Utilisation d'acides 3, 5 diaminopolyhalobenzoïques
comme agents radioopaques
La présente invention se rapporte à l'utilisation comme agents radioopaques d'acides 3, 5-diamino polyhalobenzoïques répondant à la formule
EMI1.1
dans laquelle X, Y et Z représentent de l'hydrogène ou un halogène de poids moléculaire dépassant 70, le nombre des halogènes substituants étant toutefois d'au moins 2, et R et R'représentent de l'hydrogène ou un radical acyle aliphatique inférieur, au moins un des R et R'représentant un radical acyle, tel qu'un radical alcanoyle inférieur, hydroxy-alcanoyle inférieur, ou alcanoyloxy-alcanoyle inférieur, et la somme des nombres des atomes de carbone contenus dans R et R'n'étant pas supérieure à dix.
On peut utiliser, au lieu des acides, leurs sels non toxiques solubles dans l'eau.
Ces composés sont particulièrement intéressants sous la forme de leurs sels solubles dans 1'eau, non toxiques, comme agents intraveineux urographiques pour l'obtention d'urographies excrétoires ou de py élographies rétrogrades, ou encore comme agents cholécystographiques intraveineux. Les composés ayant un poids moléculaire faible, c'est-à-dire ceux dans lesquels R et R'contiennent un ou deux atomes de carbone, possèdent une toxicité extraordinairement faible dans l'application intraveineuse et sont considérablement moins toxiques que n'importe lequel des agents intraveineux urographiques que l'on a utilisés jusqu'à présent.
Les produits de poids mo léculaire plus élevé sont utiles comme agents cholé- cystographiques intraveineux.
L'invention concerne notamment l'utilisation des composés ayant les formules de structure ci-après :
EMI1.2
<tb> <SEP> COOH
<tb> <SEP> S\ <SEP> (Hal) <SEP> 2
<tb> <SEP> H2N <SEP> < <SEP> NHAcyl
<tb> <SEP> (1)
<tb> <SEP> COOH
<tb> <SEP> COOH
<tb> Acyl'HN <SEP> \ <SEP> II-NHAcyl
<tb> <SEP> (II)
<tb> <SEP> COOH
<tb> <SEP> Hal <SEP> 41Hal
<tb> <SEP> H2N <SEP> NHAcyl
<tb> <SEP> Hal
<tb> <SEP> (III)
<tb>
EMI2.1
<tb> <SEP> COOH
<tb> <SEP> Hal-.-Hal
<tb> AcylHN <SEP> U <SEP> NHAcyl
<tb> <SEP> Hal
<tb> <SEP> (IV)
<tb>
Dans les formules ci-dessus, Hal désigne un atome de brome ou d'iode. Les atomes d'halogène du noyau peuvent être identiques ou différents. Les désignations acyl et acyl'p représentent des radicaux alcanoyle inférieurs, hydroxy-alcanoyle inférieurs, ou alcanoyloxy-alcanoyle inférieurs.
La désignation alcanoyle inférieur se rapporte à un radical acyle dérivé d'un acide gras inférieur à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone et ne comportant pas de groupements de substitution. Dans les formules II et IV, les deux groupes acyle peuvent être identiques ou différents.
On peut réaliser la synthèse des composés ayant la formule I d'après le schéma suivant :
EMI2.2
<tb> <SEP> COOH <SEP> COOH <SEP> COOH
<tb> <SEP> i
<tb> ON- <SEP> J'-NOs <SEP> OaN-L''-NHa <SEP> OaN-L <SEP> -NHAcyl
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> COOH <SEP> COOH
<tb> <SEP> X\/\
<tb> <SEP> -NHAc <SEP> Hal) <SEP>
<tb> <SEP> H, <SEP> I-NHAcyI <SEP> HN-\ <SEP> J <SEP> Y
<tb> <SEP> (I)
<tb>
On peut réaliser la réduction sélective de l'acide 3, 5-dinitrobenzoïque en utilisant, par exemple, le sulfure d'ammonium, pour le transformer en acide 3-nitro-5-amino-benzoïque. On acétyle ensuite ce dernier en le chauffant avec un anhydride d'acide ou un halogénure d'acide, ou parfois avec un acide libre comme dans le cas de l'acide formique et des hydroxy-acides qui ne forment pas d'anhydrides acides ou d'halogénures acides.
On favorise la réaction d'acylation en ajoutant une trace d'un acide fort, tel que l'acide sulfurique, l'acide perchlorique, ou un acide sulfonique organique, à titre de catalyseur, bien que la réaction s'effectue encore, quoique plus lentement, en l'absence d'un catalyseur. On introduit le groupe alcanoyloxy-alcanoyle inférieurs par acylation d'un groupe hydroxy alcanoyle inférieur déjà présent ou par acylation du groupe amino libre avec un halogénure ou un anhydride alcanoyloxy-alcanoyle inférieurs.
On réduit ensuite l'acide 3-nitro-5-acyl aminobenzoïque, obtenu par réaction catalytique ou chimique, en un acide 3-amino-5-acylamino-benzoï- que à l'aide des procédés déjà connus de réduction d'un groupe nitro en groupe amino, sans affecter les autres groupes déjà présents, c'est-à-dire les groupes acylamino et carboxyle ou le noyau aromatique. Les procédés préférés pour cette réduction comprennent l'hydrogénation catalytique en présence de nickel de
Raney comme catalyseur, ou le traitement de l'acide 3-nitro-5-acylaminobenzoïque avec de l'hydrazine en présence de nickel de Raney.
La phase finale de la synthèse des composés ayant la structure I consiste en une halogénation, dans laquelle on utilise deux équivalents de l'agent d'halogénation. Cet agent d'halogénation peut être constitué par du brome élémentaire, de l'iode élémentaire, ou n'importe lequel des différents agents d'halogénation qui libèrent du brome ou de l'iode élémentaires. Des agents de ce genre comprenant : le bromhydrate de bromo-pyridine, les N-bromo-amides, le chloro-iode, l'iododichlorure de potassium (KICI2, qui est un complexe de chlorure de potassium et de chlore-iode), le monochlorure de iodopyridine complexe, et des produits analogues.
On ne connaît pas exactement la position des atomes d'halogène dans les composés dihalogénés ayant la structure I ; on admet d'ailleurs que, dans certains cas, on obtient des mélanges d'isomères.
On peut obtenir les acides 3, 5-diacylaminodi- iodobenzoïques ayant la formule II par acylation des composés de la formule I au moyen de procédés analogues à ceux décrits ci-dessus pour l'acylation de l'acide 3-nitro-5-aminobenzoïque.
On peut préparer les composés de la formule III par halogénation complète d'un acide 3-amino-5 acylamino-benzoïque. Tous les atomes d'halogène peuvent être des atomes de brome ou des atomes d'iode, ou bien un ou deux d'entre eux peuvent être des atomes de brome et les autres des atomes d'iode.
On peut aussi préparer des composés du type mixte en traitant l'acide 3-amino-5-acylaminobenzoïque avec un ou deux équivalents d'un agent d'halogéna- tion, ce traitement étant suivi par une seconde halogénation avec un excès d'un autre agent d'halogéna- tion dans lequel l'atome d'halogène est différent de celui que contient le premier agent d'halogénation.
Comme corollaire, on mentionne le fait que l'on peut préparer les composés de la formule III à partir des composés de la formule I par une nouvelle halogé- nation ; dans ce cas, les atomes d'halogène de la formule III peuvent être identiques ou différents.
Si le troisième atome d'halogène à introduire dans les composés de la formule III est de l'iode, il est nécessaire de neutraliser l'acide qui se forme dans la réaction d'halogénation par l'addition de quantités équivalentes d'une substance basique telle que l'acétate de sodium ou l'hydroxyde de sodium. Par exemple, si l'on traite l'acide 3-amino-5-acylaminobenzoi- que avec un excès de chlore-iode en milieu neutre ou acide, il se forme uniquement un compose diiodo. L'acide chlorhydrique qui se forme dans la réaction donne naissance à un sel d'addition avec de l'acide du groupe amino libre, ce qui désactive le dérivé diiodo vis-à-vis d'une nouvelle ioduration dans le noyau. Si, cependant, on neutralise l'acide chlorhydrique par addition d'une substance basique, le troisième atome d'iode se trouve facilement introduit dans le noyau.
On peut obtenir les acides 3, 5-diacylamino-2, 4, 6 trihalobenzoïques de la formule IV par acylation de composés ayant la formule III ; cependant, si les groupes acyle et acyle'sont les mêmes, et si tous les atomes d'halogène sont également identiques, on se conforme de préférence au schéma suivant :
EMI3.1
<tb> <SEP> COOH <SEP> COOH
<tb> O, <SEP> N <SEP> NO9 <SEP> HnN0NH2
<tb> <SEP> COOH <SEP> COOH
<tb> <SEP> (
<tb> Hal <SEP> Hal-/-Hal
<tb> HaN <SEP> X <SEP> NH <SEP> AcylHN <SEP> ;
<SEP> \/NHAcyl
<tb> <SEP> ,. <SEP> Y <SEP> /Y
<tb> <SEP> Hal <SEP> Hal
<tb>
Les deux groupes nitro de l'acide 3, 5-dinitrobenzoï- que se trouvent réduits et l'on obtient de l'acide 3, 5 diaminobenzoïque. L'halogénation complète de ce dernier donne naissance à l'acide 3, 5-diamino-2, 4, 6 trihalobenzoïque, que l'on diacétyle ensuite. Le triioduration de l'acide 3, 5-diaminobenzoïque se fait facilement avec le chlore-iode en milieu acide.
Pour l'administration intraveineuse en vue d'obtenir des radiographies, on utilise les composés précités sous la forme de leurs sels non toxiques tels que les sels d'hydroxydes de métaux alcalins, d'hydroxyde d'ammonium, d'alcoyl-amines, d'alcanolamines, et analogues. On préfère utiliser le sel de sodium, bien que l'on puisse se servir également et avec avantage des sels de diéthylamine, de diétha- nolamine ou de méthylglucamine.
Les composés utilisables selon la présente invention peuvent être préparés suivant les exemples donnés ci-après.
Exemple 1 (a) Acide S-amino-3-nitrobenzöïque
On chauffe à 700 C un mélange de 212 g (1 mole) d'acide 3, 5-dinitrobenzoïque, de 1, 4 litre d'eau et de 210 cm3 d'hydroxyde d'ammonium concentré. On fait passer un courant d'hydrogène sulfuré à travers ce mélange à une cadence permettant de maintenir la température à 750-800 C. Environ 40 à 50 minutes après le début de l'introduction de l'hydrogène sulfuré, on dilue ce mélange avec 800 cm3 d'eau chaude et on l'acidifie avec 500 cm3 d'acide chlorhydrique concentré.
Après refroidissement, on éli- mine par filtration le gâteau de soufre jaune et l'on traite le filtrat avec du carbonate de sodium solide jusqu'au point maximum de précipitation, qui correspond approximativement au pH de 3, puis on recueille par filtration le produit jaune orange. Après recristallisation dans 3 à 3, 5 litres d'eau, on obtient environ 160 g d'acide 5-amino-3-nitrobenzoïque (point de fusion 211-213 C).
(b) Acide 5-acetamido-3-nitrobenzoique
On dissout de l'acide 5-amino-3-nitrobenzoïque (70g ; 0, 385 mole) dans 750 cm3 d'eau contenant une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium et l'on chauffe cette solution à 40 C, puis on ajoute, tout en agitant vigoureusement, 43 cm3 d'anhydride acétique. On recueille par filtration après environ une heure le produit jaune solide qui se forme ; on le lave avec de 1'eau et on le sèche, ce qui donne 80 g d'acide 5-acétamido-3-nitrobenzoïque (point de fusion 291-295 C (avec décomposition).
(c) Acide S-acétamido-3-aminobenzöïque
On soumet à l'hydrogénation sous pression élevée en présence de nickel de Raney comme catalyseur une solution de 112 g (0, 5 mole) d'acide 5-acét amido-3-nitrobenzoïque dans 100 cm3 d'hydroxyde d'ammonium concentré et 900 cm3 d'eau. Après environ deux heures, la quantité calculée d'hydrogène se trouve absorbée ; on filtre la solution et l'on acidifie le filtrat avec 60 cm3 d'acide acétique, puis on le refroidit à Oo C pendant environ 15 heures. On recueille par filtration le produit blanc qui en résulte ; on le lave avec de 1'eau et on le sèche, ce qui donne 75 g d'acide 5-acétamido-3-aminobenzoïque (point de fusion 223-225o C).
(d) Acide S-acetamido-3-aminodiiodobenzoïque
On traite une suspension soumise à l'agitation de 73, 5 g d'acide 5-acétamido-3-aminobenzoïque dans 2 litres d'eau avec 140 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, puis on ajoute d'un seul coup une solution de-60 cm3 de chlore-iode dans 125 ce d'acide chlorhydrique 6 N. On agite ce mélange pendant une heure, puis on recueille par filtration le produit solide ; on le lave avec de 1'eau et on le dissout dans de l'alcali dilué. On neutralise graduellement la solution alcaline avec de l'acide et, lorsque le pH est égal à 7, on ajoute du bisulfite de soude.
On ajoute encore de l'acide supplémentaire, ce qui provoque la précipitation de l'acide organique. On recueille ce dernier par une filtration, ce qui donne 120 g de produit (point de fusion 207-2100C avec décomposition). Pour le purifier davantage, on dissout le produit dans de l'hydroxyde d'ammonium dilué et l'on porte le pH à 7 avec de l'acide acétique, puis on décolore la solution avec du charbon de bois. On dilue ensuite la solution à un volume de 2 litres et l'on précipite l'acide organique en ajoutant de l'acide chlorhydrique. L'acide 5-acét- amido-3-amino-diiodobenzoïque ainsi obtenu présente un point de fusion d'environ 215 C avec décomposition.
Analyse :
Calculé pour CgH8IsN203 : I = 56, 9 ; N= 6, 28
Trouvé : I = 57, 1 ; N = 6, 16.
L'acide 5-acétamido-3-aminodiiodobenzoïque ainsi obtenu peut être transformé en acide 5-acét amido-3-acyle-diiodobenzoïque par acylation, par exemple avec un anhydride d'acide en présence d'une trace d'un acide fort. Ainsi on peut obtenir, par exemple, l'acide 3, 5-diacétamido-diiodobenzoïque (p. f. 238-241 C avec décomposition), l'acide 5acétamido-3-propionamidodiiodobenzoïque (p. f.
240 C avec dec.) et l'acide 5-acétamido-3-butyr- amidodiiodobenzoïque (p. f. 225-228o C avec déc.).
Exemple 2
Acide 5-acetamido-3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoaque (a) A partir de l'acide 5-acétamido-3-amino-diiodo-
benzoïque :
On traite une solution de 22, 3 g (0, 05 mole) d'acide 5-acétamido-3-aminodiiodobenzoïque, préparé comme dans 1'exemple 1 ci-dessus (paragraphe d), dans 200 cm3 d'eau et 25 cmss d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 N tout en agitant pendant un laps de temps de 20 minutes avec 30 cm3 de iododichlorure de potassium d'une concentration de 2 M. On agite ce mélange pendant encore 20 minutes, puis on recueille par filtration le produit brun solide qui s'est formé et on le lave avec de l'eau.
On met en suspension le produit ainsi obtenu (27 g) dans 75 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium ; on chauffe ce mélange sur un bain de vapeur et l'on ajoute un excès d'hydroxyde d'ammonium concentré. On recueille par filtration le sel d'ammonium, après refroidissement ; on le dissout dans 1'eau ; on décolore la solution avec du charbon de bois et l'on précipite le produit avec de l'acide chlorhydrique dilué, ce qui donne 21 g d'acide 5- acétamido-3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoïque (point de fusion 258-260 C avec décomposition). Equivalence de neutralisation :
Calculé : 572
Trouvé : 572
Analyse : Calculé pour CgH7I3N., 03 : I= 66, 6
Trouvé : I = 66, 7.
(b) A partir de l'acide 5-acétamido-3-aminoben-
zoïque :
On traite une suspension soumise à l'agitation de 9, 7 g (0, 05 mole) d'acide 5-acétamido-3-amino- benzoïque, préparé comme dans 1'exemple 1 précité (paragraphe c) dans 100 cm3 d'eau simultanément avec 75 cm3 de solution d'hydroxyde de sodium 2 N et de 80 cm3 de iododichlorure de potassium 2 M.
On règle l'addition de ces réactifs de manière que l'addition de la solution de iododichlorure de potassium se trouve retardée par rapport à celle de l'hy- droxyde de sodium d'environ 15 cm. Après agitation pendant 15 à 20 minutes, on recueille par filtration le produit gris solide qui se forme et on le lave avec de 1'eau, ce qui donne environ 25 g de produit ayant un point de fusion de 200-210C.
On le purifie avec du sel d'ammonium, comme il est décrit à l'alinéa (a) ci-dessus, et l'on obtient environ 14g d'acide 5-acétamido-3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoïque (point de fusion 263-266 C).
Exemple 3
Acide 5-acetamido-3-formamido-2, 4, 6-triiodoben- zoque
On agite et l'on chauffe à 70o C une suspension de 37 g d'acide 5-acétamido-3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoïque, préparé comme dans 1'exemple 2 précité, dans 200 cm3 d'acide formique à 87 /o. On ajoute 195 cm3 d'anhydride acétique à une cadence permettant de maintenir la température à 75O C, ce qui prend environ une heure. On chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant une heure ; on ajoute 135 cm3 d'eau et on laisse refroidir le mélange ; on recueille par filtration le produit solide, ce qui donne 27 g de matière ayant un point de fusion de 243 246"C.
La recristallisation recristallisation 1'alcool donne 15 g d'acide 5-acétamido-3-formamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque, ayant un point de fusion de 277 -278 C (avec décomposition).
Equivalence de neutralisation :
Calculé : 600
Trouvé : 597
Analyse : Calculé pour CloH7I3Nso4 : 1 == 63, 46
Trouvé : I = 63, 03.
On traite une suspension de 74, 5 g d'acide 5-acét amido-3-formamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque dans 200 cmi d'alcool isopropylique avec 60 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 N. On chauffe le mélange sur un bain de vapeur et l'on ajoute 40 cm3 d'eau pour obtenir une solution. Après refroidissement et agitation du mélange, l'acide 5-acétamido-3- formamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque se sépare sous la forme de son sel de sodium que l'on recueille par filtration, qu'on lave avec de l'acétone et que l'on sèche à 50O C pendant 5 heures, puis à 70O C pendant une nuit. On obtient ainsi 62 g de 5-acétamido- 3-formamido-2, 4, 6-triiodobenzoate de sodium.
On obtient un échantillon pour analyse par recristallisation dans un mélange d'alcool isopropylique et d'alcool méthylique.
Analyse :
Calculé pour C,, H61,, N., Na04 : I= 61, 22
Na= 3, 70
Trouvé : I = 61, 00
Na = 3, 58.
De façon similaire, on peut obtenir, par exemple, l'acide 5-acétamido-3-propionamino-2, 4, 6-tri iodobenzoique, l'acide 5-acétamido-3-butyramino-2, 4, 6-triiodobenzoïque, l'acide 5-acétamido-3-isocapro- amido-2, 4, 6-triiodobenzoique, en acylant l'acide 5acétamido-3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoïque obtenu dans 1'exemple 2 avec l'anhydride d'acide respectif.
Exemple 4 (a) Acide 5-hydroxyacetamido-3-nitrobenzoïque :
On chauffe un mélange de 100 g d'acide 5 amino-3-nitrobenzoïque et de 110 g d'acide glycolique à 70"/o jusqu'à ce que ce mélange atteigne la température de 148-150C. On verse le liquide chaud dans 3 litres d'eau glacée et on le laisse au repos pendant 15 heures environ. On recueille par filtration le produit solide obtenu, on le lave avec de 1'eau et on le dissout dans 2 litres d'hydroxyde de sodium dilué. On acidifie cette solution avec de l'acide chlorhydrique et l'on recueille par filtration l'acide qui précipite, ce qui donne 79 g d'acide 5 hydroxyacétamido-3-nitrobenzoique ; (point de fusion 238-2400 C).
(b) Acide 3-amino-5-hydroxyacetamidodiiodobenzoi- que :
On procède à l'hydrogénation en présence de nickel de Raney comme catalyseur, conformément au procédé de 1'exemple 1 (alinéa c) d'une solution de 79 g d'acide 5-hydroxyacétamido-3-nitrobenzoi- que dans 500 cm3 d'hydroxyde d'ammonium dilué.
On élimine le catalyseur par une filtration, on acidifie le filtrat avec de l'acide acétique, on recueille par filtration le produit solide qui précipite et on le sèche, ce qui donne 58 g d'acide 3-amino-5-hydroxy acétamidobenzoïque ; (point de fusion 209-211 C).
On met en suspension cet aminoacide dans 2800 cm3 d'eau et l'on ajoute 280 cm3 de HC1 concentré, puis 45 cm3 de chlore-iode dissous dans 280 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N. Après une agitation de 3, 5 heures, on recueille par filtration le produit solide, on le lave avec de 1'eau et on le dissout dans de l'hy- droxyde de sodium dilué. On filtre la solution alcaline et l'on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique, ce qui donne 62 g d'acide 3-amino-5-hydroxyacétamidodiiodobenzoïque ; (point de fusion environ 212-215 C avec décomposition).
Equivalence de neutralisation :
Calculé : 462
Trouvé : 473
Analyse : Calculé pour CgH8I2N204 I = 55, 0
Trouvé : I = 54, 6.
On mentionne ici qu'on peut mesurer la toxicité de l'acide 3-amino-5-hydroxyacétamidodiiodobenzoïque sous la forme de son sel de diéthanolamine sur des souris, toxicité qui correspond approximativement à une valeur DMo égale à 7, 350mg/kg.
Exemple 5
Acide 3-acetamido-5-acetoxyacetamidodiiodobenzoi-
que
On met en suspension 50 g d'acide 3-amino-5hydroxyacétamidodiiodobenzoïque, préparé comme décrit dans 1'exemple 3, dans 73 cm3 d'anhydride acétique ; on ajoute 12 gouttes d'acide sulfurique et l'on chauffe le mélange sur un bain de vapeur en agitant de temps à autre pendant 40 minutes. On refroidit ce mélange, on recueille par filtration le produit solide (75 g), on le lave avec de l'éther de pétrole (o Skelly-solve B ) et on le recristallise dans l'acide acétique, ce qui donne 41 g d'acide 3-acét amido-5-acétoxyacétamido-diiodobenzoïque ; (point de fusion environ 220-225"C avec décomposition).
Une nouvelle recristallisation dans l'acide acétique donne un échantillon qui fond à environ 238-2390 C avec décomposition.
Analyse : Calculé pour Ct3Ht2I2NsO6 :
I = 46, 5 C = 28, 50 H 2, 16
Trouvé : I = 45, 8 C = 28, 26 H = 2, 31.
Si l'on remplace dans le procédé précité l'anhydride acétique par de l'anhydride propionique, on obtient l'acide 3-propionamido-5-propionoxyacét- amidodiiodobenzoïque.
Exemple 6
Acide 3-acetamido-S-hydroxyacetamidodiiodoben-
zoique
On prépare une pâte de 23 g d'acide 3-acét- amido-5-acétoxyacétamidodiiodobenzoïque (que l'on obtient comme dans 1'exemple 4 ci-dessus) dans de 1'eau, et l'on ajoute graduellement 84 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N tout en maintenant cette solution constamment à l'état légèrement alcalin. Vers la fin de l'addition de l'alcali, on chauffe le mélange sur un bain de vapeur à une température comprise entre 400 et 50O C et on le maintient à cette température jusqu'à ce que la quantité d'alcali calculée ait été consommée.
On filtre le mélange de réaction, on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique et l'on recueille par filtration le produit solide qui se sépare, puis on le lave avec de 1'eau et on le sèche, ce qui donne 20 g d'acide 3-acétamido- 5-hydroxyacétamidodiiodobenzoïque. La recristallisation dans l'éthanol dilué donne un échantillon du composé qui fond à environ 217, 50 C (avec décomposition).
Equivalence de neutralisation :
Calculé : 504
Trouvé : 505
Analyse : Calculé pour CIlHloI2No3 I = 50, 4
Trouvé : I = 50, 4.
Exemple 7 Acide 3, 5-diacetamido-2, 4, 6-triiodobenzoique (a) On dissout 15, 9 g d'acide 3, 5-dinitrobenzoïque dans une quantité équivalente de solution d'hydroxyde de sodium et l'on dilue cette solution avec de 1'eau jusqu'à un volume de 310 cm3. On fait refluer pendant 15 minutes cette solution en présence de nickel de Raney. On la filtre et l'on soumet le filtrat à l'hydrogénation sous une pression élevée en utilisant l'oxyde de platine comme catalyseur. Après absorption de la quantité d'hydrogène calculée pour réduire les deux groupes nitro, on filtre le mélange et l'on acidifie le filtrat avec un volume égal d'acide chlorhydrique concentré ; on ajoute ensuite, tout en agitant, du chlore-iode (17 cm3) dans 100 cm3 de
HCI 6 N.
On laisse reposer le mélange de réaction pendant 2, 5 heures à la température ambiante, puis on le dilue avec son volume d'eau, en agitant vigoureusement, et l'on recueille par filtration le produit solide formé, puis on recristallise celui-ci dans du méthanol dilué, ce qui donne 18, 5 g d'acide 3, 5-diamino-2, 4, 6-triiodobenzoïque, ayant un point de fusion d'environ 135 C (avec décomposition). On met en suspension ces 18, 5g d'acide 3, 5-diamino2, 4, 6-triiodobenzoSque dans 150 cm3 d'anhydride acétique contenant 5 gouttes d'acide perchlorique à 70 O/o, et l'on chauffe ce mélange sur un bain de vapeur pendant 3, 5 heures.
On verse le mélange de réaction dans 300 cm d'eau glacée, puis on chauffe ce mélange sur un bain de vapeur jusqu'à l'obtention d'une cristallisation. On recueille par filtration le produit solide ; on le dissout dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium, on filtre et l'on ajoute au filtrat de l'acide chlorhydrique pour reprécipiter le produit acide. On redissout encore une fois ce dernier dans de l'hydroxyde de sodium et on le repré- cipite avec de l'acide, ce qui donne 9 g d'acide 3, 5 diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque, ayant un point de fusion supérieur à 250 C.
On dissout 5 g de ce produit dans de l'acétone ; on ajoute un excès de diéthanolamine, puis de l'acétate d'éthyle, ce qui provoque la séparation de l'acide 3, 5-diacétamido- 2, 4, 6-triiodobenzoïque sous forme de son sel de di éthanolamine. Ce dernier sel, recristallisé dans le butanol, présente un point de fusion de 268-269o C (avec décomposition).
Analyse :
Calculé pour CIHgl,, Oj-CHjiNO., : I = 53, 1
Trouvé : I = 52, 6.
(b) On chauffe sur un bain de vapeur pendant une demi-heure un mélange de 57, 2 g d'acide 3, 5-diamino-2, 4, 6-triiodobenzoïque, préparé comme dans le paragraphe précédent, de 280 cm3 d'anhydride acétique et de 10 gouttes d'acide sulfurique concen tré. On refroidit le mélange de réaction et l'on recueille par filtration le produit solide, ce qui donne 51, 2 g d'un produit que l'on réunit avec 17g provenant d'un essai similaire et que l'on chauffe ensuite avec 250 cm3 d'éthanol contenant 14 g de di éthanolamine. On recristallise le sel de diéthanolamine de l'acide 3, 5-diacétamido-2, 4,
6-triiodobenzoïque ainsi formé en dissolvant ce sel dans de l'éthanol dilué et en ajoutant de l'acétone jusqu'à ce que la solution devienne trouble, ce qui donne 62, 5 g de produit que l'on dissout ensuite dans un litre d'eau, et l'on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique pour obtenir 56, 2 g d'acide 3, 5-diacétamido 2, 4, 6-triiodobenzoïque, ayant un point de fusion supérieur à 3000 C.
On a trouvé que l'on peut facilement purifier l'acide 3, 3-diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque pur obtenu à partir du mélange de réaction de ioduration, en le dissolvant dans une solution diluée d'hydroxyde d'ammonium, en décolorant celle-ci avec du charbon de bois, en reprécipitant l'acide libre par addition d'acide chlorhydrique et en soumettant au reflux avec de l'éthanol à 95 /o le produit devenu alors incolore. On peut ensuite recristalliser ce produit dans la diméthylformamide, bien que cette opé- ration ne soit pas nécessaire.
On peut obtenir un rendement d'ensemble de 40 ouzo en acide 3, 5-diacéamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque, ayant un point de fusion supérieur à 300 C, à partir de l'acide 3, 5 dinitrobenzoïque.
Equivalence de neutralisation :
Calculé : 614
Trouvé : 618
Analyse : Calculé pour C11H9I3N2O4 : I = 62, 0
Trouvé : I = 62, 3.
(c) On ajoute une quantité équivalente de solution d'hydroxyde de sodium 2 N à 65 g d'acide 3, 5diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque pur. On filtre cette solution et l'on concentre à siccité le filtrat sur un bain de vapeur, ce qui donne 70, 8 g d'acide 3, 5diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque sous la forme de son sel de sodium. On dissout une portion de 10 g du sel précité dans un mélange d'éthanol et de méthanol et l'on ajoute de l'éther pour précipiter le sel, ce qui donne 5, 4 g de 3, 5-diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoate de sodium, (point de fusion 2800 C avec décomposition).
Analyse :
Calculé pour C11H8I3N2O4Na : I = 59, 9
Trouvé : I = 60, 1.
Il est possible de mesurer la toxicité intraveineuse du 3, 5-diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoate de sodium sur des souris et l'on constate que la dose DM o correspond à 15, 000 815 mg/kg. On peut aussi pratiquer des injections et obtenir des urographies sur des lapins et des chats avec des doses allant jusqu'à 4000 mg/kg, sans qu'il se manifeste une toxicité. L'excrétion urinaire est rapide et efficace et l'on obtient une excellente visibilité des reins et de la vessie des animaux soumis à l'expérience.
(d) On chauffe sur un bain de vapeur pendant deux heures un mélange de 30, 7 g d'acide 3, 5-diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque, de 1, 8 g d'oxyde de calcium et 150 cm3 d'eau. On filtre le mélange de réaction et l'on ajoute de l'acétone au filtrat pendant qu'il est encore chaud, jusqu'au point de trouble. On refroidit la solution à 00 C et l'on recueille par filtration le produit solide qui se sépare, on le lave avec de l'acétone et avec de l'éther, et on le sèche à 100 C, ce qui donne 20 g d'acide 3, 5-diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque sous la forme de son sel de calcium.
Analyse :
Calculé pour C22H16CaI6N4O8 : I = 60,15
Ca = 3,16
Trouvé : I= 60, 8
Ca = 3, 19.
(e) On ajoute une quantité suffisante d'eau à un mélange de 61, 4 g d'acide 3, 5-diacétamido-2, 4, 6 triiodobenzoïque et de 8 g de diéthylamine pour obtenir la dissolution au point d'ébullition. On filtre cette solution et l'on ajoute de l'acétone au filtrat jusqu'au point de trouble. On recueille par filtration le produit solide qui se sépare par refroidissement et on le sèche à 100 C pendant 18 heures, ce qui donne 26 g d'acide 3, 5-diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque sous la forme de son sel de diéthylammonium, ayant un point de fusion d'environ 2910 C (avec décompo- sition).
Analyse :
Calculé pour CtlHgI3N204 C4H1rN : I = 55, 4
N= 6, 11
Trouvé : I = 55, 4
N= 6, 13.
(f) On ajoute à un mélange de 61, 4 g d'acide 3, 5diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque et de 10 cm8 d'hydroxyde d'ammonium concentré chauffé à 900 C, une quantité suffisante d'eau pour obtenir la dissolution. On filtre ce mélange et on refroidit le filtrat à 10o C. On laisse revenir le mélange à la température ambiante et l'on recueille par filtration le produit solide, puis on le sèche, ce qui donne 34 g d'acide 3, 5-diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoique sous la forme de son sel d'ammonium (point de fusion 2780 C, avec décomposition).
Analyse :
Calculé pour C11H9I3N2O4. NH3: I = 60,34
N = 6,66
Trouvé : I = 60, 10
N= 6, 62.
Si l'on remplace dans l'alinéa (a) de cet exemple le chlore-iode par du brome et si l'on exécute les phases ultérieures comme il est décrit, on obtient l'acide 3, 5-diacétamido-2, 4, 6-tribromobenzoïque et les sels de cet acide.
D'autres composés de valeur, obtenus de manière similaire à ceux décrits dans les exemples susmen tionnés sont, par exemple, l'acide 3-amino-5-propion amidodiiodobenzoïque (p. f. 210-212 C, déc.), l'acide 3-amino-5-butyramidodiiodobenzoïque (p. f. 206 2080 C, déc.), l'acide 3-acétamido-5-butyramido- diiodobenzoïque (p. f. 220-225 C, déc.), l'acide 3-amino-5-hydroxyacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque (p. f. 2440 C, déc.), l'acide 3-acétamido-5-acétoxy- acétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque (p. f.
284-2890 C, déc.), l'acide 3-propionamido-5-propionoxyacétami- do-2, 4-6-triiodobenzoïque, l'acide 3-acétamido-5-hy- droxyacétamido-2, 4, 6-triiododenzoïque (p. f. 249, 5251, 5 C, déc.), l'acide 3-acétamido-5-valéryloxy- acétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque, l'acide 3, 5-dipropionamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque (p. f. supérieur à 3000 C, déc.), 1'acide 3, 5-dibutyramido-2, 4, 6-triiodobenzoïque (p. f. supérieur à 300 C, déc.), l'acide 3-amino-5-valéramido-2, 4, 6-triiodobenzoïque (p. f.
236, 5-2370 C, déc.), et 1'acide 5-acétamido-3-amino- diiodo-bromobenzoïque (p. f. 2000 C).
Use of 3, 5 diaminopolyhalobenzoic acids
as radiopaque agents
The present invention relates to the use as radioopaque agents of 3, 5-diamino polyhalobenzoic acids corresponding to the formula
EMI1.1
in which X, Y and Z represent hydrogen or a halogen of molecular weight exceeding 70, the number of halogen substituents being however at least 2, and R and R ′ represent hydrogen or a lower aliphatic acyl radical , at least one of R and R 'representing an acyl radical, such as a lower alkanoyl, hydroxy-lower alkanoyl or alkanoyloxy-lower alkanoyl radical, and the sum of the numbers of carbon atoms contained in R and R'n' being no greater than ten.
Instead of acids, their water-soluble non-toxic salts can be used.
These compounds are particularly useful in the form of their water-soluble, non-toxic salts, as intravenous urographic agents for obtaining excretory urographs or retrograde pyelographies, or alternatively as intravenous cholecystographic agents. Low molecular weight compounds, i.e., those in which R and R 'contain one or two carbon atoms, have extraordinarily low toxicity in intravenous application and are considerably less toxic than any intravenous urographic agents which have been used heretofore.
The higher molecular weight products are useful as intravenous cholecystographic agents.
The invention relates in particular to the use of compounds having the following structural formulas:
EMI1.2
<tb> <SEP> COOH
<tb> <SEP> S \ <SEP> (Hal) <SEP> 2
<tb> <SEP> H2N <SEP> <<SEP> NHAcyl
<tb> <SEP> (1)
<tb> <SEP> COOH
<tb> <SEP> COOH
<tb> Acyl'HN <SEP> \ <SEP> II-NHAcyl
<tb> <SEP> (II)
<tb> <SEP> COOH
<tb> <SEP> Hal <SEP> 41Hal
<tb> <SEP> H2N <SEP> NHAcyl
<tb> <SEP> Hal
<tb> <SEP> (III)
<tb>
EMI2.1
<tb> <SEP> COOH
<tb> <SEP> Hal -.- Hal
<tb> AcylHN <SEP> U <SEP> NHAcyl
<tb> <SEP> Hal
<tb> <SEP> (IV)
<tb>
In the above formulas, Hal denotes a bromine or iodine atom. The halogen atoms in the nucleus can be the same or different. The designations acyl and acyl'p represent lower alkanoyl, lower hydroxyalkanoyl, or lower alkanoyloxyalkanoyl radicals.
The designation lower alkanoyl refers to an acyl radical derived from a straight or branched chain lower fatty acid containing from 1 to 8 carbon atoms and not comprising substituting groups. In formulas II and IV, the two acyl groups may be the same or different.
The synthesis of compounds having formula I can be carried out according to the following scheme:
EMI2.2
<tb> <SEP> COOH <SEP> COOH <SEP> COOH
<tb> <SEP> i
<tb> ON- <SEP> J'-NOs <SEP> OaN-L '' - NHa <SEP> OaN-L <SEP> -NHAcyl
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> COOH <SEP> COOH
<tb> <SEP> X \ / \
<tb> <SEP> -NHAc <SEP> Hal) <SEP>
<tb> <SEP> H, <SEP> I-NHAcyI <SEP> HN- \ <SEP> J <SEP> Y
<tb> <SEP> (I)
<tb>
The selective reduction of 3, 5-dinitrobenzoic acid can be carried out using, for example, ammonium sulfide, to convert it to 3-nitro-5-amino-benzoic acid. The latter is then acetylated by heating it with an acid anhydride or an acid halide, or sometimes with a free acid as in the case of formic acid and hydroxy acids which do not form acid anhydrides or of acidic halides.
The acylation reaction is promoted by adding a trace of a strong acid, such as sulfuric acid, perchloric acid, or an organic sulfonic acid, as a catalyst, although the reaction still proceeds, although more slowly, in the absence of a catalyst. The lower alkanoyloxyalkanoyl group is introduced by acylation of a lower alkanoyl hydroxy group already present or by acylation of the free amino group with a lower alkanoyloxyalkanoyl halide or anhydride.
3-Nitro-5-acyl aminobenzoic acid, obtained by catalytic or chemical reaction, is then reduced to a 3-amino-5-acylamino-benzoic acid using the already known methods of reducing a group. nitro to an amino group, without affecting the other groups already present, i.e. the acylamino and carboxyl groups or the aromatic ring. Preferred methods for this reduction include catalytic hydrogenation in the presence of nickel of
Raney as a catalyst, or the treatment of 3-nitro-5-acylaminobenzoic acid with hydrazine in the presence of Raney nickel.
The final step in the synthesis of compounds having structure I consists of halogenation, in which two equivalents of the halogenating agent are used. This halogenating agent can consist of elemental bromine, elemental iodine, or any of the various halogenating agents which release elemental bromine or iodine. Such agents including: bromo-pyridine hydrobromide, N-bromo-amides, chloro-iodine, potassium iododichloride (KICI2, which is a complex of potassium chloride and chlorine-iodine), complex iodopyridine monochloride, and analogues.
The exact position of the halogen atoms in the dihalogenated compounds having structure I is not known; it is also admitted that, in certain cases, mixtures of isomers are obtained.
3,5-Diacylaminodiodobenzoic acids of formula II can be obtained by acylation of compounds of formula I by methods analogous to those described above for the acylation of 3-nitro-5-aminobenzoic acid. .
The compounds of formula III can be prepared by the complete halogenation of a 3-amino-5 acylamino-benzoic acid. All of the halogen atoms may be bromine atoms or iodine atoms, or one or two of them may be bromine atoms and the rest may be iodine atoms.
Compounds of the mixed type can also be prepared by treating 3-amino-5-acylaminobenzoic acid with one or two equivalents of a halogenating agent, this treatment being followed by a second halogenation with an excess of one. another halogenating agent in which the halogen atom is different from that contained in the first halogenating agent.
As a corollary it is mentioned that the compounds of the formula III can be prepared from the compounds of the formula I by a new halogenation; in this case, the halogen atoms of formula III may be the same or different.
If the third halogen atom to be introduced into the compounds of formula III is iodine, it is necessary to neutralize the acid which forms in the halogenation reaction by the addition of equivalent amounts of a substance basic such as sodium acetate or sodium hydroxide. For example, if 3-amino-5-acylaminobenzic acid is treated with an excess of chlorine-iodine in a neutral or acidic medium, only a diiodo compound is formed. The hydrochloric acid which forms in the reaction gives rise to an addition salt with acid of the free amino group, which deactivates the diiodo derivative against further iodination in the nucleus. If, however, the hydrochloric acid is neutralized by the addition of a basic substance, the third atom of iodine is easily introduced into the nucleus.
The 3, 5-diacylamino-2, 4, 6 trihalobenzoic acids of formula IV can be obtained by acylation of compounds having formula III; however, if the acyl and acyl groups are the same, and if all the halogen atoms are also the same, the following scheme is preferred:
EMI3.1
<tb> <SEP> COOH <SEP> COOH
<tb> Y, <SEP> N <SEP> NO9 <SEP> HnN0NH2
<tb> <SEP> COOH <SEP> COOH
<tb> <SEP> (
<tb> Hal <SEP> Hal - / - Hal
<tb> HaN <SEP> X <SEP> NH <SEP> AcylHN <SEP>;
<SEP> \ / NHAcyl
<tb> <SEP>,. <SEP> Y <SEP> / Y
<tb> <SEP> Hal <SEP> Hal
<tb>
The two nitro groups of 3,5-dinitrobenzoic acid are reduced, and 3,5-diaminobenzoic acid is obtained. The complete halogenation of the latter gives rise to 3, 5-diamino-2, 4, 6 trihalobenzoic acid, which is then diacetylated. The triiodination of 3, 5-diaminobenzoic acid is easily done with chlorine-iodine in an acidic medium.
For intravenous administration with a view to obtaining radiographs, the aforementioned compounds are used in the form of their non-toxic salts such as the salts of alkali metal hydroxides, ammonium hydroxide, alkyl-amines, alkanolamines, and the like. It is preferred to use the sodium salt, although the salts of diethylamine, diethanolamine or methylglucamine can also be used with advantage.
The compounds which can be used according to the present invention can be prepared according to the examples given below.
Example 1 (a) S-amino-3-nitrobenzoic acid
A mixture of 212 g (1 mole) of 3,5-dinitrobenzoic acid, 1.4 liters of water and 210 cm3 of concentrated ammonium hydroxide is heated to 700 ° C.. A stream of hydrogen sulfide is passed through this mixture at a rate allowing the temperature to be maintained at 750-800 C. About 40 to 50 minutes after the start of the introduction of the hydrogen sulfide, this mixture is diluted with 800 cm3 of hot water and acidified with 500 cm3 of concentrated hydrochloric acid.
After cooling, the yellow sulfur cake is removed by filtration and the filtrate is treated with solid sodium carbonate to the maximum point of precipitation, which corresponds approximately to pH 3, and the product is then collected by filtration. yellow orange. After recrystallization from 3 to 3.5 liters of water, approximately 160 g of 5-amino-3-nitrobenzoic acid (melting point 211-213 C) are obtained.
(b) 5-acetamido-3-nitrobenzoic acid
5-amino-3-nitrobenzoic acid (70g; 0.385 mole) is dissolved in 750 cm3 of water containing an equivalent amount of sodium hydroxide and this solution is heated to 40 C, then added , while stirring vigorously, 43 cm3 of acetic anhydride. The solid yellow product which forms is collected by filtration after about one hour; washed with water and dried to give 80 g of 5-acetamido-3-nitrobenzoic acid (mp 291-295 C (with decomposition).
(c) S-acetamido-3-aminobenzoic acid
A solution of 112 g (0.5 mole) of 5-acet amido-3-nitrobenzoic acid in 100 cm3 of concentrated ammonium hydroxide is subjected to the hydrogenation under high pressure in the presence of Raney nickel as catalyst and 900 cm3 of water. After about two hours, the calculated quantity of hydrogen is absorbed; the solution is filtered and the filtrate is acidified with 60 cm3 of acetic acid, then cooled to 0 ° C. for about 15 hours. The resulting white product is collected by filtration; washed with water and dried to give 75 g of 5-acetamido-3-aminobenzoic acid (mp 223-225o C).
(d) S-acetamido-3-aminodiiodobenzoic acid
A stirred suspension of 73.5 g of 5-acetamido-3-aminobenzoic acid in 2 liters of water is treated with 140 cm3 of concentrated hydrochloric acid, then a solution of -60 cm3 of chlorine-iodine in 125 cc of 6N hydrochloric acid. This mixture is stirred for one hour, then the solid product is collected by filtration; it is washed with water and dissolved in dilute alkali. The alkaline solution is gradually neutralized with acid, and when the pH is 7, sodium bisulfite is added.
Further acid is added, causing the organic acid to precipitate. The latter is collected by filtration, which gives 120 g of product (melting point 207-2100C with decomposition). To further purify it, the product is dissolved in dilute ammonium hydroxide and the pH is brought to 7 with acetic acid, then the solution is decolorized with charcoal. The solution is then diluted to a volume of 2 liters and the organic acid is precipitated by adding hydrochloric acid. The 5-acet-amido-3-amino-diiodobenzoic acid thus obtained has a melting point of about 215 ° C. with decomposition.
Analysis:
Calculated for CgH8IsN2O3: I = 56.9; N = 6.28
Found: I = 57.1; N = 6.16.
The 5-acetamido-3-aminodiiodobenzoic acid thus obtained can be converted into 5-acetamido-3-acyl-diiodobenzoic acid by acylation, for example with an acid anhydride in the presence of a trace of a strong acid. Thus one can obtain, for example, 3, 5-diacetamido-diiodobenzoic acid (p. F. 238-241 C with decomposition), 5-acetamido-3-propionamidodiiodobenzoic acid (p. F.
240 C with dec.) And 5-acetamido-3-butyr-amidodiiodobenzoic acid (p. F. 225-228o C with dec.).
Example 2
5-acetamido-3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoaque acid (a) From 5-acetamido-3-amino-diiodo- acid
benzoic:
A solution of 22.3 g (0.05 mol) of 5-acetamido-3-aminodiiodobenzoic acid, prepared as in Example 1 above (paragraph d), in 200 cm3 of water and 25 cmss is treated. of 2N sodium hydroxide solution while stirring for a period of 20 minutes with 30 cm3 of potassium iododichloride with a concentration of 2 M. This mixture is stirred for a further 20 minutes, then collected by Filtration of the solid brown product which formed and washed with water.
The product thus obtained (27 g) is suspended in 75 cm 3 of a saturated solution of ammonium chloride; this mixture is heated on a steam bath and an excess of concentrated ammonium hydroxide is added. The ammonium salt is collected by filtration, after cooling; it is dissolved in water; the solution is decolorized with charcoal and the product is precipitated with dilute hydrochloric acid to give 21 g of 5-acetamido-3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoic acid (endpoint fusion 258-260 C with decomposition). Neutralization equivalence:
Calculated: 572
Found: 572
Analysis: Calculated for CgH7I3N., 03: I = 66, 6
Found: I = 66.7.
(b) From 5-acetamido-3-aminoben-
zoic:
A suspension, subjected to stirring, of 9.7 g (0.05 mol) of 5-acetamido-3-amino-benzoic acid, prepared as in the above-mentioned example 1 (paragraph c), is treated in 100 cm3 of water simultaneously with 75 cm3 of 2 N sodium hydroxide solution and 80 cm3 of 2 M potassium iododichloride.
The addition of these reagents is adjusted so that the addition of the potassium iodichloride solution is delayed relative to that of the sodium hydroxide by about 15 cm. After stirring for 15-20 minutes, the solid gray product which formed was collected by filtration and washed with water to give about 25 g of product having a melting point of 200-210C.
It is purified with ammonium salt, as described in paragraph (a) above, and about 14g of 5-acetamido-3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoic acid is obtained. (mp 263-266 C).
Example 3
5-acetamido-3-formamido-2, 4, 6-triiodobenzoque acid
A suspension of 37 g of 5-acetamido-3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoic acid, prepared as in Example 2 above, in 200 cm3 of formic acid is stirred and heated to 70 ° C. at 87 / o. 195 cm3 of acetic anhydride are added at a rate making it possible to maintain the temperature at 75O C, which takes about an hour. The mixture is heated on a steam bath for one hour; 135 cm3 of water are added and the mixture is allowed to cool; the solid product was collected by filtration to give 27 g of material having a melting point of 243 246 ° C.
Recrystallization recrystallization from alcohol gives 15 g of 5-acetamido-3-formamido-2, 4, 6-triiodobenzoic acid, having a melting point of 277 -278 C (with decomposition).
Neutralization equivalence:
Calculated: 600
Found: 597
Analysis: Calculated for CloH7I3Nso4: 1 == 63, 46
Found: I = 63.03.
A suspension of 74.5 g of 5-acet amido-3-formamido-2, 4, 6-triiodobenzoic acid in 200 cc of isopropyl alcohol is treated with 60 cm3 of a 2N sodium hydroxide solution. The mixture is heated on a steam bath and 40 cm3 of water is added to obtain a solution. After cooling and stirring the mixture, 5-acetamido-3-formamido-2, 4, 6-triiodobenzoic acid separates out in the form of its sodium salt which is collected by filtration, which is washed with l. acetone and dried at 50O C for 5 hours, then at 70O C overnight. In this way 62 g of sodium 5-acetamido-3-formamido-2, 4, 6-triiodobenzoate are obtained.
A sample is obtained for analysis by recrystallization from a mixture of isopropyl alcohol and methyl alcohol.
Analysis:
Calculated for C ,, H61 ,, N., Na04: I = 61, 22
Na = 3.70
Found: I = 61.00
Na = 3.58.
Similarly, one can obtain, for example, 5-acetamido-3-propionamino-2, 4, 6-triiodobenzoic acid, 5-acetamido-3-butyramino-2, 4, 6-triiodobenzoic acid, 5-acetamido-3-isocapro- amido-2, 4, 6-triiodobenzoic acid, by acylating 5acetamido-3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoic acid obtained in Example 2 with the anhydride of respective acid.
Example 4 (a) 5-Hydroxyacetamido-3-nitrobenzoic acid:
A mixture of 100 g of 5-amino-3-nitrobenzoic acid and 110 g of 70% glycolic acid is heated until this mixture reaches a temperature of 148-150 ° C. The hot liquid is poured into the mixture. 3 liters of ice-water and left to stand for about 15 hours The solid product obtained is collected by filtration, washed with water and dissolved in 2 liters of dilute sodium hydroxide. this solution with hydrochloric acid and the acid which precipitated was collected by filtration to give 79 g of 3-hydroxyacetamido-nitrobenzoic acid (mp 238-2400 C).
(b) 3-Amino-5-hydroxyacetamidodiiodobenzoiic acid:
The hydrogenation is carried out in the presence of Raney nickel as catalyst, in accordance with the process of Example 1 (paragraph c) of a solution of 79 g of 5-hydroxyacetamido-3-nitrobenzolic acid in 500 cm3 of dilute ammonium hydroxide.
The catalyst was removed by filtration, the filtrate was acidified with acetic acid, the solid product which precipitated was collected by filtration and dried to give 58 g of 3-amino-5-hydroxy acetamidobenzoic acid; (mp 209-211 C).
This amino acid is suspended in 2800 cm3 of water and 280 cm3 of concentrated HCl are added, then 45 cm3 of chlorine-iodine dissolved in 280 cm3 of 6N hydrochloric acid. After stirring for 3.5 hours, the solid product is collected by filtration, washed with water and dissolved in dilute sodium hydroxide. The alkaline solution is filtered and the filtrate acidified with hydrochloric acid to give 62 g of 3-amino-5-hydroxyacetamidodiiodobenzoic acid; (melting point about 212-215 C with decomposition).
Neutralization equivalence:
Calculated: 462
Found: 473
Analysis: Calculated for CgH8I2N204 I = 55.0
Found: I = 54.6.
It is mentioned here that the toxicity of 3-amino-5-hydroxyacetamidodiiodobenzoic acid can be measured in the form of its diethanolamine salt on mice, toxicity which corresponds approximately to a DMo value equal to 7.350 mg / kg.
Example 5
3-acetamido-5-acetoxyacetamidodiiodobenzoi- acid
than
50 g of 3-amino-5hydroxyacetamidodiiodobenzoic acid, prepared as described in Example 3, are suspended in 73 cm 3 of acetic anhydride; 12 drops of sulfuric acid are added and the mixture is heated on a steam bath with occasional stirring for 40 minutes. This mixture is cooled, the solid product (75 g) is collected by filtration, washed with petroleum ether (o Skelly-solve B) and recrystallized from acetic acid, which gives 41 g of 3-acet amido-5-acetoxyacetamido-diiodobenzoic acid; (melting point about 220-225 ° C with decomposition).
Recrystallization from acetic acid again gives a sample which melts at about 238-2390 ° C with decomposition.
Analysis: Calculated for Ct3Ht2I2NsO6:
I = 46.5 C = 28.50 H 2, 16
Found: I = 45.8 C = 28.26 H = 2.31.
If acetic anhydride is replaced in the aforementioned process by propionic anhydride, 3-propionamido-5-propionoxyacet-amidodiiodobenzoic acid is obtained.
Example 6
3-Acidamido-S-hydroxyacetamidodiiodoben-
zoic
Preparing a paste of 23 g of 3-acet-amido-5-acetoxyacetamidodiiodobenzoic acid (obtained as in Example 4 above) in water, and gradually adding 84 cm 3 of a 1N sodium hydroxide solution while maintaining this solution constantly in a slightly alkaline state. Towards the end of the addition of the alkali, the mixture is heated on a steam bath to a temperature between 400 and 50O C and maintained at this temperature until the calculated amount of alkali has been reached. consumed.
The reaction mixture is filtered, the filtrate is acidified with hydrochloric acid and the solid product which separates is collected by filtration, then washed with water and dried to give 20 g. 3-Acetamido-5-hydroxyacetamidodiiodobenzoic acid. Recrystallization from dilute ethanol gives a sample of the compound which melts at about 217.50 C (with decomposition).
Neutralization equivalence:
Calculated: 504
Found: 505
Analysis: Calculated for CIlHloI2No3 I = 50.4
Found: I = 50, 4.
Example 7 3, 5-Diacetamido-2, 4, 6-triiodobenzoic acid (a) 15.9 g of 3, 5-dinitrobenzoic acid are dissolved in an equivalent amount of sodium hydroxide solution and this is diluted. solution with water to a volume of 310 cm3. This solution is refluxed for 15 minutes in the presence of Raney nickel. It is filtered and the filtrate is subjected to hydrogenation under high pressure using platinum oxide as a catalyst. After absorption of the amount of hydrogen calculated to reduce the two nitro groups, the mixture is filtered and the filtrate is acidified with an equal volume of concentrated hydrochloric acid; then added, while stirring, chlorine-iodine (17 cm3) in 100 cm3 of
HCI 6 N.
The reaction mixture is left to stand for 2.5 hours at room temperature, then diluted with its volume of water, with vigorous stirring, and the solid product formed is collected by filtration, and then the latter is recrystallized. in dilute methanol, to give 18.5 g of 3, 5-diamino-2, 4, 6-triiodobenzoic acid, having a melting point of about 135 C (with decomposition). These 18.5g of 3, 5-diamino2, 4, 6-triiodobenzoSque acid are suspended in 150 cm3 of acetic anhydride containing 5 drops of 70 O / o perchloric acid, and this mixture is heated over a steam bath for 3.5 hours.
The reaction mixture is poured into 300 cm 3 of ice-cold water, then this mixture is heated on a steam bath until crystallization is obtained. The solid product is collected by filtration; it is dissolved in dilute sodium hydroxide solution, filtered and hydrochloric acid is added to the filtrate to reprecipitate the acid product. The latter is again dissolved in sodium hydroxide and reprecipitated with acid to give 9 g of 3,5-diacetamido-2,4,6-triiodobenzoic acid, having a dot fusion greater than 250 C.
5 g of this product are dissolved in acetone; an excess of diethanolamine is added, then ethyl acetate, which causes the separation of 3, 5-diacetamido-2, 4, 6-triiodobenzoic acid in the form of its diethanolamine salt. The latter salt, recrystallized from butanol, has a melting point of 268-269o C (with decomposition).
Analysis:
Calculated for CIHgl ,, Oj-CHjiNO.,: I = 53.1
Found: I = 52.6.
(b) A mixture of 57.2 g of 3, 5-diamino-2, 4, 6-triiodobenzoic acid, prepared as in the previous paragraph, of 280 cm3 d is heated on a steam bath for half an hour. acetic anhydride and 10 drops of concentrated sulfuric acid. The reaction mixture was cooled and the solid product was collected by filtration to give 51.2 g of a product which was combined with 17 g from a similar test and then heated with 250. cm3 of ethanol containing 14 g of diethanolamine. The diethanolamine salt of 3, 5-diacetamido-2, 4 acid is recrystallized,
6-triiodobenzoic acid thus formed by dissolving this salt in dilute ethanol and adding acetone until the solution becomes cloudy, which gives 62.5 g of product which is then dissolved in one liter of water, and the solution is acidified with hydrochloric acid to give 56.2 g of 3, 5-diacetamido 2, 4, 6-triiodobenzoic acid, having a melting point above 3000 C.
It has been found that the pure 3, 3-diacetamido-2, 4, 6-triiodobenzoic acid obtained from the iodination reaction mixture can be easily purified by dissolving it in a dilute solution of ammonium hydroxide. , by decolorizing the latter with charcoal, by reprecipitating the free acid by adding hydrochloric acid and by subjecting the product to reflux with 95% ethanol, the product which has then become colorless. This product can then be recrystallized from dimethylformamide, although this is not necessary.
An overall yield of 40 ouzo of 3, 5-diaceamido-2, 4, 6-triiodobenzoic acid, having a melting point greater than 300 ° C., can be obtained from 3.5 dinitrobenzoic acid.
Neutralization equivalence:
Calculated: 614
Found: 618
Analysis: Calculated for C11H9I3N2O4: I = 62.0
Found: I = 62, 3.
(c) An equivalent amount of 2N sodium hydroxide solution is added to 65 g of pure 3, 5diacetamido-2, 4, 6-triiodobenzoic acid. This solution is filtered and the filtrate is concentrated to dryness on a steam bath to give 70.8 g of 3,5diacetamido-2, 4, 6-triiodobenzoic acid in the form of its sodium salt. A 10 g portion of the above salt is dissolved in a mixture of ethanol and methanol and ether is added to precipitate the salt to give 5.4 g of 3, 5-diacetamido-2, 4 , Sodium 6-triiodobenzoate, (melting point 2800 C with decomposition).
Analysis:
Calculated for C11H8I3N2O4Na: I = 59.9
Found: I = 60, 1.
It is possible to measure the intravenous toxicity of sodium 3, 5-diacetamido-2, 4, 6-triiodobenzoate in mice and it is found that the DM o dose corresponds to 15,000,815 mg / kg. Rabbits and cats can also be injected and urographed in doses of up to 4000 mg / kg, without toxicity. Urinary excretion is rapid and efficient and excellent visibility of the kidneys and bladder of the animals subjected to the experiment is obtained.
(d) A mixture of 30.7 g of 3, 5-diacetamido-2, 4, 6-triiodobenzoic acid, 1.8 g of calcium oxide and 150 cm3 is heated on a steam bath for two hours. of water. The reaction mixture is filtered and acetone is added to the filtrate while it is still hot, to the cloud point. The solution was cooled to 00 ° C. and the solid product which separated out was collected by filtration, washed with acetone and with ether, and dried at 100 ° C. to give 20 g of 3, 5-diacetamido-2, 4, 6-triiodobenzoic acid in the form of its calcium salt.
Analysis:
Calculated for C22H16CaI6N4O8: I = 60.15
Ca = 3.16
Found: I = 60.8
Ca = 3.19.
(e) A sufficient amount of water is added to a mixture of 61.4 g of 3, 5-diacetamido-2, 4, 6 triiodobenzoic acid and 8 g of diethylamine to obtain dissolution at the boiling point. This solution is filtered and acetone is added to the filtrate to the cloud point. The solid product which separated on cooling was collected by filtration and dried at 100 ° C. for 18 hours to give 26 g of 3,5-diacetamido-2, 4, 6-triiodobenzoic acid in the form of its salt. of diethylammonium, having a melting point of about 2910 C (with decomposition).
Analysis:
Calculated for CtlHgI3N204 C4H1rN: I = 55.4
N = 6, 11
Found: I = 55, 4
N = 6.13.
(f) Is added to a mixture of 61.4 g of 3, 5diacetamido-2, 4, 6-triiodobenzoic acid and 10 cm8 of concentrated ammonium hydroxide heated to 900 C, a sufficient quantity of water to obtain dissolution. This mixture is filtered and the filtrate is cooled to 10 ° C. The mixture is allowed to warm to room temperature and the solid product is collected by filtration, then it is dried, which gives 34 g of acid 3, 5- diacetamido-2, 4, 6-triiodobenzoic in the form of its ammonium salt (melting point 2780 C, with decomposition).
Analysis:
Calculated for C11H9I3N2O4. NH3: I = 60.34
N = 6.66
Found: I = 60, 10
N = 6.62.
If we replace in paragraph (a) of this example the chlorine-iodine by bromine and if we carry out the subsequent phases as described, we obtain the acid 3, 5-diacetamido-2, 4 , 6-tribromobenzoic acid and its salts.
Other valuable compounds, obtained in a similar manner to those described in the above-mentioned examples are, for example, 3-amino-5-propion amidodiiodobenzoic acid (mp 210-212 C, dec.), Acid 3 -amino-5-butyramidodiiodobenzoic (mp 206 2080 C, dec.), 3-acetamido-5-butyramido-diiodobenzoic acid (mp 220-225 C, dec.), 3-amino-5-hydroxyacetamido- acid 2, 4, 6-triiodobenzoic (mp 2440 C, dec.), 3-acetamido-5-acetoxy-acetamido-2, 4, 6-triiodobenzoic acid (mp
284-2890 C, dec.), 3-propionamido-5-propionoxyacetamid-2, 4-6-triiodobenzoic acid, 3-acetamido-5-hydroxyacetamido-2, 4, 6-triiododenzoic acid (mp 249, 5251, 5 C, dec.), 3-acetamido-5-valeryloxy-acetamido-2, 4, 6-triiodobenzoic acid, 3, 5-dipropionamido-2, 4, 6-triiodobenzoic acid (mp greater than 3000 C, dec.), 3, 5-dibutyramido-2, 4, 6-triiodobenzoic acid (mp greater than 300 C, dec.), 3-amino-5-valeramido-2 acid , 4, 6-triiodobenzoic acid (pf
236, 5-2370 C, dec.), And 5-acetamido-3-amino-diiodo-bromobenzoic acid (p. 2000 C).