CH302012A - Procédé de préparation d'un dérivé nitré d'un aminodiol aromatique. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation d'un dérivé nitré d'un     aminodiol        aromatique.       La. présente invention concerne la prépa  ration de certains dérivés nitrés     d'aminodiols     aromatiques. On a trouvé que des     aminodiols     nitrés ayant la formule générale suivante:  
EMI0001.0005     
    où Ri et     R.    sont. identiques ou différents et  représentent. de l'hydrogène, un atome d'halo  gène, des radicaux alcoyle inférieurs ou des  radicaux     alcoanr    inférieurs, sont des substances  importantes comme produits intermédiaires  pour la préparation d'autres substances orga  niques possédant des propriétés antibiotiques.  



  On sait que les composés représentés par  la formule précédente ainsi que leurs produits  de départ et les produits intermédiaires pour  leur synthèse peuvent exister sous forme d'iso  mères de structure (formes     diastéréo-isomé-          riques)    et sous forme d'isomères optiques. Par   isomères de structure , on entend les dérivés       cis    et.     trans,    c'est-à-dire les dérivés qui se dis  tinguent par la position stérique, relativement  à un même plan, des groupes polaires fixés  sur les deux atomes de carbone asymétriques.

    Pour différencier ces deux différentes formes       diastéréo-isomériques,    on dénommera par la       suite         réguliers         (rég.)    les composés      cis ,     et      pseudo     (y) les composés      trans .    Les    composés     cis    ou     rég.    peuvent.

   aussi être dési  gnés par le préfixe     érythro    ou     allo,    et les com  posés     trans    ou     pseudo    par le préfixe     thréo.     Les composés ayant la configuration     cis    (ou       rég.)    sont ceux dont les deux     groupes    les plus  fortement polaires sont du même côté du plan  dans lequel se trouvent les deux atomes de  carbone asymétriques ou dont, dans le cas de  composés intermédiaires     oxazoline,    le groupe       -CH#>OH    (ou un groupe équivalent)

   et le  groupe phényle sont disposés du même côté  du     plan    du noyau     oxazoline.    Réciproquement,  les composés     trans    ou     pseudo    sont ceux dont  les deux groupes mentionnés ci-dessus sont. de  part et d'autre du plan des atomes de carbone  asymétriques ou du plan du noyau     oxazoline.     



  Chacune des     deux    formes  régulière  et        pseudo     peut exister elle-même     sous        trois     formes optiques: la forme racémique (dl) et  deux isomères     optiquement    actifs: un isomère  dextrogyre (d) et un isomère lévogyre (1).  



  Par suite de la difficulté qu'il y a à  représenter ces différences de configuration  par des formules graphiques, on convient  d'utiliser les formules développées ordinaires,  une notation placée au-dessous ou à côté de  la     formule    désignant la structure particulière  et la configuration     optique    du composé.  



  Le présente brevet a pour objet. un pro  cédé de préparation de     l'i-ui    de ces dérivés  nitrés     d'aminodiols    aromatiques, c'est-à-dire      du     V-1-p-nitrophényl-2-amino-propanediol-1,3,     de formule:

    
EMI0002.0002     
    Ce composé     est    une substance connue, déjà  décrite dans la littérature, et     constitue,    sous  ses trois formes optiques, un produit intermé  diaire important pour la fabrication d'autres  composés organiques possédant une activité  antibiotique, tels que le     chloramphénicol.       Le procédé du présent brevet est caracté  risé en ce qu'on fait réagir un ester de l'acide       ap    -     f8    -     phényl-fl-hydroxy-a-amino    -     propionique     avec un     imido-alcoyl-éther    de formule:

    
EMI0002.0011     
    où R représente un radical hydrocarbure,  pour obtenir une     y-5-phényl-4-carboalcoxy-d2-          oxazoline    de formule  
EMI0002.0014     
    en ce qu'on réduit le groupe ester de ladite       oxazoline    pour former la     y-5-phényl-4-hydroxy-          méthyl-d2-oxazoline    correspondante, en ce qu'on  soumet ce composé à une acylation de son  groupe hydroxyle pour obtenir le composé     eor-          respondant        acylé,    en ce qu'on traite ce dernier  avec un agent.

   de nitration pour introduire  un groupe nitro dans la     pôsition    para du       groupe    phényle se trouvant en position 5, et  en ce qu'on soumet     l'oxazoline    nitrée ainsi  obtenue à une hydrolyse totale, de façon à    obtenir le     V1-1-p-nitrophényl-2-amino-propane-          diol-1,3.    Ce composé est une substance connue  ayant un point de fusion de     140,15    C (forme  racémique).  



  Dans     l'imido-alcoyl-éther    de départ, R est  un radical hydrocarbure, de préférence le ra  dical phényle     (benzimido-alcoyl-éther)    ou le  radical méthyle     (acétimido-alcopl-éther).     



  Les différentes étapes du procédé selon  l'invention sont illustrées par le diagramme  suivant:    
EMI0003.0001     
  
    H <SEP> NH2 <SEP> <B>0</B> <SEP> //NH
<tb>  CH-CH-C-0-Alcoyle <SEP> -I- <SEP> R-C\ <SEP> forme
<tb>  0-Alcoyle
<tb>  A
<tb>  w
<tb>  R
<tb>  0 <SEP> N <SEP> 0
<tb>  <B>\-/-</B>'H <SEP> -CH-C-0-Alcoyle <SEP> forme
<tb>  B <SEP> ( <SEP> réduction <SEP> [H]
<tb>  R
<tb>  /C\
<tb>  0 <SEP> N
<tb>  <B> < # <SEP> 1 <SEP> 1</B>
<tb>  CH-CH-CH20H <SEP> forme <SEP> y@
<tb>  C <SEP> acylation
<tb>  w
<tb>  R
<tb>  /C\
<tb>  0 <SEP> N
<tb>  \_/-CH--CH-CH20-Acyle <SEP> forme
<tb>  D <SEP> nitration
<tb>  w
<tb>  R <SEP> forme
<tb>  si <SEP> R <SEP> est <SEP> un <SEP> groupe
<tb>  phényle,

   <SEP> un <SEP> second
<tb>  0 <SEP> N <SEP> groupe <SEP> nitro <SEP> se <SEP> fixe
<tb>  en <SEP> position <SEP> méta <SEP> du
<tb>  <B>02N-'/</B> <SEP> -CH-CH-Cl-120-Acyle <SEP> groupe <SEP> phényle <SEP> (R).
<tb>  hydrolyse <SEP> totale
<tb>  OH <SEP> NH2
<tb>  02N- <SEP> /@,"/-CH-CH-CH20H
<tb>  forme <SEP> ip         Pour effectuer la première étape (A), on  utilise de préférence comme     imido-alcoyl-éther     soit un     benzimido-alcoyl-éther,    soit un     acét-          imido-alcoyl-éther,    et on opère de préférence  à une température au-dessous de 50 , avanta  geusement entre 20 et 35  C.  



       Etant    donné que les bases libres des     imido-          éthers    sont souvent assez instables, il est pré  férable d'utiliser le composé     imido-éther        sous     forme d'un de ses sels d'un acide minéral, la  base étant libérée en présence d'un réactif  alcalin. L'ester     y-hydroxy-aminopropionique     (ester - de la y -     phényl    -     sérine)    peut être  employé sous forme de base libre ou     sous     forme d'un sel.

   Quand on utilise un sel, on  ajoute au mélange réactionnel un équivalent  d'une substance basique telle que l'ammonia  que aqueuse, le bicarbonate ou l'hydroxyde de  sodium pour libérer in situ l'ester     y-hydroxy-          aminopropionique    sous forme de base. On peut  utiliser comme milieu réactionnel une grande  variété de solvants tels que l'eau, les alcools  aliphatiques inférieurs soit aqueux, soit  anhydres, le chloroforme, l'éther, etc.  



  La réduction de la     y-4-carboalcoxy-d2-          oxazoline    en     y-4-hydroxyméthy        l-d2-oxazoline     correspondante (étape     B)    peut être effectuée  soit     catalytiquement    à l'aide d'hydrogène ga  zeux en présence d'un catalyseur métallique  d'hydrogénation, soit au moyen de l'hydrure  de lithium et d'aluminium     (LiAIH4).     



  Cette dernière méthode de réduction est  exécutée dans un solvant organique pratique  ment anhydre et exempt de groupes hydroxyle,  tel que l'éther, le benzène, le     dioxane,    le  toluène, le tétrachlorure de carbone ou le       tétrahydrofurane.    Après l'achèvement de la  réaction, on décompose l'hydrure d'aluminium  et de lithium en excès, par adjonction d'eau  et on isole la     V-4-hy        droxyméthyl-d2-oxazoline     du mélange réactionnel. La quantité du       LiAIH4    employée pour la réduction peut va  rier dans des limites assez larges. Il est. toute  fois, préférable d'employer une quantité légè  rement     plus    grande que la quantité théorique  ment nécessaire.

    



  La transformation de la     yi-4-hydrox-#-mé-          thyl-42-oxazoline    en     yi-4-acyloxy    méthyl-42-         oxazoline    (étape C) peut être effectuée en  traitant la     yp-4-hydroxyméthyl-42-oxazoline    à  l'aide d'un halogénure ou d'un anhydride d'un  acide carboxylique. De préférence, on effectue  cette réaction dans des conditions pratique  ment anhydres en utilisant un excès d'agent.  d'acylation et un catalyseur basique tel que  la     pyridine,    la.     triméthylamine,    la     diméthyl-          aniline,    la     N-éthylpipéridine    ou une amine  tertiaire analogue.

   L'acylation peut aussi se  faire dans un milieu réactionnel aqueux en  employant Lin catalyseur basique tel qu'un  hydroxyde ou un carbonate d'un métal alcalin,  ou un des catalyseurs organiques basiques       susmentionnés.     



  La nitration du noyau     phénylique    en posi  tion 5 de la     y-4-acyloxyméthyl-42-oxazoline     (étape D) se fait de préférence en traitant  ce composé avec de l'acide nitrique à 100      /o     ou avec de l'acide nitrique fumant. ou avec  un mélange d'acide nitrique concentré et  d'acide sulfurique concentré. On maintient la  température pendant la réaction au-dessous de  25  C et de préférence entre -10 et + 10  C.  On préfère utiliser de l'acide nitrique à 1000/0  ou de l'acide nitrique fumant, étant donné  qu'on obtient avec ces agents des rendements  plus élevés en     oxazoline    nitrée que par l'utili  sation d'un mélange d'acide nitrique et d'acide  sulfurique.  



  Lorsqu'on soumet à la nitration de l'étape  D une     2-méthyl-4-acyloxyméthyl-5-phényl-42-          oxazoline    (dans laquelle R est un groupe mé  thyle), un seul groupe nitro se fixe à la molé  cule, dans la position para. du groupe phényle  en position 5.

   Par contre, lorsqu'on soumet à  la nitration     -une        2,5-diphényl-4-acyloxyméthyl-          42-oxazoline    (dans laquelle R est un groupe  phényle), deux groupes nitro se fixent, à la  molécule: l'un dans la position para du groupe  phényle en position 5, et l'autre dans la posi  tion méta du groupe     phénvle    en position 2;  on obtient.     dans    ce cas comme produit. de ni  tration une     yr2-m-nitrophény        1-4-acy        loxt-méthyl-          5-p-nitr        ophényl-42-oxazoline.     



  L'hydrolyse totale (étape E) du produit  de nitration en le     y-1-p-nitrophényl-2-amino-          propanediol-1,3    est. effectuée à l'aide d'un      agent hydrolysant puissant, de préférence par  chauffage à reflux du composé     oxazoline    nitré  avec de l'acide minéral, par exemple de l'acide  chlorhydrique 6     N.    Si R est un groupe alcoyle,  tel que méthyle, on fait. durer le chauffage à  reflux pendant 10 à 30 minutes. Si     R.    est. un       groupe        nitrophényle,    la durée de chauffage  est d'ordinaire 12 à 24 heures jusqu'à ce que  l'hydrolyse soit. complète.  



       Ensuite,    on neutralise le mélange réaction  nel avec une substance basique, de préférence  avec une solution diluée d'un hydroxyde d'un  métal alcalin et on recueille la base libre ainsi  précipitée, c'est-à-dire le     W-I-p-nitrophényl-2-          amino=propanediol-1,3,    et on purifie ce pro  duit final par recristallisation dans de  l'éthanol.  



  Le procédé selon l'invention est décrit plus  en détail dans les exemples suivants:         Exemple   <I>1:</I>  10,5     g    de     y-phényl-sérinate    d'éthyle (ester       éthylique    de l'acide     yp-a-amino-p-hydroxy-p-          phényl-propionique)    et 9,3 g de chlorhydrate  du     benzimidoéthyléther    sont, agités dans  50     cms    de chloroforme sec pendant. une     demi-          heure,    à 25  C. On dilue ensuite le mélange  réactionnel avec 4 volumes d'eau et on extrait  l'huile qui se précipite avec deux portions  d'éther.

   On sèche l'extrait. sur du sulfate de  magnésium, on décante et on évapore. L'huile  résiduelle cristallise au repos et est     purifiée     par     recristallisation    dans du méthanol; le pro  duit ainsi purifié fond à 83-84  C, et est, la        < 11-y,-        2,5-diphényl-4-carbéthoxy    - 42 -     oxazoline.     



  On dissout 2,95 g de cette substance dans  100     em3    d'éther sec et on ajoute cette solu  tion au cours d'une période d'environ 3 heures  à une solution de 0,2 g de     LiAIH4    dans  250     em3    d'éther sec. Ensuite, on brasse le       mélange        réactionnel    pendant une heure et on  le décompose par adjonction prudente de  50     em3    d'eau. On évapore le mélange réac  tionnel à siccité et on extrait le résidu     soi-          0;neusement    à l'aide d'éthanol froid absolu.

    Après évaporation de l'extrait alcoolique, on  obtient un corps solide blanc qui fond après  recristallisation dans de l'acétate d'éthyle à         1.56     C. Le produit     ainsi    obtenu est la     (dl)-y-          2,5-diphényl-4-hydroxyméthy        l-A2-oxazoline.     



  On laisse au repos pendant. une nuit, à la  température ambiante, un mélange composé  de 5 g de cette substance, de 35     em3    de       pyridine    sèche et de 8     ems    d'anhydride acéti  que. On traite ensuite le mélange réactionnel  avec de l'eau froide et on brasse l'huile qui  se sépare jusqu'à ce qu'elle     cristallise.    Le pro  duit cristallisé ainsi obtenu est la     (dl)-y-2,5-          diphényl-4-acétoxynnéthyl-J2-oxazoline.     



  Le produit brut peut être purifié si on le  désire, par recristallisation dans un mélange  d'eau et de méthanol.  



  On ajoute sous agitation 7,5 g de ladite       acétoxyméthyl-oxazoline    en petites portions à       35        cm3        d'acide        nitrique    à     100        %        en        mainte-          nant    la température en dessous de 10  C.  Après que toute     l'oxazoline    a été ajoutée, on  brasse le mélange réactionnel pendant une  demi-heure et on le verse sur de la glace.

   La  (dl)     -y-2-m-nitrophényl-4-acétoxyméthyl-5-p-          nitrophényl-42-oxazoline    insoluble et brute  ainsi obtenue est recueillie et ensuite purifiée  par recristallisation dans de l'éthanol.  



  On chauffe à reflux, pendant 16 heures,  5 g de ladite substance avec 50     cms    d'acide  chlorhydrique     61\T.    On laisse refroidir le mé  lange réactionnel, on élimine l'acide     nitro-          benzoïque    formé par filtration, et on rend  alcalin le filtrat à l'aide d'une solution  d'hydroxyde d'ammonium. On recueille le dl  V-1-p-nitrophényl-2-amino-propanediol-1,3 qui  s'est séparé et on le purifie par     recristallisa-          tion    dans de l'alcool; point de fusion:     140     5 C.

      <I>Exemple 2:</I>  20,9 g de     dl-y-phénylsérinate    d'éthyle  (ester éthylique de l'acide     y-a-amino-p-          hydroxy-p-phényl-propionique)    et<B>11,3</B> g de  chlorhydrate     d'acétimido-éthyl-éther    sont agi  tés dans 50     cms    de chloroforme sec pendant.  une demi-heure à 25  C. On filtre le mélange  réactionnel pour éliminer le chlorure d'ammo  nium insoluble et on distille le chloroforme du  filtrat dans le vide.

   L'huile résiduelle ainsi  obtenue est. la     dl-y-2-méthyl-5-phényl-4-carb-          éthoxy-d2-oxazoline.         On dissout 11,7 g de cette substance dans  500     em3    d'éther sec et on ajoute cette solution  à une solution de 1 g de     LiAIH4    dans 1250     ema     d'éther sec pendant une période de 3 heures  environ. On agite le mélange réactionnel pen  dant environ 1 heure, puis on décompose l'excès  du     LiAIH4    par l'addition soigneuse de 100     cm3     d'eau froide.

   On évapore le mélange     réaction-          ne    à siccité dans le     vide    et on extrait le résidu  complètement avec de l'éthanol absolu froid.  L'évaporation de l'alcool donne la     dl-y-2-mé-          thyl-    5 -     phényl    -     4-hydroxyméthyl-42-oxazoline     recherchée qui fond, après recristallisation,  dans de l'acétate d'éthyle, à 114  C.

   Au lien  d'évaporer à siccité le mélange réactionnel,  comme décrit ci-dessus, on peut distiller l'éther  dans le vide et extraire     l'hydroxyméthyl-oxa-          zoline    recherchée du résidu     aqueux    à l'aide  d'acétate d'éthyle.  



  On laisse au repos pendant une nuit à la  température ambiante un mélange composé de  15 g de cette dl -     q)    -     \?    -     méthy    1- 5 -     phényl    - 4  hydroxyméthyl-d2-oxazoline, de 120 cm?> de       pyridine    sèche et de 20     em3    d'anhydride acé  tique. On traite le mélange réactionnel avec  de l'eau froide et on reprend l'huile se sépa  rant dans de l'acétate d'éthyle. On sèche la  solution d'acétate d'éthyle, on distille ce der  nier et on purifie le produit cristallin résiduel  par     reeristallisation    dans un mélange     métha-          nol-eau;    point de fusion: 160  C.

   Le produit  ainsi obtenu est la     dl-y-2-méthyl-5-phényl-4-          acétoxyméthyl-42-oxazoline.     



  On ajoute sous agitation 12 g de ladite       acétoxyméthyl-oxazoline    en petites portions à       50        em3        d'acide        nitrique    à     100        %        en        mainte-          nant    la température en dessous de 10  C, et  de préférence entre 0 et 5  C. Après     que    toute       l'oxazoline    a été ajoutée, on brasse le mélange  réactionnel pendant une demi-heure et on le  verse ensuite sur de la glace.

   La     dl-y-2-méthyl-          5-p-nitrophényl-4-acétoxyméthyl-42    -     oxazoline     brute et insoluble ainsi obtenue est recueillie  et ensuite purifiée par recristallisation dans  de l'éthanol ou dans de l'acétate d'éthyle.  



  On chauffe au bain-marie et pendant. une  demi-heure 4,5 g de ladite     oxazoline    nitrée  avec 25     ems    d'acide chlorhydrique 5N. On    laisse refroidir le mélange réactionnel, on le  rend     ensuite    alcalin à l'aide d'une solution à       20        %        de        NaOH        et        on        recueille        la        base        libre     ainsi précipitée qui est le     dl-xq,-1-p-nitrophényl-          2-amino-propanediol-1.,

  3.    Après     recristallisa-          tion    dans de l'éthanol., ce composé fond à       140,15    C.

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation titi #j,-1-p-nitrophé- n@#1-2-amino-propanediol-1,3, caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester de l'acide y-@3- phényl fl-hydroxy-a-amino-propionique avec un imido-aleoyl-éther de formule: EMI0006.0067 où R représente un radical hydrocarbure, pour obtenir une V-5-phény l-4-carboalcox-v-42- oxazoline de formule:

   EMI0006.0072 en ce qu'on réduit le groupe ester de ladite oxazoline pour former la. V-5-phényl-4-hydrox#v- méthyl-d2-oxazoline correspondante, en ce qu'on soumet ce composé à une acylation de son groupe hy droxyle pour obtenir le com posé correspondant acylé, en ce qu'on traite ce dernier avec un agent de nitration pour introduire un groupe nitro dans la position para du groupe phényle se trouvant en posi tion 5, et en ce qu'on soumet.

   l'oxazoline nitrée ainsi obtenue à une hydrolyse totale, de façon à obtenir le zp-1-p-nitrophényl-2-amino-pro- panediol-1,3. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on utilise l'ester éthylique de l'acide yp-p-phény 1 f hydrox-y-a-amirio-pr opio- nique comme ester dudit acide.

   \?. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on utilise un benzimido-alcoyl- éther comme imido-éther de départ. 3. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on utilise un acétimido-alcoyl- ét.her comme imido-éther de départ. 4.

   Procédé selon la revendication et la sous-revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir avec l'ester de l'acide y)-p-phényl- fl-liy droxy-a-amino-propionique, du benzimido- éthyl-éther formé in situ par action d'un réactif alcalin sur le chlorhydrate de ce benz- imido-éthyl-éther. 5.

   Procédé selon la revendication et la sous-revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir avec l'ester de l'acide y,,-P-phényl- P-hydroxy-a-amino-propionique, de l'acétimido- éthyl-éther formé in situ par action d'un ré actif alcalin sur le chlorhydrate de cet acét- imido-éthyl-éther.