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AGENT DESTINE A LA RADIO-DIAGNOSE.
La présente invention se rapporte à un groupe nouveau de composés possédant des propriétés de contraste aux rayons X et à leur procédé de fabricationo
Elle se rapporte plus spécialement à des acides gras phényliques polyiodés possédant une sélectivité spécifique permettant de rendre visible la vésicule biliaireo Ils rendent en même temps visible le canal cholédoque,
ce qui est particulièrement intéressant car cette propriété n'avait pas été jusqu'ici constatée dans le cas des colorants utilisés en clinique pour rendre visible la vésicule biliaireo
Les composés suivant l'invention comprennent les acides libres et les sels de formules générales s
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dans lesquelles R est un groupe alcoyle inférieur contenant 1 à 5 atomes de carbone et Z est de 19hydrogène ou un métal alcalin ou alcalino-terreux tel que le sodium, le potassium, le lithium,\) le calcium ou le magnésium, Z'étant une amine non toxiqueo Dans ce groupe limité de composés, les substances dans lesquelles R est égal à 2 ou à 3 manifestent l'association la plus favorite
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de propriétés,
c'à-dire l'absence de toxicité et de réactions secondaires, l'absence nette de colorant non absorbé dans le colon et le maximum de visibilité conféré à la vésicule et aux canaux biliaires.
On peut préparer les composés suivant l'invention à partir de la m-hydroxy-benzàldéhyde au moyen de la série de réactions suivante : (1)
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n, dans ces formules, étant un nombre entier compris entre 0 et 4.
On peut effectuer la condensation initiale de la m-hydroxybenzaldéhyde avec le sel de métal alcalin de l'acide aliphatique ou avec 1-la- cide libre en utilisant une quantité équivalente d'acétate de potassium ou de triéthylamineo Bien que ce dernier procédé donne des rendements en acide cinnamique substitué qui ne sont pas comparables avec ceux que donne le procédé au sel de métal alcalin, le procédé à l'acide libre offre cet avantage qu'il n'est pas nécessaire de préparer le sel de métal alcalin dans des conditions anhydreso La réduction de l'acide cinnamique en acide propionique peut être effectuée par l'un quelconque des procédés connus d'hydrogénation catalytique, tels que ceux comportant l'utilisation, à titre de catalyseur, du nickel de Raney en solution alcaline ou alcoolique,
l'oxyde de platine en milieu alcoolique, l'alliage de Raney ou nickel-aluminium en solution alcaline, ou encore l'amalgame de sodiumo Les acides propioniques substitués sont pour la plupart des solides à faible point de fusion et on a constaté qu'il était avantageux pour fabriquer ces composés en fortes quantités de purifier l'acide cinnamique avant de le réduire afin de permettre l'iodage direct du produit de réduction sans recourir à une purification quelconque de ce produito Ceci est possible, quel que soit le procédé appliqué à la réduction, du fait que le produit réduit peut être isolé du mélange réactionnel par extraction à l'éthero On peut, dans certains cas, utiliser directe-
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ment le produit ce la réduction en solution alcaline en vue de l'iodage,
après élimination du catalyseur et réglage convenable de la concentration en base.
L'iodage des acides propioniques substitués peut être effectué au moyen du procédé à l'iode en solution d'iodure de potassium aloalinisée ou à l'aide du monochlorure d'iode en solution acide étendue. Ces deux procédés donnent parfois une certaine quantité de composés diiodé, probablement en position 2040 Un nouveau iodage de ce composé diisodé donnera alors le composé triiodéo Les composés triiodés suivant l'invention s'obtiennent à l'état de solides cristallisés blancs ou beiges, solubles dans la solution de bicarbonate de sodium et dans les solvants organiques usuels.
Les composés suivant l'invention s'administrent de préférence à l'état diacide libre sous forme de comprimés contenant les excipients et les liants habituels-amidons, sucres gommes, savons, etc. Ils peuvent être également administrés à l'état de sels de sodium ou de calcium ou de sels d'amines non toxiques telles que la mono-., la di- et la tri-éthanolamine et les propanolamines correspondanteso Une autre forme pharmaceutique très convenable de ces composés est une suspension des acides libres ou des sels, chaque suspension contenant environ 3 go d'acide libre et un peu plus de sel correspondant à son poids moléculaire supérieuro
Cet agent de diagnose en poudre peut être dissous ou mis en suspension dans du lait, de l'eau,
du jus d'orange ou autres liduides potables ; les acides libres peuvent également être mis en ampoules de 15 cc., en suspension dans de l'eau contenant de la pectine, de la méthyl-cellulose ou du kaolin, ou autres préparations antacides en suspension. Avec une dose de 3 go environ, on peut obtenir une radiographie satisfaisante au bout de dix à seize heureso
Les exemples suivants fournissent une description plus détaillée, et à titre d'illustration, de procédés satisfaisants de fabrication des composés suivant l'invention. EXEMPLE l.-
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Acide alpha-éthZl-beta-(2.4.6.-triiodo- droxv-phé=l) propio- Digue.
L'acide alpha-éthyl-m-hydroxycinnamique intermédiaire se prépare de la manière suivante: on chauffe 244 g (2 mols) de m-hydroxybenzaldéhyde, 222 go (2 mois) de butyrate de sodium anhydre et 937 go (6 mols) d'anhydride butyrique à 115-120 C. enagitant pendant vingt heureso Après décomposition du mélange réactionnel au moyen d'eau, on chasse l'excès d'acide butyrique par entraînement à la vapeur d'eauo On alcalinise le composé butyroxy résiduel au moyen d'hydroxyde de sodium concentré et on chauffe au bain-marie en agitant pendant six heures jusqu'à ce que l'hydrolyse soit terminéeo L'acidification provoque la séparation du produit à l'état huileux;
on l'extrait par le chloroformée Le résidu chloroformique est soumis à l'entraînement par la vapeur d'eau pour enlever une nouvelle quantité d'acide butyrique et le résidu semi-solide est dissous dans une solution de bicarbonate de sodium que l'on traite au moyen de charbon de bois, filtre et acidifieo On fait recristalliser l'acide alpha-éthyl-3-hydroxypinnamique solide au sein de l'eau et on l'obtient à l'état de composé cristallisé d'une couleur allant du blanc au jaune pâleo
La réduction de l'acide cinnamique en acide alpha-éthyl-bêta- (3-hydroxyphényl) propionique est effectuée comme suit lo) Alliage au nickel de Raneyo On dissout 20 go d'acide alpha- éthyl-3-hydroxycinnamique dans 2320 cc.
d'une solution d'hydroxyde de sodium à 5 % et on réduit au moyen de 70 go d'alliage nickel-aluminium de Raneyo On sépare le nickel par filtration, on acidifie le filtrat au moyen d'acide chlorhydrique et on épuise à l'éthero On évapore à sec l'extrait éthéré et on utilise le résidu gommeux obtenu sans autre purification dans l'opération d'iodageo
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2.) Hydrogénation catalytique. On dissout l'acide alpha-éthyl- 3-hydroxy-cinnamique dans une quantité suffisante d'une solution à 5 % d'hyhydroxyde de sodium pour neutraliser à la fois les groupes acide carboxylique et phénolique. On ajoute 10 % de catalyseur au nickel de Raney et la réduction s'effectue à la température ambiante sous faible pression.
Après filtration du catalyseur,on peut utiliser la solution directement dans l'opération d'iodage en appliquant le procédé à l'iode et à l'iodure de potassium.
Un autre procédé d'iodage consiste à acidifier la solution alcaline et à utiliser directement le produit semi-solide dans le procédé au monochlorure d'iodeo Iodage (1) Procédé à l'iode et à l'iodure de potassium. On utilise directement la solution alcaline provenant de la réduction au moyen du catalyseur au nickel de Raneyo On rajoute à 0,1 mol 25 g de base et on règle le volume à 800 ce. On prépare une solution de 76,2 g d'iode et de 76,2 g. d'iodure de potassium dans 400 ce. d'eau et on ajoute la solution d'iode et d'iodu- re de potassium au composé hydroxylé, lentement et en agitant. L'addition de la solution iodique terminée, on ajoute de la glace au mélange réactionnel, puis on acidifie à l'aide de bisulfite de sodium.
On purifie le produit filtré par dissolution dans le bicarbonate de sodium et blanchiment au bisulfite de sodium et au charbon de bois. On fait finalement recristalliser le composé triiodé au sein d'un mélange hydrométhanolique et on l'obtient à l'état de solide blanc cristalliséo (2) Procédé au monochlorure d'iode. A 10 g. du produit de réduction en suspension au sein de 32,5 ce. d'acide chlorhydrique 6 N. à 70 C., on ajoute une solution de 28,8 g. de mono chlorure d'iode dans 62,5 cc. d'acide chlorhydrique 6 No On agite le mélange et on le maintient à 70 C pendant une heure, puis on ajoute 148 ce. d'eau en l'espace de 15 minutes.
On ajoute au cours des cinq heures qui suivent 295 ce. d'eau et 8,2 g. de monochlorure d'iodeo La matière insoluble cristallise par refroidissement; on la filtre et on dissout le produit brut dans une solution de bicarbonate de sodium, en chauffant, on blanchit au moyen de bisulfite de sodium, on traite par le charbon de bois et on filtre. L'acidification donne un produit beige clair qui, recristallisé d'abord au sein d'un mélange hydrométhanolique, puis d'un mélange de benzène et d'éther de pétrole, donne le composé triiodé sous forme d'un composé cristallisé blanc.
EXEMPLE 20-
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Acide alpha-méth:vl-bêta-(284,,6-triiodo-3-h:vdrox:v-phén:vl) pro. i- onioue.
On prépare ce composé suivant le procédé de l'exemple 1 en remplaçant par l'anhydride propionique et le propionate de sodium anhydre les composés butyriques de cet exemple. On obtient le composé triiodo sous la forme d'un solide cristallisé blanc après recristallisation au sein d'un mélange de benzène et d'éther de pétrole.
On utilise dans la préparation de l'acide alpha-méthyl-m-hydroxycinnamique intermédiaire le procédé au sel de métal alcalin anhydre, ainsi que le procédé à l'acide libre. Ce dernier procédé s'effectue de la manière suivante.- on chauffe pendant 25 à 30 heures entre 120 et 125 C. un mélange de 244 go (2 mols) de m-hydroxy-benzaldéhyde, 178 g. (2 mols) d'acide propionique, 780 go (6 mols) d'anhydride propionique et 202 g. de triéthylamine anhydreo On refroidit à 60 C. environ et on décompose avec précaution au moyen d'eau tiède, puis on soumet le mélange obtenu à l'entraînement à la vapeur d'eauo On traite ensuite le résidu de cet entraînement comme il est décrit pour le procédé au sel de sodium dans 1 'exemple 1.
EXEMPLE 3
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Acide alpha-n-butrl-béta-o.a6-trüodo-3-hydroxy-phénvl)pro- pionique.
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L'intermédiaire nécessaire, à savoir l'acide alpha-n-butyl-mhydroxycinnamique se prépare par le procédé de l'exemple 1 au moyen d'acide caproïque anhydre et d'anhydride caproïque.
Les opérations de réduction et d'iodage s'effectuent exactement comme il est décrit dans l'exemple 1.
Le procédé le meilleur est l'hydrogénation catalytique au moyen de nickel de Raney à titre de catalyseur et l'iodage au moyen de chl-orure d'iode au sein d'acide chlorhydrique étenduo L'acide triiodé est un composé cristallisé de couleur beige pâle recristallisable au sein d'un mélange de chloroforme et d'éther de pétroleo EXEMPLE 4
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Acide alphaisOprotwl-béta- 204o6o-trüodo-3-hdroxv uhên.vl) propionique.
Ce composé triodé se prépare par le procédé de l'exemple 1 au
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moyen d'acide isovalérique et d'anhydride isovaléri'queo L'acide triibaopro- pionique est un composé cristallisé blanc après recristallisation au sein d'un mélange de benzène et d'éther de pétroleo EXEMPLE 50
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Acide alpha-n-propvl-bêta-(204o6-triiodo-3-hvdroxvphénvl) propioniqueo
Préparé par le procédé de l'exemple à l'aide d'acide valérique et d'anhydride valérique,ce composé triiodé est un solide cristallisé blanc que l'on peut faire recristalliser au sein d'un mélange de benzène et d'éther de pétroleo
On peut modifier le procédé ci-dessus en utilisant la 3-hydroxy-
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2o4o6-triiodo-benzalfiéhyde, mais on doit alors prendre soin qu'il ne se pro- duise pas,
au cours de l'hydrogénation de l'acide triiodocinnamique obtenu, de séparation d'iodeo
Bien que le procédé décrit ci-dessus représente le mode industriel préféré de préparation des produits perfectionnés suivant l'invention, ceux-ci peuvent être également fabriqués par les procédés représentés par la série suivante des-réactions 2 à 60
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On peut préparer le composé d'une manière connue par mise en réaction de la mi-nitrobenzaldéhyde avec, par exemple, de l'anhydride butyrique et du butyrate de sodium de manière à obtenir l'acide alpha-éthyl-m-nitrocinnami- que.
Celui-ci est réduit en solution éthérée au moyen d'hydrogène en présence de nickel de Raney avec formation d'acide alpha-éthyl-bêta-(3-amino-phényl) propionique qui, traité au moyen de monochlorure d'iodes donne l'acide. alpha-
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éthyl-bêta-(2046-triiodo-3-awinophényl) propionique (Ia) conformément aux équations suivantes:
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Après la m-hydroxybenzaldéhyde à titre de matière première, le procédé (1) peut être modifié-de la manière suivante:
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Avec la m-aminobenzaldéhyde, l'iodage initial suivi de condensation, de diazotation et d'hydrolyse donnent un autre procéde représenté par les équations suivantes:
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Comme indiqué en (4) 1'intermédiaire VI, par diazotation et hydrolyse, donne 1'intermédiaire IV du procédé (3).
A l'aide des esters de l'acide malonique, la m-hydroxy-benzaldéhyde, de préférence sous forme d'éther, par exemple d'éther alcoylique inférieur, peut être transformée en composé II, ainsi que le montre la série suivante
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de réactions : OG OCH3 CE COOC2 H5 NaOG2H5 0- COOC2H ###f / 25 (5) ....
GHO COOG2H5 ... =\ Cool5 CH2 COOC2H C00CH5 OCH3 NaOC2H5 LOCH3 COOC2H5 OCH3 NaOC2H5 QOG JK CH2 COOCHS CH58r 1 COOC H Pyridine / JL 1 25 Pyridine COOC2H COOC2H5 1 HBr C0002H5 1
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On peut évidemment faire varier le substituant en position alpha du composé II en utilisant des diesters de l'acide malonique à substituant différento Le chauffage du composé VII en solution d'hydroxyde de potassium, suivi d'aeidifieation, donne le composé:
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qui est un intermédiaire dans le procédé 1.
Le procédé 5 peut être modifié de la manière suivante en utilisant l'éther benzyl-m-chlorométhylphénylique :
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Le composé II peut également être obtenu en passant par le propionitrile de la manière suivante :
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(6) 0- G6H5 1 C2H Br 2 (ioCH2C6H5 1 H2 ,) (6) ' Cfl2CHzC0 C.,H.Br " 5 ##### L t#CBL-CH-CN CH2CH2CN C2 -CH-CN C2H5 OH aH 15 I2 l -c;oH l KOH (II) ##>t.
JL CH,-CH-CN 1 CH2-CH-CN ## (II) CH2-CH-CN CH 2-1 CH-ON C2H5 C2H5 (IX)
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Le composé IX peut être hydrolysé en :
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qui est un intermédiaire dans le procédé la
Le procédé 6 peut être modifié de la manière suivante afin d'obtenir le composé intermédiaire IX:
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Ce qui suit représente des procédés plus détaillés illustrant les susdites varianteso EXEMPLE 6
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Acide alDha-éthYl-bêta-(2.±*6-triiflo-3-hYdroXY-Dhényl-DroDioni- que
La préparation du composé triiodoamino I, par exemple le composé' alpha-éthylique, est décrite dans la littérature. La conversion suivant les équations ci-dessus (2) s'effectue de la manière suivante.
A une solution de 5,7 g. de composé alpha-éthylique I dans 50 cc. d'acide sulfurique (en chauffant doucement si nécessaire) refroidie à 0 C. on ajoute en agitant 0,75 go de nitrite de sodium = On agite le mélange pendant 2 heures à 0 C. et onverse le sel de diazonium sur 100 g. de glace.
On peut rajouter de la glace à ce mélange pour maintenir la température audessous de 5 Co Après destruction de l'excès d'acide nitreux, on chauffe rapidement la bouillie jaune à l'ébullitiono Quand le dégagement d'azote a cessé, on refroidit le mélange, on l'épuise à l'éther, on sèche les extraits éthérés sur du sulfate de sodium et, après évaporation de l'éther, on obtient l'acide triiodé à l'état de composésemi-solide que l'on purifie par recristallisation au sein de chlorure de méthylène.
EXEMPLE 70-
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Acide alpha-éthrl-bêta- 0..6-trüodo 3-hydohénrl)-=¯r ,Li) propionique
La préparation de la triiodo-m-hydroxybenzaldéhyde dans le procédé 3 s'effectue essentiellement comme il est décrit dans la littérature.
La préparation de l'intermédiaire IV, dans lequel R est le radical éthyle, se fait de la manière suivanteo
On chauffe en agitant pendant dix heures à 135-140 C un mélange de 44 g. de triiodoaldéhyde et de 9,7 go de butyrate de sodium anhydre dans 100 ce. d'anhydride butyrique. On soumet alors le mélange réactionnel à l'entraînement à la vapeur d'eau pour enlever l'acide butyrique, on reprend le résidu au moyen d'une base aqueuse et on effectue l'hydrolyse du composé butyroxy en présence de dichlorure d'éthylène. Il se sépare par refroidissement une couche de dichlorure d'éthylène; on épuise la couche aqueuse au moyen d'éther et on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique glacé.
L'acide triiode-
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alpha-éthyl-hydroxy-cinnamique, après recristallisation au sein d'un mélange hydrométhanolique, fond à 229-230 Co
La réduction du composé IV peut être effectuée par divers procédes qui doivent d'ailleurs être appliqués dans des conditions réglées avec soin de manière à éviter la substitution de l'iode par l'hydrogène. Le procédé suivant a donné d'assez bons résultats en produit hydrogénée On fait bouillir au reflux en agitant pendant deux heures et demie un mélange de 0,1 mol diacide triiododinnamique, 0,5 mol de phosphore rouge, 10 cco d'acide iod- hydrique à point d'ébullition constant, et 350 g. d'acide acétique.
On filtre le mélange chaud,, on refroidit le filtrat et on additionne d'eau avec précaution: l'acide triiodo propionique se sépare par cristallisation. La purification par passage par le sel de sodium, suivi de recristallisation au sein de chlorure de méthylène, donne la forme alpha-éthylique du composé II, identique à ce que donnent les autres procédés ci-dessus décrits.
EXEMPLE 8.
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Acide aloha-éthYl-bêta-(20ò6-triiodo-3-hYdroxY-DhénYl)-DroDio- nique
On conduit le procédé 4 essentiellement comme il est décrit pour le procédé 3. L'iodage de la m-aminobenzaldéhyde s'effectue au moyen de monochlorure d'iode en solution chlorhydrique à 5 %.'La triiodoaminoaldéhyde, sans autre purification, est condensée avec le butyrate de sodium comme il est décrit ci-dessus pour ce qui concerne le composé hydroxy correspondant. La réduction en acide propionique substitué I se fait d'une manière assez régulière au moyen du procédé au phosphore et à l'acide iodhydrique. Le composé I ' est alors converti en composé II par le procédé 2.