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La présente invention est relative aux acides 3,5-diamino- polyhalobenzoïques acylés décrits dans le brevet belge n 520.436, ainsi qu'à certaine composés intermédiaires utilisables dans la préparation des composés précités et possédant également eux-mêmes une activité therapeu- tique.
La présente invention concerne des composés intermédiaires de
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dans laquelle A désigne un groupe nitro @u amino et R"désigne un groupe alkanoyle inférieur. Le groupe alkanoyle inférieur comporte, de préférence, un à huit atomes de carbone environ. Ces.composés sont utilisables à la fois comme intermédiaires pour la préparation des composés halogénés du brevet précité et suivant la présente invention et également comme agents antituberculeux.
L'invention concerne également de composés de formules de structures suivante (dertains des composés englobés par-, formules générales sont également décrits dans le brevet précité et, dans la mesure ou ils sont couverts par ce brevet, aucune revendication n'est formulée quant à ces composés dans la présente demande).
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Dans les formules données ci-dessus, Hal désigne un halogène choisi parmi le brome et l'iode. Les atomes d'halogène présents dans lè noyau peuvent être identiques ou différents. Les'symboles Acyl et Acyl'
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désignent un groupe alkanoyle inférieur, un groupe hydroxr-a3a,noyle inférieur ou un groupe alùnoyloxy inférieur-alkanoyle-inférieur. Par l'expression ua1ka.noyle inférieure on désigne un radical acyle dérivé d'un acide gras à chaîne droite ou ramifiée, comportant un à huit atomes de carbone environ et ne comportant pas de groupe substituants. Ainsi, le radical alkanoyle inférieur peut être l'un ou l'autre des radicaux suivants : formyle,
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acétyle, propionyle, btltyrY1e, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, caproyle, isocaproyle heptanoyle, octanoyle, et analogues.
Le groupe hydroxy- alkanoyle inférieur est l'un des groupes alkanoyle inférieurs précités (sauf le radical formyle) substitué en un point quelconque de la chaîne
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par un groupe hydroxyle. Ainsi, le radical hydroxy-noyle inférieur peut être l'un quelconque des groupes suivants: glycolyle (hydroxyacéttvle), 0( -hydroxypropionYle, -hydroxypropionyle, et les divers radicaux hydroxybutyryle, hydroxyisobutyryle, hydroxyvaléryle, hydrox7isovaléryle,hydro-%ycaproI!e, hydroxyisocaproyle, hydroxyheptanoyle, hydroxyoctanoyle, et analogues.
Le groupe aïkanoyioxy inférieur- alkanoyle inférieur est Pa1ka.noate d'un des groupes hydroxy-alkanoyle inférieurs précités; ainsi le groupe alkanoyloxy inférieur-alkanoyle inférieur peut être l'un des groupes suivants: acétoxyacétyle, propionoxyacétyle, butyryloxyacétyle, 0( -acéto:xypropionyle, /9 -acétoxypropionyle, acétoxybutyryle, propionoxybutyryle, butyryloxybutyryle, acétoxyisobutyryle, acétoxyvaléryle, propionoxyvaléryle, butyryloxyvaléryle, acétoxyisovaléryle, acétoxycapro7le, propîonoxycaproyle, butyryloxycaproyle, acé'oyisocaproyle, acétoxyheptanoyle, acétoxyoctanoyie, ¯et analogues. Dans les formules II et IV, les deux groupes acyle peuvent être identiques ou différents.
Conformément à la présente invention les composés intermédiaires de formule I' donnée plus haut peuvent être synthétisés par l'ensemble de réactions suivant:
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L'acide 3,5-dinitrobenzoique est réduit sélectivement, en utilisant par exemple du sulfure d'ammonium, en acide 3-nitro-5-aminobenzoique. Ce dernier est alors acylé par chauffage avec un anhydride diacide ou un halogénure d'acide ou quelquefois avec un acide libre, comme dans le cas de l'acide formique. La réaction d'acylation est favorisée-par l'addition d'une trace d'un acide fort, tel que l'acide sulfurique, l'acide
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perchlorique ou un acide qulfonique organique, comme catalyseur, bien que la réaction ait encore lieu, mais plus lentement, en l'absence du catalyseur.
L'acide 3-nitro-5-acylaminobenzoïque résultant est alors réduit, soit
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catalytiquement, soit chimiquement, en un acide 3-amino-5-acylaminobènzoîque par des méthodes connues pour réduire un groupe nitro en un.g.xupe amim sans affecter les autres groupes présenta, tels que les groupes acylamino et carboxyle et le noyau aromatique. Des méthodes préférées pour cette réduction consistent à hydrogéner catalytiquement en présence de nickel de Raney comme catalyseur ou à traiter l'acide 3-nitro-5-acylamino benzoïque à l' aide d'hydrazine, en présence de nickel de raney.
Les composées de formules I et II peuvent être préparés par les procédés décrits dans le brevet antérieur précité.
Suivant la présente invention, les composés de formule III se
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préparent par halogénation exhaustive d'un acide 3-amino-5-acaylaminobenzoi- que. Tous les halogènes peuvent être du brome, tous les halogènes peuvent etre de l'iode ou bien un ou deux halogènes peuvent être du brome et les autres de l'iode. Les types mixtes peuvent être préparés en traitant l'aci-
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de 3-amino-5-acylaminobenzoique à l'aide d'un ou de deux équivalents d'un agent d'halogénation, puis en opérant une seconde halogénation avec un excès d'un autre agent d'halogénatio'n, dans lequel l'halogène est différent de celui du premier agent d'halogénation.
Un corollaire de ce qui précède est le 'fait que les composés de formule III peuvent être préparés à partir de composés de formule I par une nouvelle halogénation; dans ce cas, les atomes d'halogène dans la formule de structure III peuvent être identiques ou différents.
Si le troisième atome d'halogène à introduire dans Ses composés de formule III est de l'iode, il est nécessaire de neutraliser l'acide produit par la réaction d'halogénation, en y ajoutant des quantités équivalentes d'une substance basique, telle que l'acétate de sodium ou l'hydroxy-
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de de sodium. Ainsi, qui un acide 3-amino-5-acylaminobenzoiq.e est traité avec un-excès de monochlorure d'iode en milieu neutre ou acide, il ne se forme qu'un composé diiodé. Le chlorure d'hydrogène formé pendant la réaction produit un sel d'addition acide du groupe amino libre, en sorte que le dérivé diiode est désactivé en vue d'une ioduration nucléaire ultérieure.
Toutefois, si le chlorure d'hydrogène est neutralisé par addition d'une substance basique, le troisième atome d'iode est aisément introduit.
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Les acides 3,5-dlacyla.no-2,4,6-tr3.halobenzoiques de formule IV sont préparés de la manière décrite dans le brevet antérieur précité.
Les exemples suivants illustent la présente invention de manière plus détaillée.
EXEMPLE 1.
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Acide 5-acétami Iin-3-Rmi no-2.4 .6-triiodo benzoïaue.
(a) A 12MIj± d'acide 5-acétamido-3-RminodiiodobenzoÍaue Une solution de 22;3 gr (0,05 mole) d'acide 5-acétamido-3-aminodiiodobenaoique dans 200 ce d'eau et 25 ce d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium a été traitée, en agitant pendant 20 minutes, à l'aide de 30 ce d'iodobichlorure de potassium 2M. Le,mélange a été agité pendant 20 minutes supplémentaires et la matière solide.brune, qui s'est formée, à été ensuite recueillie par filtration et lavée à l'eau. La matière ainsi obtenue (27 gr. ) a été mise en suspension dans 75 cc d'une solution saturée de chlorure ammonique, le mélange a été chauffé au bain de vapeur et un excès d'hydroxy-
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de ammonique concentré a été ajouté.
Après refroidissement,le sel ammoni- que a été recueilli par filtration, dissous dans de l'eau et décoloré au moyen de charbon de bois. Le produit a ensuite été précipité à l'aide d' acide chlorhydrique dilué, en sorte qu'on a obtenu 21 gr. d'acide 5-acéta-
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midQ-3-adno-2,4,6-triiodobenzo#que fondant à 258 - 260 C (dec) Equivalent de neutralisation - calculé: 572; trouvé : 572
EMI4.2
Analyse - calculé pour CcJ7-3N203 : 1 = 66,6 % trouvé : 1 = 66,7 %
EMI4.3
(b) A partir d'acide 5-acétamido-3-aminobenzoiaue Une suspension-agitée de 9,7 gr (0,05 mol.) d'acide 5-acétamido-
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3-aminobenzoque dans 100 cc d'eau a été traitée simultanément avec 75 cc d'une solution 2N d'hydroxyde de-sodium et 80 ce d'iodobichlorure de potassium 2M.
L'addition des réactifs a été réglée de façon qu'après l'addition de la solution d'hydroxyde de sodium, il restait encore environ 15 cc de solution d'iodobichlorure de sodium à ajouter. Après agitation pendant 15 à 20 minutes, la matière solide grise, qui s'est formée, a été recueillie par filtration et lavée à l'eau, en sorte qu'on a obtenu environ 25 gr de produit fondant à 200 - 210 C. Cette matière a été purifiée en passant par son sel ammonique, comme décrit plus haut sous (a), en sorte qu'on a obte-
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nu environ 14 gr d'acide 5-acétamido-3-amino-2,±,6- triiodobenzozque fon- dant à 263-266 C.
EXEMPLE 2,
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Acide -a é o- - or 6-tr " odo i Une suspension de 37 gr d'acide 5-acétamido-3- aaino-2,4,6-tri- iodobenzoique, préparée de la manière décrite plus haut dans l'exemple 1, dans 200 cc d'acide formique à 87% a été agitée et chauffée à 70 C. On a ajouté de l'anhydride-acétique (195 ce) à une vitesse telle que la température a été maintenue à 75 C, ce qui a pris environ une heure. Le mélange a été chauffé au bain de vapeur pendant une heure, 135 ce d'eau ont été ajoutés et le mélange a été admis à se refroidir. La matière solide a été recueillie par filtration. On a obtenu ainsi 27 gr de matière fondant à 243 - 246 C.
Par recristallisation de cette matière dans de l'alcool, on a obte-
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nu 15 gr d'acide 5-acétamido -3-formamido-2,1,6-triiodobenzoique fondant à 277 - 278 C (déc.) Equivalent de neutralisation - calculé : 600; trouvé : 597
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Analyse - calculé pour ClHI3N0 : I = 63,46 % trouvé : I = 63,03 %
Une suspension de 74,5 gr diacide 5-acétamido-3-formamido-2,4, 6-triiodobenzoique dans 200 ce d'alcool isopropylique a été traitée à l'aide de 60 ce d'une solution 2N d'hydroxyde-de sodium. Le mélange a été chauffé au bain de vapeur et 40 ce d'eau ont été ajoutés, pour provoquer la dissolution.
Après refroidissement et agitation du mélange, l'acide 5-acétami-
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do-3-òrnamido-2,4,6-triiodobenzoique s'est séparé sous la forme de son sel sodique, qui a été recueilli par filtration, lavé à l'acétone et séché à 50 C pendant 5 heures, puis à 70 C pendant une nuit. On a ainsi obtenu 62
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gr de 5-acétam:ido 3-formamido-2,,.,6-triiodobenzoa'e de sodium. L'échantil- lon analytique a été obtenu par recristallisation dans un mélange d'alcool isopropylique et d'alcool méthylique.
EMI4.11
Analyse: calclé¯pour¯C1QS6I3N2Na04 :
I = 61,22% : Na : 3,70% trouvé I = 61,00% ; Na : 3,58%
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EXEMPLE 3.
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Acide 5-acémi do-3-nronionapddo-2.4 .6-triiodobenzo!que.
Un mélange de 34,3 gr d'acide 5-acétamido-3-amino-2,4,6-triio- dobenzoique, préparé de la manière décrite plus haut dans l'exemple 1, de 150 ce d'anhydride propionique et de 9 gouttes d'acide sulfurique concentré a été chauffé au bain de vapeur pendant trois heures. Le mélange, a été refroidi et le produit solide, qui s'est séparé, a été recueilli par filtration, lavé à l'éther de pétrole et séché. Les 35 gr de matière ainsi obtenus ont été dissous dans de l'hydroxyde ammonique dilué, décolorés avec du charbon de bois et rep-récipités par acidification.
Le produit obtenu a été recueilli par filtration, lavé à l'eau, séché, mis en suspension dans de l'éthanol absolu et chauffé-pendant 1 1/2 heures, puis à nouveau séparé et séché, en sorte qu'on a obtenu environ 30 gr. d'acide 5-acé-
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tazido-3-propionamido-2,4,6-triiodobenzo?que, fondant à plus de 300 C (déc.) Analyse: calculé poUt'- CI3N204 : I = 60,7% trouvé : I = 61,0% EXEMPLE 4.
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Acide '5-acétamido-3-iSOCl,PTo:=nrri do-Z .4. q-tJ:iiodobenzo:r
Un mélange de 28,6 gr d'acide 5-acétamido-3-amino-2,4,6-triiodo- benzoique, préparé de la manière décrite plus haut dans l'exemple 1, et de 60 ce de chlorure d'isocaproyle a été chauffé au reflux pendant 30 minutes.
La pâte épaisse, qui s'est formée, a ensuite été versée dans de l'eau glacée et le mélange a été rendu alcalin à l'aide d'hydroxyde ammonique, puis légèrement chauffé. Le mélange a été filtré, le filtrat a été acidifié et la matière solide qui s'est séparée a été recueillie par filtration, lavée à l'eau¯et séchée. Les 24,5 gr de matière ainsi obtenus ont été recristallisés dans du méthanol dilué, en utilisant du charbon de bois activé à des fins de décoloration. La matière recristallisée a été lavée à l'éther et séchée à 100 C pendant environ 15 heures, en sorte qu'on a obtenu 14 gr d'a-
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cide 5-acétamido-3-ixocaproamido-2,4,6-triiodobenzoioue, fondant à environ 284 C (déc.) Equivalent de neutralisation: calculé: 670 ; trouvé: 669.
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Analyse- calculé pour C15H17I3NZ0 I = 56,8% trouvé : I = 56,3% EXEMPLE 5.
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Acide 3-amino-5+hYdroXYacétamido-2 ± 6-triiodobenzoiaue 122 gr d'acide 3-amino-5-hgdxogyacétamidodüodo'benzozque ont été dissous dans 4.500 ce d'eau contenant 125 ce d'une solution 2N d'hydroxy- de de sodium. A cette solution, on a ajouté-lentement 150 cc d'une solution de monochlorure d'iode 2M et de chlorure de potassium 3 M et le mélange a été agité pendant 2 heures.
La matière solide, qui s'est séparée, a été recueillie par filtration, lavée à l'eau, séchée et purifiée en passant par son sel ammonique, en la dissolvant dans de l'hydroxyde ammonique, en traitant le sel ammonique par addition de chlorure ammonique, en séparant et en dissolvant le sel ammonique dans de l'eau, en décolorant la solution au moyen de charbon de bois et en reprécipitant l'acide au moyen d'acide chlorhydrique.
L'acide reprécipité a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché, en sorte qu'on a obtenu 105 gr d'acide 3-amino-5-hydroxyacétami-
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do-2,4,6-triiodobenzoque fondant à environ 2.44 C (dée.) Equivalent de neutralisation: calculé: 588; trouvé :587
EMI5.8
Analyse - calcula pour Gc'iZ3N20 ' 3 - 64,9 % trouvé : I = 64,5 %
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EXEMPLE 6.
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Acide 3-acétamid-5-c.tOXX?-cét.Rmi do- .4.6-triiodobenzoi9ue.
Un mélange de 29,4 gr. d'acide 3-amino-5-hydroxyacétamido-2, .,6-trziodobenzoique préparé de la manière décrite plus haut dans l'exem- ple 5, de 125 ce d'anhydride acétique et de 5 gouttes d'acide sulfurique concentré a été chauffé rapidement sur une plaque chaude. Le mélange a été filtré dès que la dissolution a eu lieu et le filtrat a été chauffé-au bain de vapeur-pendant-1-1/2 heures.
La matière solide a été recueillie par filtration, lavée à l'éther et à l'acétone et séchée pendant 24 heures à 100 C,
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en sorte qu'on a obtenu 13-gr d'acide-3-acétazido-5-acétozyaoétamido-2,4,6trüadobenzaique fondant à 284 - 28g>c (déc. ) Analyse - calculé pour C13H11I3N2O6 :
C = 23,5%; H = 1,50%; I= 56,8% trouvé C = 23,70%; H = 2,06%; 1 = 56,6%
Si, dans le mode opératoire décrit ci-avant, on remplace l'anhy- dride acétique par de l'anhydride propionique, on obtient de l'acide 3-pro-
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pionanido-5-propià.noxyacétamido-2,4,6-triiodobenzoQi'que.
EXEMPLE?.
(a) Acidenitro5 valér,ns'.,dabzoicue.-
A une solution chauffée au reflux de 18,2 gr d'acide 5-amino- 3-nitrobenzolque dans 200 cc de toluène, on a ajouté 12,5 gr de chlorure de n-valéryle et le mélange a été chauffé au reflux pendant trois heures. La matière solide, qui s'est séparée, a été recueillie par filtration, lavée au benzène et séchée, en sorte qu'on a obtenu 24 gr d'acide 3-nitro-5-valé-
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ramidobenzoïque fondant à-1%-199 c Un échantillon du composé, recristal- ' lisé dans l'éthanol et séché à 70 C, fondait à 206-208 C.
Equivalent de neutralisation calculé: 266 ; trouvé :267 Analyse-calculs pour C12H14N2O5 : N (groupe nitro) = 5,26% trouvé : N (groupe nitro) = 5,30%
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(b) acide 3-amino-5-valéramidobenzo?que..
-- 112-gr d'acide 3-nitro-5-va1éraDidobenzolbque ont été dissous dans 750 cc d'eau chaude contenant 77 gr d'hydrate d'hydrazine. On a ajouté ensuite du nickel de Raney en petites quantités jusqu'à ce qu'une quantité correspondant à environ une cuiller à thé ait-été ajoutée. Le mélange a ensuite été chauffé au bain de vapeur jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé.
Le catalyseur a été séparé par filtration, le filtrat a été acidifié à l'aide d'acide acétique et la matière solide, qui s'est séparée, a été recueillie par filtration, lavée à l'eau et séchée, en sorte qu'on a obte-
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nu 86 gr d'acide 3-amino-5-valéramidobenzoiqueo L'échantillon analytique a été recristallisé dans l'éthanol et fondait à 230 - 230,5 C (déc.) Equivalent de neutralisation - calculé : 236; trouvé: 235
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Analyse - calculé pour GH16N203 N = 11,86% trouvé :
N = 11,88% (c) acide -a ' o- 'r ' do- 6- z o ai u - - A une suspension de 26,6 gr d'acide 3-amino-5-valéramido benzoI- que dans de l'eau, on a ajouté 150 ce d'une solution 1,725 N d'iodobicbloru- re de potassium et le mélange a été agité pendant-30 minutes. Le mélange réactionnel a été chauffé à 40 C, puis refroidi jusqu'à température ambiante et 180 ce d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium ont été ajoutés. Un
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supplément de solution d'iodobichlorure de potassium (122 ce) a ensuite
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été ajouté et le mélange a été agité pendant 30'minutes à 40 C, puis admis à se refroidir.
La matière solide, qui s'est séparée, a été recueillie par filtration. lavée à l'eau, reprise dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium, décolorée au moyen de bisulfite de sodium et reprécipitée avec de l'acide chlorhydrique. Le produit brut a été converti en son sel ammonique, en le dissolvant dans une solution d'hydroxyde ammonique et en ajou-
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tant du chlorrre ammonique. Le sel d9a=onium précipité a été dissous dans 2,5 litres Peau chaude, décoloré à l'aide de charbon de bois et acidifié au moyen d'acide chlorhydrique.
L'acide précipité a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et sécha, en sorte qu'on a obtenu 30 gr d'acide 3-
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mi no-5-.v'Lléramidc-2,1,6-tx iiodobenzoique fondant â 236,5 - 237 C (d(,) Analyse -calculé pour CzzII3N203 : 1 = 62,1 % trouvé : I = 62,2 % EXEMPLE 3.
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(a) acide J-±socàproamido-3-nitrobenzoiaue. A une solution chauffée au reflux de 13,2 gr d'acide 5-amino-
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2-nitrobeRzoïque dans 250 cc de toluène, on a ajouté lentement 14 gr de chlorure d'isocaprcyle et le mélange a été chauffé au reflux pendant deux heures. La matière solide, qui s'est formée, a été recueillie par filtration, lavée au benzène, à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, séchée et recristallisée dans l'éthanol dilué, en sorte qu'on a obtenu 23 gr d'a-
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cide 5-iaocaproamido-3-nitrobeuzolque fondant à-206 - 2070C.
Equivalent de neutralisation - calculé: 280; trouvé : 283 Analyse - calculé pour C13H16N2O5 :
N(groupe nitro) = 5,00 % trouvé: N(groupe nitro) = 5,05%
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(b) acide 3-amino-5-isocaDrogzidobenzolaueo
Cet acide a été préparé au départ de 13 gr d'acide 3-nitro- 5-isocaproamidobenzoque et de 9 gr d'hydrate d'hydrazine en présence de nickel de Raney selon le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple
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7, partie (b). On a ainsi obtenu 7 gr d'acide 3-andno-5-isocaproamidoben- zoique fondant à 224 - 225 C.
Equivalent de neutralisation-calculé: 250; trouvé : 250
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Analyse - calculé pour CF31gNZ0 : Pi = 11,2 % trouvé : Iû = lly3 (c) ;t'acide 3-no-5-isocat)r9midobenzoue peut être iodé â l'aide d'iodobichlorure de potassium selon le mode opératoire de l'exeople 1, partie (a), en sorte qu'on obtient de l'acide 3-amino-5-iaocaproanido-2,4,6-triiodoben2oiqus. Ce dernier acide peut être acétylé à l'aide d'anllydride acétique en acide 3-acétauîdo-5-isocaprommdo-2,4,G-triiodobenzolque.
EXEiliIPLE 9.
(a) On a préparé de 1'acide 3-nîtro-5-îsovaléranîdobenzoique a partir de 91 gr d'acide 3-nitro-5-aminobenzoique et de 65 cc de chlorure d'isovaléryle selon le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 3, partie (a).
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Les 90 gr d'acide 3-nitro-5-isovaliramidobenzoïque ainsi obtenus ont été recristallisés dans du méthanol dilué, en sorte qu'on a obtenu un échantillon fondant à 223-224 C (déca) Equivalent de neutralisation -calculé: 266;trouvé: 267 Analyse -calculé pour C12H14N2O5 :
N (groupe nitro) = 5,27% trouvé N (groupe rdtrc ) = 5,34%
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(b) On a préparé de l',cidg 3-amino-5-iso"le'r.dobenzoiaus à partir de 18,2 gr d'acide 5-ami.no 3 xtrvbenzo q e et de 12,5 gr de chlorure deisovaléryle, après quoi l'acide 3-nitro-5-isovaléramidobenzoïque intermédiai- re est réduit à l'aide d'hydrate d'hyrazine et de nickel de Raney, selon les modes opératoires décrits plus haut dans l'exemple 7, partie (a) et
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(b).
On a ainsi obtenu 13 gr d'acide 3-azino-5-ixovaléramidobenzoique qui, après recristallisation dans l'éthanol dilué, fondait à 242,5 -243,5 C (déc.) Equivalent de neutralisation-calculé: 236; trouvé : 232
EMI8.3
Analyse - calculé pour CH1N203 N - 11,8 % trouvé: N = il,7 % (c) L'acide 3-Rno-5-isovalérRm;dobenzoiaue peut être iodé à l'aide d'iodobichlorure de potassium, selon le mode opératoire donné dans l'exemple 1, partie (a), en acide 3-aùino-5-isovalérazido-2,4,6-triiodobenzoique. Ce dernier acide peut être acétylé à l'aide d'anhydride acétique en acide 3-acétamido-5-isvvaléramido-2,4,6-trïïodobenzoique.
EXDALE 10.
(a) On a préparé de 1'acide 3-nitro-5-caDroaoeidobenzoique à¯partîr de IB,2 gr d'acide 5-anzi.no 3-nïtrobenzoique et de 14 gr de chlorure de caproyle, selon le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 7, partie (a).
Après purification du produit brut en passant par son sel ammonique et recristallisation dans de l'éthanol dilué, on a obtenu 14 gr d'acide 3-nitro-
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5-caproamïcobenzoique fondant â 190 - 191 C.
Equivalent de neutralisation - calculé: 280; trouvé: 278 (b) On a préparé de 1,c'zde 3-.no-ç,Broamicobnzoiaue à partir de 14 gr d'acide 3-nitro-5-caproamidobenzoique et de 10 cc d'hydrate d'hydrazine en présence de nickel de Raney selon le mode opératoire décrit dans l'exem- ple 7, partie (b). On a ainsi obtenu 10 gr d'acide 3-amino-5-caproamidobenzoique fondant à 205-207 C.
Equivalent de neutralisation-calculé: 250; trouvé: 248
EMI8.5
(c) L'acide 3-Rmino-5-cauroRmidobenzoiaue peut être iodé à l'aide d'iodobichlorure de potassium, selon le mode opératoire donné dans l'exemple 1, partie (a), en acide 3-amino-5-caproamiio-2,4,6-trüodobenzoique. Ce der- nier acide peut être formylé à l'aide d'acide formique, selon le mode opératoire donné dans l'exemple 2, en acide 3-formamido-5-caproamido-2,4,6-
EMI8.6
triiodobenzoïque.
EXEM= 11.
(a) On a préparé de l'acide 3-nitro-5-hentanoRmidobenzoiaue à partir de 18,2 gr d'acide 3-nitro-5-aminobenzoique et de 25 cc de chlorure d'heptanoyle selon le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 7, partie (a).
Après dissolution du produit dans de l'hydroxyde ammonique dilué, filtration de la solution et acidification à l'aide d'acide chlorhydrique, on a obtenu
EMI8.7
18 gr d'acide 3-nïtro-5-heptanoamidobenzoique fondant à 172 - 174 C.
(b) On a préparé de 1 ' acide 3-mino-S-henoRmidobenzoiaue à partir de 18 gr d'acide 3-nitro-5-heptanoavidobenzolque et de 13 cc d'hydrate d'hydra- zine, en présence de nickel de Raney selon le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 7-, partie (b). Le produit a été recristallisé dans du méthanol dilué, en sorte qu'on a obtenu 10,5 gr d'acide 3-amino-5-heptanoa- midobenzoiqus fondant à 186 -189 C.
Equivalent de neutralisation-calculé: 264; trouvé: 266
EMI8.8
(c) L ' acide 3-azino-5-hepàànoaoeidobenzolque peut être iodé à l'aide d'iodobichlorure de potassium, selon le mode opératoire donné plus haut dans 1' exemple 1, partie (a), en acide 3-0-5 heptanoamido-2,4,6-trüodobenzoique. Ce dernier acide peut être propionylé à l'aide d'anhydride propionique en acide 3-propionamido-5-heptanoamido-2,4,6-triiodobenzoique.
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EXEMPLE 12.
EMI9.1
Aoidt -acétami do-3-R:mÍ nodiiodo br91q9ben:soïa On a dissous 23 gr d'acjde 5-acétamido-3-aminodiiodobenzolque dans 250 cc d'eau contenant 25 cc d'hydroxyde de sodium 2N. A cette solution, on a ajoute 10 gr de brome et le mélange a été agité pendant 10 minutes, puis laissé au repos à. température ambiante pendant environ 15 heures.
La matière solide, qui s'est formée, à été recueillie par filtration, lavée à l'eau et recristallisée à deux reprises dans de l'éthanol dilué,puis dans de la diméthylformamide diluée. On a obtenu ainsi 10 gr d'acide 5-acé-
EMI9.2
tamido-3-amino-diiodobromobenzoïque fondant à environ 260 C.
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The present invention relates to the acylated 3,5-diamino-polyhalobenzoic acids described in Belgian patent no. 520,436, as well as to certain intermediate compounds which can be used in the preparation of the abovementioned compounds and which themselves also possess a therapeutic activity.
The present invention relates to intermediate compounds of
EMI1.1
wherein A denotes a nitro or amino group and R "denotes a lower alkanoyl group. The lower alkanoyl group preferably has from one to about eight carbon atoms. These compounds are useful both as intermediates for the preparation of the compounds. halogenated compounds of the aforementioned patent and according to the present invention and also as anti-tuberculosis agents.
The invention also relates to compounds of formulas of the following structures (certain of the compounds encompassed by-, general formulas are also described in the aforementioned patent and, to the extent that they are covered by this patent, no claim is made as to these compounds in the present application).
EMI1.2
<Desc / Clms Page number 2>
In the formulas given above, Hal denotes a halogen chosen from bromine and iodine. The halogen atoms present in the nucleus can be the same or different. The 'Acyl and Acyl' symbols
EMI2.1
denote a lower alkanoyl group, a hydroxr-a3a, lower nuclel group or a lower alunoyloxy-lower alkanoyl group. The expression lower ua1ka.noyl denotes an acyl radical derived from a fatty acid with a straight or branched chain, comprising approximately one to eight carbon atoms and not comprising a substituent group. Thus, the lower alkanoyl radical can be one or other of the following radicals: formyl,
EMI2.2
acetyl, propionyl, btltyrY1e, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, caproyl, isocaproyl heptanoyl, octanoyl, and the like.
The hydroxy-lower alkanoyl group is one of the aforementioned lower alkanoyl groups (except the formyl radical) substituted at any point in the chain
EMI2.3
with a hydroxyl group. Thus, the lower hydroxy-nucleus radical can be any one of the following groups: glycolyl (hydroxyacéttvle), 0 (-hydroxypropionYl, -hydroxypropionyl, and the various hydroxybutyryl, hydroxyisobutyryl, hydroxyvaleryl, hydrox7isovaleryl, hydro-% ycaproI! E, hydroxyisocaproyl, hydroxyheptanoyl, hydroxyoctanoyl, and the like.
The lower aikanoyioxy-lower alkanoyl group is Pa1ka.noate of one of the above-mentioned lower hydroxy-alkanoyl groups; thus the lower alkanoyloxy-lower alkanoyl group may be one of the following groups: acetoxyacetyl, propionoxyacetyl, butyryloxyacetyl, 0 (-aceto: xypropionyl, / 9 -acetoxypropionyl, acetoxybutyryl, propionoxybutyryl, butyryloxybutyryyloxyeryyloxyeryyleryloxyeryyleryloxyeryloxyeryyleryloxyeryyleryloxyeryyleryloxyeryloxyeryyleryloxyeryyleryloxyeryyleryloxyeryyleryyloxyeryyleryyloxyeryyleryyloxyeryyleryyloxyeryyleryyl , acetoxycaproyl, propionoxycaproyl, butyryloxycaproyl, ace'oyisocaproyl, acetoxyheptanoyl, acetoxyoctanoyl, etc. In formulas II and IV, the two acyl groups may be the same or different.
In accordance with the present invention, the intermediate compounds of formula I 'given above can be synthesized by the following set of reactions:
EMI2.4
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3,5-Dinitrobenzoic acid is selectively reduced, using for example ammonium sulfide, to 3-nitro-5-aminobenzoic acid. The latter is then acylated by heating with a diacid anhydride or an acid halide or sometimes with a free acid, as in the case of formic acid. The acylation reaction is promoted by the addition of a trace of a strong acid, such as sulfuric acid, acid
EMI3.1
perchloric or organic qulfonic acid, as a catalyst, although the reaction still proceeds, but more slowly, in the absence of the catalyst.
The resulting 3-nitro-5-acylaminobenzoic acid is then reduced, i.e.
EMI3.2
catalytically or chemically to a 3-amino-5-acylaminobenzoic acid by known methods for reducing a nitro group to a high amm without affecting the other groups present, such as the acylamino and carboxyl groups and the aromatic ring. Preferred methods for this reduction consist of catalytically hydrogenating in the presence of Raney nickel as a catalyst or of treating 3-nitro-5-acylamino benzoic acid with hydrazine, in the presence of Raney nickel.
The compounds of formulas I and II can be prepared by the methods described in the aforementioned prior patent.
According to the present invention, the compounds of formula III are
EMI3.3
prepare by exhaustive halogenation of a 3-amino-5-acaylaminobenzoic acid. All halogens can be bromine, all halogens can be iodine, or one or two halogens can be bromine and the others iodine. Mixed types can be prepared by treating acid
EMI3.4
of 3-amino-5-acylaminobenzoic acid using one or two equivalents of a halogenating agent, followed by a second halogenation with an excess of another halogenating agent, in which the halogen is different from that of the first halogenating agent.
A corollary of the above is the fact that compounds of formula III can be prepared from compounds of formula I by further halogenation; in this case, the halogen atoms in the structural formula III may be the same or different.
If the third halogen atom to be introduced into its compounds of formula III is iodine, it is necessary to neutralize the acid produced by the halogenation reaction, by adding to it equivalent quantities of a basic substance, such as than sodium acetate or hydroxy-
EMI3.5
of sodium. Thus, if a 3-amino-5-acylaminobenzoiq.e acid is treated with an excess of iodine monochloride in a neutral or acidic medium, only a diiodinated compound is formed. The hydrogen chloride formed during the reaction produces an acid addition salt of the free amino group, so that the iodine derivative is deactivated for subsequent nuclear iodination.
However, if the hydrogen chloride is neutralized by adding a basic substance, the third iodine atom is easily introduced.
EMI3.6
3,5-Dlacyla.no-2,4,6-tr3.halobenzoic acids of formula IV are prepared as described in the aforementioned prior patent.
The following examples illustrate the present invention in more detail.
EXAMPLE 1.
EMI3.7
5-Acetami Iin-3-Rmi no-2.4 .6-triiodobenzoic acid.
(a) A 12MIj ± of 5-acetamido-3-RminodiiodobenzoÍaue A solution of 22; 3 gr (0.05 mol) of 5-acetamido-3-aminodiiodobenaoic acid in 200 cc of water and 25 cc of 2N sodium hydroxide solution was treated, with stirring for 20 minutes, with 30 cc of 2M potassium iodobichloride. The mixture was stirred for an additional 20 minutes and the brown solid, which formed, was then collected by filtration and washed with water. The material thus obtained (27 gr.) Was suspended in 75 cc of a saturated solution of ammonium chloride, the mixture was heated in a steam bath and an excess of hydroxy-
<Desc / Clms Page number 4>
of concentrated ammonia was added.
After cooling, the ammonia salt was collected by filtration, dissolved in water and decolorized with charcoal. The product was then precipitated with the aid of dilute hydrochloric acid, so that 21 g were obtained. 5-aceta-
EMI4.1
midQ-3-adno-2,4,6-triiodobenzo # que melting at 258-260 C (dec) Neutralization equivalent - calculated: 572; found: 572
EMI4.2
Analysis - calculated for CcJ7-3N2O3: 1 = 66.6% Found: 1 = 66.7%
EMI4.3
(b) From 5-acetamido-3-aminobenzoic acid A stirred suspension of 9.7 gr (0.05 mol.) of 5-acetamido- acid
EMI4.4
3-Aminobenzoque in 100 cc of water was treated simultaneously with 75 cc of 2N sodium hydroxide solution and 80 cc of 2M potassium iodobichloride.
The addition of the reagents was adjusted so that after the addition of the sodium hydroxide solution there was still about 15 cc of sodium iodobichloride solution to be added. After stirring for 15-20 minutes, the gray solid, which formed, was collected by filtration and washed with water, so that about 25 g of product was obtained, melting at 200 - 210 C. This material was purified by passing through its ammonium salt, as described above under (a), so that we obtained
EMI4.5
naked about 14 g of 5-acetamido-3-amino-2, ±, 6-triiodobenzozque acid melting at 263-266 C.
EXAMPLE 2,
EMI4.6
-A é o- - or 6-tr "odo i A suspension of 37 g of 5-acetamido-3-aaino-2,4,6-tri-iodobenzoic acid, prepared as described above in Example 1, in 200 cc of 87% formic acid was stirred and heated to 70 C. Acetic anhydride (195 cc) was added at a rate such that the temperature was maintained at 75 C. which took about an hour. The mixture was heated in a steam bath for one hour, 135 cc of water was added and the mixture was allowed to cool. The solid was collected by filtration. thus 27 gr of material melting at 243 - 246 C.
By recrystallization of this material from alcohol, we obtained
EMI4.7
nu 15 gr of 5-acetamido -3-formamido-2,1,6-triiodobenzoic acid, mp 277-278 C (dec.) Neutralization equivalent - calculated: 600; found: 597
EMI4.8
Analysis - calculated for ClHI3N0: I = 63.46% Found: I = 63.03%
A suspension of 74.5 g of 5-acetamido-3-formamido-2,4,6-triiodobenzoic acid in 200 cc of isopropyl alcohol was treated with 60 cc of a 2N solution of sodium hydroxide. sodium. The mixture was heated in the steam bath and 40 cc of water was added, to cause dissolution.
After cooling and stirring the mixture, the 5-acetaminophen
EMI4.9
do-3-òrnamido-2,4,6-triiodobenzoique separated out as its sodium salt, which was collected by filtration, washed with acetone and dried at 50 C for 5 hours, then at 70 C overnight. We thus obtained 62
EMI4.10
gr of 5-acetam: ido 3-formamido-2 ,,., 6-triiodobenzoa'e sodium. The analytical sample was obtained by recrystallization from a mixture of isopropyl alcohol and methyl alcohol.
EMI4.11
Analysis: calculated for¯C1QS6I3N2Na04:
I = 61.22%: Na: 3.70% Found I = 61.00%; Na: 3.58%
<Desc / Clms Page number 5>
EXAMPLE 3.
EMI5.1
5-acemi do-3-nronionapddo-2.4 .6-triiodobenzoic acid.
A mixture of 34.3 g of 5-acetamido-3-amino-2,4,6-triiodobenzoic acid, prepared as described above in Example 1, 150 cc of propionic anhydride and 9 drops of concentrated sulfuric acid was heated in the steam bath for three hours. The mixture was cooled and the solid product, which separated, was collected by filtration, washed with petroleum ether and dried. The 35 g of material thus obtained were dissolved in dilute ammonium hydroxide, decolorized with charcoal and repackaged by acidification.
The obtained product was collected by filtration, washed with water, dried, suspended in absolute ethanol and heated for 1 1/2 hours, then again separated and dried, whereby there was obtained about 30 gr. 5-ac- acid
EMI5.2
tazido-3-propionamido-2,4,6-triiodobenzoic, melting at over 300 ° C. (dec.) Analysis: calculated poUt'- CI3N2O4: I = 60.7% found: I = 61.0% EXAMPLE 4 .
EMI5.3
Acid '5-Acetamido-3-iSOCl, PTo: = nrri do-Z. 4. q-tJ: iiodobenzo: r
A mixture of 28.6 g of 5-acetamido-3-amino-2,4,6-triiodobenzoic acid, prepared as described above in Example 1, and 60 cc of isocaproyl chloride was heated at reflux for 30 minutes.
The thick paste, which formed, was then poured into ice water and the mixture was made alkaline using ammonium hydroxide, then slightly heated. The mixture was filtered, the filtrate was acidified and the solid which separated was collected by filtration, washed with water and dried. The 24.5 g of material thus obtained were recrystallized from dilute methanol, using activated charcoal for decoloration purposes. The recrystallized material was washed with ether and dried at 100 C for about 15 hours, so that 14 g of a-
EMI5.4
5-Acetamido-3-ixocaproamido-2,4,6-triiodobenzole cide, melting at about 284 C (dec.) Neutralization equivalent: calculated: 670; found: 669.
EMI5.5
Analysis calculated for C15H17I3NZO I = 56.8% Found: I = 56.3% EXAMPLE 5.
EMI5.6
3-amino-5 + hYdroXYacétamido-2 ± 6-triiodobenzoiaue acid 122 gr of 3-amino-5-hgdxogyacétamidodüodo'benzozque acid were dissolved in 4,500 cc of water containing 125 cc of a 2N solution of hydroxy- de sodium. To this solution, 150 cc of 2M iodine monochloride and 3M potassium chloride solution was slowly added and the mixture was stirred for 2 hours.
The solid material, which separated, was collected by filtration, washed with water, dried and purified by passing through its ammonium salt, dissolving it in ammonium hydroxide, treating the ammonium salt by adding ammonium chloride, separating and dissolving the ammonium salt in water, decolourizing the solution with charcoal and reprecipitating the acid with hydrochloric acid.
The reprecipitated acid was collected by filtration, washed with water and dried, so that 105 g of 3-amino-5-hydroxyacetami- acid were obtained.
EMI5.7
do-2,4,6-triiodobenzoque melting at about 2.44 C (dea.) Neutralization equivalent: calculated: 588; found: 587
EMI5.8
Analysis - calculated for Gc'iZ3N20 '3 - 64.9% found: I = 64.5%
<Desc / Clms Page number 6>
EXAMPLE 6.
EMI6.1
3-Acetamid-5-c.tOXX? -Cet.Rmi do- .4.6-triiodobenzoi9ue.
A mixture of 29.4 gr. of 3-amino-5-hydroxyacetamido-2,., 6-trziodobenzoic acid prepared as described above in Example 5, 125 cc of acetic anhydride and 5 drops of concentrated sulfuric acid a been heated quickly on a hot plate. The mixture was filtered as soon as dissolution took place and the filtrate was heated-on a steam bath-for-1-1 / 2 hours.
The solid material was collected by filtration, washed with ether and acetone and dried for 24 hours at 100 C,
EMI6.2
so that 13-gr of 3-acetazido-5-acetozyaoetamido-2,4,6trüadobenzaic acid was obtained, melting at 284 - 28g> c (dec.) Analysis - calculated for C13H11I3N2O6:
C, 23.5%; H = 1.50%; I = 56.8% Found C = 23.70%; H, 2.06%; 1 = 56.6%
If, in the procedure described above, acetic anhydride is replaced by propionic anhydride, 3-pro acid is obtained.
EMI6.3
pionanido-5-propià.noxyacetamido-2,4,6-triiodobenzoQi'que.
EXAMPLE?.
(a) Acidenitro5 valér, ns'., dabzoicue.-
To a refluxed solution of 18.2 g of 5-amino-3-nitrobenzoic acid in 200 cc of toluene was added 12.5 g of n-valeryl chloride and the mixture was refluxed for three hours. The solid material, which separated, was collected by filtration, washed with benzene and dried, so that 24 g of 3-nitro-5-vala-acid were obtained.
EMI6.4
ramidobenzoic acid mp -199 ° C. A sample of the compound, recrystallized from ethanol and dried at 70 ° C., melted at 206-208 ° C.
Calculated neutralization equivalent: 266; found: 267 Analysis-calculations for C12H14N2O5: N (nitro group) = 5.26% found: N (nitro group) = 5.30%
EMI6.5
(b) 3-amino-5-valeramidobenzoic acid.
- 112-gr of 3-nitro-5-va1éraDidobenzolbque acid were dissolved in 750 cc of hot water containing 77 g of hydrazine hydrate. Raney nickel was then added in small amounts until an amount corresponding to about a teaspoon was added. The mixture was then heated in a steam bath until the evolution of gas ceased.
The catalyst was filtered off, the filtrate was acidified with acetic acid and the solid, which separated, was collected by filtration, washed with water and dried, so that we got-
EMI6.6
nu 86 gr of 3-amino-5-valeramidobenzoiqueo acid The analytical sample was recrystallized from ethanol and melted at 230-230.5 C (dec.) Neutralization equivalent - calculated: 236; found: 235
EMI6.7
Analysis - calculated for GH16N203 N = 11.86% found:
N = 11.88% (c) acid -a 'o-' r 'do- 6- zo ai u - - To a suspension of 26.6 g of 3-amino-5-valeramido benzoic acid in Water, 150 cc of a 1.725 N solution of potassium iodobicblorurium was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was heated to 40 ° C, then cooled to room temperature and 180 cc of 2N sodium hydroxide solution was added. A
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potassium iodobichloride solution supplement (122 cc) then
<Desc / Clms Page number 7>
was added and the mixture was stirred for 30 minutes at 40 ° C, then allowed to cool.
The solid material, which separated, was collected by filtration. washed with water, taken up in dilute sodium hydroxide solution, decolorized with sodium bisulphite and reprecipitated with hydrochloric acid. The crude product was converted to its ammonium salt, dissolving it in an ammonium hydroxide solution and adding it.
EMI7.1
so much ammonium chloride. The precipitated d9a = onium salt was dissolved in 2.5 liters of warm skin, decolorized with charcoal and acidified with hydrochloric acid.
The precipitated acid was collected by filtration, washed with water and dried, so that 30 g of 3- acid were obtained.
EMI7.2
mi no-5-.v'Lleramidc-2,1,6-tx iiodobenzoique melting at 236.5 - 237 C (d (,) Analysis -calculated for CzzII3N203: 1 = 62.1% found: I = 62.2 % EXAMPLE 3.
EMI7.3
(a) J- ± socàproamido-3-nitrobenzoic acid. To a refluxed solution of 13.2 gr of 5-amino acid
EMI7.4
2-nitrobeRzoic in 250 cc of toluene, 14 g of isocaprcyl chloride were slowly added and the mixture was heated at reflux for two hours. The solid material which formed was collected by filtration, washed with benzene, dilute hydrochloric acid and water, dried and recrystallized from dilute ethanol, so that 23 g were obtained. of a-
EMI7.5
5-iaocaproamido-3-nitrobeuzolque cide melting at -206-2070C.
Neutralization equivalent - calculated: 280; found: 283 Analysis - calculated for C13H16N2O5:
N (nitro group) = 5.00% found: N (nitro group) = 5.05%
EMI7.6
(b) 3-amino-5-isocaDrogzidobenzolaueo acid
This acid was prepared starting from 13 g of 3-nitro-5-isocaproamidobenzoque acid and 9 g of hydrazine hydrate in the presence of Raney nickel according to the procedure described above in the example.
EMI7.7
7, part (b). There was thus obtained 7 g of 3-andno-5-isocaproamidobenzoic acid, melting at 224-225 C.
Neutralization equivalent-calculated: 250; found: 250
EMI7.8
Analysis - calculated for CF31gNZ0: Pi = 11.2% found: Iû = lly3 (c); 3-no-5-isocat) r9midobenzoue acid can be iodized using potassium iodobichloride according to the procedure of Exeople 1, part (a), so that 3-amino-5-iaocaproanido-2,4,6-triiodoben2oiqus acid is obtained. The latter acid can be acetylated using acetic allydride to 3-acetauîdo-5-isocaprommdo-2,4, G-triiodobenzolque acid.
EXAMPLE 9.
(a) 3-nitro-5-isovaleranidobenzoic acid was prepared from 91 g of 3-nitro-5-aminobenzoic acid and 65 cc of isovaleryl chloride according to the procedure described above in 1. 'example 3, part (a).
EMI7.9
The 90 g of 3-nitro-5-isovaliramidobenzoic acid thus obtained were recrystallized from dilute methanol, so that a sample was obtained which melts at 223-224 C (deca) Equivalent of neutralization -calculated: 266; found : 267 Analysis -calculated for C12H14N2O5:
N (nitro group) = 5.27% found N (rdtrc group) = 5.34%
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
(b) 3-amino-5-iso "le'r.dobenzoiaus was prepared from 18.2 g of 5-ami.no 3 xtrvbenzo qe acid and 12.5 g of chloride. deisovaleryl, after which the intermediate 3-nitro-5-isovaleramidobenzoic acid is reduced with the aid of hyrazine and Raney nickel hydrate, according to the procedures described above in Example 7, part ( a) and
EMI8.2
(b).
There was thus obtained 13 g of 3-azino-5-ixovaleramidobenzoic acid which, after recrystallization from dilute ethanol, melted at 242.5 -243.5 C (dec.) Equivalent of neutralization-calculated: 236; found: 232
EMI8.3
Analysis - calculated for CH1N203 N - 11.8% found: N = 11.7% (c) 3-Rno-5-isovalérRm; dobenzoiaue acid can be iodinated using potassium iodobichloride, depending on the method procedure given in Example 1, part (a), in 3-aùino-5-isovalérazido-2,4,6-triiodobenzoique acid. The latter acid can be acetylated with acetic anhydride to 3-acetamido-5-isvvaleramido-2,4,6-triiodobenzoic acid.
EXDALE 10.
(a) 3-Nitro-5-caDroaoeidobenzoic acid was prepared from IB, 2 g of 5-anzi.no 3-nitrobenzoic acid and 14 g of caproyl chloride, according to the procedure described. above in Example 7, part (a).
After purification of the crude product through its ammonium salt and recrystallization from dilute ethanol, 14 g of 3-nitro- acid were obtained.
EMI8.4
5-Caproamicobenzoic melting at 190 - 191 C.
Neutralization equivalent - calculated: 280; found: 278 (b) 1, c'zde 3-.no-ç, Broamicobnzoiaue was prepared from 14 g of 3-nitro-5-caproamidobenzoic acid and 10 cc of hydrazine hydrate in the presence of Raney nickel according to the procedure described in Example 7, part (b). 10 g of 3-amino-5-caproamidobenzoic acid were thus obtained, melting at 205-207 C.
Neutralization equivalent-calculated: 250; found: 248
EMI8.5
(c) The 3-Rmino-5-cauroRmidobenzoiaue acid can be iodized using potassium iodobichloride, according to the procedure given in example 1, part (a), to 3-amino-5- acid. caproamiio-2,4,6-trüodobenzoique. This latter acid can be formylated using formic acid, according to the procedure given in Example 2, to 3-formamido-5-caproamido-2,4,6- acid.
EMI8.6
triiodobenzoic acid.
EXEM = 11.
(a) 3-nitro-5-hentanoRmidobenzoiaue acid was prepared from 18.2 g of 3-nitro-5-aminobenzoic acid and 25 cc of heptanoyl chloride according to the procedure described above in Example 7, part (a).
After dissolving the product in dilute ammonium hydroxide, filtering the solution and acidifying with hydrochloric acid, there was obtained
EMI8.7
18 g of 3-nitro-5-heptanoamidobenzoic acid, melting at 172 - 174 C.
(b) 3-mino-S-henoRmidobenzoic acid was prepared from 18 g of 3-nitro-5-heptanoavidobenzoic acid and 13 cc of hydrazine hydrate, in the presence of nickel. Raney according to the procedure described above in Example 7-, part (b). The product was recrystallized from dilute methanol, so that 10.5 g of 3-amino-5-heptano-midobenzoic acid were obtained, melting at 186-189 C.
Neutralization equivalent-calculated: 264; found: 266
EMI8.8
(c) 3-Azino-5-hepàànoaoeidobenzolque acid can be iodized using potassium iodobichloride, according to the procedure given above in Example 1, part (a), to 3-0- acid. 5 heptanoamido-2,4,6-trüodobenzoique. The latter acid can be propionylated using propionic anhydride to 3-propionamido-5-heptanoamido-2,4,6-triiodobenzoic acid.
<Desc / Clms Page number 9>
EXAMPLE 12.
EMI9.1
Aoidt -acétami do-3-R: mÍ nodiiodo br91q9ben: soïa 23 g of acid 5-acetamido-3-aminodiiodobenzolque were dissolved in 250 cc of water containing 25 cc of 2N sodium hydroxide. To this solution was added 10 g of bromine and the mixture was stirred for 10 minutes, then allowed to stand at. room temperature for about 15 hours.
The solid material which formed was collected by filtration, washed with water and recrystallized twice from dilute ethanol, then from dilute dimethylformamide. 10 g of 5-acetic acid were thus obtained.
EMI9.2
tamido-3-amino-diiodobromobenzoic acid melting at about 260 C.