BE518517A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES 2,4,6-TRIIODO-3-HYDROXYPHENyLALCANOIQUES. La présente invention a pour objet un procédé de préparation 
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 de nouveaux acides 2J46-triiodo-3-hydroxyphénylalcanoIques. Ces nouveaux composés sont utiles comme moyens pour accentuer les contrastes   dans la   photographie par rayons X et ont une valeur particulière comme agents chclécystographiques. 



   Ces nouveaux composés ont la formule de structure 
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 formule dans laquelle R représente un membre du groupe de radicaux qui comprend les radicaux hydrogène et alcoylés inférieurs possédant 1 à 3 atomes de carbonée. Des composés spécifiques que comprend 1?invention sont l'acide 
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 beta - (2,1,5-trü odo 3 -hydroxyphényle)-propionique, l'acide alpha-1gÔthylébéta-(2,4,6-trjiodo-3-hydroxyphényle)-propionique, l'acide alpha-éthylebêta-(2,4,6-tràipdo-3-hydroxyphéwle)-propionique, l'acide alpha-s-propylebêta-(2,4,6-triiodo-3 hydroxyphényle)-proplonique, et l'acide âlpha-isopropyle-seta-(2±,6-triioda-3-hydroxyphényle)-propionique.

   Linvention comprend également les composés ci-dessus sous la forme de leurs sels non toxiques. 

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 Des sels non toxiques acceptables sont ceux dont les- nations sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal dans les doses administrées. Les 
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 sels sont prépares par neutralisation des acides trjiodo-hydroxyphenyle al-   canoiques   avec des bases inorganiques telles que l'hydroxyde de sodium, l'hy- 
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 droxyde de potassium et l'hydroxyde d9ammonium, ou avec des bases organiques telles que la méthylamine,   l'éthylamine,   l'éthanolamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, etc.

   L'une quelconque des bases précitées neutralise le 
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 groupe carboxyle des acides 2,4,6-triiodo-3-hydroxyphényie-aicanoTques, et en quantités suffisantes, les bases inorgani-ques fortes neutralisent également legroupe hydroxyphénylique, fournissant un sel bi-, tel qu'un sel bisodiqueou un sel bipotassique. 
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  Les acides 2z,6-triiodo-3-hydroxyphényle-alcanoTques peuvent etre préparés par ioduration jusqu'à l'épuisement, des acides m-hydroxyphényle-alcanoiques correspondants, en utilisant du monochlorure d'iode en excédent dans une solution acide. La réaction s'effectue avantageusement en dissolvant   19 acide     m-hydroxycinnamique   dans un acide dilué, par exemple dans   1-'acide   chlorhydrique ou dans l'acide acétique, en ajoutant peu à peu le monochlorure d'iode, et en chauffant le me'lange à une température 
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 comprise entre 50 C et 150 C environ.

   LOacide m-hydroxyphényle-alcanoique intermédiaire se prépare avantageusement par une condensation Perkin en utilisant 1-'aldéhyde m-hydroxybenzo3lque, un anhydride acide (R CHZCO)20, et un sel RCH2COOH, de l'acide pour produire un   acide/cinnamique   substitué 
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 m-HOC6HGH = C (R) COOH, après ceio-i on réduit la liaison double soit par ca- talyse soit avec de   l'amalgame   de sodium. 



   Par une autre mise en oeuvre, les composés selon l'invention peuvent être produits en hydrolysant avec un acide fort le sel biazoïque de l'acide   2,4,6-triiodo-3-amino-phényle-alcanoique   correspondant. L'aci- 
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 de intermédiaire 2,4,6-triiodo-3-aminophényle-alcanoique peut être préparé par une condensation Perkin en utilisant l'aldéhyde m-nitrobenzoique, avec réduction simultanée du groupe nitro et de la double liaison de l'acide cinnamique substitué, suivie d'une ioduration jusqu'à épuisement, de l'aci- 
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 de 3-amlnophényle-alcaaeïque obtenu. 



   Les composés selon l'invention se trouvent être plus efficaces pour produire des ombres de la vésicule biliaire, que l'acide alpha- 
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 phényle-bêta-(4-hydroxy-3,5-diiodophényle)-propionique qui est actuellement   1-'agent   cholécystographique utilisé de préférence. 



   Les exemples suivants permettront de mieux comprendre l'invention. 



   EXEMPLE 1. 
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  (a) Acide m-hydroxyciBnamique. 



   On agite et fait bouillir à reflux à 125  pendant environ quinze heures un mélange de   18,3   gr. d'aldéhyde m-hydroxybenzoique, 12,3 gr. d'acétate de sodium en fusion, et 29,7 gr. d'anhydride acétique. Le mélange est ensuite versé dans de   l'eau,   chauffé pour décomposer l'excédent d'anhydride acétique, et additionné de suffisamment de solution d'hydroxyde de sodium pour le rendre alcalin. La solution alcaline est bouillie pendant quinze minutes, traitée au charbon actif, filtrée, refroidie et rendue acide au rouge congo au moyen   d'acide   chlorhydrique concentré. En refroidissant, on obtientun produit oristallin, qu'on recueille par filtrage; ce sont 15,2   gr.   d'acide m-hydroxycinnamique, point de fusion 187 - 192  C.

   Par une nouvelle 
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 rectstallisation dans de l'eau, on obtient un échantillon fondant à 190 - 192 G. 



  (b) Acide bêta- (M-bZdroMDh!gEyle)-propionigue. 



   On ajoute de l'amalgame de sodium (283 gr. contenant 3 % de sodium) à une solution de 20,2 gr. d'acide   m-hydroxycinnamique,   préparé comme décrit sous (a) ci-dessus, et de 16,8 gr. d'hydroxyde de potassium dans 

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 250 cm3 d'eau, et on agite le mélange à la température ambiante pendant une demi-heure environ, puis on le chauffe au bain de bapeur pendant une heure et demie. Le mélange est ensuite refroidi, le mercure séparé, et la solution eoncentrée à siccité. Le résidu est dissous dans un mélange chaud d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (Skellysolve C), et la solution traitée au charbon actif puis filtrée.

   Le filtrat est concentré quelque peu, puis re- 
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 froidi, et fournit alors 15,4 gr. d'acide beta-m-hydroxyphényle)-propioniquB , point de fusion 104-107 C. 
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 (c) Acide béta- 2 ,, 6 tri3 sdo 3-h9drox5phényle)- ro ioni gue. On dissout les 15,4 gro d'acide   beta- m-hydroxyphényle)-propionique,   obtenus comme décrit sous (b) ci-dessus, dans 150 cm3 d'acide acétique, et on ajoute de l'eau (150 cm3) jusqu'à ce que la cristallisation s'amorce. On ajoute ensuite goutte à goutte 48,5 gr. (15,2 cm3) de   monochlprure   d'iode en laissant monter la température à 50 C. Cette addition terminée, on agite le mélange pendant   une,   heure, on le chauffe à 80 C puis on le laisse refroidir en continuant à agiter pendant plusieurs heures encore.

   Le précipité qui se forme est filtré, refroidi par filtration et lavé à l'acide acétique dilué. Une recristallisation dans de l'alcool à   95'(%,   avec traitement décolorant. au charbon de bois et au dioxyde de soufre, fournit une première récolte de 15 gr. diacide   bêta-(2,4,6-triiodo-3-hydroxyphényle)-propionique,   point de fusion 
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 208-210  C (non corrigé). En recriestallisant dans l'alcool à 95%, on ob- tient un échantillon pur ayant son point de fusion à 219,8 - 222 c. (corrigé) . 



   Analyse : Calculé pour C9H7O3I3:c, 19,87; H, 1,30 ; I, 70,00 prouvé C, 19,68; H, 1,49 ; I, 70,20 
EXEMPLE2. 
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  (a) Acide altaha-méthyle-m-hydroxycinnami4ue. 
On agite et fait bouillir avec reflux à   140 C,   pendant vingt 
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 heures, un mélange de 100 gr. d'aldéhyde m-hydroxybenzolque, de 76,8 gr. de propionate de sodium fondu, et de 200 gr. d'anhydride propionique. Le mélange est alors versé dans de l'eau et acidifié à l'acide chlorhydrique. 



  La matière organique est extraite au chloroforme, le chloroforme évaporé et le résidu agité pendant une heure et demie avec une solution diluée d'hydroxyde de potassium. On ajoute de l'acide acétique jusqu'à rendre la solution presque neutre mais encore faiblement alcaline,puis on agite le mélange avec du charbon actifpendant quinze minutes environ, on filtre, et on acidifie le filtrat au rouge congo avec de l'acide chlorhydrique. En laissant refroidir plusieurs heures, on obtient un produit cristallin qu'on recueille par filtration et qu'on recristallise dans l'eau, ce qui fournit 71 gr. d'acide   alpha-méthyle-m-hydroxycinnamiqueo   Après une   nouvel.Le   recristallisation, le point de fusion de la substance se situe à 136 - 138  C. 



   Analyse s Calculé pour C10H10I3; C,   67,40;   H, 5,66. 



  Trouvé   C,   68,20; H, 6,33. 
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  (b) Acide alpha-méthrle-béta-( h5drox.ynhén¯yle)-prop3.onïgue< 
On ajoute à 840 gr. d'amalgame de sodium à 3% une solution de 65 gr. d'acide   alpha-méthyle-m-hydroxycinnamique,   préparé comme décrit sous (a) ci-dessus, et de 20,5 gr. d'hydroxyde de potassium dans 600 cm3 d'eau, et on agite le mélange pendant plusieurs heures en le chauffant au bain de vapeur.

   On laisse refroidir le mélange, on en sépare le mercure, puis on acidifie le mélange et on l'extrait à   l'éther.   Les extraits à l'éther sont concentrées et donnent un résidu qui contient de l'acide alpha-méthyle-bêta -   (m-hydroxyphényle)-propionique.   

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 (c) Acide alpha-méthle béta (?,.fl6-tri3ode 3 hydrox5hényle-propionicue.   On   dissout 18,5 gr d'acide   alpha-méthyle-beta-(m-hydroxyphé-   
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 nyle)-proplonique préparé comme indiqué sous (b) , dans 120 cm3 d'acide acétique. On chauffe la solution au bain de vapeur et on ajoute 65 c3 d'eau puis 48,5 gr ( 15 2 cm3 ) de monochlorure doiode.

   On agite le élange et on le chauffe pendant plusieurs heures, puis on ajoute de   1-'eau   pour provoquer la précipitation du produit. Le précipite semi-solide est broyé avec un peu   d'alcool %   95 %, recueilli par filtration et.lavé à   l'éther   de pétrole à point   d'évaporation   basa Par   recristallisaion   dans l'alcool dilué, en utilisant du charbon de bois pour décolorer, on obtient 14 gr. d'acide alpha- 
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 méthyle-bèta-(2.,4,6-trijodo-3-hydroxyphényle)-propionique ayant son point de fusion (non corrigé) à 167 - 171  C. Un échantillon pur ayant son point de fusion (corrigé) à 175,0 -   176,8 C     s'obtient   par recristallisation dans 1'9 alcool dilué. 



   Analyse : Calculépour 10H9O3I3 C, 21,53; H,   1,63;   I,   68,25.   



  Trouvé C, 21,76; H, 1,89; I, 68,60. 



   Les composés obtenus selon les exemples 1 et 2, à savoir l'aci- 
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 de bêta- (2,1,96-trüode-,3 hydroxyphényie-propionique et l'apide alpha-méthy- le-béta (2,.,6-tr3iodo 3 nydroxyphénv.)-propianique, administrés par voie ora- le à des chats en doses de 100 mg par kg de poids de   l'animal,   fournissent d'excellentes ombres de la vésicule biliaire dans les photographies par rayons X. Ces composés ont une efficacité égale à environ 120 - 140% de celle de 
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 doses égales diacide iodoalphioniqu e racide alpha-phényle-bêta-(4-hydroxy-3,5dijodophényle)-propionique] . On nOa pas observé d'effets toxiques sur les chats.
EXEMPLE 3. 
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  (a) Acide alpha-éthyle-m-hydroxycinnamique. On chauffe au reflux   à' environ   125  C, pendant vingt heures 
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 et en agitant, un mélange de 91 gr d'aldéhyde m-hydroxybenzoique, de 82 gr de butyrate de sodium et de 228 gr (232 cm3) d'anhydride butyrique. Ensuite, on distille le mélange en réaction par entrainement à la valeur pendant cinq heures, on le rend alcalin avec une solution concentrée d'hydroxyde de potassium et on continue à le distiller par entraînement à la vapeur pendant trois heures encore. On refroidit le distillat, on le rend acide au rouge congo, et on l'extrait au chloroforme. La solution de chloroforme est concentrée et le résidu dissous dans une solution 4e bicarbonate de sodium. On décolore la solution au moyen de charbon de bois et on la filtre.

   Le filtrat est rendu acide au rouge congo à l'acide   diacide   chlorhydrique puis soumis à une nouvelle distillation, par entraînement à la vapeur. Le résidu cristallin est recristallisé dans du méthanol dilué puis dans de l'eau, ce qui donne 31 gr.   diacide   alpha-éthyle-hydroxycinnamique, point de fusion 133 -   1360   C. 
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  (c) Acide alpha-éthyle-bêta-(3-4Zdroxyphényle)-ipropionique. 



   Dans une solution aqueuse concentrée de 9 gr d'hydroxyde de potassium, on dissout 31 gr diacide alpha-éthyle-hydroxy-cinnamique, et on ajoute cette solution à 372 gr d'amalgame de spdium. On chauffe le mélange au bain de vapeur en   1'9 agitant,   pendant deux heures après que la réaction initiale est terminée. Le mélange est ensuite versé sur de la glace, le mercure enlevé et la solution aqueuse est acidifiée et extraite à l'éther. On concentre cette solution à base d'éther et on emploie directement le résidu dans l'opération d'ioduration subséquente. 
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 e) L9acide al ha-éth le-béta- 2 6-triiodo- -h drox é le - ro ioni ue, spobtijnt-par ioduration jusqu'à épuisement, diacide alpha-éthyle-bêta-(m- hydroxyphényle)-propionique avec du monochlorure d'iode en excédent, en solution acide.

   Il a son point de fusion à 144-145,4  C   (corrigé).   Administré 

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 à des chats par voie orale, en une dose de 100 mg par kg du poids de   l'ani-   
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 mal. l'acide alph.-Fthyl-bêta29496-trüode 3-hydroxyphényle)-propionique donne d9excellentes ombras de la vésicule biliaire dans les photographies par rayons Xo A co point de vup, il a une efficacité égale aux 145 % de celle de l'acide   iodoalphionique   administré' à doses égales. 



   REVENDICATIONS. 



  1. Procédé de préparation d9un composé de la formule 
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 dans laquelle R est un membre du groupe comprenant l'hydrogène et les radicaux alcoyle inférieurs possédant 1 à 3 atomes de carbone, caractérisé en ce   qu9on   chauffe un compose de la formule 
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 en solution acide avec du monochlorure   d9iode   en excédent.

Claims (1)

1. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on EMI5.4 chauffe de l'acide beta-(m-hydroxyphényle)-propioniqùe avec le monochlorure diode pour obtenir 1?acide eeta-(2,4,6-trJiodo-3-hydroxyphényle)-pro- pionique.

   3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on EMI5.5 chauffe de l'acide alpha-méthyle-béta-(m-hydroxyph4nyle)-propionique avec le monochlorure d9iode pour obtenir 19acide alplaa méthyle-béta-(29.,6-tri.iodo- 3-hydroxyphényle)-propionique.

   4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on EMI5.6 chauffe de l'acide alpha-ethylts-beta-(m-hydroxyphpnyle)-propionique avec le monochlorure d-'ode pour obtenir l'acide alpha-éthyle-béta-(2,4,6-triiode- 3 -hydroxypény,e)prop3onqueo 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on chauffe de 19acide alpha-n-prapyle-béta-(m-hydroxyphényle)-popi.onique avec le monochlorure d'iode pour obtenir l'acide alpha-n-propyle-béta-(2,4,6tri3oda 3-hydroxyphényle)-pasflp3.onqueo 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on chauffe de l'acide alpha-isopropyle-beta-(m-hydroxyphényle)-propionique EMI5.7 avec le monochlorure d'iode pour obtenir l'acide alpha-3sopropyle-b;ta- (2,46-trliodo-3-hydroxyphényle)-propioniqueo <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 7.

   Procèdes de préparation diacides 2,1,6-triodo 3-hydroxyphe'nyialcanoîq7aes, en substance tels que décrits dans les exemples 1 à 3.

   8. Acid&s 2,4 6-trilodo-3-hydroxyphényle-alcano3lques préparés par un procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, et sels non toxiques de ces acides.