BE546149A - - Google Patents

Description

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   L'invention se rapporte à un nouveau groupe de composés halogènes ayant des propriétés importantes de contraste aux rayons X. Plus particuliè- rement, l'invention se rapporte à de nouveaux acides 5-acylamino-polyodo- isophtaliques, à leurs sels, et esters,et aux procédés pour les préparer. 



   Un objet de la présente invention est d'apporter des dérivés de l'acide isophtalique contenant plusieurs atomes d'iode et possédant une   @   toxicité relativement basse, de même qu'une solubilité substantiellei dans l'eau sous la forme de leurs sels. Un autre objet de l'invention est enco- re d'apporter des milieux de contraste améliorés dans le diagnostic aux rayons X, et d'apporter en outre des agents améliorés de contraste aux rayons X qui sont relativement stables dans les conditions normales de sto- ckage et d'utilisation en présence des fluides du corps. 



   Suivant la présente invention, on a trouvé que les acides alipha- tiquement acylés-5-amino-polyido-isophtaliques, spécifiquement l'acide 5-acétylamino-2,4,6,-triodo-isophtalique, possèdent de nombreuses propriétés intéressantes. Ces composés consistent en des acides de formule générale : 
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 dans laquelle R appartient au groupe consistant en de l'hydrogène et un acy- le inférieur et n est un nombre entier de 2 à 3, et aussi en leurs sels non- toxiques et esters. 



   Certains des composés de la présente invention ont de la valeur comme agents de contraste aux rayons X en urographie lorsqu'on désire rendre les reins visibles. En outre, avec des techniques appropriées, il est pos- sible de rendre visible l'entonnoir et les uretères. Ces composés particu- liers, qui sont utilisés comme agents urographiques lorsqu'ils sont injectés par voie intraveineuse sous la forme d'une solution d'un de leurs sels phar- macologiquement acceptables, comme le sel de sodium, le sel de diéthanola- mine, les sels de glucamine et autres sels non toxiques, sont rapidement concentrés dans les reins et excrétés dans l'urine.

   En plus, avec des techni- ques appropriées de compression suivant lesquelles le taux de diffusion 'du composé injecté dans le courant sanguin est réduit, la visibilité de l'enton- noir et des uretères est rendue possible 5 à 20 minutes après l'injection. 



  Ces propriétés urographiques mentionnées plus haut semblent   et:. particulières   aux composés de la formule générale qui contiennent 3 atomes d'iode, un groupe acyle inférieur sur l'atome d'azote aminé et un groupe acide carbo- xylique libre, de préférence sous la forme de son sel. Par exemple, les dé- rivés formyl-,   acêtyl-   et propionyl- des acides triiodés de la formule géné- rale sont des agents urographiques excellents, le composé acétylé présentant les propriétés les plus recherchées. A mesure que le nombre des atomesde carbone dans le groupe acyle augmente, on peut observer une transition dans les propriétés des composés. Spécifiquement, l'utilité urographique diminue   et' les   composés conviennent mieux comme agents cholécystographiques. 



   Les esters des acides de la formule générale, particulièrement les composés contenant 3 atomes d'iode, constituent,des agents de contraste aux rayons X utiles dans la bronchographie et dans l'hystérosalpingographie. Pour ces méthodes de diagnostic, on utilise de préférence les esters en solution ou suspension huileuse. Il esttoutefois, possible d'employer des sels de ces acides en vue de la bronchographie et de l'hystérosalpingographie , à la 

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 condition d'utiliser des agents épaississants comme la méthyl-cellulose, la gélatine, le dextrane et autres agents acceptables, et l'on obtient ainsi une concentration appropriée de la matière radio-opaque, avec réduction con- jointe du taux de diffusion à partir du site en cours d'examen. 



   On voit donc que les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie parentérale, orale, ou être déposés dans le site devant être rendu visible. Selon le mode d'administration, les composés sont par conséquent utiles dans les diagnostics urogénitaux, gynécologiques et   gastrointestinaux.   



   Les composés de l'invention possèdent un rapport thérapeutique favo- rable en ce sens que la valeur dose :toxicité est très petite. On a trouvé que la toxicité intraveineuse d'un.grand nombre des composés de la présente invention est entre 5 et 10 g de substance .par kg de poids du corps alors que pour dose efficace il faut un maximum de 400 mg par kg. Par conséquent, on peut utiliser efficacement ces composés à une dose voisine du 1/20 de la dose LD/50. 
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  Avec l'acide 5-acétylamino-2,4,6-triiodÓ-isophtalique, comme composé préféré sous la forme d'un sel soluble pharmacologiquement accepta- ble, on peut obtenir une excellente visibilité aux rayons X à une dose du même ordre que les autres agents de diagnostics en   --;.sage.   A la dose emplo- yée, on constate une absence marquée d'effets secondaires, y compris le spasme veineux que l'on observe parfois avec des acides iodés de ce type. 



   L'urographie d'excrétion repose sur l'administration parentérale, ordinairement par injection intraveineuse, d'un agent de contraste qui est ensuite excrété par les reins en une concentration telle que les reins et 1' appareil urinaire sont nettement définis dans un roentgenogramme. Comme   énon-   cé précédemment, un urogramme peut en général être pris environ 5 à 20 minu- tes après l'injection. Toutefois on sait en général que lorsque la fonction rénale normale est contrariée, un milieu suffisant peut ne pas se concentrer dans les reins avant qu'une à vingt-quatre heures ne se soient écoulées après l'injection. 



   Avec l'acide   5-acétylamino-2,4,6-triiodo-isophtalique   en solution sous la forme de son sel de sodium ou d'un autre sel thérapeutiquement accep- table, en général 20 cm environ d'une solution à 50% suffisent pour une uro- graphie intraveineuse chez les adultes. Dans le cas des enfants, la moitié de la dose pour adultes est en générale suffisante.   Evidemment-la   restric- tion du fluide pendant plusieurs heures préalablement à l'examen permet une concentration urinaire plus grande du sel, obtenant ainsi des roentgenogram- mes plus clairement définis. 



   On ne désire pas que les composés de la présente invention se li- 
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 mitent seulement aux milieux urographiques, 'ckolâcystogrê'phiques et milieux similaires, étant donné que les propriétés de ces composés les rendent uti- les pour de nombreux autres usages. Comme on l'a déjà signalé, la visibilité de l'appareil gastrointestinal est rendue possible par l'administration con- venable de certains des composés de la présente invention. Dans un tel but, les composés peuvent par exemple être administrés oralement sous la forme de solutions, suspensions, tablettes, capsules, etc. Il n'est même pas essentiel d'employer des sels solubles.

   De plus, l'utilité de ces composés ne se limite pas nécessairement à la visibilité d'organes humains, puisqu'on peut également les adapter pour faire apparaître aux rayons X d'autres struc- tures qui ne peuvent pas être vues directement. 



   On peut préparer les composés de la présente invention à partir de 
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 l'acide 5-amino-isaphtalique conformément au schéma suivant : 

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 (la préparation de l'acide 5-amino-isophtalique, requis comme matière de départ, et de son précurseur l'acide 5-nitro-isophtalique, a été rapportée dans la littérature). En plus duschéma ci-dessus, l'acide amino-isophtalique dans de l'acide acétique glacial est ioduré avec-du mcnochlorure d'iode dans de l'acide acétique, ce qui donne lieu à un mélange à la fois d'acides   monoiodo#   et diiodo-5-amino-isophtaliques qui sont aisément séparables par recristallisation fractionnée. Il est possible d'exécuter la réaction de ma- nière à obtenir en prépondérance l'acide   diiodé   par rapport aux substances monohalogénées.

   En utilisant un excès de monochlorure d'iode dans de l'acide chlorhydrique, il est possible de tri-iodurer l'acide aminoisophtalique, bien que l'on puisse faire une ioduration par étapes, cas où la substance inter- médiaire mono- ou dihalogénée est isolée et soumise à une nouvelle ioduration. 



   Les aminoacides iodés sont acylés avec un agent convenable tel qu' un acide carboxylique, un chlorure d'acide carboxylique ou anhydride, de pré- férence en présence d'une trace d'un acide minéral fort comme l'acide sulfu- rique. Des exemples spécifiques d'agents d'acylation qui sont considérés com- me à la portée de la présente invention sont l'acide formique, l'acide acé- tique, le chlorure d'acétyle, l'anhydrique acétique, l'anhydride   propioni#     que,l'anhydrique   butyrique, etc. Par conséquent, tout en donnant la préfé- rence à l'anhydride acétique parce qu'il est relativement économique et ai- sément disponible, on peut employer d'autres agents d'acylation aliphatiques inférieurs. 



   On prépare les sels et esters de ces composés suivant les procé- dés couramment utilisés dans la préparation des sels et esters d'acides organiques. 



   Les exemples suivants expliquent davantage l'invention, sans la limiter en aucune manière, sauf par ce qui est défini dans les revendications en annexe. 



  Exemple 1. 



  Acide   mono-iodo-5-amino-isophtalique.   



   A une solution de 26,4 gr de monochlorure d'iode et de 40 cm3 d' acide acétique glacial, on ajoute une suspension agitée de 9 g d'acide 5-a- mino-isophtalique dans 160 cm3 d'acide acétique en l'espace d'une heure. 



  Après agitation pendant une heure supplémentaire, on ajoute 200 cm3 d'eau, goutte à goutte, et on laisse reposer le mélange à la température ordinaire pendant environ 30 minutes. On chauffe le mélange sur bain de vapeur à en- 

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 viron 70 C pendant 40 minutes environ, puis on laisse reposer à la tempéra- ture ordinaire pendant une nuit. On détruit l'excès de monochlorure d'iode par addition d'une solution de bisulfite de sodium et on enlève l'acide acé- tique par entraînement à la vapeur d'eau. Par   l'addition acide   chlorhydri- que concentré au résidu de l'entrainement à la vapeur d'eau, on obtient 10 g d'un mélange d'acides iodés fondant à 270-285 C (décomposition).

   On   re-   cristallise l'acide iodé brut à partir de 500 cm3 d'eau, ce qui donne l'aci- de   mono-5-amino-isophtalique,   fondant à 293 C (décomposition). 



   Lorsqu'on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré à la liqueur 
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 de recristallisation, on obtient environ 5 g d'acidediïvd o-5-amino-ssophta- lique sous la forme d'un solide micrccristallin blanc, fondant à 308-309 C (décomposition). 



  Exemple 2. 
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 Acide di-5-amzno-isophtalique. 



   A une suspension de 9 g d'acide 5-amino-isophtalique dans 1 litre d'eau, on ajoute une quantité suffisante d'acide chlorhydrique concentré (environ 15 cm3) pour effectuer une dissolution complète. A la solution on ajoute alors 26,7 g de monochlorure d'iode et on agite le mélange de réaction à la température ordinaire pendant 3 jours. Après enlèvement d'une petite quantité d'insolubles par filtration, on traite le filtrat avec de l'hydro- sulfite de sodium jusqu'à ce que la couleur indicatrice d'un excès de monochlorure d'iode disparaisse. On sature ensuite la solution de chlorure de sodium et on l'extrait soigneusement à l'éther. La solution éthérée est sé- chée avec du sulfate de sodium anhydre et évaporée jusqu'à obtention d'un 
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 résidu,' ce qui donne 14 g d'acide ct.'rodo-5-amino-isophtaligue brut.

   On puri- fie l'acide brut par recristallisation à partir d'eau en utilisant du charbon décolorant, et on le réprécipite à partir du filtrat refroidi par addi- 
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 tion d'acide chlpashydrique concentré. 



  Exemple 3. 



  Acide   2,4,6-triiodo-5-amino-isophtalique.   



   A une solution de   4,5   g d'acide 5-amino-isophtalique dans 250 cm3 d'eau et 8,5 mc3 d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute 14 g de mono- chlorure d'iode et on laisse reposer le mélange de réaction pendant 2 jouis. 



  Après filtration de lamatière insoluble, le filtrat est traité avec de l'hy- drosulfite de sodium, saturé avec du chlorure de sodium et extrait soigneu- sement à l'éther. On sèche les extraits éthérés sur du sulfate de sodium an- hydre et on les évapore jusqu'à obtention d'un résidu, ce qui donne 7,5 g de l'acide brut de cet exemple,fondant à 270-274 C. On effectue la purifica- tion en traitant une solution aqueuse chaude de l'acide iodé avec du charbon et en reprécipitant le produit à partir du filtrat froid par addition d'aci- de chlorhydrique concentré. Point de fusion : 278-280 C (décomposition). 



  Exemple 4. 
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  Acide cliiocl2:5-abétyainino-iào-phtalia On traite une suspension de 43 g d'acide djiodo-5-amino-isophtal-.- que dans 12 cm3 d'anhydride acétique avec 1 ou 2 gouttes d'acide   sulfuriqae   
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 concentré et on fait bouiiiir à reflux le mélange pendant 30 minutes. APrèj refroîd'is sèment, on verse le mélange dans 60 cm3 d'eau, on neutralise avec 0,5 à 1 g d'acétate de sodium et on évapore sous vide jusqu'à obtention   d'un   résidu. La recristallisation à partir d'eau et l'addition d'acide de chlorhy- drique concentré fournissent 3 g du composé acétyl-amino de cet exemple, fondant au-delà de   340  C.   

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  Exemple 5. 
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  Acide 2,4 < 6-triiodo-5-acétylamino-isophtalique. 



  On met bouillir à relfux pendant 30 minutes une suspension de 5 g d'acide 2,°,6-triiodo-5-amino-isophtaliciue dans 15 cm3 d'anhydride acé- tique en présence d'une à deux.gouttes d'acide sulfurique. L'acide acétylé brut est obtenu conformément au procédé dans l'exemple précédent. La puri- fication se fait par dissolution dans de l'hydroxyde d'ammonium dilué et traitement avec du charbon décolorant suivi d'une   f.iltration,   d'un refroidis- sement et d'une   reprécipitation   avec de l'acide chlorhydrique concentré. 



  La recristallisation à partir d'eau comme décrit dans l'exemple précédent fournit l'acide iodé de cet exemple, à raison de 3 g, fondant au dessus de   340  C.   



  Exemple 6. 
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  Acide 2°,6-triiodo-5-formylamino-isophtaliaue. 



  A un mélange de 50 g d'acide 2,4j6-triiodo-5-amino-isophtalique et de 500 cm3 d'acide formique à   87-90%   on ajoute environ 6 gouttes d'aci- de sulfurique concentré, on chauffe le mélange de réaction résultant et on l'agite sur bain de vapeur pendant deux heures. Après refroidissement, on neutralise l'acide sulfurique par addition d'une faible quantité d'acétate de sodium et on évapore le mélange sous vide jusqu'à obtention d'un résidu. 



  Par recristallisation du résidu à partir d'eau à laquelle on a ajouté de 1' acide   chlorhydrique concentré,   on obtient le dérivé formylé de cet exemple. 
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  ;lÇ1!mlìLl.t. 



  Acide 2,4,6-triiodo-5-ropionYlamino-isophtaliue. 



  On agite et chauffe à 125-130 C pendant environ deux heures un mé- lange de 25 g d'acide 2,4,6-triiodo-5jamino-isophtalique, 100 g d'anhydri- de propionique et 3 à 4 gouttes d'acide sulfurique concentré. Après refroidis- sement, on ajoute 500 cm3 d'eau et on agite le mélange de réaction résultant à la température ordinaire jusqu'à ce que l'excès d'anhydride propionjque soit complètement hydrolysé. Par concentration de la solution aqueuse sous vide, on obtient l'acide propionylamino brut de cet exemple,lequel est pu- rifié par recristallisation à partir d'eau de la même manière que décrit dans l'exemple 3. 



    Exemple 8.    
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  Acide 2,4< 6-triiodo-5-but;yrylamino--isophtalique  On agite et chauffe à 150-160 C pendant environ deux heures un mélange de 30 g d'acide 2, °, 6-triitd;o-5-axnin.o-isepht,,lig,ue, 100 cm3 d'anty- dride butyrique et environ six gouttes d'acide sulfurique concentré. On dé- truit l'excès d'anhydride par addition de 600 cm3 d'eau, comme décrit dans l'exemple précédent, et on neutralise l'acide sulfurique avec de l'acétate de sodium. Par évaporation sous vide du mélange résultant, on obtient un résidu semi-solide qui est dissous dans de l'hydroxyde d'ammonium chaud et dilué. On traite la solution alcaline avec du charbon décolorant, on re- précipite l'acide butyrylamino par addition d'acide sulfurique concentré et on le recristallise à partir d'eau comme décrit précédemment. 



  Exemple 9. 
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  Acide 2,4> 6¯triiodo-5-oaproylamino-isophtalique . 



   On agite et fait bouillir à reflux pendant une heure un mélange de 55,9 g d'acide   2,4,6-triiodo-5-amino-isophtalique,   500 cm3 de toluène anhydre   ât   20 g de chlorure de caproyle. Après refroidissement, on enlève 

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 le produit brut par filtration et on le triture avec de l'éther pour enle- 
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 ver la matière non-acylée. Après décantation de la couche d'éther, le so- lide restant est recristallisé à partir d'éthanol aqueux, ce qui donne l'a- cide   caproylamino   de cet exemple. 



  Exemple 1¯0. 



    2,4,6-triiodo-5-acétylamino-isophtalate   de   diéthyle.   
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  A un mélange de 50 g d'acide 2s°,6-trüodo-5-acétylamino-isophta- lique et de 200 cm3 d'éthanol anhydre en ajoute 15 cm3 de chlorure d'acé- tyle. On laisse reposer le mélange de réaction à la température ordinaire pendant une nuit, en agitant de temps à autre, après quoi on le dilue avec un litre d'eau et on enlève par filtration ou décantation le précipité ainsi formé. On dissout l'ester brut dans de l'éther et on lave la solu- tion éthérée à son tour avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. Après séchage de la solution   étherée   avec du sulfate de sodium anhydre, on enlève le solvant sous vide. On obtient l'ester diéthylique de cet exemple, que l'on purifie par recristallisation à partir d'alcool a- queux. 



   Ou encore, on prépare l'ester diéthylique en traitant une solution 
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 de l'acide 2,°,6-triîodo-5-acétylamino-isophtalique dans de l'éthanol ab- solu,contenant une quantité catalytique d'éthylate de sodium, avec du sul- fate de diéthyle, et en isolant l'ester de manière connue. 



   En plus des procédés précédents, l'ester diéthylique de cet exemple se prépare en distillant une solution éthanol-benzénique de l'amino-acide en présence de 0,5 g d'acide p-toluène-sulfonique (ou de 0,5 cm3 d'acide sul- furique concentré) et en enlevant azéotropiquement l'eau ainsi formée. 
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  Exemple 11. 



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  Sel disodique de l'acide 2,°,6-trüodo-5-acétylamino-isophtalique. 



   On neutralise une suspension de 5,58 g d'acide 2,4,6-triiodo-5- acétylamino-isophtalique purifié-obtenu dans l'exemple 5) dans 15 cm3 d'eau distillée avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 30%, jusqu'à ce quq le pH soit de 7 à 7,3. On filtre la solution alcaline et on évapore sous vide le 
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 filtrat. Par recristallisation du résidu à partir d'un mêlentalcool-éther, en utilisant du charbon décolorant, on obtient six grammes du sel de sodium de cet exemple, sous la forme d'un solide blanc   cristallisé.   



   Il n'est en général pas nécessaire d'isoler pour lui-même le sel de sodium si l'on emploie les quantités appropriées d'aminoacide, d'eau et d'alcali pour produire une solution -contenant la concentration désirée de sel de sodium. 



  Exemple 12. 
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  Sel de di-N-méthylglucamine de l'acide 2 ° 6-trüodo- -acët la.mino-iso htalique . z un mélange intime de 4967 g d'acide 2,°,6-triïodo-5-acétylamino- isophtalique et de 3,03 g de 15# méâfehylglucamine on ajoute 4,0 cm3 d'eau dis- tillée et on agite le mélange jusqu'à ce que la dissolution soit complète. 



   On dilue alors la solution à 10 cm3 avec de l'eau distillée ob- tenant une solution à 77% en poids/volume qui est comparable en teneur d'io- de à une solution à   50%   en   poids/volume   du sel de sodium. 
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  Ou encore, on isole le sel de di# H-mêthylglucamine par évapora- tion de la solution aqueuse sous vide. 



  Exemple 13. 
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 SëIëar-Qiéthanolamine de l'acide 2,°, 6-trià cldo-5-acét .amino-isophtaliaue. 

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   On mélange une mcle d'acide 2,4,6-triiodo-5-acétylamino-isophtali- que et deux moles de   diêthanolamine   et on les dissout dans de l'eau   confor-   mément au procédé décrit dans l'exemple 12, ce qui donne lieu à une concen- tration similaire en   poids/volume.   



   L'isolement du sel se fait par évaporation sous vide de sa solu- tion aqueuse. 



   REVENDICATIONS. 



    @   1.- Procédé de préparation d'un composé poly-iodé de formule 
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Claims (1)

1. et de ses esters alkylés inférieurs et sels non-toxiques, ou R appartient au groupe consistant en de l'hydrogène et un acyle inférieur, et n est un nombre entier de 2 à 3, caractérisé en ce que l'on soumet de l'acide 5-asmino- isophtalique à l'action d'un agent d'iodurationo 2.- Procédé suivant la revendication 1,caractérisé en ce que l'on acyle l'aminoacide poly-iodé.

   3.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent d'ioduration est du monochlorure d'iode.

   4.- Procédé suivant les revendications 2 et 3, caractérisé en ce que l'agent d'acylation est choisi dans le groupe consistant en des chlorures d'acides et anhydrides d'acides carboxyliques alipha tiques inférieurs.

   5. Procédé de préparation de composés aptes à l'emploi comme agents de contraste aux rayons X, caractérisé en ce que l'on fait la tri-iodura- tion de l'acide 5-aminoisophtalique, en ce que l'on acyle l'acide tri-iode et en ce que l'on isole l'acide 5-acylamino-2,4,6-triiodo-isophtalique ainsi formé.

   6.- Procédé de préparation de composés aptes à l'emploi comme a- gents de contraste aux rayons X consistant en l'acide de la formule sui- vante et en les esters d'acides aliphatiques carboxyliques inférieurs et leurs sels non toxiques EMI7.2 caractérisé en ce que l'on fait la tri-ioduration de l'acide 5-amino-iso- phtalique avec du monochlorure d'iode et en ce que l'on acétyle l'aminoacci- de triiodé ainsi formé.

   7. Composé choisi dans le groupe consistant en un acide 5-amino- poly-iodo-isophtalique de formule générale : EMI7.3 <Desc/Clms Page number 8> dans laquelle R appartient au groupe consistant en de l'hydrogène et des radicaux acyles carboxyliques aliphatiques- inférieurs, n¯ est un nombre entier de 2 à 3, et en ses esters alkylés inférieurs et sels non-toxiques EMI8.1 8.- Acides5-amino-2.4,6-triiodo-isophtaliques., ayant la formule générale EMI8.2 EMI8.3 dans laquelle R représente un radical acyle carboxylique al iphe tique infé- rieur. EMI8.4 z Sel non-toxique d'un acide 5¯acyl( al ipha tiqua ) amino-2,4,6trüodo-isoph-al.que de formule générale : EMI8.5 dans laquelle R représente un radical acyle carboxylique aliphatique inférieur. EMI8.6

   10.- Ester diéthylique d'un acide 5-a.cl(aliphaique)-atino- 24e6- triiodo-isophtalique de formule générale : EMI8.7 dans laquelle R représente un radical acyle carboxylique aliphatique in- férieur. EMI8.8

   11.- Acide 5-acétylamino-2°6-trïiodo-isopht.al.qzE, 12.- Acide 5-propionylamino-2°6-trüodo-isophtalique.

   13.- 5-acétylamino-2,4,6-triiodo-isophtalate de diéthyle.

   14.- Sels non toxiques d'acide 5-actylamino-2°6-trüado-ïsophta- lique. 15.- 5-aoétylamino-2,4,6riiodo-isophtalate disodique.