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PERFECTIONNEMENTS A DE NOUVEAUX COMPOSES CHIMIQUES ET A LEUR PREPARATION.
La présente invention est relative à de nouveaux acides 3,5 diaminopolyiodobenzolques acylés et leur préparation. Lihvention concerne, en particulier, les composés de formule ;
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dans laquelle X désigne de l'hydrogène ou de l'iode, tandis que R et R' désignent de l'hydrogène ou un radical alkanoyle inférieur, hydroxy-alkanoyle inférieur et acétoxy-alkanoyle inférieur, au moins un des radicaux R et R' étant un radical acyle, tel qu'un radical acyle, tel qu'un radical alkanoyle inférieur, hydroxy-alkanoyle inférieur ou acétoxy-alkanoyle inférieur.
Les nouveaux composés sont utiles, comme agents opacifiants radiologiques et conviennent particulièrement, sous la forme de sels non toxiques solubles dans l'eau, comme agents urographiques intraveineux pour l'ù-
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rographie exc:#tai# nu3a wéhgra#ie rétrog#de.D.s ppssedent 'u#:it.tb.tl.Vl:li#U89 EDt'l'tèmement faible, étant consiaérabîenent moins toxiques que les agents urogra- phiques intraveineux, qui ont été utilisés jusqu'à présent.
L'invention englobe les composés de structure suivantes' :
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Dans les formules données ci-dessus, les termes "Acyle" et "Acyle'" désignent des radicaux alkanoyle inférieurs, hydroxy alkanoyle inférieurs ou acétoxy-alkanoyle inférieurs. Par l'expression "radical alkanoyle inférieur", on désigne un radical acyle dérivé d'un acide gras inférieur contenant de 1 à environ 4 atomes de carbone et ne comportant pas de substituants ;ainsi le radical alkanoyle inférieur peut être un radical formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou. isobutyryle.
Les radicaux hydroxyalkanoyle inférieurs sont les radicaux alkanoyle inférieurs précités, sauf le radical formyle, substitués, en un point quelconque de la chaîne, par un groupe hydroxyle; ainsiparmi les radicaux hydroxyalkanoyle inférieurs,on peut citer les radicaux glycolyle (hydroxy-acétyle), alpha-hydroxypropionyle, bêtahydroxy-propionyle ou les divers radicaux hydroxybutyryle et hydroxy -isobutyryle. Enfin, les radicaux acétoxy-alkanoyle inférieurs sont constitués par les esters acétiques des radicaux hydroxy-alkanoyle inférieurs susmentionnés ; ainsi, parmi les radicaux acétoxy-alkanoyle inférieurs, on peut citer les radicaux acétoxy-acétyle, alpha-acétoxypropionyle, béta-acétoxypropionyle et les divers radicaux acétoxy-butyryle et acétoxy-isobuty- ryle.
Dans les formules II et V, les deux groupes acyle peuvent être les mêmes ou différents.
Les composés de formule I peuvent être synthétisés par le schéma de réaction suivant :
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L'acide 3,5-dinitrobenzoïque est réduit sélectivement, en utilisant, par exemple, du sulfure d'ammonium, en acide 3-nitro-5-aminopenzoïque, Ce dernier est ensuite acylé, par chauffage avec un anhydride d'acide ou un halogénure d'acide ou même parfois avec un acide libre, comme dans le cas de l'acide formique et des hydroxy-acides, qui ne forment pas d'anhydrides ou d'halogénures. La réaction d'acylation est favorisée par l'addition d'une trace d'un acide fort, tel que l'acide sulfurique, l'acide perchlorique ou un acide sulfonique organique, comme catalyseur, bien que la réaction ait lieu en l'absence du catalyseur. Dans ce dernier cas, la réaction est plus lente.
Le radical acétoxy-alkanoyle inférieur est introduit soit par acétylation d'un radical hydroxy-alkanoyle inférieur déjà présent, soit par acylation du groupe amino libre avec un halogénure ou un anhydride d'aoétoxy- alkanoyle inférieur. L'acide 3-nitro-5-acylaminobenzoïque résultant est alors réduit, catalytiquement ou chimiquement, en un acide 3-amino-5-acylaminobenzoique. Le stade final est l'ioduration, qui est exécutée, de préférence, en faisant usage de monochlorure d'iode, au sein d'un milieu aqueux acide. On obtient ainsi un acide 3-amino-5-acylamino-2,4-diiodo-benzoique (I).
Les acides 3,5-diacylamino-2,4-dilodobenzoïque de formule II sont obtenus par acylation de composés de formule I.
Les acides 3-acylamino-5-amino-2,4-diiodobenzoïques de formule III sont obtenus par hydrolyse sélective des composés de formule II. Le groupe 5-acylamino est moins protégé que le groupe 3-acylamino et est,dès lors, plus aisément retransformé en un groupe amino, par application de conditions soigneusement contrlées de température et/ou de concentration de l'acide ou de la base utilisée pour l'hydrolyse.
Les acides 3-amino-5-acylamino-2,4,6-triiodobenzoïques de formule IV sont obtenus par ioduration des composés de formule III.
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Les aci-des.3,5-diacylamino-2e4,6-triiodobenzoîques de formule V sont obtenus par acylation de composés de formule IV; toutefois, si les radicaux "Acyle" et "Acyle" sont les mêmes, le schéma de réactions suivant est,de préférence, suivi :
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Les deux groupes nitro de l'acide 3,5-dinitrobenzoTque sont réduits, de manière à donner l'acide 3,5-diaminobenzoique.
Une ioduration exhaustive de ce dernier acide donne un acide 3,5-diamino-2,4,6-triiodobenzoique, qui est alors diacylé.'
Pour l'administration par voie intraveineuse, les composés sont utilisés sous la forme de sels non toxiques obtenus par neutralisation des acides à l'aide de bases organiques ou inorganiques non toxiques, telles que les hydroxyde de métaux alcalins, l'hydroxyde ammonique, les alcoylamines, les alkanolamines et analogues. On préfère employer le sel de sodium, bien qu'on puisse aussi employer avec avantage les sels de diéthylamine,di.- éthanolamnine ou méthylglucamine.
Les exemples suivants illustreront plus complètement l'invention.
EXEMPLE 1.
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(a) acide 5-amino-3-nitrobenzoique.
Un mélange de 212 gr (1 mole) d'acide 3,5-di-nitrobenzoique, de 1,4 litres-d'eau et de 210 cc d'hydroxyde ammonique concentré est chauffé à 70 0. On fait passer un courant d'hydrogène sulfuré à travers le mélange, à une vitesse telle que la température soit maintenue à 75 - 80 C. Environ 45 minutes après l'addition de l'hydrogène sulfuré, le mélange est dilué à l'aide de 800 cc d'eau chaude et acidifié avec 500 cc d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement, le gâteau de soufre jaune est séparé par filtration et le filtrat est traité par un carbonate de sodium solide jusqu'au point de précipitation maximum (pH = environ 3,5) après quoi le produit jaune-orangé est recueilli par filtration.
Après recristallisa-
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tion dans 3 - 3,5 litres d'eau, on obtient environ 160 gr d'acide 5-amino-3 -nitrobenzoique, fondant à 211 - 213 C.
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(b) acide 5-acétamido-3-nitrobenzoique.
On dissout 70 gr (0, 385 mole) d'acide 5-amino-3-nitrobenzot- que dans 750 cc d'eau, contenant une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium. On chauffe la solution à 40 C et on y ajoute 43 ce d'anhydride acétique, en agitant vigoureusement. Après environ une heure, le solide jaune, qui s'est formé, est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 80 gr d'acide 5-acétamido-3-nitrobenzoique, fondant à une température supérieure à 2700 C.
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(c) acide , acétamîdo,¯,3-aminobenzoiaus.
Une solution de 112 gr (0,5 mole) d'acide 5-acétamido-3-nitrobenzoïque dans 100 cc d'hydroxyde d'ammonium concentré et 900 ce d'eau est hydrogénée, sous pression élevée, en présence de nickel de Raney, à titre de catalyseur. Après environ 2 heures, la quantité calculée d'hydrogène a été fixée. La solution est alors filtrée et le filtrat est acidifié à l'aide de 60 cc d'acide acétique et refroidi à 0 C pendant environ 15 heures. La matière solide blanche résultante est recueillie par filtration, lavée à l'eau et séchée.
On obtient ainsi 75 gr d'acide 5-acétamido-3-amino- benzoïque, fondant à 223 - 225 C
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(d) acide 5-acdtamido-3-amingr2,4--diiodobenzoîglief
Une suspension agitée de 73,5 gr d'acide 5-acétamido-3-aminobenzoïque dans 2 litres d'eau est traitée avec 140 ce d'acide chlorhydri- que concentré, puis additionnée, en une fois, d'une solution de 60 ce de monochlure d'iode dans 125 cc d'acide chlorhydrique 6 N. Le mélange est agité pendant une heure, puis la matière solide est recueillie par filtration,lavée à l'eau et dissoute dans un alcali dilué. La solution alcaline est graduellement neutralisée avec un acide, après quoi on ajoute du bisulfite de sodium jusqu'à pH 7. L'acide organique, qui a précipité, est recueilli par filtration.
Cet acide, dont on obtient 120 gr, fond à 207 - 210 C en se décomposant. Pour être purifié, le produit solide est dissous dans de l'hydroxyde ammonique dilué, après quoi le pH de la solution est amené à 7 par addition d'acide acétique. La solution, décolorée au moyen de charbon de bois, est diluée jusqu'à un volume de 2 litres. L'acide organique est précipité par addition d'acide chlorhydrique. L'acide 5-acétamido-3-amino-2,4
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-diiodobenzoique ainsi obtenu fond à environ 2150 C en se décomposant.
Analyse - calculé pour C9H8I203 : 1 = 56,9% ; N=6,28% trouvé : 1 = 571, ; N=6,16% EXEMPLE 2 acide ,"dïacétamïdo--2,l.-düodobenzoig,ue.
Un mélange de 120 gr d'acide 5-acétamido-3-amino-2,4-diiodoben- zoique (préparé de la manière décrite dans l'exemple 1), de 1,1 litres d'anhydride acétique et de 2,5 cc d'acide perchlorique à 70% est chauffé au reflux pendant 3 heures.La solution est alors versée dans environ 2 litres d'eau et agitée jusqu'à ce que l'nuile, qui se sépare, soit devenue solide.
La matière solide est séparée par filtration, le filtrat est refroidi pendant 6 heures et la matière solide de teinte tan clair, qui s'est séparée, est recueillie par filtration. Cette matière pèse 54 gr et fond à 247 - 2500 C. Elle est alors dissoute dans trois litres d'une solution diluée d'hydro- xrde de sodium. La solution est filtrée et le filtrat est acidifié. On obtient ainsi 50 gr d'acide 3,5-diacétamido-2,4-diiodobenzoique. Le produit est ensuite purifié par recristallisation dans l'eau.
Le produit final fond à 238 - 2410 C en se décomposant.
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Equiv, de neutralisation - calculé = 488; trouvé : 485.
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.Analyse - calculé pour Cl111.0I2N204 : I = 52,0 % trouve I = 52,2% La toxicité intraveineuse du sel sodique diacide 3,5-diacétamido-
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.2,4-diiodobenzoique a été mesurée sur souris. La dose léthale pour 50 % des animaux traités, lD50, est approximativement égale à 13.100 mgr/kg de poids du corps.
Lorsqu'il est administré par la voie intraveineuse à des lapins
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ou à des chats, le sel sodique de l'acide 3,5-dïacétamidQ.-,,(,-diiodobenzo- que fait apparaître clairement les reins et la vessie aux rayons X.
EXEMPLE
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acide 5-acétamido 2,1 düodo-3-uroionamidobenzoiaue Un mélange de 33,4 gr d'acide 5-aoétamido-3-ami.no-,1 d.iodoben- zoique, de 100 cc.d'anhydride propionique et de 15 gouttes d'acide sulfurique est chauffé au bain de vapeur pendant 15 minutes. Le mélange est refroidi et la matière solide obtenue (29 gr) est recueillie par filtration.
Cette matière est -recristallisée successivement dans de la diméthylformamide et..
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dans un mélange de diméthylformamide et de méthanol$ On obtient ainsi 15 gr d'acidé'S-acétamido-,4-düodo-3-propionami.obenzoique, fondant à environ 240 C en se décomposant.
Equiv. de neutralisation - calculé : 502 ; trouvé : 497.
Analyse - calculé pour C12h12I2N2O4: I = 50,2 % trouvé : I = 50,2 %
EXEMPLE.4
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Acide 5-aeétamido-3-butytanido-2,±-diiodobenzoi'que Un mélange de 50 gr d'acide 5-acétamido-3-amino-24-diiodoben- zoique, de 250 cc d'anhydride butyrique et de 50 gouttes d'acide sulfuriqûe concentré est chauffé au bain de vapeur pendant 2 heures. La matière solide est recueillie par filtration et lavée avec de l'éther de pétrole (Skellysolva B). On obtient ainsi 43 gr d'acide 5-acétamido-3-butyramido-2,4-diiodo- benzoïque, fondant à 215 - 220 C en se décomposant. Le produit est purifié par recristallisation dans l'éthanol et fond alors à environ 225 - 228 c en se décomposant.
EXEMPLE 5
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(a) acid3 3-amino-5-propionamidobenzoiaue.
100 gr d'acide 5-anino-3-nitrobenzoTque sont ajoutés à 270 ce d'hydroxyde sodique 2 N et le mélange est dilué avec 900 ce d'eau chaude, de manière à obtenir une dissolution complète. On ajoute alors 89 ce d'anhydride propionique. Il se dégage de la chaleur et on laisse le mélange se refroidir jusqu'à température ambiante. La matière solide, qui s'est séparée, est recueillie par filtration, lavée à l'eau et séchée. On obtient ainsi 98 gr d'acide 5-propionamido-3-nitrobenzoique, fondant à 241 - 2430 C. Cet acide est dissous dans 780 ce d'hydroxyde ammonique dilué et hydrogéné avec du nickel de Raley, sous une pression de 500 livres anglaises par pouce carré.
Lorsque la quantité calculée d'hydrogène, nécessaire pour réduire le groupe nitro, a été absorbée, le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est acidifié au moyen d'acide acétique. Le produit, qui précipite, est recueilli par filtration et recristallisé dans l'éthanol, en utilisant du charbon de bois comme agent décolorant. On ob-
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tient ainsi 63 gr d'acide 3-ami.no-5-propionami.dobe¯nzoique, fondant à 206,5 -208 C.
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Equivalent de neutralisation - calculé : 208 ; trouvé : 209 Analyse - calculé pour C10H12N2O3 ;N 13,5 % trouvé : N = 13,5%
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(b) acide 3-"amino-2,4-diiodo-5-propionamidobenzolaue .
41 gr. d'acide 3-atni.no-5-propionamidobenzoique sont iodés à l'ai- de de 30 cc de monochlorure d'iode dans 100 ce d'acide chlorhydrique 6 N, par le procédé décrit dans l'exemple 1 sous (d). Le produit brut est dissous dans de l'éthanol chaud, décoloré avec du charbon de bois et additionné d'un
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excès de dibutylamine. Le sel de dibutylamine de l'acide 3-atni.nofi2,.-düodo- 5-propio.amidobenzoique, qui s'est séparé, est recueilli par filtration et dissous dans une solution à 10% d'hydroxyde sodique. La solution est diluée à l'eau et acidifiée au moyen d'acide chlorhydrique. On obtient ainsi
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36 gr d'acide 3-atnino-?,!-düodo-5-prop3.onamidobanzoque, fondant à envi- ron 210 - 212 C, en se décomposant.
Equivalent de neutralisation : calculé : 460 ; trouvé : 460
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Analyse. - calculé pour C 10 H101 2N 203 1 = 552 % trouvé : 1 = 55j7 % La toxicité de l'acide 3-amino-2,1-dïiodo-5 pro,ionam.dobanzo- que a été mesurée chez la souris et une dose léthale, LD50' d'environ 10. 000 mg/kg a été trouvée.
EXEMPLE 6.
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(a) acide p-amino-5-butyramidobenzoiaue
On prépare cet acide à partir de 100 gr d'acide 5-amino-3-nitrobenzoique et de 160 cc d'anhydride butyrique, par hydrogénation de l'acide 5-butyramido-3-nitrobenzoique intermédiaire par le procédé décrit dans l'exemple 5 sous (a). On obtient ainsi 75 gr d'acide 3-amino-5-butyramido- benzoïque, fondant à 234 - 43 C Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient l'acide fondant à 237 - 238 C.
Equivalent de neutralisation - calculé : 222 ; trouvé 223 Analyse - calculé pour C11h14N2O3 : N = 12,16 % trouvé : N = 12,76 %
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(b) acide -aaiino- -btzt auzi.do-2 -d3.iodabenzoi ue
Cet acide est préparé à partir de 35 gr. d'acide 3-amino-5-bu- tyramidobenzoique et de 28 cc de monochlorure d'iode, par le procédé décrit dans l'exemple 1, sous (d). On obtient 32 gr. d'acide 3-amino-5+butyramido
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24-diiodobenzoique, fondant à environ 206 - 208 C, en se décomposant.
Equivalent de neutralisation - caleulé : 474 ; trouvé ; 474 Anal se - calculé pour C11H12I2N2O3 ; I= 53,6 % trouvé I = 53,8%
EXEMPLE 7
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acide 3-aeétdo-µ=butYramido-2,±rdiiodobenzoiaue 12 gr d'acide 3-amino--5-butyra.do-2,1,-düodobenzoique sont mis en suspension dans 25 ce d'anhydride acétique et la suspension est chauffée pour dissoudre au maximum l'acide dans l'anhydride. Le mélarge chaud est filtré. Le filtrat est refroidi légèrement et additionné de 5 gouttes d'acide sulfurique. Le mélange est chauffé au bain de vapeur pen-
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dant 30 minutes et versé dans 1 litre d'eau glacée. L'eau est décantée et l'huile résiduelle est dissoute dans de l'hydroxyde de sodium dilué.
La solution est filtrée et le filtrat est acidifié au moyen d'acide chlorhydrique L'acide, qui a précipité, est recueilli par filtration , lavé à l'eau et recristallisé d'abord dans l'acide acétique, puis dans le méthanol. Après sé-
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chage à 100 C, on obtient de l'acide 3-a.cétamido-5-butyramido-2,4-diiodo- benzoïque, fondant à 220 - .225 C, en se décomposant.
EXEMPLE 8
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(a) acide 3-am1no-S-formamidobenzoIaue Un mélange de 91 gr d'acide 5-amino-3-nitro-benzoïque et de 200 cc d'acide formique à 98 % est chauffé au bain de vapeur. Le mélange est alors versé dans 500 ce d'eau et la matière solide, qui se sépare, est recueillie par;filtration et séchée. On obtient ainsi 103 gr d'acide 5-formamido-3-nitrobenzoique, fondant à 229 - 231 C.
Cet acide est dissous dans 800 ce d'hydroxyde ammonique dilué et hydrogéné en présence de nickel de Raiey. Le ca- talyseur est séparé par filtration et le filtrat est acidifié à l'acide acétique et refroidi. Le produit, qui précipite, est recueilli par filtration.
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On obtient ainsi 69 'ger d'acide 3-amino-5-formamidobenzoique, fondant à une température supérieure à 325 C.
Equivalent de neutralisation - calculé . 180 ; trouvé : 178
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(b) acide 3-amino-2,4-diiodo-5-formamidobenzolgue
Cet acide peut être préparé par traitement d'acide 5-formamido- 3-aminobenzoique à l'aide de monochlorure d'iode, en veillant à éviter l'hydrolyse du groupe formyle.
EXEMPLE 9.
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(a) acide 5-hydroxyacétamido-3-nitrobenzolque Un mélange de 100 gr d'acide 5-amino-3-nitro-benzoïque et de 110 gr d'acide glycolique à 70 % est chauffé jusqu'à ce que le'mélange atteigne une température de 148 -.150 C. Le liquide chaud est versé dans 3 litres d'eau glacée et le tout est laissé au repos pendant environ 15 heures. La matière solide obtenue est recueillie par filtration, lavée à l'eau et dissoute dans 2 litres d'hydroxyde de sodium dilué. La solution est acidifiée à l'acide chlorhydrique et l'acide précipité est recueilli par filtration.
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On obtient ainsi 79 gr d'acide 5-hydroxyacétamido-3-nitrobenzoique, fondant à 238 - 24000.
(b) acide 3-amino-2,4-diiodo-5-hydroxyacétamidobenzolgue
Une solution de 79 gr d'acide 5-hydroxyacétamido-3-nitrobenzoique dans 500 ce d'hydroxyde ammonique dilué est hydrogénée en présence de nickel de Raney, selon le procédé décrit dans l'exemple 1, sous (c). Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est acidifié au moyen d'acide acétique. La matière solide, qui a précipité, est recueillie par filtration et séchée. On obtient ainsi 58 gr d'acide 3-amino-5-hydroxyacétami- dobenzoique , fondant à 209 - 211 C. L'acide aminé est mis en suspension, dans 2800 ce d'eau et additionné successivement de 280 ce d'acide chlorhydrique concentré et de 45 ce de mono chlorure d'iode dissous dans 280 cc d'acide chlorhydrique 6 N.
Après agitation pendant 3 1/2 heures, la matière solide formée est recueillie par filtration, lavée à l'eau et dissoute dans, de l'hydroxyde de sodium dilué. La solution alcaline est filtrée et le fil,-- trat est acidifié au moyen d'acide chlorhydrique. On obtient ainsi 62 gr d'a-
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cide 3-amino-2,1-düoda-5-hydroxyacêtamidobenzoique, fondant à environ 212- 215 C en se décomposant.
Equivalent de neutralisation - calculé : 462 ; trouvé :473 Analyse - calculé pour C9H8I2N2O4 : 1 = 55,0 % trouvé : I= 546,%
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La toxicité du sel de diéthanolamine de l'acide 3-amino-2,4-diio-
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do-5'-hydroxyacétamidobenzolque a été déterminée chez la souris et on a trou- vé que la dose léthale est d'environ 7350 mg/kg.
EXEMPLE 10
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acide 3-aeétamido-5-acétoxyneétanido-2,±-diiodobenzol'aue 50 gr d'acide 3-anino-2,±-diiodo-5-hydroxyaeétvddobenzoique,pré- paré de la manière décrite dans l'exemple 9, sont mis en suspension dans 73 ce d'anhydride acétique. Après addition de 12 gouttes d'acide sulfurique, le mélange est chauffé au bain de vapeur, en agitant de temps à autre, pendant 40 minutes.
Le mélange est refroidi et la matière solide (75 gr), qui s'est formée, est recueillie par filtration, lavée avec de l'éther de pétrole (Skellysolve B) et recristallisée dans l'acide acétique. On obtient
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ainsi 41 gr d'acide 3-acétamido-5-acétoxyacétamido 2,4 dïiodobenzoiq,ue, fon- dant à environ 220 - 225 C, en se décomposant. Une autre recristallisation dans l'acide acétique donne un échantillon fondant à environ 238 - 239 C, en se décomposant.
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Analyse - calculé pour C13H12IN206 : 1 46,5% ; C = 2850%; H = 2,16% trouvé 45,8%; C = 28,26% H = 2,31% 3 EXEMPLE 11
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acide ,,,-diacétamido-2s4:6-trüodobenzoaue (a) 15,9 gr d'acide 3>5-dinitrobenzoique sont dissous dans une quantité équi- valente d'une solution d'hydroxyde de sodium et la solution est diluée avec 310 ce d'eau. La solution est chauffée au reflux avec du nickel de Raney, pendant 15 minutes, et filtrée. Le filtrat est hydrogéné sous pression élevée en utilisant de l'oxyde de platine, comme catalyseur.
Lorsque la quanti- té d'hydrogène, calculée pour réduire les deux groupes nitro ; aété absor- bée, le mélange est filtré et le filtrat est acidifié avec un volume équivalent d'acide chlorhydrique concentré. 17 cc de monochlorure d'iode dans 100 cc d'acide chlorhydrique 6 N sont alors ajoutés en. agitant. Le mélange réactionnel est laissé au repos pendant 2 1/2 heures à température ambiante, puis dilué avec un volume équivalent d'eau, en agitant vigoureusement. La matière solide, qui s'est formée, est recueillie par filtration et recristallisée dans du méthanol dilué. On obtient ainsi 18,5 gr d'acide 3,5-diami-
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no-2,4,6-triiodobenzoïque, fondant à environ 135 C, en se décomposant.
Les 18,5 gr d'acide 3,5-diamino-2)4;6-triiodobenzolqie sont mis an suspension dans 150 ce d'anhydride acétique, contenant 5 gouttes d'acide perchlorique à 70 % et le mélange est chauffé au bain de vapeur pendant 3 1/2 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 300 ce d'eau glacée, puis chauffé au bain de vapeur jusqu'à ce qu'une cristallisation ait lieu. La matière solide est recueillie par filtration et dissoute dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium. De l'acide chlorhydrique est ajouté au filtrat pour reprécipiter le produit acide. Ce dernier est à nouveau dissous dans de l'hydroxyde de sodium et reprécipité avec un acide.
On obtient ainsi 9 gr.
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d'acide 3>5-diacétamido-2.4y6-triiodobenzoiquey fondant à une température supérieure à 2500 C. 5 gr de cet acide sont dissous dans de l'acétone, après quoi on ajoute un excès de diéthanolamine. L'addition subséquente d'acétate d'éthyle donne lieu à la précipitation du sel de diéthanolamine de l'acide
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3,5-diacétanido-2,±;6-triiodobenzoique. Recristallisé dans le butanol, ce sel fond à 268-269 C, en se décomposant.
Analyse - calculé pour C11H9I3N2O4 :I 53,1% trouvé :I = 52,6%
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(b) un mélange de 57,2 gr d'acide 3,5 -diamino-2,4,6-triiodobenzoique, préparé de la manière décrite ci-avant, de 280 ce d'anhydride acétique et de 10 gouttes d'acide sulfurique concentré est chauffé au bain de vapeur pendant 1/2 heure. Le mélange réactionnel est refroidi et la matière solide est recueillie par filtration. On obtient ainsi 51,2 gr de produit, qui sont mélangés à 17 gr de produit provenant d'un autre essai et le mélange est chauffé avec 250 ce d'éthanol, contenant 14 gr de diéthanolamine.
Le sel
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de diéthanolamine de l'acide 3,5-diacétamido-2,1,.,6-txüodobenzoque ainsi formé est recristallisé en le dissolvant dans de l'éthanol dilué et en ajoutant de l'acétone, jusqu'à ce que la solution devienne trouble. On obtient 62,5 gr de matière solide, qui est ensuite dissoute dans 1 litre d'eau et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique, en sorte qu'on obtient 56,2 gr
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d'acide 3,5-diacétamida-2,4,b-trüodobenzoique, fondant à une température supérieure à 300 0.
On a constaté que l'acide 3,5-diacétamido-.2,4,6-triiodobenzolque obtenu au départ du mélange réactionnel d'ioduration, peut être aisément purifié,, par dissolution dans une solution diluée d'hydroxyde ammonique, décoloration avec du charbon de bois, reprécipitation de l'acide libre par l'addition d'acide chlorhydrique et chauffage au reflux du nouveau produit incolore avec de l'éthanol à 95 @ Le produit 'pourrait-alors être recristal- lisé dans la diméthylformamide, mais ce traitement ne s'avère pas nécessai-
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re. Un rendement total de 40 % en acide 3,5-diacétamido-254;6-triiodobenzo- ique pur, fondant à plus de 300 %, peut être obtenu à partir de l'acide
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3,5-d.nitrobenzaique.
Equivalent de neutralisation - calculé : 615;trouvé : 618 Analyse - calculé pour C11H9I3N2O4 1 = 62,0 % trouvé : I = 62,3 % (c) Une quantité équivalente d'une solution d'hydroxyde sodique 2 N est a-
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joutée à 65 gr d'acide 3,5-diaoétamido-2,4,6-triiodobenzolque. La solution est filtrée et le filtrat est concentré jusqu'à siccité sur un bain de vapeur, en sorte qu'on obtient 70,8 gr de 3,5-âis.cétamido-2,,,6--triiodobenzo- ate de sodium. 10 gr de ce sel sont dissous dans un mélange d'éthanol et de méthanol. On ajoute de l'éther pour précipiter le sel. On obtient ainsi 5,4
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gr de 3,5-diacétamido-2,4.6-triiodobenzoate de sodium, fondant à 280 0, en se décomposant.
Analyse - calculé pour C il H 8 I 3 N 2 0 4 Na I = 59,9 % trouvé : 1 = 60,1 % La toxicité intraveineuse du 3,5-diâ;eétamido-2,4,6-trii.adasen zoate de sodium a été mesurée chez la souris et on a trouvé une dose léthale LD , d'environ 15.000 + 815 mg/kg. Des injections de ce sel et des urogrammes ont été obtenus sur-des lapins et des chats à des doses allant jusqu'à 4.000 mg/kg, sans qu'apparaissent des symptômes d'intoxication. L'excrétion urinaire était prompte et efficiente et une excellente opacification des reins et de la vessie a été obtenue.
EXEMPLE 12
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acide 3 5-dipopionami.do-lb ô-trüodobenzoigue 35 gr d'acide 3,5 -diamino-2y,'6-trüodobenzoique préparé de la manière décrite dans l'exemple 11, sont dissous dans 160 ce d'anhydride propionique, par chauffage au bain de vapeur et 7 gouttes d'acide sulfurique concentré sont ajoutées. Le mélange réactionnel est refroidi et le produit solide est recueilli par filtration et dissous dans une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium. La solution alcaline est filtrée et le filtrat est rendu fortement acide au moyen d'acide chlorhydrique. On obtient ainsi 35 gr de produit fondant à plus de 300 C.
Cette matière est combinée avec 12
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gr de matière provenant d'un autre essai et recristallisée, à deux reprises, dans de la diméthylfcrmamide en utilisant de l'eau pour provoquer la cristal- lisationo La matière recristallisée est transformée en sel de diéthanolamine, par chauffage avec un excès de diéthanolamine en solution éthanolique. On obtient ainsi 32,6 gr du sel de diéthanolamine de 1-'acide 3,5 -dipropionami-
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do,.,6-triiodobenzo3:que, qui fond à environ 235 C, puis se resolidifie et refond, en se décomposant, à environ 278 C. Une solution aqueuse du sel en question est acidifiée, en sorte qu'on obtient 25,3 gr d'acide 3,5-di-
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propionamido-,4i6-trüodobenzoïque, fondant à plus de 300%, en se décom- posant.
Equivalent de neutralisation - calculé 642; trouvé 647.
Analyse - calculé pour 613H13I3N2O4 : I = 59,3 % trouvé 1 = 59,7 %
EXEMPLE 13
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acide -dibut amido-2 6-trüodobe zo us Un mélange de 35,7 gr d'acide 3,5-dïamino-2,4,b-tri.odobenso- que, préparé de la manière décrite dans l'exemple 11, de 100 ce d'anhydride butyrique et de 10 gouttes d'acide sulfurique concentré est chauffé au bain de vapeur pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est refroidi et la matière solide est recueillie par filtration et lavée à l'éther de pétrole (Skellysolve B). Le produit est dissous dans de l'éthanol chaud, la solution est décolorée à l'aide de charbon de bois et le produit est amené à se séparer par addition d'eau, après refroidissement. Le produit est filtré, recueilli par filtration, lavé à l'acétone et à l'éther de pétrole et séché à 70 C pendant 3 jours.
On obtient 14,1 gr cI'acide 3,5-di-
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butyranido-2,±,6-triiodobenzol'que, fondant à une température supérieure à 300 C en se décomposant.
Equivalent de neutralisation - calculé : 670 ; trouvé 674 Analyse - calculé pour C15H17I3N204 ' : I = 56,8 % trouvé : 1 = 56,9 %
EXEMPLE 14
Par hydrolyse sélective d'acide 3,5-diaoétamido-2,4-diiodoben- zoique (voir exemple 2), par exemple, par chauffage modéré avec un acide
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ou un alcali aqueux dilué, on obtient de l'acide 3-acétamido-5-am.ino-2,- diiodobenzoïque, Par réaction de cet acide avec du monochlorure d'iode en solution dans un acide, on obtient de l'acide 3,5-diacétamido-2,4,6- trîiodobenzolqtie. Chauffé avec de l'anhydride acétique, ce dernier acide
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est transformé en acide 3,5-diacétami.do-,l,6-trüodobenzoâque (voir exemple 11).
Lorsqu'on chauffe l'acide 3,5-diacétamido-2,4,6-triiodobenzolque avec de l'anhydride propionique, on obtient de l'acide 3-acétamido-5-propïonamido- j l, 6-trüodoberzoique.
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