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ACETAMIDO DIOLS ET PROCEDE POUR LEUR PREPARATION.
La présente invention se rapporte à des haloacétamido-diols et à des procédés destinés à leur préparation. Elle se rapporte plus particuliè- rement à des haloacétamido-diols de formule :
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Les techniciens se rendront compte que les produits de la pré- sente invention et les matières premières utilisées pour leur fabrication peuvent exister sous des formes isomères de structure ou diastéréoisomères et isomères optiques. La présente invention se rapporte à des produits pos- sédant la forme diastéreoisomère trans, le terme "trans" étant ici synonyme de "thréo", également utilisée par les chimistes pour la -désignation de cette forme particulière diastéréoisomère.
Les diastéréoisomères trans sont représentés par les composés dans lesquels les deux groupes les plus forte- ment polaires fixés sur les atomes de carbone asymétrique se trouvent de part et d'autre du plan passant par les deux atomes de ccarbone.
En raison de la difficulté de représenter les formes isomères optiques et diastéréoisomères sous forme graphique, on utilisera dans la présente description les formules développées habituelles, avec une nota- tion placée au-dessous ou à côté de la formule indiquant la configuration de structure et optique du composé. Quand il n'y a pas d'indication opti- que, celà signifie que la formule doit être prise dans un sens générique, c'est-à-dire comme comprenant à la fois chacun des isomères séparés lévogyre (1) et dextrogyre (d) , ainsi que leur mélange racémique.
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Conformément à la présente invention, on obtient les haloacé- tamido-diols de formule :
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par haloacétylation directe'ou par stades d'un. amido-diol de formule :
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L'haloacétylation directe de l'amino-diol, c'est-à-dire l'introduction si- multanée de deux groupes haloacétyle identiques s'effectue en faisant réa- gir l'amino-diol avec un anhydride haloacétique à basse température. La réac- tion peut être effectuée dans des conditions anhydres ou aqueuses. Si on l'effectue dans des conditions anhydres, la température doit être maintenue au dessous de 60 C. et l'on doit éviter de grands excès d'agent acétylant.
Il suffit généralement de chauffer le mélange réactionnel pendant environ 10 minutes à 40-50 C. pour provoquer la réaction. Quand la réaction est effectuée dans des conditions aqueuses, il est préférable d'utiliser un ca- talyseur alcalin tel qu'un sel de métal alcalin d'un acide organique ou un bicarbonate ou carbonate alcalin ou alcalino-terreux.
Quand on désire fixer deux groupes haloacétyle différents sur les deux atomes d'azote, on effectue l'haloacétylation par stades. On peut également appliquer ce procédé quand les groupes haloacétyle sont identi- ques, mais il est ordinairement plus expéditif d'appliquer le procédé d'ha- loacétylation directe décrit ci-dessus.
Pour effectuer l'haloacétylation par stades, il est possible d'haloacétyler en premier soit le groupe amino aliphatique, soit le groupe amino aromatique.. Il est préférable d'haloacétyler en premier le groupe ami- no aromatique, en raison de l'instabilité relative dès trans-1-p-amino-phé-
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nyl-2-haloacétamidopropane-l.3-diols. Dans l'haloacétylation sélective, on fait réagir le groupe amino aromatique du trans-1-p-aminophényl-2-aminopro- pane-1.3-diol avec un anhydride haloacétique ou un halogénure haloacétique, dans des conditions aqueuses, en présence d'au moins un équivalent d'un aci- de minéral tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et analo- gue.
Le produit ainsi obtenu est un sel d'acide minéral du trans-l-p-haloa- cétamido-phényl-2-aminopropane-1.3-diol. Pour transformer ce produit en
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trans-1-p-haloacétamidophényl-2-haloacétamidopropane-a1.3-diol, on neutralise le sel et on fait réagir la base libre avec un ester alcoylique inférieur d'un acide haloacétique, dans des conditions anhydres.
D'une manière géné- rale, il est plus commode d'effectuer simultanément les opérations de neu- tralisation et d'haloacétylation en dissolvant le sel d'acide minéral du
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trans-l-haloacétamidophényl-2-aminopropane-1.3-diol au -sein d'un solvant organique anhydre tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc., con- tenant au moins un équivalent d'un alcoxyde de métal alcalin, puis en trai- tant le mélange au moyen d'un ester alcoylique inférieur d'un acide haloacé- tique. La température au cours du premier stade d'haloacétylation est main- tenue de préférence au dessous de 35 C. alors que dans le second stade d'a- cétylation on peut utiliser une température allant jusqu'à 100 C. environ.
Toutefois, dans le second stade d'halo-acétylation, on obtient les meilleurs résultats quand la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 35 C.
Au lieu de faire-appel à un ester alcoylique d'un acide haloacétique à ti- tre d'agent acylant dans la seconde haloacétylation, on peut utiliser un
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halogénure d'haloacétyle ou un anhydride haloacétiqueo Dans ce cas, on ef- fectue de préférence la réaction dans des conditions anhydres à températu- re relativement basse. On peut, si on le veut, utiliser également l'anhy- dride dans des conditions aqueuses, de préférence en présence d'un catalyseur basique.
Pour haloacétyler d'abord le groupe amino aliphatique, puis le groupe amino aromatique, on fait d'abord réagir le trans-l-p-aminophényl- 2-aminopropane-1.3-diol avec un ester alcoylique inférieur d'un acide haloa- cétique dans des conditions anhydres. La température au cours de la réaction ne doit pas dépasser 100 C. Un solvant n'est pas nécessaire mais on peut en utiliser un, si on le veut. On peut citer à titre de solvants convenables le méthanol,-l'éthanol, l'isopropanol, l'acétate d'éthyle, etc.
Le second stade, c'est-à-dire l'haloacétylation du trans-l-p-aminophényl-2-haloacéts- midopropane-1.3-diol, est effectué en faisant réagir le composé ci-dessus mentionné avec un anhydride haloacétique, dans les mêmes conditions que celles utilisées pour l'haloacétylation directe des deux groupes amino.
Les produits de la présente invention constituent des antibio- tiques intéressants. Ils sont insipides et peuvent être administrés par voie orale. Leur caractère insipide est particulièrement intéressant quand ces composés sont administrés par voie orale à des enfants ou des patients incapables d'avaler des cachets.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.' Exemple 1.
(a) On verse lentement 173 go d'anhydride dichloro-acétique dans une suspension de 33,3 g. de (1)-trans-l-p-aminophényl-2-aminopropane- lo3-diol au sein de 750 ce. d'acétate d'éthyle. La température s'élève à 50 C. environ et on laisse le mélange à cette température pendant environ 10 minutes. On chasse le solvant par distillation;sous vide et on lave le résidu au moyen d'éther de pétrole. On dissout laamtière insoluble dans 1 litre d'acétone aqueuse à 50% et on règle le pH de la solution à 7 au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium. On abandonne la solution au repos pendant la nuit à 10 C. puis on l'évapore sous vide jusqu'% siccité. On lave le résidu au moyen de 200 cc. d'eau puis.au moyen d'éther de pétrole.
On peut purifier, si on le veut, le trans-l-p-dichloro-acétamidophényl-2- dichloroacétamidopropane-1.3-diol ainsi obtenu par recristallisation au sein d'éthanol à 50%. Point de fusion, 174-175 C. ([alpha])D 28 = +10 92 dans l'alcool absolu. Ce composé a pour formule :
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(b) On dissout 8 g. de (1)-trans-l-p-aminophényl-2-aminopro- pane-1.3-diol et 7 go de dichloroacétate de méthyle dans du méthanol abso- lu et on fait bouillir la solution au reflux pendant 15 minutes. On chasse le solvant par distillation sous vide, on dissout le résidu dans 50 cc. d'éthanol absolu et on acidifie la solution au moyen d'acide chlorhydrique alcoolique.
On recueille le chlorhydrate de (1)-trans-l-p-aminophényl-2- dichloroacétamidopropane-1.3-diol qui se sépare, on le lave au moyen d'é- ther anhydre et on le sèche immédiatement sous vide. Le produit est très instable. Le produit est très instable; il fond à 1000 C. environ en se de composante Il a pour formule :
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(c) On ajoute 5,27 g. d'anhydride dichloroacétique, lente-
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ment, a 15 C., à une solution formée de 3,66 g. de (1)-trans-i->amino- phényl-2-aminopropane-1.3-diol, 25 cc. d'eau et 10 ce. d'acide chlorhydri- que 2 N et on abandonne le mélange au repos à la température ambiante pen- dant 15 minutes. On épuise le mélange réactionnel avec de l'éther, on re- jette les extraits éthérés et on évapore la phase aqueuse sous vide jus- qu'à siccité.
On reprend l'huile visqueuse résiduelle au moyen d'éthanol absolu et on acidifie la solution au moyen d'acide chlorhydrique alcooli- que. On ajoute au mélange de l'isopropanol et on chasse l'éthanol par dis- tillation. On refroidit le résidu et on recueille le chlorhydrate cristal-
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lisé de (1)-tran-3-rdichloroacétamidophényl 2-aminopropane-1.3-diol.
Ce composé, qui a pour formule :
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peut être purifié par recristallisation au sein d'un mélange d'éthanol ab- solu et d'isopropanol.
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On dissout 0,746 g. de chlorhydrate de (1)-trans-1--d3.chloroa- cétamidophényl-2-aminopropane-l.3-diol dans 25 ce. d'éthanol absolu et on verse la solution dans une solution de 0,053 g. de sodium. dans 25 cc. d'é- thanol absolu, puis on enlève par filtration le précipité de chlorure de sodium formé. On ajoute au filtrat 0,372 g. de dichloroacétate de méthyle et on abandonne le mélange réactionnel au repos à la température ambiante pendant 48 heures, On chasse le solvant par distillation sous vide et on triture le résidu avec de l'éther de pétrole. On recueille le (1)-trans-1-
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prdiehloroaeétamidophényl-2-diehloroacétamidopropane-1.3-diol et on le pu- rifie par recristallisation au sein d'éthanol aqueux. Point de fusion, 174- 1750 C.
Exemple 2.
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On ajoute 0,746 g. de chlorhydrate de C!:)-trans-l-J2.-dichloroa- cétamidophényl-2-aminopropane-1.3-diol (préparé comme il est décrit dans l'exemple 1(c)) dissous dans 25 ce. d'éthanol absolu à une solution de 0,053 g. de sodium dissous dans 25 cc. d'éthanol absolu. On enlève par fil- tration le chlorure de sodium qui précipite et on ajoute au filtrat 0,6 g. de dibromoacétate de méthyle. On chauffe le mélange réactionnel au bain- marie pendant 45 minutes, puis on chasse le solvant par distillation sous vide. On lave le résidu au moyen d'éther de pétrole et on recueille la ma-
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tière insoluble qui consiste en (1)-trans-1-rdichloroâcétamido-phnyl- dibromoacétam.,dopropane-1.3-diol.
Ce composé a pour formule :
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C'est un solide cristallisé blanc. On peut le purifier par recristallisa- tion au sein d'éthanol à 50%.
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Exemple 3.
On ajoute lentement 7,65 go d'anhydride difluoro-acétique, en
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agitant, à la Cm9 à une solution formée de 7,32 go de (1¯)transl am3.no phényl-2-aminopropane--l,,3-diol, 50 oc. d'eau et 20 ce. diacide' chlorhydri- que 2N. On abandonne le mélange au repos à la température ambiante pendant 15 minutes, on l'épuise à l'éther et on rejette les extraits éthérés. On é- vapore la solution aqueuse sous vide jusqu'à siccité et on reprend le rési- du au sein d'isopropanol anhydre. On chasse par distillation une petite quantité d'isopropanol et on acidifie le résidu au moyen d'acide chlorhy- drique en solution isopropanolique anhydre.
On recueille le chlorhydrate de
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(i)mtransl pmdluoroacétamidophényl ami.tZOpropane-lo3-diol qui se sépare et on-le purifie par recristallisation au sein d'un mélange anhydre d'iso- propanol et d'éthanol. Ce composéa pour formule :
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On verse 1,4 g. de chlorhydrate de (2,)-trans-l-]27-difluorôacé- tam.dophényl 2mam3.nopropane-la3d.ol dissous dans 25 ce. d'éthanol absolu dans 0,11 g. de sodium dissous dans 25 ce. d'éthanol absolu-. On enlève le chlorure de sodium par filtration et on chasse rapidement par évaporation l'éthanol de la solution, sous pression réduite. On reprend le résidu au moyen de 20 cc. d'acétate d'éthyle et on refroidit le mélange à 0 C.
On ajoute alors par petites portions, en agitant, en l'espace de dix minutes, 0,5 ce. de chlorure d'iodoacétyleo On abandonne le mélange réactionnel au repos pendant une demi-heure, puis on évapore sous vide jusqu'à siccitéo On lave le résidu au moyen d'acide sulfurique 0,1 N et on purifie le (1)-trans-l-p
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difluoroacétamidophényl-2-iodo-acétamidopropane-1.3-diol insoluble par plu- sieurs recristallisations au sein d'éthanol aqueux. Ce composé a pour formule :
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Exemple 4.
On verse lentement,en agitant, 86 g. d'anhydride dichloroa
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cétique dans 16,7 g. de (¯d3-.)trans9l am.nophényl 2amluopropanel,3-d.o1 dans 400 ces d'acétate d'éthyle. On laisse la température du mélange réac- , tionnel s'élever vers 40 C. environ et on le maintient à cette température pendant 10 minutes environ. On chasse le solvant par distillation sous vide et on lave le résidu au moyen d'éther de pétrole. On recueille la matière insoluble;, on la dissout dans 500 cc. d'acétone aqueuse à 50% et on règle le pH de la solution à 7 au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium. On abandonne la solution au repos pendant la nuit à 10 C., puis on l'évapore sous vide jusqu'à siccité. On lave le résidu à l'eau, puis à l'éther de
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pétrole et on le sèche.
On purifie le (cl)transl dzchloroacétam3.dophényl 2-dichloroacétamidopropane--l-3-diol ainsi obtenu par recristallisation au sein d'éthanol aqueux. Ce composé a pour formule :
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Les trans-1-p-aminophényl-2-avànopropane-1.3-diols utilisés à titre de matières premières dans la présente invention peuvent être prépa- rés par réduction des trans=-1-nitrophényl-2-am3n.opropane-l.3-diols corres- pondants.
C'est ainsi que le (1)-trans-eI LraminophényL-2= aminopropane-l.3- diol, qui est utilisé à titre de matière première dans les exemples 1 et 3, peut être préparé de la manière suivante :
On dispose dans une bouteille à hydrogénation un mélange formé
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de 25 g. de (1¯)-trans-1-Lrn..trophényî 2-amno-propan.e-1.3-d.ol, 2,3 g. d'un catalyseur d'hydrogénation formé de palladium déposé sur du charbon de bois et 500 cc. de méthanol absolu, et on l'agite au moyen d'hydrogène gazeux sous une pression de 3,5 kg/cm2. La réaction est fortement exothermique et 0,36 moles d'hydrogène sont absorbées en l'espace d'une demi-heure. On refroidit le mélange, on enlève le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat
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sous vide jusqu'à siccité.
Le résidu consiste en (1)-trans-1-g-aminophényl- 2-aminopropane-1.3-diol qu'on peut purifier par recristallisation au sein d'éthanol aqueux à 50%. Point de fusion 134-136 C.