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PROCEDE DE' PREPARATION' DE- 1"'PHENYL<-2...,DIHALOGEN ACET AMI NO-t 13PROP ANEDIOLS ET DE ïEIJRS DERIÎES 'St3BSTITi'tES. D9Hja:LE RES TE 1 BHENYE .
Les demandeurs ont découvert que l'on peut préparer avantageuse- ment des amides diacides de la formule générales @
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formule dans laquelle R estsde l'hydrogène ou, soit un groupe nitro., soit un groupe transformable en groupe nitro, ou encore un reste alkyl, cycloal-
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kyl ou aromatique et X est de lehalogène, en soumettant les aminoalcools de la formule générales
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formule dans laquelle R a la même signification que ci-dessus; à Inaction simultanée ou successive d9une trihalogénoacétaldéhyde et d'un cyanure mé-
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tallique ou respectivement, de l'acide cyanhydriquep le cas échant en prié-
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sence d'un agent neutralisant les acides.
Comme trihalogénoacétaldéhydes utilisables entrent en ligne de compte, par exemple, le chloral ou la tribromacétaldéhyde. Comme cyanure mé- tallique on utilise avantageusement les cyanures alcalins, comme par exemple, le cyanure de sodium, bien que l'on puisse également se servir des cyanures alcalino-terreux. Lorsque on utilise les cyanures métalliques lors de la trans- position en des quantités équimoléculaires ou dépassant celles-ci, ils agis- sent simultanément comme catalyseurs et comme neutralisants des acides. Lors- que on utilise les cyanures métalliques uniquement comme catalyseurs,il est indiqué d'en utiliser 0,01 à 0,1 mol.
Comme produits neutralisant les acides, on peut utiliser différentes substances comme par exemple, les carbonates al- calins, les bicarbonates alcalins, l'oxyde de magnésium,-le carbonate de ma- gnésium, le carbonate de calcium. Comme dissolvants,on utilise de préféren- ce ou des alcools comme le méthanol, l'éthanol; ou un dissolvant neutre ne contenant pas de groupe hydroxyl comme le dioxane. Les dissolvants n'agis- sent pas toujours sur tous les ingrédients participant à la réaction de sor- te que l'un ou l'autre de ces ingrédients est susceptible de rester en suspen- sion suivant la nature du dissolvant utilisé. Cette particularité n'a pas sensiblement d'influence sur la réalisation de la transposition ou sur le ren- dement respectif.
Lorsqu'on soumet suivant une variante de mise en oeuvre du procé- dé les aminodiols à Inaction simultanée d'une trihalogénoaeétaldéhyde et d'un cyanure métallique, ou de l'acide cyanhydrique, éventuellement en présence d'un produit neutralisant les acides, il est avantageux de faire réagir l'a- minodiol au sein d'un dissolvant, par exemple, dans l'eau ou dans un alcool, avec 1-2 équivalents moléculaires de la trihalogénoacétaldéhyde et avec 1-2 mol de cyanure alcalin. On peut mettre en oeuvre la réaction à la température ambiante ou en chauffant. On peut en outre utiliser 0,01-0,1 équivalent molé- culaire de cyanure et ajouter au mélange de réaction un produit neutralisant.
Lorsqu'on utilise un produit neutralisant insoluble, il est indiqué d'en pren- dre un excès de plusieurs équivalents moléculaires.
Lorsqu'on utilise par exemple le L-thréo-l-(-p-Nitrophényl-2-ami- no-1,3-propanediol en milieu aqueux ou alcoolique ou au sein du dioxane pour le faire réagir avec le chloral et le cyanure de sodium, on obtient le L- thréo-1-(p-Nitrophényl)-2-dichloroaacétamine-1,3-propanediol ayant à l'état pur un point de fusion de 150-151 C et constituent une substance présentant une action antibiotique élevée.
Dans l'autre variante de la mise en oeuvre du procédé dans la- quelle on fait réagir sur les aminodiols successivement une trihalogénoacétal- déhyde et un cyanure métallique, ou de l'acide cyanhydrique, le cas échéant en présence d'un produit neutralisant, on procède avantageusement en dissol- vant la trihalogénoacétaldéhyde dans un solvant comme l'acétate d'éthyle, le dioxane, l'éther diéthylique du glycol, etc.. et on mélange ensuite cette so- lution maintenue à la température ambiante avec l'aminoalcool ou une disso- lution de celui-ci, tout en agitant, et en laissant reposer le mélange de ré- action.
Si nécessaire, on peut isoler l'aldéhyde-amine ainsi obtenue du mé- lange de réaction, par exemple en chassant le dissolvant à une température -aussi basse que possible. On peut cependant également dissoudre le cyanure métallique dans l'alcool ou dans un autre dissolvant, l'ajouter à la solu- tion d'aldéhyde-aminé obtenue et maintenir ensuite le mélange de réaction une à deux heures entre 70 et 80 C. La transposition se fait alors avec dé- gagement d'acide cyanhydrique et l'on obtient le dérivé dihalogénoacétyle de l'aminoalcool utilisé.
Lorsqu'on traite par exemple le DL-thréo-l-(p-Nitrophényl)-2 amino-1,3-propanediol par le chloral pour préparer la chloralamine et qu'on traite celle-ci en milieu méthanolique par le cyanure de sodium, on obtient le DL-ehréo 1-(p-Nitrophényl),-2-dichloroacétamino-1,3-propanediol, qui a un point de fusion de 150 - 151 C lorsqu'on le recristallise dans l'acétate d'éthyle.
Il est évident pour l'homme de l'art que les produits de départ
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aussi bien que les produits finaux obtenus grâce au procédé conforme à la présente invention peuvent se présenter sous la forme de quatre stéréoiso- mères différents, étant donné qu'ils contiennent chacun deux atomes de car- bone asymétriques. Les quatre isomères forment deux séries antipodes formées chacune par une modification dextrogyre et lévogyre.
Le procédé conforme à la présente invention s'applique à tous les quatre stéréoisomères et les com- posés obtenus ne subissent au cours de sa¯mise en oeuvre aucune modification de leur configuration, Les formules indiquées dans la présente description peuvent (sauf mention expresse contraire) représenter 1'un quelconque des quatre isomères.
Les aminodiols ci-dessus utilisés comme matières de départ pour Inapplication du procédé conforme à la présente invention sont connus et peu- vent être obtenus, par exemple 9 diaprés les procédés indiqués dans le mémoire paru dans le Journal of Amer. Chem. Soc. 1949, pages 2463 - 2468.
La mise en oeuvre du procédé conforme à la présente invention sera mieux comprise avec les exemples donnés ci-après à titre non limitatifs
1 On suspend 2,12 gr. de DL-thréo-l-(p-Nitrophényl)-2-amino-
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ï3prpanediol dans 20 cm3 deau en agitant et on ajoute à 10 Gs 1 cm3 de chloral et 0,6 gr. de cyanure de sodium. On chauffe ensuite le mélange à 55 C. Après une à deux minutes le produit solide se décompose, devient d'abord huileux et recristallise ensuite. Après dix minutes, on refroidit la
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suspension et on filtre sous vide le DL-thréo-l-(p-Nitrophényl)-2-diohloro- acétamino-l,3-propanediol qui prend naissance-avec un rendement élevé et pré- sente sans purification ultérieure> un point de fusion de 152-1530C.
2 / On suspex, ,1, gr. de DL-thréo-l-(p-Nitrophényl)-2-amino- 1.3-propanediol dans 20 cm3 d'eau, on ajoute 1,5 cm3 de chloral et 099 gr. de cyanure de sodium et on agite le mélange pendant dix minutes à une tem- pérature comprise entre 50 et 60 C. On filtre après refroidissement le DL-
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thréo=1-(pNitro=phényl)=2ichloroacétamino-l,3=propanedio1 obtenu avec un rendement presque théorique.
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3 / En travaillant suivant 19exemple 9 on obtient à partir du L-thréo-1-(p-Nitrophényl)2-azino-1,3-propaneàiol, le L-thréo-l-(p-Nitrophé- nyl)-2-dichloroacétamino-1,3-propanodiol (produit que l'on nomme aussi "Chloroamphénicol").
4 1 On mélange, 1906 gr. de DL-thréo-l-(p-Nitrophényl)-2-amino- Z3-propanedil avec 10 cm3 d'eau et on chauffe ce mélange en l'agitant au bain-marie bouillant, après addition de0,5 cm3 de chloral et de 0,3 gr. de cyanure de sodium. Pendant le chauffage, la base devient passagèrement hui- leuse, puis se prend à nouveau en masse cristalline. On filtre ce produite on le lave avec de l'eau et on le sèche. On obtient ainsi avec un bon rende-
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ment le Dhthréom.(PN.trphny.)msd.ehlrractam.noi.3 prPandio..
5 1 On dissout 0,53 gr. de DL-thréo -1-(p-Nitrophényl)-2-awino- 1,3-propanedibl dans 4 cm3 de dioxane, on ajoute à la dissolution 0,25 cm3 de chloral et 0,15 gr. de cyanure de sodium et on chauffe ce mélange pen- dant 1 h 1/2 à l'ébullition sous reflux. On distille le dioxane dans le vide,on ajoute au résidu 4 cm3 d'eau, on filtre le chloramphénicol qui se sépare sous forme cristalline, on'le lave avec de l'eau, on le sèche et on le purifie par recristallisation dans l'éther acétique.
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6 / On dissout 0,53 gr. de DDmthro l(pmN.trophényl)2 am.inom 1.3-propanediol dans 3c3 de méthanol et on chauffe le mélange après addi-' tion de Oe25 cm3 de chloral et de 0,15 gr. de cyanure de sodium pendant 1 h 1/2 à l'ébullition sous reflux. On obtient une solution limpide super- posée à peu de matière au fond. On chasse le dissolvant sous vide et on filtre le chloramphénicol racémique qui a pris naissance après mélange avec 3cm3 d'eau. Le rendement est presque théorique.
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7 1 On suspend 2,12 gr. de DL-thréo-1-(p-Nitrophényl)-2-amino-1,3- propanediol dans 20 cm3 d'eau en agitant, on ajoute d'abord 1,5 cm3 de chlo-
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raly puis 1,6 gr de carbonate de calcium et ïC3 gr. de cyanure de sodium.
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On chauffe le mélange de réaction en agitant à 60 C et on le maintient 15 mi- nutes à cette température. Il se sépare passagèrement un produit huileux qui se transforme en cristaux après quelques minutes d'agitation. On filtre sous vide après refroidissement et on lave soigneusement le résidu sur le filtre, d'abord avec de l'acide chlorhydrique N puis avec de 1?eau, et on le sèche.
1 On obtient ainsi le chloramphénicol racémique avec un bon rendement.
8 / On introduit 0,53 gr. de DL-thréo-l-(p-Nitrophényl)-2-amino- 1,3-propanediol finement broyé dans une dissolution de 0,37 gr. de chloral dans 2 cm3 de Dioxane sec. L'aminodiol se dissout en majeure partie par un chauffage modéré. On laisse reposer le mélange une nuit,on filtre pour éli- miner une petite quantité d'insoluble et on évapore la solution à sec sous une pression de 1-2 mm. de mercure et à 30 Co On chasse également sous vide trois fois 5 cm3 de benzène pur depuis le résidu et on maintient le produit restant sous vide jusqu'à poids constant.
On obtient ainsi 0,86 gr. d'un pro- duit vitreux, de coloration claire, constitué principalement par le chloro- alamine ayant la formule:
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On traite ce composé, sans l'isoler, à l'état brut, par une solution de cya- nure de sodium de la manière suivante : on dissout le produit dans 2 cm3 de dioxane, on le mélange ensuite avec une suspension de 0,15 gr. de cyanure de sodium dans 1,5 cm3 de méthanol et on le fait bouillir une heure au bain- marie sous reflux. La solution s'échauffe dès le mélange et prend une colo- ration brune lors de l'ébullition.
On chasse ensuite les solvants sous vide, on mélange le résidu avec de l'eau et on reprend l'huile séparée dans l'acétate d'éthyle. On sè- che la solution d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium anhydre, on chasse ensuite 1-acétate d'éthyle sous vide et on redissout à plusieurs re- prises le résidu sec dans l'acétate d'éthyle. On filtre sous vide le Dl- thréo-1-(p-Nitrophényl)-2-dichloroacétamino-1,3-propanediol qui cristallise dans la solution. Le produit présente un point de fusion de 149 -150 C.
9 / On traite suivant l'exemple 1 le L-thréo-l-(p-Nitrophényl)- 2-amino-1,3-propanodiol d'abord par le chloral, puis par le cyanure de so- dium. Le produit de réaction obtenu est le L-thréo-1-p-Nitrophényl)-2- dichloroacétamino-1,3-propanediol dont le point de fusion est de 150 - 151 C.
10 / On obtient à partir du DL-érythro-(1-Phényl)-2-amino-1,3- propanediol suivant l'exemple 1, le Dl-étythro-(1-Phényl)-2-dichloroacéta- mino-1,3-propanediol dont le point de fusion est de 154 - 155 C.