BE516840A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE DE PREPARATION D'UNE BETA-AMINOPROPIONAMIDE ET DE SES SELS. 



   La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une nouvelle beta-aminopropionamide de formule : 
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 qui fond à 115-120 C et dont le chlorhydrate a un point de fusion de 199-200 C. 



  Cette oxyisopropylamide montre des propriétés pharmacologiques précieuses,. par exemple, elle agit de la même manière que la Methergin, mais elle possède une toxicité sous-cutanée notablement plus basse que cette dernière. Elle montre notamment une forte contraction à l'utérus isolé déjà aux concentrations inférieures à   10-1 @   par cm3 de liquide de bain. A l'opposé de la Methergin, l'oxyisopropylamide I ne possède aucune activité adrenolytique. 



   G. B.   Marini-Bettolo,   S.   Chiavarelli   et F.   Bovet-Nitti   ont obtenu par réaction de la   N-méthyl-N-   [1,2,3,4-tétrahydronaphtyl-(2)] -amine avec la N-(2'-oxyisopropyl)-beta-bromopropionamide une substance bouillant à 150- 165 C sous 0,5 mm dont le chlorhydrate fond vers 100 C et à laquelle ils donnent la constitution I [ G.81, p. 587 (1951)}. 



   D'après ces constantes physiques, I'oxyisopropylamide trouvée par G. B. Marini et ses collaborateurs ne peut pas être identique à la substance I que l'on vient de trouver. Pour ces deux composés différents, il peut s'agir éventuellement de   stéréoisomères',   

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On exécute de la manière suivante le procédé faisant l'objet de la présente invention : par réaction d'une   N-(oxyisopropyl)acrylamide   de formule :

   
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 dans laquelle R représente un radical facilement séparable par hydrogénolyse, par exemple un radical benzyle,   benzhydryle,     trityle,   avec la N-méthyl-N- [1,2,3,4-tétrahydronaphthyl-(2)] -amine en présence d'une base d'ammonium quaternaire, on obtient l'oxyisopropylamide de l'acide beta-aminopropinique substitué correspondant et on sépare ensuite le radical R du produit de la réaction par hydrogénation catalytique. 



   On peut encore modifier le procédé décrit en faisant réagir, au lieu d'une acrylamide II, un composé qui dans les conditions de la réactionpermet d'aboutir à une acrylamide, à savoir par exemple une btea-halogénopropionamide en présence de base de naphtylamine en excès ou une béta-oxy-propionamide. Comme base   d'ammonium     quaternaire,,   nécessaire comme accélérateur de condensation, on utilise par exemple une base de tétraalkylammonium ou de   trialkylbenzylammonium.   



   La scission hydrogénolytique du radical R se fait de préférence en solution alcoolique acide, par exemple en solution éthylique chlorhydrique, avec de l'hydrogène en présence de charbon palladié. 



   L'hydrogénation étant achevée, on peut isoler l'oxyisopropylamide libre à l'état de base ou la convertir en sel d'un acide. Les sels d'acides, par exemple le chlorhydrate et aussi le citrate, conviennent bien pour purifier la base et peuvent servir à la préparation de solutions injectables. 



    Exemple   a) - On dissout 100 g de l-benzyloxy-2-aminopropane (point d'ébullition : 114-115 C sous 13 mm) et 92 g de triéthylamine dans 80   cm3 d'éther   absolu. A cette solution on ajoute goutte à goutte, tout en   agitant -et   refroidissant, 55 g de chlorure d'acrylyle dans 500 cm3 d'éther absolu. On agite pendant une heure, sépare par filtration sous vide le chlorhydrate de triéthylamine, agite la solution éthérée avec une solution diluée de carbonate de sodium et de l'eau,puis on sèche. Après avoir chassé l'éther, on distille sous vide poussé.

   On obtient la N-[1-benzyloxypropyl-(2)] acrylamide sous forme d'une huile incolore, bouillant à 138-140 C sous   0,08   mm et qui, après repos prolongé, se solidifie en cristaux fondant à   27-30 C.   b) - On peut encore obtenir la N-(2-benzyloxyisopropyl) acrylamide de la manière suivante : on ajoute goutte à goutte, en l'espace de   45   minutes avec agitation et en l'absence d'humidité entre-5 et   -10 C,   15,4 g de chlorure de beta-chloropropionyle, en solution dans 60 cm3 de benzène absolu, dans un mélange de   20,0   g de   1-benzyloxy-2-aminopropane,   30,6 g de   triéthylamine   et 60 cm3 de benzène absolu. On agite pendant une heure à 20 C, puis ensuite pendant une heure à la température d'ébullition.

   On sépare par filtration sous vide le précipité de chlorhydrate de triéthylamine et on l'extrait au benzène. On chasse par vaporisation le benzène des solutions benzéniques réunies et on fractionne le résidu sous vide poussé. On obtient en moyenne un rendement de 80% en N-(2-benzyloxyisopropyl) acrylamide pure. c) - On chauffe au bain de vapeur pendant 16 heures 20 g de l'acrylamide obtenue suivant a) ou b), avec 29,4 g de N-méthyl-N-[1,2,3,4-tétrahydronaphtyl (2)] -amine et quelques gouttes d'hydroxyde de triméthylben-   zylammonium.   Après refroidissement on triture le mélange réactionnel avec 300 cm3 d'acide chlorhydrique   2N,   jusqu'à consistance épaisse.

   On filtre sous vide la pâte cristalline formée, lave avec de l'acide chlorhydrique 2N et un, 

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 peu d'eau et on dissout ensuite dans 600 cm3 d'eau chaude. Après filtration avec du charbon on ajoute 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et on refroi- 
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 dit. On obtient ainsi 23,à 24 g de chlorhydrate de la (2-benyloxyisoprop-yl) amide de l'acide Nméthyl N C 1,2,3,ltétrahydrQnaphtyl(2)-béta-aminopro- pionique, soit 60% de la théorie. Le sel ainsi préparé formede petits cristaux lamellaires blancs à partir d'éthanol, fondant à 214-215 C 
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 Analyse : Cz4H33 zN2Cl (416, 9 N : calc. 6,72% trouvé 6,91% Cl: 8,50% " 8,73% d) - On hydrogénise à 20 C sous la pression normale 8 g du composé obtenu en c) dans 70 cm3 d'éthanol pur avec une pointe de spatule de charbon palladié à 5%.

   Après peu de temps l'absorption d'une mole d'hydrogène est achevée. On filtre sous vide le catalyseur, neutralise   le,filtrat   avec de la soude caustique concentrée et évapore sous vide. On reprend le résidu avec 
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 du benzène ou du chloroforme, évapore'l'éluat et triture le résidu avec de l'éther. On recristallise la masse épaisse à partir d'ester acétique ou d'acétone. On obtient ainsi 5 à 6 g de la   (2-oxyisopropyl)amide   de l'acide N- 
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 métYyl I- 1,,3,4-tétralydronaphtyl-(z) ¯ - bgta-aminopropionique. Tel qu'il est obtenu, le composé fond vers 115-120 C; son chloroplatinate recristallisé à partir d'alcool fond à 175-177 C, et son chlorhydrate, recristallisé à partir d'alcool, fond à 199-200 C. 



  Analyse de la base : C17H26O2N2 (290,39) calc.   C 70,31   H 9,02 N 9,65% trouvé:C 70,40 H 9,22 N 9,65% Analyse du chlorhydrate :   C17H2702N2C1     (326,86)     calc. :   N 8,57 trouvé N 8,62% "   Cl 10,85   " Cl lo,73% 
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 Analyse du chloroplatinate :

   C 34 H 54 0 4 N 4 CI 6 Pt (990,77)   cale.   N 5,65 trouvé N   5,37%     "   Cl 21,47 " Cl 12,42% 
REVENDICATIONS. l.- Procédé de préparation d'une nouvelle   bêta-aminopropionamide   de formule : 
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 qui à l'état libre fond à 115-120 C et à l'état de chlorhydrate à 199-200 C, caractérisé en ce qu'on fait réagir une   N-(oxyisopropyl)acrylamide   de formule : 
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 dans laquelle R représente un radical facilement séparable par   bydrogénolyse,   
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 avec de la N-méthyl-N 1,2,3,4-tétrahydronaphtyl-(2)] amine en présence d'une base d'ammonium quaternaire pour obtenir l'oxyisopropylainide de l'acide 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. bêta-aminopropionique substitué correspondant et en ce qu'on sépare ensuite <Desc/Clms Page number 4> le radical R du produit réactionnel par hydrogénation catalytique.--- 2. - Variante du procédé suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'à la place d'une acrylamide on fait intervenir dans la réaction un composé capable de produire une telle acrylamide dans les conditions réactionnelles.