Utilisation d'acides 3, 5 diaminopolyhalobenzoïques
comme agents radioopaques
La présente invention se rapporte à l'utilisation comme agents radioopaques d'acides 3, 5-diamino polyhalobenzoïques répondant à la formule
EMI1.1
dans laquelle X, Y et Z représentent de l'hydrogène ou un halogène de poids moléculaire dépassant 70, le nombre des halogènes substituants étant toutefois d'au moins 2, et R et R'représentent de l'hydrogène ou un radical acyle aliphatique inférieur, au moins un des R et R'représentant un radical acyle, tel qu'un radical alcanoyle inférieur, hydroxy-alcanoyle inférieur, ou alcanoyloxy-alcanoyle inférieur, et la somme des nombres des atomes de carbone contenus dans R et R'n'étant pas supérieure à dix.
On peut utiliser, au lieu des acides, leurs sels non toxiques solubles dans l'eau.
Ces composés sont particulièrement intéressants sous la forme de leurs sels solubles dans 1'eau, non toxiques, comme agents intraveineux urographiques pour l'obtention d'urographies excrétoires ou de py élographies rétrogrades, ou encore comme agents cholécystographiques intraveineux. Les composés ayant un poids moléculaire faible, c'est-à-dire ceux dans lesquels R et R'contiennent un ou deux atomes de carbone, possèdent une toxicité extraordinairement faible dans l'application intraveineuse et sont considérablement moins toxiques que n'importe lequel des agents intraveineux urographiques que l'on a utilisés jusqu'à présent.
Les produits de poids mo léculaire plus élevé sont utiles comme agents cholé- cystographiques intraveineux.
L'invention concerne notamment l'utilisation des composés ayant les formules de structure ci-après :
EMI1.2
<tb> <SEP> COOH
<tb> <SEP> S\ <SEP> (Hal) <SEP> 2
<tb> <SEP> H2N <SEP> < <SEP> NHAcyl
<tb> <SEP> (1)
<tb> <SEP> COOH
<tb> <SEP> COOH
<tb> Acyl'HN <SEP> \ <SEP> II-NHAcyl
<tb> <SEP> (II)
<tb> <SEP> COOH
<tb> <SEP> Hal <SEP> 41Hal
<tb> <SEP> H2N <SEP> NHAcyl
<tb> <SEP> Hal
<tb> <SEP> (III)
<tb>
EMI2.1
<tb> <SEP> COOH
<tb> <SEP> Hal-.-Hal
<tb> AcylHN <SEP> U <SEP> NHAcyl
<tb> <SEP> Hal
<tb> <SEP> (IV)
<tb>
Dans les formules ci-dessus, Hal désigne un atome de brome ou d'iode. Les atomes d'halogène du noyau peuvent être identiques ou différents. Les désignations acyl et acyl'p représentent des radicaux alcanoyle inférieurs, hydroxy-alcanoyle inférieurs, ou alcanoyloxy-alcanoyle inférieurs.
La désignation alcanoyle inférieur se rapporte à un radical acyle dérivé d'un acide gras inférieur à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone et ne comportant pas de groupements de substitution. Dans les formules II et IV, les deux groupes acyle peuvent être identiques ou différents.
On peut réaliser la synthèse des composés ayant la formule I d'après le schéma suivant :
EMI2.2
<tb> <SEP> COOH <SEP> COOH <SEP> COOH
<tb> <SEP> i
<tb> ON- <SEP> J'-NOs <SEP> OaN-L''-NHa <SEP> OaN-L <SEP> -NHAcyl
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> COOH <SEP> COOH
<tb> <SEP> X\/\
<tb> <SEP> -NHAc <SEP> Hal) <SEP>
<tb> <SEP> H, <SEP> I-NHAcyI <SEP> HN-\ <SEP> J <SEP> Y
<tb> <SEP> (I)
<tb>
On peut réaliser la réduction sélective de l'acide 3, 5-dinitrobenzoïque en utilisant, par exemple, le sulfure d'ammonium, pour le transformer en acide 3-nitro-5-amino-benzoïque. On acétyle ensuite ce dernier en le chauffant avec un anhydride d'acide ou un halogénure d'acide, ou parfois avec un acide libre comme dans le cas de l'acide formique et des hydroxy-acides qui ne forment pas d'anhydrides acides ou d'halogénures acides.
On favorise la réaction d'acylation en ajoutant une trace d'un acide fort, tel que l'acide sulfurique, l'acide perchlorique, ou un acide sulfonique organique, à titre de catalyseur, bien que la réaction s'effectue encore, quoique plus lentement, en l'absence d'un catalyseur. On introduit le groupe alcanoyloxy-alcanoyle inférieurs par acylation d'un groupe hydroxy alcanoyle inférieur déjà présent ou par acylation du groupe amino libre avec un halogénure ou un anhydride alcanoyloxy-alcanoyle inférieurs.
On réduit ensuite l'acide 3-nitro-5-acyl aminobenzoïque, obtenu par réaction catalytique ou chimique, en un acide 3-amino-5-acylamino-benzoï- que à l'aide des procédés déjà connus de réduction d'un groupe nitro en groupe amino, sans affecter les autres groupes déjà présents, c'est-à-dire les groupes acylamino et carboxyle ou le noyau aromatique. Les procédés préférés pour cette réduction comprennent l'hydrogénation catalytique en présence de nickel de
Raney comme catalyseur, ou le traitement de l'acide 3-nitro-5-acylaminobenzoïque avec de l'hydrazine en présence de nickel de Raney.
La phase finale de la synthèse des composés ayant la structure I consiste en une halogénation, dans laquelle on utilise deux équivalents de l'agent d'halogénation. Cet agent d'halogénation peut être constitué par du brome élémentaire, de l'iode élémentaire, ou n'importe lequel des différents agents d'halogénation qui libèrent du brome ou de l'iode élémentaires. Des agents de ce genre comprenant : le bromhydrate de bromo-pyridine, les N-bromo-amides, le chloro-iode, l'iododichlorure de potassium (KICI2, qui est un complexe de chlorure de potassium et de chlore-iode), le monochlorure de iodopyridine complexe, et des produits analogues.
On ne connaît pas exactement la position des atomes d'halogène dans les composés dihalogénés ayant la structure I ; on admet d'ailleurs que, dans certains cas, on obtient des mélanges d'isomères.
On peut obtenir les acides 3, 5-diacylaminodi- iodobenzoïques ayant la formule II par acylation des composés de la formule I au moyen de procédés analogues à ceux décrits ci-dessus pour l'acylation de l'acide 3-nitro-5-aminobenzoïque.
On peut préparer les composés de la formule III par halogénation complète d'un acide 3-amino-5 acylamino-benzoïque. Tous les atomes d'halogène peuvent être des atomes de brome ou des atomes d'iode, ou bien un ou deux d'entre eux peuvent être des atomes de brome et les autres des atomes d'iode.
On peut aussi préparer des composés du type mixte en traitant l'acide 3-amino-5-acylaminobenzoïque avec un ou deux équivalents d'un agent d'halogéna- tion, ce traitement étant suivi par une seconde halogénation avec un excès d'un autre agent d'halogéna- tion dans lequel l'atome d'halogène est différent de celui que contient le premier agent d'halogénation.
Comme corollaire, on mentionne le fait que l'on peut préparer les composés de la formule III à partir des composés de la formule I par une nouvelle halogé- nation ; dans ce cas, les atomes d'halogène de la formule III peuvent être identiques ou différents.
Si le troisième atome d'halogène à introduire dans les composés de la formule III est de l'iode, il est nécessaire de neutraliser l'acide qui se forme dans la réaction d'halogénation par l'addition de quantités équivalentes d'une substance basique telle que l'acétate de sodium ou l'hydroxyde de sodium. Par exemple, si l'on traite l'acide 3-amino-5-acylaminobenzoi- que avec un excès de chlore-iode en milieu neutre ou acide, il se forme uniquement un compose diiodo. L'acide chlorhydrique qui se forme dans la réaction donne naissance à un sel d'addition avec de l'acide du groupe amino libre, ce qui désactive le dérivé diiodo vis-à-vis d'une nouvelle ioduration dans le noyau. Si, cependant, on neutralise l'acide chlorhydrique par addition d'une substance basique, le troisième atome d'iode se trouve facilement introduit dans le noyau.
On peut obtenir les acides 3, 5-diacylamino-2, 4, 6 trihalobenzoïques de la formule IV par acylation de composés ayant la formule III ; cependant, si les groupes acyle et acyle'sont les mêmes, et si tous les atomes d'halogène sont également identiques, on se conforme de préférence au schéma suivant :
EMI3.1
<tb> <SEP> COOH <SEP> COOH
<tb> O, <SEP> N <SEP> NO9 <SEP> HnN0NH2
<tb> <SEP> COOH <SEP> COOH
<tb> <SEP> (
<tb> Hal <SEP> Hal-/-Hal
<tb> HaN <SEP> X <SEP> NH <SEP> AcylHN <SEP> ;
<SEP> \/NHAcyl
<tb> <SEP> ,. <SEP> Y <SEP> /Y
<tb> <SEP> Hal <SEP> Hal
<tb>
Les deux groupes nitro de l'acide 3, 5-dinitrobenzoï- que se trouvent réduits et l'on obtient de l'acide 3, 5 diaminobenzoïque. L'halogénation complète de ce dernier donne naissance à l'acide 3, 5-diamino-2, 4, 6 trihalobenzoïque, que l'on diacétyle ensuite. Le triioduration de l'acide 3, 5-diaminobenzoïque se fait facilement avec le chlore-iode en milieu acide.
Pour l'administration intraveineuse en vue d'obtenir des radiographies, on utilise les composés précités sous la forme de leurs sels non toxiques tels que les sels d'hydroxydes de métaux alcalins, d'hydroxyde d'ammonium, d'alcoyl-amines, d'alcanolamines, et analogues. On préfère utiliser le sel de sodium, bien que l'on puisse se servir également et avec avantage des sels de diéthylamine, de diétha- nolamine ou de méthylglucamine.
Les composés utilisables selon la présente invention peuvent être préparés suivant les exemples donnés ci-après.
Exemple 1 (a) Acide S-amino-3-nitrobenzöïque
On chauffe à 700 C un mélange de 212 g (1 mole) d'acide 3, 5-dinitrobenzoïque, de 1, 4 litre d'eau et de 210 cm3 d'hydroxyde d'ammonium concentré. On fait passer un courant d'hydrogène sulfuré à travers ce mélange à une cadence permettant de maintenir la température à 750-800 C. Environ 40 à 50 minutes après le début de l'introduction de l'hydrogène sulfuré, on dilue ce mélange avec 800 cm3 d'eau chaude et on l'acidifie avec 500 cm3 d'acide chlorhydrique concentré.
Après refroidissement, on éli- mine par filtration le gâteau de soufre jaune et l'on traite le filtrat avec du carbonate de sodium solide jusqu'au point maximum de précipitation, qui correspond approximativement au pH de 3, puis on recueille par filtration le produit jaune orange. Après recristallisation dans 3 à 3, 5 litres d'eau, on obtient environ 160 g d'acide 5-amino-3-nitrobenzoïque (point de fusion 211-213 C).
(b) Acide 5-acetamido-3-nitrobenzoique
On dissout de l'acide 5-amino-3-nitrobenzoïque (70g ; 0, 385 mole) dans 750 cm3 d'eau contenant une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium et l'on chauffe cette solution à 40 C, puis on ajoute, tout en agitant vigoureusement, 43 cm3 d'anhydride acétique. On recueille par filtration après environ une heure le produit jaune solide qui se forme ; on le lave avec de 1'eau et on le sèche, ce qui donne 80 g d'acide 5-acétamido-3-nitrobenzoïque (point de fusion 291-295 C (avec décomposition).
(c) Acide S-acétamido-3-aminobenzöïque
On soumet à l'hydrogénation sous pression élevée en présence de nickel de Raney comme catalyseur une solution de 112 g (0, 5 mole) d'acide 5-acét amido-3-nitrobenzoïque dans 100 cm3 d'hydroxyde d'ammonium concentré et 900 cm3 d'eau. Après environ deux heures, la quantité calculée d'hydrogène se trouve absorbée ; on filtre la solution et l'on acidifie le filtrat avec 60 cm3 d'acide acétique, puis on le refroidit à Oo C pendant environ 15 heures. On recueille par filtration le produit blanc qui en résulte ; on le lave avec de 1'eau et on le sèche, ce qui donne 75 g d'acide 5-acétamido-3-aminobenzoïque (point de fusion 223-225o C).
(d) Acide S-acetamido-3-aminodiiodobenzoïque
On traite une suspension soumise à l'agitation de 73, 5 g d'acide 5-acétamido-3-aminobenzoïque dans 2 litres d'eau avec 140 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, puis on ajoute d'un seul coup une solution de-60 cm3 de chlore-iode dans 125 ce d'acide chlorhydrique 6 N. On agite ce mélange pendant une heure, puis on recueille par filtration le produit solide ; on le lave avec de 1'eau et on le dissout dans de l'alcali dilué. On neutralise graduellement la solution alcaline avec de l'acide et, lorsque le pH est égal à 7, on ajoute du bisulfite de soude.
On ajoute encore de l'acide supplémentaire, ce qui provoque la précipitation de l'acide organique. On recueille ce dernier par une filtration, ce qui donne 120 g de produit (point de fusion 207-2100C avec décomposition). Pour le purifier davantage, on dissout le produit dans de l'hydroxyde d'ammonium dilué et l'on porte le pH à 7 avec de l'acide acétique, puis on décolore la solution avec du charbon de bois. On dilue ensuite la solution à un volume de 2 litres et l'on précipite l'acide organique en ajoutant de l'acide chlorhydrique. L'acide 5-acét- amido-3-amino-diiodobenzoïque ainsi obtenu présente un point de fusion d'environ 215 C avec décomposition.
Analyse :
Calculé pour CgH8IsN203 : I = 56, 9 ; N= 6, 28
Trouvé : I = 57, 1 ; N = 6, 16.
L'acide 5-acétamido-3-aminodiiodobenzoïque ainsi obtenu peut être transformé en acide 5-acét amido-3-acyle-diiodobenzoïque par acylation, par exemple avec un anhydride d'acide en présence d'une trace d'un acide fort. Ainsi on peut obtenir, par exemple, l'acide 3, 5-diacétamido-diiodobenzoïque (p. f. 238-241 C avec décomposition), l'acide 5acétamido-3-propionamidodiiodobenzoïque (p. f.
240 C avec dec.) et l'acide 5-acétamido-3-butyr- amidodiiodobenzoïque (p. f. 225-228o C avec déc.).
Exemple 2
Acide 5-acetamido-3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoaque (a) A partir de l'acide 5-acétamido-3-amino-diiodo-
benzoïque :
On traite une solution de 22, 3 g (0, 05 mole) d'acide 5-acétamido-3-aminodiiodobenzoïque, préparé comme dans 1'exemple 1 ci-dessus (paragraphe d), dans 200 cm3 d'eau et 25 cmss d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 N tout en agitant pendant un laps de temps de 20 minutes avec 30 cm3 de iododichlorure de potassium d'une concentration de 2 M. On agite ce mélange pendant encore 20 minutes, puis on recueille par filtration le produit brun solide qui s'est formé et on le lave avec de l'eau.
On met en suspension le produit ainsi obtenu (27 g) dans 75 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium ; on chauffe ce mélange sur un bain de vapeur et l'on ajoute un excès d'hydroxyde d'ammonium concentré. On recueille par filtration le sel d'ammonium, après refroidissement ; on le dissout dans 1'eau ; on décolore la solution avec du charbon de bois et l'on précipite le produit avec de l'acide chlorhydrique dilué, ce qui donne 21 g d'acide 5- acétamido-3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoïque (point de fusion 258-260 C avec décomposition). Equivalence de neutralisation :
Calculé : 572
Trouvé : 572
Analyse : Calculé pour CgH7I3N., 03 : I= 66, 6
Trouvé : I = 66, 7.
(b) A partir de l'acide 5-acétamido-3-aminoben-
zoïque :
On traite une suspension soumise à l'agitation de 9, 7 g (0, 05 mole) d'acide 5-acétamido-3-amino- benzoïque, préparé comme dans 1'exemple 1 précité (paragraphe c) dans 100 cm3 d'eau simultanément avec 75 cm3 de solution d'hydroxyde de sodium 2 N et de 80 cm3 de iododichlorure de potassium 2 M.
On règle l'addition de ces réactifs de manière que l'addition de la solution de iododichlorure de potassium se trouve retardée par rapport à celle de l'hy- droxyde de sodium d'environ 15 cm. Après agitation pendant 15 à 20 minutes, on recueille par filtration le produit gris solide qui se forme et on le lave avec de 1'eau, ce qui donne environ 25 g de produit ayant un point de fusion de 200-210C.
On le purifie avec du sel d'ammonium, comme il est décrit à l'alinéa (a) ci-dessus, et l'on obtient environ 14g d'acide 5-acétamido-3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoïque (point de fusion 263-266 C).
Exemple 3
Acide 5-acetamido-3-formamido-2, 4, 6-triiodoben- zoque
On agite et l'on chauffe à 70o C une suspension de 37 g d'acide 5-acétamido-3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoïque, préparé comme dans 1'exemple 2 précité, dans 200 cm3 d'acide formique à 87 /o. On ajoute 195 cm3 d'anhydride acétique à une cadence permettant de maintenir la température à 75O C, ce qui prend environ une heure. On chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant une heure ; on ajoute 135 cm3 d'eau et on laisse refroidir le mélange ; on recueille par filtration le produit solide, ce qui donne 27 g de matière ayant un point de fusion de 243 246"C.
La recristallisation recristallisation 1'alcool donne 15 g d'acide 5-acétamido-3-formamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque, ayant un point de fusion de 277 -278 C (avec décomposition).
Equivalence de neutralisation :
Calculé : 600
Trouvé : 597
Analyse : Calculé pour CloH7I3Nso4 : 1 == 63, 46
Trouvé : I = 63, 03.
On traite une suspension de 74, 5 g d'acide 5-acét amido-3-formamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque dans 200 cmi d'alcool isopropylique avec 60 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 N. On chauffe le mélange sur un bain de vapeur et l'on ajoute 40 cm3 d'eau pour obtenir une solution. Après refroidissement et agitation du mélange, l'acide 5-acétamido-3- formamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque se sépare sous la forme de son sel de sodium que l'on recueille par filtration, qu'on lave avec de l'acétone et que l'on sèche à 50O C pendant 5 heures, puis à 70O C pendant une nuit. On obtient ainsi 62 g de 5-acétamido- 3-formamido-2, 4, 6-triiodobenzoate de sodium.
On obtient un échantillon pour analyse par recristallisation dans un mélange d'alcool isopropylique et d'alcool méthylique.
Analyse :
Calculé pour C,, H61,, N., Na04 : I= 61, 22
Na= 3, 70
Trouvé : I = 61, 00
Na = 3, 58.
De façon similaire, on peut obtenir, par exemple, l'acide 5-acétamido-3-propionamino-2, 4, 6-tri iodobenzoique, l'acide 5-acétamido-3-butyramino-2, 4, 6-triiodobenzoïque, l'acide 5-acétamido-3-isocapro- amido-2, 4, 6-triiodobenzoique, en acylant l'acide 5acétamido-3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoïque obtenu dans 1'exemple 2 avec l'anhydride d'acide respectif.
Exemple 4 (a) Acide 5-hydroxyacetamido-3-nitrobenzoïque :
On chauffe un mélange de 100 g d'acide 5 amino-3-nitrobenzoïque et de 110 g d'acide glycolique à 70"/o jusqu'à ce que ce mélange atteigne la température de 148-150C. On verse le liquide chaud dans 3 litres d'eau glacée et on le laisse au repos pendant 15 heures environ. On recueille par filtration le produit solide obtenu, on le lave avec de 1'eau et on le dissout dans 2 litres d'hydroxyde de sodium dilué. On acidifie cette solution avec de l'acide chlorhydrique et l'on recueille par filtration l'acide qui précipite, ce qui donne 79 g d'acide 5 hydroxyacétamido-3-nitrobenzoique ; (point de fusion 238-2400 C).
(b) Acide 3-amino-5-hydroxyacetamidodiiodobenzoi- que :
On procède à l'hydrogénation en présence de nickel de Raney comme catalyseur, conformément au procédé de 1'exemple 1 (alinéa c) d'une solution de 79 g d'acide 5-hydroxyacétamido-3-nitrobenzoi- que dans 500 cm3 d'hydroxyde d'ammonium dilué.
On élimine le catalyseur par une filtration, on acidifie le filtrat avec de l'acide acétique, on recueille par filtration le produit solide qui précipite et on le sèche, ce qui donne 58 g d'acide 3-amino-5-hydroxy acétamidobenzoïque ; (point de fusion 209-211 C).
On met en suspension cet aminoacide dans 2800 cm3 d'eau et l'on ajoute 280 cm3 de HC1 concentré, puis 45 cm3 de chlore-iode dissous dans 280 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N. Après une agitation de 3, 5 heures, on recueille par filtration le produit solide, on le lave avec de 1'eau et on le dissout dans de l'hy- droxyde de sodium dilué. On filtre la solution alcaline et l'on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique, ce qui donne 62 g d'acide 3-amino-5-hydroxyacétamidodiiodobenzoïque ; (point de fusion environ 212-215 C avec décomposition).
Equivalence de neutralisation :
Calculé : 462
Trouvé : 473
Analyse : Calculé pour CgH8I2N204 I = 55, 0
Trouvé : I = 54, 6.
On mentionne ici qu'on peut mesurer la toxicité de l'acide 3-amino-5-hydroxyacétamidodiiodobenzoïque sous la forme de son sel de diéthanolamine sur des souris, toxicité qui correspond approximativement à une valeur DMo égale à 7, 350mg/kg.
Exemple 5
Acide 3-acetamido-5-acetoxyacetamidodiiodobenzoi-
que
On met en suspension 50 g d'acide 3-amino-5hydroxyacétamidodiiodobenzoïque, préparé comme décrit dans 1'exemple 3, dans 73 cm3 d'anhydride acétique ; on ajoute 12 gouttes d'acide sulfurique et l'on chauffe le mélange sur un bain de vapeur en agitant de temps à autre pendant 40 minutes. On refroidit ce mélange, on recueille par filtration le produit solide (75 g), on le lave avec de l'éther de pétrole (o Skelly-solve B ) et on le recristallise dans l'acide acétique, ce qui donne 41 g d'acide 3-acét amido-5-acétoxyacétamido-diiodobenzoïque ; (point de fusion environ 220-225"C avec décomposition).
Une nouvelle recristallisation dans l'acide acétique donne un échantillon qui fond à environ 238-2390 C avec décomposition.
Analyse : Calculé pour Ct3Ht2I2NsO6 :
I = 46, 5 C = 28, 50 H 2, 16
Trouvé : I = 45, 8 C = 28, 26 H = 2, 31.
Si l'on remplace dans le procédé précité l'anhydride acétique par de l'anhydride propionique, on obtient l'acide 3-propionamido-5-propionoxyacét- amidodiiodobenzoïque.
Exemple 6
Acide 3-acetamido-S-hydroxyacetamidodiiodoben-
zoique
On prépare une pâte de 23 g d'acide 3-acét- amido-5-acétoxyacétamidodiiodobenzoïque (que l'on obtient comme dans 1'exemple 4 ci-dessus) dans de 1'eau, et l'on ajoute graduellement 84 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N tout en maintenant cette solution constamment à l'état légèrement alcalin. Vers la fin de l'addition de l'alcali, on chauffe le mélange sur un bain de vapeur à une température comprise entre 400 et 50O C et on le maintient à cette température jusqu'à ce que la quantité d'alcali calculée ait été consommée.
On filtre le mélange de réaction, on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique et l'on recueille par filtration le produit solide qui se sépare, puis on le lave avec de 1'eau et on le sèche, ce qui donne 20 g d'acide 3-acétamido- 5-hydroxyacétamidodiiodobenzoïque. La recristallisation dans l'éthanol dilué donne un échantillon du composé qui fond à environ 217, 50 C (avec décomposition).
Equivalence de neutralisation :
Calculé : 504
Trouvé : 505
Analyse : Calculé pour CIlHloI2No3 I = 50, 4
Trouvé : I = 50, 4.
Exemple 7 Acide 3, 5-diacetamido-2, 4, 6-triiodobenzoique (a) On dissout 15, 9 g d'acide 3, 5-dinitrobenzoïque dans une quantité équivalente de solution d'hydroxyde de sodium et l'on dilue cette solution avec de 1'eau jusqu'à un volume de 310 cm3. On fait refluer pendant 15 minutes cette solution en présence de nickel de Raney. On la filtre et l'on soumet le filtrat à l'hydrogénation sous une pression élevée en utilisant l'oxyde de platine comme catalyseur. Après absorption de la quantité d'hydrogène calculée pour réduire les deux groupes nitro, on filtre le mélange et l'on acidifie le filtrat avec un volume égal d'acide chlorhydrique concentré ; on ajoute ensuite, tout en agitant, du chlore-iode (17 cm3) dans 100 cm3 de
HCI 6 N.
On laisse reposer le mélange de réaction pendant 2, 5 heures à la température ambiante, puis on le dilue avec son volume d'eau, en agitant vigoureusement, et l'on recueille par filtration le produit solide formé, puis on recristallise celui-ci dans du méthanol dilué, ce qui donne 18, 5 g d'acide 3, 5-diamino-2, 4, 6-triiodobenzoïque, ayant un point de fusion d'environ 135 C (avec décomposition). On met en suspension ces 18, 5g d'acide 3, 5-diamino2, 4, 6-triiodobenzoSque dans 150 cm3 d'anhydride acétique contenant 5 gouttes d'acide perchlorique à 70 O/o, et l'on chauffe ce mélange sur un bain de vapeur pendant 3, 5 heures.
On verse le mélange de réaction dans 300 cm d'eau glacée, puis on chauffe ce mélange sur un bain de vapeur jusqu'à l'obtention d'une cristallisation. On recueille par filtration le produit solide ; on le dissout dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium, on filtre et l'on ajoute au filtrat de l'acide chlorhydrique pour reprécipiter le produit acide. On redissout encore une fois ce dernier dans de l'hydroxyde de sodium et on le repré- cipite avec de l'acide, ce qui donne 9 g d'acide 3, 5 diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque, ayant un point de fusion supérieur à 250 C.
On dissout 5 g de ce produit dans de l'acétone ; on ajoute un excès de diéthanolamine, puis de l'acétate d'éthyle, ce qui provoque la séparation de l'acide 3, 5-diacétamido- 2, 4, 6-triiodobenzoïque sous forme de son sel de di éthanolamine. Ce dernier sel, recristallisé dans le butanol, présente un point de fusion de 268-269o C (avec décomposition).
Analyse :
Calculé pour CIHgl,, Oj-CHjiNO., : I = 53, 1
Trouvé : I = 52, 6.
(b) On chauffe sur un bain de vapeur pendant une demi-heure un mélange de 57, 2 g d'acide 3, 5-diamino-2, 4, 6-triiodobenzoïque, préparé comme dans le paragraphe précédent, de 280 cm3 d'anhydride acétique et de 10 gouttes d'acide sulfurique concen tré. On refroidit le mélange de réaction et l'on recueille par filtration le produit solide, ce qui donne 51, 2 g d'un produit que l'on réunit avec 17g provenant d'un essai similaire et que l'on chauffe ensuite avec 250 cm3 d'éthanol contenant 14 g de di éthanolamine. On recristallise le sel de diéthanolamine de l'acide 3, 5-diacétamido-2, 4,
6-triiodobenzoïque ainsi formé en dissolvant ce sel dans de l'éthanol dilué et en ajoutant de l'acétone jusqu'à ce que la solution devienne trouble, ce qui donne 62, 5 g de produit que l'on dissout ensuite dans un litre d'eau, et l'on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique pour obtenir 56, 2 g d'acide 3, 5-diacétamido 2, 4, 6-triiodobenzoïque, ayant un point de fusion supérieur à 3000 C.
On a trouvé que l'on peut facilement purifier l'acide 3, 3-diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque pur obtenu à partir du mélange de réaction de ioduration, en le dissolvant dans une solution diluée d'hydroxyde d'ammonium, en décolorant celle-ci avec du charbon de bois, en reprécipitant l'acide libre par addition d'acide chlorhydrique et en soumettant au reflux avec de l'éthanol à 95 /o le produit devenu alors incolore. On peut ensuite recristalliser ce produit dans la diméthylformamide, bien que cette opé- ration ne soit pas nécessaire.
On peut obtenir un rendement d'ensemble de 40 ouzo en acide 3, 5-diacéamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque, ayant un point de fusion supérieur à 300 C, à partir de l'acide 3, 5 dinitrobenzoïque.
Equivalence de neutralisation :
Calculé : 614
Trouvé : 618
Analyse : Calculé pour C11H9I3N2O4 : I = 62, 0
Trouvé : I = 62, 3.
(c) On ajoute une quantité équivalente de solution d'hydroxyde de sodium 2 N à 65 g d'acide 3, 5diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque pur. On filtre cette solution et l'on concentre à siccité le filtrat sur un bain de vapeur, ce qui donne 70, 8 g d'acide 3, 5diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque sous la forme de son sel de sodium. On dissout une portion de 10 g du sel précité dans un mélange d'éthanol et de méthanol et l'on ajoute de l'éther pour précipiter le sel, ce qui donne 5, 4 g de 3, 5-diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoate de sodium, (point de fusion 2800 C avec décomposition).
Analyse :
Calculé pour C11H8I3N2O4Na : I = 59, 9
Trouvé : I = 60, 1.
Il est possible de mesurer la toxicité intraveineuse du 3, 5-diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoate de sodium sur des souris et l'on constate que la dose DM o correspond à 15, 000 815 mg/kg. On peut aussi pratiquer des injections et obtenir des urographies sur des lapins et des chats avec des doses allant jusqu'à 4000 mg/kg, sans qu'il se manifeste une toxicité. L'excrétion urinaire est rapide et efficace et l'on obtient une excellente visibilité des reins et de la vessie des animaux soumis à l'expérience.
(d) On chauffe sur un bain de vapeur pendant deux heures un mélange de 30, 7 g d'acide 3, 5-diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque, de 1, 8 g d'oxyde de calcium et 150 cm3 d'eau. On filtre le mélange de réaction et l'on ajoute de l'acétone au filtrat pendant qu'il est encore chaud, jusqu'au point de trouble. On refroidit la solution à 00 C et l'on recueille par filtration le produit solide qui se sépare, on le lave avec de l'acétone et avec de l'éther, et on le sèche à 100 C, ce qui donne 20 g d'acide 3, 5-diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque sous la forme de son sel de calcium.
Analyse :
Calculé pour C22H16CaI6N4O8 : I = 60,15
Ca = 3,16
Trouvé : I= 60, 8
Ca = 3, 19.
(e) On ajoute une quantité suffisante d'eau à un mélange de 61, 4 g d'acide 3, 5-diacétamido-2, 4, 6 triiodobenzoïque et de 8 g de diéthylamine pour obtenir la dissolution au point d'ébullition. On filtre cette solution et l'on ajoute de l'acétone au filtrat jusqu'au point de trouble. On recueille par filtration le produit solide qui se sépare par refroidissement et on le sèche à 100 C pendant 18 heures, ce qui donne 26 g d'acide 3, 5-diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque sous la forme de son sel de diéthylammonium, ayant un point de fusion d'environ 2910 C (avec décompo- sition).
Analyse :
Calculé pour CtlHgI3N204 C4H1rN : I = 55, 4
N= 6, 11
Trouvé : I = 55, 4
N= 6, 13.
(f) On ajoute à un mélange de 61, 4 g d'acide 3, 5diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque et de 10 cm8 d'hydroxyde d'ammonium concentré chauffé à 900 C, une quantité suffisante d'eau pour obtenir la dissolution. On filtre ce mélange et on refroidit le filtrat à 10o C. On laisse revenir le mélange à la température ambiante et l'on recueille par filtration le produit solide, puis on le sèche, ce qui donne 34 g d'acide 3, 5-diacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoique sous la forme de son sel d'ammonium (point de fusion 2780 C, avec décomposition).
Analyse :
Calculé pour C11H9I3N2O4. NH3: I = 60,34
N = 6,66
Trouvé : I = 60, 10
N= 6, 62.
Si l'on remplace dans l'alinéa (a) de cet exemple le chlore-iode par du brome et si l'on exécute les phases ultérieures comme il est décrit, on obtient l'acide 3, 5-diacétamido-2, 4, 6-tribromobenzoïque et les sels de cet acide.
D'autres composés de valeur, obtenus de manière similaire à ceux décrits dans les exemples susmen tionnés sont, par exemple, l'acide 3-amino-5-propion amidodiiodobenzoïque (p. f. 210-212 C, déc.), l'acide 3-amino-5-butyramidodiiodobenzoïque (p. f. 206 2080 C, déc.), l'acide 3-acétamido-5-butyramido- diiodobenzoïque (p. f. 220-225 C, déc.), l'acide 3-amino-5-hydroxyacétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque (p. f. 2440 C, déc.), l'acide 3-acétamido-5-acétoxy- acétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque (p. f.
284-2890 C, déc.), l'acide 3-propionamido-5-propionoxyacétami- do-2, 4-6-triiodobenzoïque, l'acide 3-acétamido-5-hy- droxyacétamido-2, 4, 6-triiododenzoïque (p. f. 249, 5251, 5 C, déc.), l'acide 3-acétamido-5-valéryloxy- acétamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque, l'acide 3, 5-dipropionamido-2, 4, 6-triiodobenzoïque (p. f. supérieur à 3000 C, déc.), 1'acide 3, 5-dibutyramido-2, 4, 6-triiodobenzoïque (p. f. supérieur à 300 C, déc.), l'acide 3-amino-5-valéramido-2, 4, 6-triiodobenzoïque (p. f.
236, 5-2370 C, déc.), et 1'acide 5-acétamido-3-amino- diiodo-bromobenzoïque (p. f. 2000 C).