hydroxyméthyl-42- oxazoline cristallisée du résidu. Après recris tallisation dans de l'alcool, cette substance fond à : 157158 C.
Si on le désire, on peut aussi effectuer cette transformation en utilisant de l'ammo niaque alcoolique. Après achèvement de la réaction, on élimine l'alcool par distillation, on lave le résidu à l'eau et on purifie le produit insoluble par recristallisation dans de l'éthanol. Point de fusion = 157-158 C.
On ajoute 6 g de cette dl.-y-2-méthyl-5-p- nitrophényl-4-hydroxyméthyl-z) 2-oxazoline à 50 em3 3 d'acide ehlorhydrique dilué (contenant 2,2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré) et on agite le mélange réaetionnel pendant 15 minutes à la température ambiante. On évapore le mélange réactionnel à sieeité dans le vide et on obtient ainsi le chlorhydrate du dl- p-nitrophényl-1-acétoxy-2-amino-propanol-3 de point de fusion 164-165 C, après recristallisation dans le méthanol.
On dissout ce chlorhydrate dans de l'eau et on alealinise la solution à froid à l'aide d'hydroxyde d'am- monium. On recueille le dl-)/,'-l-p-nitrophényl- 2-acétamido-propanediol-1, 3 qui se sépare de la solution et on le purifie par recristallisation dans de l'acétate d'thyle ; point de fusion = 1660 5-1670 5 C. On peut obtenir des quantités additionnelles de ce produit par extraction des eaux mères avec le dichlorure d'éthylène.