<Desc/Clms Page number 1>
PERFECTIONNEMENTS A DE NOUVEAUX COMPOSES CHIMIQUES ET A LEUR PREPARATION.
La présente invention est relative à de nouveaux acides 3,5 diaminopolyiodobenzolques acylés et leur préparation. Lihvention concerne, en particulier, les composés de formule ;
EMI1.1
dans laquelle X désigne de l'hydrogène ou de l'iode, tandis que R et R' désignent de l'hydrogène ou un radical alkanoyle inférieur, hydroxy-alkanoyle inférieur et acétoxy-alkanoyle inférieur, au moins un des radicaux R et R' étant un radical acyle, tel qu'un radical acyle, tel qu'un radical alkanoyle inférieur, hydroxy-alkanoyle inférieur ou acétoxy-alkanoyle inférieur.
Les nouveaux composés sont utiles, comme agents opacifiants radiologiques et conviennent particulièrement, sous la forme de sels non toxiques solubles dans l'eau, comme agents urographiques intraveineux pour l'ù-
EMI1.2
rographie exc:#tai# nu3a wéhgra#ie rétrog#de.D.s ppssedent 'u#:it.tb.tl.Vl:li#U89 EDt'l'tèmement faible, étant consiaérabîenent moins toxiques que les agents urogra- phiques intraveineux, qui ont été utilisés jusqu'à présent.
L'invention englobe les composés de structure suivantes' :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
Dans les formules données ci-dessus, les termes "Acyle" et "Acyle'" désignent des radicaux alkanoyle inférieurs, hydroxy alkanoyle inférieurs ou acétoxy-alkanoyle inférieurs. Par l'expression "radical alkanoyle inférieur", on désigne un radical acyle dérivé d'un acide gras inférieur contenant de 1 à environ 4 atomes de carbone et ne comportant pas de substituants ;ainsi le radical alkanoyle inférieur peut être un radical formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou. isobutyryle.
Les radicaux hydroxyalkanoyle inférieurs sont les radicaux alkanoyle inférieurs précités, sauf le radical formyle, substitués, en un point quelconque de la chaîne, par un groupe hydroxyle; ainsiparmi les radicaux hydroxyalkanoyle inférieurs,on peut citer les radicaux glycolyle (hydroxy-acétyle), alpha-hydroxypropionyle, bêtahydroxy-propionyle ou les divers radicaux hydroxybutyryle et hydroxy -isobutyryle. Enfin, les radicaux acétoxy-alkanoyle inférieurs sont constitués par les esters acétiques des radicaux hydroxy-alkanoyle inférieurs susmentionnés ; ainsi, parmi les radicaux acétoxy-alkanoyle inférieurs, on peut citer les radicaux acétoxy-acétyle, alpha-acétoxypropionyle, béta-acétoxypropionyle et les divers radicaux acétoxy-butyryle et acétoxy-isobuty- ryle.
Dans les formules II et V, les deux groupes acyle peuvent être les mêmes ou différents.
Les composés de formule I peuvent être synthétisés par le schéma de réaction suivant :
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
L'acide 3,5-dinitrobenzoïque est réduit sélectivement, en utilisant, par exemple, du sulfure d'ammonium, en acide 3-nitro-5-aminopenzoïque, Ce dernier est ensuite acylé, par chauffage avec un anhydride d'acide ou un halogénure d'acide ou même parfois avec un acide libre, comme dans le cas de l'acide formique et des hydroxy-acides, qui ne forment pas d'anhydrides ou d'halogénures. La réaction d'acylation est favorisée par l'addition d'une trace d'un acide fort, tel que l'acide sulfurique, l'acide perchlorique ou un acide sulfonique organique, comme catalyseur, bien que la réaction ait lieu en l'absence du catalyseur. Dans ce dernier cas, la réaction est plus lente.
Le radical acétoxy-alkanoyle inférieur est introduit soit par acétylation d'un radical hydroxy-alkanoyle inférieur déjà présent, soit par acylation du groupe amino libre avec un halogénure ou un anhydride d'aoétoxy- alkanoyle inférieur. L'acide 3-nitro-5-acylaminobenzoïque résultant est alors réduit, catalytiquement ou chimiquement, en un acide 3-amino-5-acylaminobenzoique. Le stade final est l'ioduration, qui est exécutée, de préférence, en faisant usage de monochlorure d'iode, au sein d'un milieu aqueux acide. On obtient ainsi un acide 3-amino-5-acylamino-2,4-diiodo-benzoique (I).
Les acides 3,5-diacylamino-2,4-dilodobenzoïque de formule II sont obtenus par acylation de composés de formule I.
Les acides 3-acylamino-5-amino-2,4-diiodobenzoïques de formule III sont obtenus par hydrolyse sélective des composés de formule II. Le groupe 5-acylamino est moins protégé que le groupe 3-acylamino et est,dès lors, plus aisément retransformé en un groupe amino, par application de conditions soigneusement contrlées de température et/ou de concentration de l'acide ou de la base utilisée pour l'hydrolyse.
Les acides 3-amino-5-acylamino-2,4,6-triiodobenzoïques de formule IV sont obtenus par ioduration des composés de formule III.
<Desc/Clms Page number 4>
Les aci-des.3,5-diacylamino-2e4,6-triiodobenzoîques de formule V sont obtenus par acylation de composés de formule IV; toutefois, si les radicaux "Acyle" et "Acyle" sont les mêmes, le schéma de réactions suivant est,de préférence, suivi :
EMI4.1
EMI4.2
Les deux groupes nitro de l'acide 3,5-dinitrobenzoTque sont réduits, de manière à donner l'acide 3,5-diaminobenzoique.
Une ioduration exhaustive de ce dernier acide donne un acide 3,5-diamino-2,4,6-triiodobenzoique, qui est alors diacylé.'
Pour l'administration par voie intraveineuse, les composés sont utilisés sous la forme de sels non toxiques obtenus par neutralisation des acides à l'aide de bases organiques ou inorganiques non toxiques, telles que les hydroxyde de métaux alcalins, l'hydroxyde ammonique, les alcoylamines, les alkanolamines et analogues. On préfère employer le sel de sodium, bien qu'on puisse aussi employer avec avantage les sels de diéthylamine,di.- éthanolamnine ou méthylglucamine.
Les exemples suivants illustreront plus complètement l'invention.
EXEMPLE 1.
EMI4.3
(a) acide 5-amino-3-nitrobenzoique.
Un mélange de 212 gr (1 mole) d'acide 3,5-di-nitrobenzoique, de 1,4 litres-d'eau et de 210 cc d'hydroxyde ammonique concentré est chauffé à 70 0. On fait passer un courant d'hydrogène sulfuré à travers le mélange, à une vitesse telle que la température soit maintenue à 75 - 80 C. Environ 45 minutes après l'addition de l'hydrogène sulfuré, le mélange est dilué à l'aide de 800 cc d'eau chaude et acidifié avec 500 cc d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement, le gâteau de soufre jaune est séparé par filtration et le filtrat est traité par un carbonate de sodium solide jusqu'au point de précipitation maximum (pH = environ 3,5) après quoi le produit jaune-orangé est recueilli par filtration.
Après recristallisa-
<Desc/Clms Page number 5>
tion dans 3 - 3,5 litres d'eau, on obtient environ 160 gr d'acide 5-amino-3 -nitrobenzoique, fondant à 211 - 213 C.
EMI5.1
(b) acide 5-acétamido-3-nitrobenzoique.
On dissout 70 gr (0, 385 mole) d'acide 5-amino-3-nitrobenzot- que dans 750 cc d'eau, contenant une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium. On chauffe la solution à 40 C et on y ajoute 43 ce d'anhydride acétique, en agitant vigoureusement. Après environ une heure, le solide jaune, qui s'est formé, est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 80 gr d'acide 5-acétamido-3-nitrobenzoique, fondant à une température supérieure à 2700 C.
EMI5.2
(c) acide , acétamîdo,¯,3-aminobenzoiaus.
Une solution de 112 gr (0,5 mole) d'acide 5-acétamido-3-nitrobenzoïque dans 100 cc d'hydroxyde d'ammonium concentré et 900 ce d'eau est hydrogénée, sous pression élevée, en présence de nickel de Raney, à titre de catalyseur. Après environ 2 heures, la quantité calculée d'hydrogène a été fixée. La solution est alors filtrée et le filtrat est acidifié à l'aide de 60 cc d'acide acétique et refroidi à 0 C pendant environ 15 heures. La matière solide blanche résultante est recueillie par filtration, lavée à l'eau et séchée.
On obtient ainsi 75 gr d'acide 5-acétamido-3-amino- benzoïque, fondant à 223 - 225 C
EMI5.3
(d) acide 5-acdtamido-3-amingr2,4--diiodobenzoîglief
Une suspension agitée de 73,5 gr d'acide 5-acétamido-3-aminobenzoïque dans 2 litres d'eau est traitée avec 140 ce d'acide chlorhydri- que concentré, puis additionnée, en une fois, d'une solution de 60 ce de monochlure d'iode dans 125 cc d'acide chlorhydrique 6 N. Le mélange est agité pendant une heure, puis la matière solide est recueillie par filtration,lavée à l'eau et dissoute dans un alcali dilué. La solution alcaline est graduellement neutralisée avec un acide, après quoi on ajoute du bisulfite de sodium jusqu'à pH 7. L'acide organique, qui a précipité, est recueilli par filtration.
Cet acide, dont on obtient 120 gr, fond à 207 - 210 C en se décomposant. Pour être purifié, le produit solide est dissous dans de l'hydroxyde ammonique dilué, après quoi le pH de la solution est amené à 7 par addition d'acide acétique. La solution, décolorée au moyen de charbon de bois, est diluée jusqu'à un volume de 2 litres. L'acide organique est précipité par addition d'acide chlorhydrique. L'acide 5-acétamido-3-amino-2,4
EMI5.4
-diiodobenzoique ainsi obtenu fond à environ 2150 C en se décomposant.
Analyse - calculé pour C9H8I203 : 1 = 56,9% ; N=6,28% trouvé : 1 = 571, ; N=6,16% EXEMPLE 2 acide ,"dïacétamïdo--2,l.-düodobenzoig,ue.
Un mélange de 120 gr d'acide 5-acétamido-3-amino-2,4-diiodoben- zoique (préparé de la manière décrite dans l'exemple 1), de 1,1 litres d'anhydride acétique et de 2,5 cc d'acide perchlorique à 70% est chauffé au reflux pendant 3 heures.La solution est alors versée dans environ 2 litres d'eau et agitée jusqu'à ce que l'nuile, qui se sépare, soit devenue solide.
La matière solide est séparée par filtration, le filtrat est refroidi pendant 6 heures et la matière solide de teinte tan clair, qui s'est séparée, est recueillie par filtration. Cette matière pèse 54 gr et fond à 247 - 2500 C. Elle est alors dissoute dans trois litres d'une solution diluée d'hydro- xrde de sodium. La solution est filtrée et le filtrat est acidifié. On obtient ainsi 50 gr d'acide 3,5-diacétamido-2,4-diiodobenzoique. Le produit est ensuite purifié par recristallisation dans l'eau.
Le produit final fond à 238 - 2410 C en se décomposant.
<Desc/Clms Page number 6>
Equiv, de neutralisation - calculé = 488; trouvé : 485.
EMI6.1
.Analyse - calculé pour Cl111.0I2N204 : I = 52,0 % trouve I = 52,2% La toxicité intraveineuse du sel sodique diacide 3,5-diacétamido-
EMI6.2
.2,4-diiodobenzoique a été mesurée sur souris. La dose léthale pour 50 % des animaux traités, lD50, est approximativement égale à 13.100 mgr/kg de poids du corps.
Lorsqu'il est administré par la voie intraveineuse à des lapins
EMI6.3
ou à des chats, le sel sodique de l'acide 3,5-dïacétamidQ.-,,(,-diiodobenzo- que fait apparaître clairement les reins et la vessie aux rayons X.
EXEMPLE
EMI6.4
acide 5-acétamido 2,1 düodo-3-uroionamidobenzoiaue Un mélange de 33,4 gr d'acide 5-aoétamido-3-ami.no-,1 d.iodoben- zoique, de 100 cc.d'anhydride propionique et de 15 gouttes d'acide sulfurique est chauffé au bain de vapeur pendant 15 minutes. Le mélange est refroidi et la matière solide obtenue (29 gr) est recueillie par filtration.
Cette matière est -recristallisée successivement dans de la diméthylformamide et..
EMI6.5
dans un mélange de diméthylformamide et de méthanol$ On obtient ainsi 15 gr d'acidé'S-acétamido-,4-düodo-3-propionami.obenzoique, fondant à environ 240 C en se décomposant.
Equiv. de neutralisation - calculé : 502 ; trouvé : 497.
Analyse - calculé pour C12h12I2N2O4: I = 50,2 % trouvé : I = 50,2 %
EXEMPLE.4
EMI6.6
Acide 5-aeétamido-3-butytanido-2,±-diiodobenzoi'que Un mélange de 50 gr d'acide 5-acétamido-3-amino-24-diiodoben- zoique, de 250 cc d'anhydride butyrique et de 50 gouttes d'acide sulfuriqûe concentré est chauffé au bain de vapeur pendant 2 heures. La matière solide est recueillie par filtration et lavée avec de l'éther de pétrole (Skellysolva B). On obtient ainsi 43 gr d'acide 5-acétamido-3-butyramido-2,4-diiodo- benzoïque, fondant à 215 - 220 C en se décomposant. Le produit est purifié par recristallisation dans l'éthanol et fond alors à environ 225 - 228 c en se décomposant.
EXEMPLE 5
EMI6.7
(a) acid3 3-amino-5-propionamidobenzoiaue.
100 gr d'acide 5-anino-3-nitrobenzoTque sont ajoutés à 270 ce d'hydroxyde sodique 2 N et le mélange est dilué avec 900 ce d'eau chaude, de manière à obtenir une dissolution complète. On ajoute alors 89 ce d'anhydride propionique. Il se dégage de la chaleur et on laisse le mélange se refroidir jusqu'à température ambiante. La matière solide, qui s'est séparée, est recueillie par filtration, lavée à l'eau et séchée. On obtient ainsi 98 gr d'acide 5-propionamido-3-nitrobenzoique, fondant à 241 - 2430 C. Cet acide est dissous dans 780 ce d'hydroxyde ammonique dilué et hydrogéné avec du nickel de Raley, sous une pression de 500 livres anglaises par pouce carré.
Lorsque la quantité calculée d'hydrogène, nécessaire pour réduire le groupe nitro, a été absorbée, le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est acidifié au moyen d'acide acétique. Le produit, qui précipite, est recueilli par filtration et recristallisé dans l'éthanol, en utilisant du charbon de bois comme agent décolorant. On ob-
EMI6.8
tient ainsi 63 gr d'acide 3-ami.no-5-propionami.dobe¯nzoique, fondant à 206,5 -208 C.
<Desc/Clms Page number 7>
Equivalent de neutralisation - calculé : 208 ; trouvé : 209 Analyse - calculé pour C10H12N2O3 ;N 13,5 % trouvé : N = 13,5%
EMI7.1
(b) acide 3-"amino-2,4-diiodo-5-propionamidobenzolaue .
41 gr. d'acide 3-atni.no-5-propionamidobenzoique sont iodés à l'ai- de de 30 cc de monochlorure d'iode dans 100 ce d'acide chlorhydrique 6 N, par le procédé décrit dans l'exemple 1 sous (d). Le produit brut est dissous dans de l'éthanol chaud, décoloré avec du charbon de bois et additionné d'un
EMI7.2
excès de dibutylamine. Le sel de dibutylamine de l'acide 3-atni.nofi2,.-düodo- 5-propio.amidobenzoique, qui s'est séparé, est recueilli par filtration et dissous dans une solution à 10% d'hydroxyde sodique. La solution est diluée à l'eau et acidifiée au moyen d'acide chlorhydrique. On obtient ainsi
EMI7.3
36 gr d'acide 3-atnino-?,!-düodo-5-prop3.onamidobanzoque, fondant à envi- ron 210 - 212 C, en se décomposant.
Equivalent de neutralisation : calculé : 460 ; trouvé : 460
EMI7.4
Analyse. - calculé pour C 10 H101 2N 203 1 = 552 % trouvé : 1 = 55j7 % La toxicité de l'acide 3-amino-2,1-dïiodo-5 pro,ionam.dobanzo- que a été mesurée chez la souris et une dose léthale, LD50' d'environ 10. 000 mg/kg a été trouvée.
EXEMPLE 6.
EMI7.5
(a) acide p-amino-5-butyramidobenzoiaue
On prépare cet acide à partir de 100 gr d'acide 5-amino-3-nitrobenzoique et de 160 cc d'anhydride butyrique, par hydrogénation de l'acide 5-butyramido-3-nitrobenzoique intermédiaire par le procédé décrit dans l'exemple 5 sous (a). On obtient ainsi 75 gr d'acide 3-amino-5-butyramido- benzoïque, fondant à 234 - 43 C Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient l'acide fondant à 237 - 238 C.
Equivalent de neutralisation - calculé : 222 ; trouvé 223 Analyse - calculé pour C11h14N2O3 : N = 12,16 % trouvé : N = 12,76 %
EMI7.6
(b) acide -aaiino- -btzt auzi.do-2 -d3.iodabenzoi ue
Cet acide est préparé à partir de 35 gr. d'acide 3-amino-5-bu- tyramidobenzoique et de 28 cc de monochlorure d'iode, par le procédé décrit dans l'exemple 1, sous (d). On obtient 32 gr. d'acide 3-amino-5+butyramido
EMI7.7
24-diiodobenzoique, fondant à environ 206 - 208 C, en se décomposant.
Equivalent de neutralisation - caleulé : 474 ; trouvé ; 474 Anal se - calculé pour C11H12I2N2O3 ; I= 53,6 % trouvé I = 53,8%
EXEMPLE 7
EMI7.8
acide 3-aeétdo-µ=butYramido-2,±rdiiodobenzoiaue 12 gr d'acide 3-amino--5-butyra.do-2,1,-düodobenzoique sont mis en suspension dans 25 ce d'anhydride acétique et la suspension est chauffée pour dissoudre au maximum l'acide dans l'anhydride. Le mélarge chaud est filtré. Le filtrat est refroidi légèrement et additionné de 5 gouttes d'acide sulfurique. Le mélange est chauffé au bain de vapeur pen-
<Desc/Clms Page number 8>
dant 30 minutes et versé dans 1 litre d'eau glacée. L'eau est décantée et l'huile résiduelle est dissoute dans de l'hydroxyde de sodium dilué.
La solution est filtrée et le filtrat est acidifié au moyen d'acide chlorhydrique L'acide, qui a précipité, est recueilli par filtration , lavé à l'eau et recristallisé d'abord dans l'acide acétique, puis dans le méthanol. Après sé-
EMI8.1
chage à 100 C, on obtient de l'acide 3-a.cétamido-5-butyramido-2,4-diiodo- benzoïque, fondant à 220 - .225 C, en se décomposant.
EXEMPLE 8
EMI8.2
(a) acide 3-am1no-S-formamidobenzoIaue Un mélange de 91 gr d'acide 5-amino-3-nitro-benzoïque et de 200 cc d'acide formique à 98 % est chauffé au bain de vapeur. Le mélange est alors versé dans 500 ce d'eau et la matière solide, qui se sépare, est recueillie par;filtration et séchée. On obtient ainsi 103 gr d'acide 5-formamido-3-nitrobenzoique, fondant à 229 - 231 C.
Cet acide est dissous dans 800 ce d'hydroxyde ammonique dilué et hydrogéné en présence de nickel de Raiey. Le ca- talyseur est séparé par filtration et le filtrat est acidifié à l'acide acétique et refroidi. Le produit, qui précipite, est recueilli par filtration.
EMI8.3
On obtient ainsi 69 'ger d'acide 3-amino-5-formamidobenzoique, fondant à une température supérieure à 325 C.
Equivalent de neutralisation - calculé . 180 ; trouvé : 178
EMI8.4
(b) acide 3-amino-2,4-diiodo-5-formamidobenzolgue
Cet acide peut être préparé par traitement d'acide 5-formamido- 3-aminobenzoique à l'aide de monochlorure d'iode, en veillant à éviter l'hydrolyse du groupe formyle.
EXEMPLE 9.
EMI8.5
(a) acide 5-hydroxyacétamido-3-nitrobenzolque Un mélange de 100 gr d'acide 5-amino-3-nitro-benzoïque et de 110 gr d'acide glycolique à 70 % est chauffé jusqu'à ce que le'mélange atteigne une température de 148 -.150 C. Le liquide chaud est versé dans 3 litres d'eau glacée et le tout est laissé au repos pendant environ 15 heures. La matière solide obtenue est recueillie par filtration, lavée à l'eau et dissoute dans 2 litres d'hydroxyde de sodium dilué. La solution est acidifiée à l'acide chlorhydrique et l'acide précipité est recueilli par filtration.
EMI8.6
On obtient ainsi 79 gr d'acide 5-hydroxyacétamido-3-nitrobenzoique, fondant à 238 - 24000.
(b) acide 3-amino-2,4-diiodo-5-hydroxyacétamidobenzolgue
Une solution de 79 gr d'acide 5-hydroxyacétamido-3-nitrobenzoique dans 500 ce d'hydroxyde ammonique dilué est hydrogénée en présence de nickel de Raney, selon le procédé décrit dans l'exemple 1, sous (c). Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est acidifié au moyen d'acide acétique. La matière solide, qui a précipité, est recueillie par filtration et séchée. On obtient ainsi 58 gr d'acide 3-amino-5-hydroxyacétami- dobenzoique , fondant à 209 - 211 C. L'acide aminé est mis en suspension, dans 2800 ce d'eau et additionné successivement de 280 ce d'acide chlorhydrique concentré et de 45 ce de mono chlorure d'iode dissous dans 280 cc d'acide chlorhydrique 6 N.
Après agitation pendant 3 1/2 heures, la matière solide formée est recueillie par filtration, lavée à l'eau et dissoute dans, de l'hydroxyde de sodium dilué. La solution alcaline est filtrée et le fil,-- trat est acidifié au moyen d'acide chlorhydrique. On obtient ainsi 62 gr d'a-
EMI8.7
cide 3-amino-2,1-düoda-5-hydroxyacêtamidobenzoique, fondant à environ 212- 215 C en se décomposant.
Equivalent de neutralisation - calculé : 462 ; trouvé :473 Analyse - calculé pour C9H8I2N2O4 : 1 = 55,0 % trouvé : I= 546,%
<Desc/Clms Page number 9>
La toxicité du sel de diéthanolamine de l'acide 3-amino-2,4-diio-
EMI9.1
do-5'-hydroxyacétamidobenzolque a été déterminée chez la souris et on a trou- vé que la dose léthale est d'environ 7350 mg/kg.
EXEMPLE 10
EMI9.2
acide 3-aeétamido-5-acétoxyneétanido-2,±-diiodobenzol'aue 50 gr d'acide 3-anino-2,±-diiodo-5-hydroxyaeétvddobenzoique,pré- paré de la manière décrite dans l'exemple 9, sont mis en suspension dans 73 ce d'anhydride acétique. Après addition de 12 gouttes d'acide sulfurique, le mélange est chauffé au bain de vapeur, en agitant de temps à autre, pendant 40 minutes.
Le mélange est refroidi et la matière solide (75 gr), qui s'est formée, est recueillie par filtration, lavée avec de l'éther de pétrole (Skellysolve B) et recristallisée dans l'acide acétique. On obtient
EMI9.3
ainsi 41 gr d'acide 3-acétamido-5-acétoxyacétamido 2,4 dïiodobenzoiq,ue, fon- dant à environ 220 - 225 C, en se décomposant. Une autre recristallisation dans l'acide acétique donne un échantillon fondant à environ 238 - 239 C, en se décomposant.
EMI9.4
Analyse - calculé pour C13H12IN206 : 1 46,5% ; C = 2850%; H = 2,16% trouvé 45,8%; C = 28,26% H = 2,31% 3 EXEMPLE 11
EMI9.5
acide ,,,-diacétamido-2s4:6-trüodobenzoaue (a) 15,9 gr d'acide 3>5-dinitrobenzoique sont dissous dans une quantité équi- valente d'une solution d'hydroxyde de sodium et la solution est diluée avec 310 ce d'eau. La solution est chauffée au reflux avec du nickel de Raney, pendant 15 minutes, et filtrée. Le filtrat est hydrogéné sous pression élevée en utilisant de l'oxyde de platine, comme catalyseur.
Lorsque la quanti- té d'hydrogène, calculée pour réduire les deux groupes nitro ; aété absor- bée, le mélange est filtré et le filtrat est acidifié avec un volume équivalent d'acide chlorhydrique concentré. 17 cc de monochlorure d'iode dans 100 cc d'acide chlorhydrique 6 N sont alors ajoutés en. agitant. Le mélange réactionnel est laissé au repos pendant 2 1/2 heures à température ambiante, puis dilué avec un volume équivalent d'eau, en agitant vigoureusement. La matière solide, qui s'est formée, est recueillie par filtration et recristallisée dans du méthanol dilué. On obtient ainsi 18,5 gr d'acide 3,5-diami-
EMI9.6
no-2,4,6-triiodobenzoïque, fondant à environ 135 C, en se décomposant.
Les 18,5 gr d'acide 3,5-diamino-2)4;6-triiodobenzolqie sont mis an suspension dans 150 ce d'anhydride acétique, contenant 5 gouttes d'acide perchlorique à 70 % et le mélange est chauffé au bain de vapeur pendant 3 1/2 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 300 ce d'eau glacée, puis chauffé au bain de vapeur jusqu'à ce qu'une cristallisation ait lieu. La matière solide est recueillie par filtration et dissoute dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium. De l'acide chlorhydrique est ajouté au filtrat pour reprécipiter le produit acide. Ce dernier est à nouveau dissous dans de l'hydroxyde de sodium et reprécipité avec un acide.
On obtient ainsi 9 gr.
EMI9.7
d'acide 3>5-diacétamido-2.4y6-triiodobenzoiquey fondant à une température supérieure à 2500 C. 5 gr de cet acide sont dissous dans de l'acétone, après quoi on ajoute un excès de diéthanolamine. L'addition subséquente d'acétate d'éthyle donne lieu à la précipitation du sel de diéthanolamine de l'acide
EMI9.8
3,5-diacétanido-2,±;6-triiodobenzoique. Recristallisé dans le butanol, ce sel fond à 268-269 C, en se décomposant.
Analyse - calculé pour C11H9I3N2O4 :I 53,1% trouvé :I = 52,6%
<Desc/Clms Page number 10>
(b) un mélange de 57,2 gr d'acide 3,5 -diamino-2,4,6-triiodobenzoique, préparé de la manière décrite ci-avant, de 280 ce d'anhydride acétique et de 10 gouttes d'acide sulfurique concentré est chauffé au bain de vapeur pendant 1/2 heure. Le mélange réactionnel est refroidi et la matière solide est recueillie par filtration. On obtient ainsi 51,2 gr de produit, qui sont mélangés à 17 gr de produit provenant d'un autre essai et le mélange est chauffé avec 250 ce d'éthanol, contenant 14 gr de diéthanolamine.
Le sel
EMI10.1
de diéthanolamine de l'acide 3,5-diacétamido-2,1,.,6-txüodobenzoque ainsi formé est recristallisé en le dissolvant dans de l'éthanol dilué et en ajoutant de l'acétone, jusqu'à ce que la solution devienne trouble. On obtient 62,5 gr de matière solide, qui est ensuite dissoute dans 1 litre d'eau et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique, en sorte qu'on obtient 56,2 gr
EMI10.2
d'acide 3,5-diacétamida-2,4,b-trüodobenzoique, fondant à une température supérieure à 300 0.
On a constaté que l'acide 3,5-diacétamido-.2,4,6-triiodobenzolque obtenu au départ du mélange réactionnel d'ioduration, peut être aisément purifié,, par dissolution dans une solution diluée d'hydroxyde ammonique, décoloration avec du charbon de bois, reprécipitation de l'acide libre par l'addition d'acide chlorhydrique et chauffage au reflux du nouveau produit incolore avec de l'éthanol à 95 @ Le produit 'pourrait-alors être recristal- lisé dans la diméthylformamide, mais ce traitement ne s'avère pas nécessai-
EMI10.3
re. Un rendement total de 40 % en acide 3,5-diacétamido-254;6-triiodobenzo- ique pur, fondant à plus de 300 %, peut être obtenu à partir de l'acide
EMI10.4
3,5-d.nitrobenzaique.
Equivalent de neutralisation - calculé : 615;trouvé : 618 Analyse - calculé pour C11H9I3N2O4 1 = 62,0 % trouvé : I = 62,3 % (c) Une quantité équivalente d'une solution d'hydroxyde sodique 2 N est a-
EMI10.5
joutée à 65 gr d'acide 3,5-diaoétamido-2,4,6-triiodobenzolque. La solution est filtrée et le filtrat est concentré jusqu'à siccité sur un bain de vapeur, en sorte qu'on obtient 70,8 gr de 3,5-âis.cétamido-2,,,6--triiodobenzo- ate de sodium. 10 gr de ce sel sont dissous dans un mélange d'éthanol et de méthanol. On ajoute de l'éther pour précipiter le sel. On obtient ainsi 5,4
EMI10.6
gr de 3,5-diacétamido-2,4.6-triiodobenzoate de sodium, fondant à 280 0, en se décomposant.
Analyse - calculé pour C il H 8 I 3 N 2 0 4 Na I = 59,9 % trouvé : 1 = 60,1 % La toxicité intraveineuse du 3,5-diâ;eétamido-2,4,6-trii.adasen zoate de sodium a été mesurée chez la souris et on a trouvé une dose léthale LD , d'environ 15.000 + 815 mg/kg. Des injections de ce sel et des urogrammes ont été obtenus sur-des lapins et des chats à des doses allant jusqu'à 4.000 mg/kg, sans qu'apparaissent des symptômes d'intoxication. L'excrétion urinaire était prompte et efficiente et une excellente opacification des reins et de la vessie a été obtenue.
EXEMPLE 12
EMI10.7
acide 3 5-dipopionami.do-lb ô-trüodobenzoigue 35 gr d'acide 3,5 -diamino-2y,'6-trüodobenzoique préparé de la manière décrite dans l'exemple 11, sont dissous dans 160 ce d'anhydride propionique, par chauffage au bain de vapeur et 7 gouttes d'acide sulfurique concentré sont ajoutées. Le mélange réactionnel est refroidi et le produit solide est recueilli par filtration et dissous dans une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium. La solution alcaline est filtrée et le filtrat est rendu fortement acide au moyen d'acide chlorhydrique. On obtient ainsi 35 gr de produit fondant à plus de 300 C.
Cette matière est combinée avec 12
<Desc/Clms Page number 11>
gr de matière provenant d'un autre essai et recristallisée, à deux reprises, dans de la diméthylfcrmamide en utilisant de l'eau pour provoquer la cristal- lisationo La matière recristallisée est transformée en sel de diéthanolamine, par chauffage avec un excès de diéthanolamine en solution éthanolique. On obtient ainsi 32,6 gr du sel de diéthanolamine de 1-'acide 3,5 -dipropionami-
EMI11.1
do,.,6-triiodobenzo3:que, qui fond à environ 235 C, puis se resolidifie et refond, en se décomposant, à environ 278 C. Une solution aqueuse du sel en question est acidifiée, en sorte qu'on obtient 25,3 gr d'acide 3,5-di-
EMI11.2
propionamido-,4i6-trüodobenzoïque, fondant à plus de 300%, en se décom- posant.
Equivalent de neutralisation - calculé 642; trouvé 647.
Analyse - calculé pour 613H13I3N2O4 : I = 59,3 % trouvé 1 = 59,7 %
EXEMPLE 13
EMI11.3
acide -dibut amido-2 6-trüodobe zo us Un mélange de 35,7 gr d'acide 3,5-dïamino-2,4,b-tri.odobenso- que, préparé de la manière décrite dans l'exemple 11, de 100 ce d'anhydride butyrique et de 10 gouttes d'acide sulfurique concentré est chauffé au bain de vapeur pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est refroidi et la matière solide est recueillie par filtration et lavée à l'éther de pétrole (Skellysolve B). Le produit est dissous dans de l'éthanol chaud, la solution est décolorée à l'aide de charbon de bois et le produit est amené à se séparer par addition d'eau, après refroidissement. Le produit est filtré, recueilli par filtration, lavé à l'acétone et à l'éther de pétrole et séché à 70 C pendant 3 jours.
On obtient 14,1 gr cI'acide 3,5-di-
EMI11.4
butyranido-2,±,6-triiodobenzol'que, fondant à une température supérieure à 300 C en se décomposant.
Equivalent de neutralisation - calculé : 670 ; trouvé 674 Analyse - calculé pour C15H17I3N204 ' : I = 56,8 % trouvé : 1 = 56,9 %
EXEMPLE 14
Par hydrolyse sélective d'acide 3,5-diaoétamido-2,4-diiodoben- zoique (voir exemple 2), par exemple, par chauffage modéré avec un acide
EMI11.5
ou un alcali aqueux dilué, on obtient de l'acide 3-acétamido-5-am.ino-2,- diiodobenzoïque, Par réaction de cet acide avec du monochlorure d'iode en solution dans un acide, on obtient de l'acide 3,5-diacétamido-2,4,6- trîiodobenzolqtie. Chauffé avec de l'anhydride acétique, ce dernier acide
EMI11.6
est transformé en acide 3,5-diacétami.do-,l,6-trüodobenzoâque (voir exemple 11).
Lorsqu'on chauffe l'acide 3,5-diacétamido-2,4,6-triiodobenzolque avec de l'anhydride propionique, on obtient de l'acide 3-acétamido-5-propïonamido- j l, 6-trüodoberzoique.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
IMPROVEMENTS TO NEW CHEMICAL COMPOUNDS AND THEIR PREPARATION.
The present invention relates to novel acylated 3,5-diaminopolyiodobenzolques acids and their preparation. The invention relates in particular to the compounds of formula;
EMI1.1
in which X denotes hydrogen or iodine, while R and R 'denote hydrogen or a lower alkanoyl, hydroxy-lower alkanoyl and acetoxy-lower alkanoyl radical, at least one of the radicals R and R' being an acyl radical, such as an acyl radical, such as a lower alkanoyl, hydroxy-lower alkanoyl or acetoxy-lower alkanoyl radical.
The novel compounds are useful as radiological opacifying agents and particularly suitable as water soluble non-toxic salts as intravenous urographic agents for u-
EMI1.2
rography exc: # tai # nu3a wéhgra # ie retrog # de.Ds ppssedent 'u #: it.tb.tl.Vl: li # U89 EDt' extremely weak, being considered less toxic than intravenous urographic agents, that have been used so far.
The invention encompasses the compounds of the following structure:
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
In the formulas given above, the terms "Acyl" and "Acyl" denote lower alkanoyl, lower hydroxy alkanoyl or lower acetoxy-alkanoyl radicals. The expression “lower alkanoyl radical” denotes an acyl radical derived from a lower fatty acid containing from 1 to about 4 carbon atoms and not comprising any substituents; thus the lower alkanoyl radical may be a formyl or acetyl radical. , propionyl, butyryl or. isobutyryl.
The lower hydroxyalkanoyl radicals are the aforementioned lower alkanoyl radicals, except for the formyl radical, substituted, at any point of the chain, by a hydroxyl group; thus, among the lower hydroxyalkanoyl radicals, mention may be made of the glycolyl (hydroxy-acetyl), alpha-hydroxypropionyl, beta-hydroxy-propionyl or the various hydroxybutyryl and hydroxy -isobutyryl radicals. Finally, the lower acetoxy-alkanoyl radicals consist of the acetic esters of the aforementioned lower hydroxy-alkanoyl radicals; thus, among the lower acetoxy-alkanoyl radicals, mention may be made of the acetoxy-acetyl, alpha-acetoxypropionyl, beta-acetoxypropionyl radicals and the various acetoxy-butyryl and acetoxy-isobutyryl radicals.
In formulas II and V, the two acyl groups may be the same or different.
Compounds of formula I can be synthesized by the following reaction scheme:
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
3,5-Dinitrobenzoic acid is selectively reduced, using, for example, ammonium sulfide, to 3-nitro-5-aminopenzoic acid, the latter is then acylated, by heating with an acid anhydride or a acid halide or even sometimes with a free acid, as in the case of formic acid and hydroxy acids, which do not form anhydrides or halides. The acylation reaction is promoted by the addition of a trace of a strong acid, such as sulfuric acid, perchloric acid or an organic sulfonic acid, as a catalyst, although the reaction takes place in the absence of catalyst. In the latter case, the reaction is slower.
The acetoxy-lower alkanoyl radical is introduced either by acetylation of a hydroxy-lower alkanoyl radical already present, or by acylation of the free amino group with a halide or an anhydride of aoetoxy-lower alkanoyl. The resulting 3-nitro-5-acylaminobenzoic acid is then reduced, catalytically or chemically, to a 3-amino-5-acylaminobenzoic acid. The final stage is iodination, which is carried out, preferably, using iodine monochloride, in an acidic aqueous medium. A 3-amino-5-acylamino-2,4-diiodo-benzoic acid (I) is thus obtained.
3,5-Diacylamino-2,4-dilodobenzoic acids of formula II are obtained by acylation of compounds of formula I.
3-Acylamino-5-amino-2,4-diiodobenzoic acids of formula III are obtained by selective hydrolysis of compounds of formula II. The 5-acylamino group is less protected than the 3-acylamino group and is therefore more easily converted back to an amino group, by application of carefully controlled conditions of temperature and / or concentration of the acid or base used. for hydrolysis.
3-Amino-5-acylamino-2,4,6-triiodobenzoic acids of formula IV are obtained by iodination of compounds of formula III.
<Desc / Clms Page number 4>
Aci-des.3,5-diacylamino-2e4,6-triiodobenzoiques of formula V are obtained by acylation of compounds of formula IV; however, if the "Acyl" and "Acyl" radicals are the same, the following reaction scheme is preferably followed:
EMI4.1
EMI4.2
The two nitro groups of 3,5-dinitrobenzoTque acid are reduced to give 3,5-diaminobenzoic acid.
Exhaustive iodination of the latter acid gives 3,5-diamino-2,4,6-triiodobenzoic acid, which is then diacylated.
For intravenous administration, the compounds are used in the form of non-toxic salts obtained by neutralizing acids with the help of non-toxic organic or inorganic bases, such as alkali metal hydroxide, ammonium hydroxide, alkylamines, alkanolamines and the like. It is preferred to employ the sodium salt, although the salts of diethylamine, di-ethanolamine or methylglucamine can also be employed with advantage.
The following examples will more fully illustrate the invention.
EXAMPLE 1.
EMI4.3
(a) 5-amino-3-nitrobenzoic acid.
A mixture of 212 gr (1 mole) of 3,5-di-nitrobenzoic acid, 1.4 liters of water and 210 cc of concentrated ammonium hydroxide is heated to 70 0. A stream of d is passed through. 'hydrogen sulfide through the mixture, at a rate such that the temperature is maintained at 75 - 80 C. About 45 minutes after the addition of the hydrogen sulfide, the mixture is diluted with 800 cc of water hot and acidified with 500 cc of concentrated hydrochloric acid. After cooling, the yellow sulfur cake is separated by filtration and the filtrate is treated with solid sodium carbonate to the point of maximum precipitation (pH = about 3.5) after which the yellow-orange product is collected by filtration.
After recrystallization
<Desc / Clms Page number 5>
tion in 3 - 3.5 liters of water, approximately 160 g of 5-amino-3 -nitrobenzoic acid are obtained, melting at 211 - 213 C.
EMI5.1
(b) 5-acetamido-3-nitrobenzoic acid.
70 gr (0.385 mole) of 5-amino-3-nitrobenzot- acid are dissolved in 750 cc of water, containing an equivalent amount of sodium hydroxide. The solution is heated to 40 ° C. and 43 cc of acetic anhydride is added thereto, with vigorous stirring. After about an hour, the yellow solid which has formed is collected by filtration, washed with water and dried. 80 g of 5-acetamido-3-nitrobenzoic acid are thus obtained, melting at a temperature above 2700 C.
EMI5.2
(c) acid, acetamido, ¯, 3-aminobenzoiaus.
A solution of 112 gr (0.5 mol) of 5-acetamido-3-nitrobenzoic acid in 100 cc of concentrated ammonium hydroxide and 900 cc of water is hydrogenated, under high pressure, in the presence of Raney nickel , as a catalyst. After about 2 hours, the calculated amount of hydrogen was fixed. The solution is then filtered and the filtrate is acidified with 60 cc of acetic acid and cooled to 0 C for about 15 hours. The resulting white solid is collected by filtration, washed with water and dried.
This gives 75 gr of 5-acetamido-3-amino-benzoic acid, melting at 223 - 225 C
EMI5.3
(d) 5-acdtamido-3-amingr2,4 acid - diiodobenzoîglief
A stirred suspension of 73.5 g of 5-acetamido-3-aminobenzoic acid in 2 liters of water is treated with 140 cc of concentrated hydrochloric acid, then added, all at once, to a solution of 60 1 cc of iodine monochlide in 125 cc of 6N hydrochloric acid. The mixture is stirred for one hour, then the solid material is collected by filtration, washed with water and dissolved in dilute alkali. The alkaline solution is gradually neutralized with an acid, after which sodium bisulfite is added until pH 7. The organic acid, which has precipitated, is collected by filtration.
This acid, of which 120 gr is obtained, melts at 207 - 210 C while decomposing. To be purified, the solid product is dissolved in dilute ammonium hydroxide, after which the pH of the solution is brought to 7 by the addition of acetic acid. The solution, decolorized with charcoal, is diluted to a volume of 2 liters. The organic acid is precipitated by adding hydrochloric acid. 5-acetamido-3-amino-2,4
EMI5.4
-diiodobenzoic thus obtained melts at approximately 2150 C while decomposing.
Analysis - calculated for C9H8I2O3: 1 = 56.9%; N = 6.28% Found: 1 = 571,; N = 6.16% EXAMPLE 2 Acid, "dïacetamido - 2, l.-düodobenzoig, ue.
A mixture of 120 g of 5-acetamido-3-amino-2,4-diiodobenzoic acid (prepared as described in Example 1), 1.1 liters of acetic anhydride and 2.5 cc of 70% perchloric acid is heated under reflux for 3 hours. The solution is then poured into about 2 liters of water and stirred until the oil, which separates, has become solid.
The solid is filtered off, the filtrate is cooled for 6 hours and the light tan solid which has separated is collected by filtration. This material weighs 54 g and melts at 247 - 2500 C. It is then dissolved in three liters of a dilute solution of sodium hydrochloride. The solution is filtered and the filtrate is acidified. 50 g of 3,5-diacetamido-2,4-diiodobenzoic acid are thus obtained. The product is then purified by recrystallization from water.
The final product melts at 238 - 2410 C as it decomposes.
<Desc / Clms Page number 6>
Equiv, of neutralization - calculated = 488; found: 485.
EMI6.1
Analysis - calculated for Cl111.0I2N204: I = 52.0% found I = 52.2% Intravenous toxicity of 3,5-diacetamido- diacid sodium salt
EMI6.2
2,4-diiodobenzoic acid was measured in mice. The lethal dose for 50% of the treated animals, lD50, is approximately equal to 13,100 mgr / kg of body weight.
When administered intravenously to rabbits
EMI6.3
or cats, the sodium salt of 3,5-diacetamidQ .- ,, (, - diiodobenzoic acid shows the kidneys and bladder clearly on X-rays.
EXAMPLE
EMI6.4
5-acetamido 2,1 düodo-3-uroionamidobenzoiaue A mixture of 33.4 gr of 5-aoetamido-3-ami.no-, 1 d.iodobenzoic acid, 100 tsp of propionic anhydride and 15 drops of sulfuric acid is heated in a steam bath for 15 minutes. The mixture is cooled and the solid material obtained (29 g) is collected by filtration.
This material is successively recrystallized from dimethylformamide and ..
EMI6.5
in a mixture of dimethylformamide and methanol $ 15 g of acid's-acetamido-, 4-düodo-3-propionami.obenzoique are thus obtained, melting at about 240 ° C. while decomposing.
Equiv. neutralization - calculated: 502; found: 497.
Analysis - calculated for C12h12I2N2O4: I = 50.2% found: I = 50.2%
EXAMPLE 4
EMI6.6
5-aeetamido-3-butytanido-2, ± -diiodobenzoic acid A mixture of 50 gr of 5-acetamido-3-amino-24-diiodobenzoic acid, 250 cc of butyric anhydride and 50 drops of concentrated sulfuric acid is heated in a steam bath for 2 hours. The solid material is collected by filtration and washed with petroleum ether (Skellysolva B). In this way 43 g of 5-acetamido-3-butyramido-2,4-diiodobenzoic acid are obtained, melting at 215-220 C while decomposing. The product is purified by recrystallization from ethanol and then melts at about 225-228 ° C with decomposition.
EXAMPLE 5
EMI6.7
(a) 3-amino-5-propionamidobenzoic acid.
100 g of 5-anino-3-nitrobenzoTque acid are added to 270 cc of 2N sodium hydroxide and the mixture is diluted with 900 cc of hot water, so as to obtain complete dissolution. 89 cc of propionic anhydride is then added. The heat is evolved and the mixture is allowed to cool to room temperature. The solid material, which separated, is collected by filtration, washed with water and dried. 98 g of 5-propionamido-3-nitrobenzoic acid are thus obtained, melting at 241 - 2430 C. This acid is dissolved in 780 cc of diluted ammonium hydroxide and hydrogenated with Raley nickel, under a pressure of 500 pounds. per square inch.
When the calculated amount of hydrogen necessary to reduce the nitro group has been absorbed, the catalyst is filtered off and the filtrate is acidified with acetic acid. The product, which precipitates, is collected by filtration and recrystallized from ethanol, using charcoal as a bleaching agent. We ob-
EMI6.8
thus holds 63 gr of 3-ami.no-5-propionami.dobēnzoic acid, melting at 206.5 -208 C.
<Desc / Clms Page number 7>
Neutralization equivalent - calculated: 208; found: 209 Analysis - calculated for C10H12N2O3; N 13.5% Found: N = 13.5%
EMI7.1
(b) 3- "amino-2,4-diiodo-5-propionamidobenzolaue acid.
41 gr. of 3-atni.no-5-propionamidobenzoic acid are iodized with the aid of 30 cc of iodine monochloride in 100 cc of 6 N hydrochloric acid, by the process described in Example 1 under (d ). The crude product is dissolved in hot ethanol, decolorized with charcoal and added with a
EMI7.2
excess dibutylamine. The dibutylamine salt of 3-atni.nofi2, -düodo-5-propio.amidobenzoic acid, which separated, is collected by filtration and dissolved in 10% sodium hydroxide solution. The solution is diluted with water and acidified with hydrochloric acid. We thus obtain
EMI7.3
36 gr of 3-atnino -?,! - düodo-5-prop3.onamidobanzoque acid, melting at approx. 210 - 212 C, on decomposition.
Neutralization equivalent: calculated: 460; found: 460
EMI7.4
Analysis. - calculated for C 10 H101 2N 203 1 = 552% found: 1 = 55j7% The toxicity of 3-amino-2,1-diiodo-5 pro, ionam.dobanzoc acid was measured in mice and a lethal dose, LD50 'of about 10,000 mg / kg was found.
EXAMPLE 6.
EMI7.5
(a) p-amino-5-butyramidobenzoic acid
This acid is prepared from 100 g of 5-amino-3-nitrobenzoic acid and 160 cc of butyric anhydride, by hydrogenation of the intermediate 5-butyramido-3-nitrobenzoic acid by the process described in Example 5 under (a). In this way 75 g of 3-amino-5-butyramido-benzoic acid are obtained, melting at 234 - 43 ° C. By recrystallization from ethanol, the acid is obtained, melting at 237 - 238 C.
Neutralization equivalent - calculated: 222; found 223 Analysis - calculated for C11h14N2O3: N = 12.16% found: N = 12.76%
EMI7.6
(b) -aaiino- -btzt auzi.do-2 -d3.iodabenzoi ue acid
This acid is prepared from 35 gr. of 3-amino-5-butyramidobenzoic acid and 28 cc of iodine monochloride, by the process described in Example 1, under (d). We obtain 32 gr. 3-amino-5 + butyramido acid
EMI7.7
24-diiodobenzoic, melting at about 206 - 208 C, decomposing.
Neutralization equivalent - calibrated: 474; find ; 474 Anal se - calcd for C11H12I2N2O3; I = 53.6% found I = 53.8%
EXAMPLE 7
EMI7.8
3-aeétdo-µ = butYramido-2 ± rdiiodobenzoiaue 12 gr of 3-amino - 5-butyra.do-2,1, -düodobenzoic acid are suspended in 25 cc of acetic anhydride and the suspension is heated to dissolve the acid in the anhydride as much as possible. The hot mixture is filtered. The filtrate is cooled slightly and added with 5 drops of sulfuric acid. The mixture is heated in the steam bath during
<Desc / Clms Page number 8>
for 30 minutes and poured into 1 liter of ice water. The water is decanted and the residual oil is dissolved in dilute sodium hydroxide.
The solution is filtered and the filtrate is acidified with hydrochloric acid. The acid which has precipitated is collected by filtration, washed with water and recrystallized first from acetic acid, then from methanol. After se-
EMI8.1
After heating at 100 ° C., 3-a.cetamido-5-butyramido-2,4-diiodobenzoic acid is obtained, melting at 220-225 ° C., decomposing.
EXAMPLE 8
EMI8.2
(a) 3-amino-S-formamidobenzoIaue acid A mixture of 91 g of 5-amino-3-nitro-benzoic acid and 200 cc of 98% formic acid is heated in a steam bath. The mixture is then poured into 500 cc of water and the solid material, which separates, is collected by filtration and dried. 103 g of 5-formamido-3-nitrobenzoic acid are thus obtained, melting at 229-231 C.
This acid is dissolved in 800 cc of dilute ammonium hydroxide and hydrogenated in the presence of Raiey nickel. The catalyst is filtered off and the filtrate is acidified with acetic acid and cooled. The product which precipitates is collected by filtration.
EMI8.3
69 'ger of 3-amino-5-formamidobenzoic acid are thus obtained, melting at a temperature above 325 C.
Neutralization equivalent - calculated. 180; found: 178
EMI8.4
(b) 3-amino-2,4-diiodo-5-formamidobenzolgue acid
This acid can be prepared by treating 5-formamido-3-aminobenzoic acid with iodine monochloride, taking care to avoid hydrolysis of the formyl group.
EXAMPLE 9.
EMI8.5
(a) 5-hydroxyacetamido-3-nitrobenzoic acid A mixture of 100 g of 5-amino-3-nitro-benzoic acid and 110 g of 70% glycolic acid is heated until the mixture reaches a temperature of 148-150 C. The hot liquid is poured into 3 liters of ice water and the whole is left to stand for about 15 hours. The solid material obtained is collected by filtration, washed with water and dissolved in 2 liters of dilute sodium hydroxide. The solution is acidified with hydrochloric acid and the precipitated acid is collected by filtration.
EMI8.6
In this way 79 g of 5-hydroxyacetamido-3-nitrobenzoic acid are obtained, melting at 238-24000.
(b) 3-amino-2,4-diiodo-5-hydroxyacetamidobenzolgue acid
A solution of 79 g of 5-hydroxyacetamido-3-nitrobenzoic acid in 500 cc of dilute ammonium hydroxide is hydrogenated in the presence of Raney nickel, according to the process described in Example 1, under (c). The catalyst is filtered off and the filtrate is acidified with acetic acid. The solid material which has precipitated is collected by filtration and dried. 58 g of 3-amino-5-hydroxyacetamidobenzoic acid are thus obtained, melting at 209 - 211 C. The amino acid is suspended in 2800 cc of water and successively added with 280 cc of hydrochloric acid. concentrate and 45 cc of mono iodine chloride dissolved in 280 cc of 6 N hydrochloric acid.
After stirring for 3 1/2 hours, the solid material formed is collected by filtration, washed with water and dissolved in dilute sodium hydroxide. The alkaline solution is filtered and the yarn - trat is acidified with hydrochloric acid. We thus obtain 62 gr of a-
EMI8.7
3-amino-2,1-düoda-5-hydroxyacetamidobenzoic acid, melting at about 212-215 C on decomposition.
Neutralization equivalent - calculated: 462; found: 473 Analysis - calculated for C9H8I2N2O4: 1 = 55.0% Found: I = 546%
<Desc / Clms Page number 9>
The toxicity of the diethanolamine salt of 3-amino-2,4-diio- acid
EMI9.1
do-5'-hydroxyacetamidobenzolque was determined in mice and the lethal dose was found to be about 7350 mg / kg.
EXAMPLE 10
EMI9.2
3-aeetamido-5-acetoxyneetanido-2, ± -diiodobenzol'aue 50 gr of 3-anino-2, ± -diiodo-5-hydroxyaeetvddobenzoic acid, prepared as described in example 9, are placed suspended in 73 cc of acetic anhydride. After adding 12 drops of sulfuric acid, the mixture is heated in a steam bath, stirring occasionally, for 40 minutes.
The mixture is cooled and the solid material (75 gr) which has formed is collected by filtration, washed with petroleum ether (Skellysolve B) and recrystallized from acetic acid. We obtain
EMI9.3
thus 41 g of 3-acetamido-5-acetoxyacetamido 2,4-iodobenzoiq acid, melting at about 220-225 C, decomposing. Further recrystallization from acetic acid gives a sample melting at about 238-239 ° C, decomposing.
EMI9.4
Analysis - calcd. For C13H12IN2O6: 146.5%; C, 2850%; H = 2.16%, found 45.8%; C = 28.26% H = 2.31% 3 EXAMPLE 11
EMI9.5
,,, - diacetamido-2s4: 6-trüodobenzoaue (a) 15.9 gr of 3> 5-dinitrobenzoic acid are dissolved in an equivalent quantity of sodium hydroxide solution and the solution is diluted with 310 cc of water. The solution is heated at reflux with Raney nickel for 15 minutes and filtered. The filtrate is hydrogenated under high pressure using platinum oxide as a catalyst.
When the amount of hydrogen, calculated to reduce the two nitro groups; has been absorbed, the mixture is filtered and the filtrate is acidified with an equivalent volume of concentrated hydrochloric acid. 17 cc of iodine monochloride in 100 cc of 6 N hydrochloric acid are then added in. waving. The reaction mixture is left to stand for 2 1/2 hours at room temperature, then diluted with an equivalent volume of water, with vigorous stirring. The solid material which has formed is collected by filtration and recrystallized from dilute methanol. In this way 18.5 g of 3,5-diami- acid are obtained.
EMI9.6
no-2,4,6-triiodobenzoic acid, melting at about 135 ° C, decomposing.
The 18.5 g of 3,5-diamino-2) 4; 6-triiodobenzolqie acid are suspended in 150 cc of acetic anhydride, containing 5 drops of 70% perchloric acid and the mixture is heated in a bath. of steam for 3 1/2 hours. The reaction mixture is poured into 300 cc of ice-cold water, then heated in a steam bath until crystallization takes place. The solid matter is collected by filtration and dissolved in a dilute solution of sodium hydroxide. Hydrochloric acid is added to the filtrate to reprecipitate the acidic product. The latter is again dissolved in sodium hydroxide and reprecipitated with an acid.
We thus obtain 9 g.
EMI9.7
3> 5-diacetamido-2.4y6-triiodobenzoiquey acid melting at a temperature above 2500 C. 5 g of this acid are dissolved in acetone, after which an excess of diethanolamine is added. The subsequent addition of ethyl acetate results in the precipitation of the diethanolamine salt of the acid.
EMI9.8
3,5-diacetanido-2, ±; 6-triiodobenzoic. Recrystallized from butanol, this salt melts at 268-269 C, decomposing.
Analysis - calculated for C11H9I3N2O4: I 53.1% Found: I = 52.6%
<Desc / Clms Page number 10>
(b) a mixture of 57.2 g of 3,5 -diamino-2,4,6-triiodobenzoic acid, prepared as described above, 280 cc of acetic anhydride and 10 drops of acid Concentrated sulfuric acid is heated in a steam bath for 1/2 hour. The reaction mixture is cooled and the solid material is collected by filtration. 51.2 g of product are thus obtained, which are mixed with 17 g of product from another test and the mixture is heated with 250 cc of ethanol, containing 14 g of diethanolamine.
Salt
EMI10.1
of diethanolamine of 3,5-diacetamido-2,1,., 6-txüodobenzoque acid thus formed is recrystallized by dissolving it in dilute ethanol and adding acetone, until the solution becomes trouble. 62.5 g of solid matter are obtained, which is then dissolved in 1 liter of water and acidified with hydrochloric acid, so that 56.2 g are obtained.
EMI10.2
3,5-diacetamida-2,4, b-trüodobenzoique acid, melting at a temperature above 300 0.
It has been found that 3,5-diacetamido-.2,4,6-triiodobenzolque, obtained from the iodination reaction mixture, can be easily purified, by dissolving in a dilute solution of ammonium hydroxide, decolorizing with charcoal, reprecipitating the free acid by adding hydrochloric acid and heating the new colorless product to reflux with 95% ethanol. The product could then be recrystallized from dimethylformamide, but this treatment is not necessary
EMI10.3
re. A total yield of 40% of pure 3,5-diacetamido-254; 6-triiodobenzoic acid, melting over 300%, can be obtained from the acid.
EMI10.4
3,5-d. Nitrobenzaic.
Neutralization equivalent - calculated: 615; found: 618 Analysis - calculated for C11H9I3N2O4 1 = 62.0% Found: I = 62.3% (c) An equivalent amount of a 2N sodium hydroxide solution is a-
EMI10.5
added to 65 g of 3,5-diaoetamido-2,4,6-triiodobenzolque acid. The solution is filtered and the filtrate is concentrated to dryness on a steam bath, so that 70.8 g of 3,5-ais.cetamido-2 ,,, 6-triiodobenzoate of sodium are obtained. . 10 g of this salt are dissolved in a mixture of ethanol and methanol. Ether is added to precipitate the salt. We thus obtain 5.4
EMI10.6
gr of sodium 3,5-diacetamido-2,4.6-triiodobenzoate, melting at 280 0, decomposing.
Analysis - calculated for C 11 H 8 I 3 N 2 0 4 Na I = 59.9% found: 1 = 60.1% Intravenous toxicity of 3,5-diâ; eetamido-2,4,6-trii.adasen Sodium zoate was measured in mice and a lethal LD dose of about 15,000 + 815 mg / kg was found. Injections of this salt and urograms have been obtained from rabbits and cats at doses up to 4000 mg / kg, without symptoms of intoxication appearing. Urinary excretion was prompt and efficient and excellent opacification of the kidneys and bladder was obtained.
EXAMPLE 12
EMI10.7
3 5-dipopionami.do-lb ô-trüodobenzoigue acid 35 gr of 3,5 -diamino-2y, '6-trüodobenzoic acid prepared as described in Example 11, are dissolved in 160 cc of propionic anhydride, by heating in a steam bath and 7 drops of concentrated sulfuric acid are added. The reaction mixture is cooled and the solid product is collected by filtration and dissolved in 10% sodium hydroxide solution. The alkaline solution is filtered and the filtrate is made strongly acidic with hydrochloric acid. This gives 35 g of product melting at more than 300 C.
This material is combined with 12
<Desc / Clms Page number 11>
g of material from another test and recrystallized, twice, from dimethylfcrmamide using water to induce crystallization o The recrystallized material is converted to the salt of diethanolamine, by heating with an excess of diethanolamine in ethanolic solution. 32.6 g of the diethanolamine salt of 1-acid 3,5 -dipropionami- are thus obtained.
EMI11.1
do,., 6-triiodobenzo3: that, which melts at around 235 C, then re-solidifies and re-melts, decomposing, at around 278 C. An aqueous solution of the salt in question is acidified, so that 25, 3 gr of 3,5-di- acid
EMI11.2
propionamido-, 4i6-trüodobenzoic acid, melting more than 300%, on decomposition.
Neutralization equivalent - calculated 642; found 647.
Analysis - calculated for 613H13I3N2O4: I = 59.3% Found 1 = 59.7%
EXAMPLE 13
EMI11.3
acid -dibut amido-2 6-trüodobe zo us A mixture of 35.7 g of 3,5-dïamino-2,4, b-tri.odobensoic acid, prepared as described in Example 11, 100 cc of butyric anhydride and 10 drops of concentrated sulfuric acid is heated in a steam bath for 15 minutes. The reaction mixture is cooled and the solid material is collected by filtration and washed with petroleum ether (Skellysolve B). The product is dissolved in hot ethanol, the solution is decolorized using charcoal and the product is allowed to separate by adding water, after cooling. The product is filtered, collected by filtration, washed with acetone and with petroleum ether and dried at 70 ° C. for 3 days.
14.1 g of 3,5-di- acid are obtained.
EMI11.4
butyranido-2, ±, 6-triiodobenzol'que, melting at a temperature above 300 C on decomposition.
Neutralization equivalent - calculated: 670; found 674 Analysis - calculated for C15H17I3N2O4 ': I = 56.8% Found: 1 = 56.9%
EXAMPLE 14
By selective hydrolysis of 3,5-diaoetamido-2,4-diiodobenzoic acid (see Example 2), for example, by moderate heating with an acid
EMI11.5
or a dilute aqueous alkali, 3-acetamido-5-am.ino-2, - diiodobenzoic acid is obtained, By reaction of this acid with iodine monochloride dissolved in an acid, acid is obtained 3,5-diacetamido-2,4,6-triiodobenzolqtie. Heated with acetic anhydride, the latter acid
EMI11.6
is converted into 3,5-diacétami.do-, 1,6-trüodobenzoâque acid (see Example 11).
When 3,5-diacetamido-2,4,6-triiodobenzoic acid is heated with propionic anhydride, 3-acetamido-5-propionamido-1,6-trüodoberzoic acid is obtained.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.