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Nouveaux composés basiques et leur préparation.
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t* invention m pour objet (le nouveaux dérivés du. diberuo- cycloheptadiène répondan t à la formule générale 1
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çh#tnt allqlène droite contenant 1 ou 2 atomes de carbone, . l\ tt t'epï'sntent. des restes elles$ it2 pouvant également foimer w cycle pentagone ou hexagonal avec 1\3 au avec le reste alkylène J1k ou avec RI., ainsi que les sels de ces c<MpasJa.
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.
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L$Invention a également pour objet in procédé de prépara- tion de ces nouveaux copos6s Selon ce procède on réduit un dérivé,
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du dibenzocycloheptadiène répondant à la formule générale II
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dans laquelle Bx, Ruz R 3 et Alk ont les significations indices ci-dessus, X représente le groupe hydroxyle et Y un atome d'hYdrO- .
±èz4,e, ou X et Y représentent ensemble une liaison supplémentaire ! Les dérives d1alkyl1no...cithY11qes ou 'pyrJ"Ol.1d1no- éthyliques du -hydrot;y'di6enzaL, d,%yc.ohepta,,â.,diène et les dérivés diraLkylami,no-et,.ylidéniçues ou pyrrolidino-'éthylideni"' eues du dibenzo/.d¯7cyclohepts.7diène sont des exemples de. corps
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de départ répondant à la formule II.
Comme corps de départ répondant à la formule II on peut
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en outre envisager les dérives du 5-hydroxy-dibenzoLâ'.VcYclohep ..
,l',t,7diè:a qui contiennent, en position 5 du squelette du 5- hYdro-dlbenzo..cycloheptdlène, 'un reste l-aHtyl-piperldyl"(2)- étliyle, un reste 1-al.s,,-pyxra.iriy.-(2-é*iy.e, un reste 1-elkyl- pi.pÉridyl-(3-:aéthy,p, un reste l-all{yl-pyrrolidyl-(3)"methyle ou un reste l-alkyl-pyrrolioyle'-(3')< Latin on peut aussi utiliser aes dérivés du dibetotd 7- CycloheptaLï.k7dlène qui contiennent un reste l-ûlkyl-pipérl<iyl'-{2 - éthylidène, un reste 1-11-P1ro11dyl-(2)-éthY11dène un reste 1-s.l.yl-pipérid;l..3i-métnyléne, un reste l-alkyl-pyrrolidyl"(3)- méthylùnç ou ut. rest 1-l1-Pyrfo11dYldène(;).
PfeRfi les oorpe " ûépfcït 14efit1otUlcis. lil.tYl repr i&ewte 4 chaque fois un reste e7.y.e contenant 1 à 4 to..aes de carbone* COr:ti1e par exemple les restes Ë !
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méthyle, éthyle, propyle et isopropyle.
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L'invention comprend oébl..1lent la prépa.l'i:;. tion de sels
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des nouveaux composés basiques* Ces sels sont par exemple forcés
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avec des acides minéraux, cqnwe l'acide chlorhydrique, l'acide b;ro4Ydr1que ou l'acide sulfurique, ou avec des acides organiques ! cotaae l'acide oxalique, l'acide l'acide Jl.e.lé1que l'acide tattrlquè,.ltc1de métane-sulronique,.l'acide naphtalène- #1 $¯disulfonlque etc..
Le procédé de l'invention est par exemple réalisé de la u4nlêre suivante : on chauffe pendant plusieurs heures (envlrçn 5 à 40 heures) un dérivé dU ;-hYd:roXf.d1ben0-cyclheptad1ùne de for- mule 14 (X Oâx :t ::;; il), comue par exemple le 5-hydroxy¯5-| 2* ±"l aétiiyl-pipéridyl-(g )7-éthyl | -dibenz<&.dûycohepta..di ou le 5-hydroxy-S-(2'pyrrolidinoethyl)'-dibenzo'.<tycycloï)epta -1.41diène, en présence d'acide iodhydrique et de phosphore rouge
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Après avoir ajouté de leau on sépare le précipité par filtration
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et on le trait. par d...lu.li. 11u4..t un .ol.t Cr'tA14... comme par exemple le chlorure de tnethylènet Après élimination du , Dhosphare on isole de Iù phase organique le produit final cherché, de manière usuelle, tet on le purifie de préférence en le transfor-
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ment en un gel convenable.
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Une autre forme de réalisation du présent procédé con<- siste à soumettre -n réduction catalytique un dérivé du dibenzo- cycloheptadiene de foraule II dans laquelle X et Y représentent ensemble une liaison supplémentaire, comme par exemple le 5- f 21... l"éthyl-pipéridyl-(2")J-ethylidenedibenzo'a.dJcyclohepta* /""l,4.J7diène Coane catalyseurs conviennent par exemple le platiné ou le nickel de Rane.1. L'hydrogénation peut être effectuée à la température ambiante ou à une te.npé.rature légèrement élevée, sous lil pression normale ou sous pression élev 'e.
Co*ue solvants on peut utiliser -des alcools aliphatiques
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inférieurs ou le dicxanne, mais de préférence l'acide acétique gla-
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cial. Lorsque l'b$orpt1on d'hydrogène est terminée on élimine le
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catalyseur par filtration.. A partir du filtrat on isole et purifie
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le produit final ;eV des méthodes contues,, de préférence sous forma
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d'un sel convenable.
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Les substances de départ de formule II dans lesquelles Interne d'azote du reste basique est séparé de l'atome de carbone
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en position 5 du aibenzú-cycloheptaà1tne par 2 atomes de carbone, ! conne c'est le cas par exemple pour le $'-hydroxy-'5-(2'-pyrroli-' 1 dino-éthyl)-, le 5-hYdroxy-5...(2'-d1:JléthylhJ1lno-éthy.1.)-, le 5- hydroxy-5 l'-snthyl-pyxrolidyl-(3'..- le 5-(2'diét,byl.amina- éthylidène)- ou le 5-,1-éthy3-p;rxrtilidy.idène-( i3âensr t "4h.:"k.'.J....
M'.' -a.d-!cycloheptaL-l.4Jdiène, peuvent se préparer 'exemple de la manière suivante à la suspension d'un aaidure alcalin, par
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exemple d'E1.:Ilidure de sodium ou doamidure de potassium dans de 1'e.oniac liquide, on ajoute un composé répondant à la formule III
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dans laquelle Ri a la a3miicut,rn indiqua ci-dessus$ et Il 1rt t représentent des restes alcyles, R2 pouvant également former un cycle pentagonal avec R3 ou avec R1, dissous dans un solvant conve'
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nable, par exemple une solution de N-acétylpyrrolidine, de N.I- distethylacetsmide ou de N-caéthri-pyrraliâone-(2) dans du tétrahydro- turapnee et ensuite on ajoute la dibenzo,a,d"Jeye,phepta,"",.1,",'r diène-5-one dissoute dans le même solvant.
Pour achever la réaction on maintient le mélange pendant encore 1 à 2 heures à la tempéra-
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ture d'ébullition de 1$a=onîad, puis.on le verse dans une solu- tion de chlorure d'ammonium dans de l'ammoniac liquide.
Les composés obtenus, qui répondent à la formule gêné- rale IV
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sont ensuite réduits avec l'hydture de 11 tni:.un' et d'aluminium dans
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'; # du trahydrafuranne ; . il.'--"..'/ Dans les choses 5-hydroxyliques obtenus on peut, si on le désire., ordèr le. double liaison eaèfflent d'une molécule d'eau t pour cela on ctiautfe les composés, éventuellement dissous dans de 3.8CdB .EtC.' glacial,, avec des acides forts, par
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exemple avec de l'acide chlorhydrique concentré.
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Les corps de départ de formée Il dans lesquels l'atome ; d'azote du noyau hétérocyclique est séparé d9 l'atome de carbone en position 5 du dibenzo-cycloneptadiëne par 3 atomes de carbone, cOffl*e| par exemple le 5-hyçiroxy-5- "-m'thyl-pipridyl-..,'chy- . -hydroxy--fl'mt;rrl-P'xrcolidyl-3'.., -mét''rl ou 3'{ . "".thyMpipériâyl-...rtéthylid'ene)-dibenzoa.d""cyclshep /*l 4diène, peuvent se préparer de la ataniere suivante : on fait / réagir une dibenzo a, d".oycuhe,;"..4,.èns--ane 4.ve un compose organowagnesien répondant à la oru7.e t
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,daM9 laquelle A.1:' représente une chaîne aliène droite contenant .2" atomes de a,rta,s Ii! et R3 représentât des restes ailles, BA pouvant également former un cycle pentagonal ou hexagonal avec .;
1(J ou avec le reste aliène Al.tl.'.', et Bal représente le chlore, le 'brome ou I*'io4e, par des méthodes connues., et on hydrolyse le pro" duit réactionnel pour Obtenir les dérivés du 5-hydrOxY...èiibZO,:" - c}'clohept;ad1ène répondant à la formule VI
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.Sema les dérivés obtenus du 5-hYdro.x;y-d1belUo-cycloheptad1ène on 1% .. - peut éventuellement, uns qu'on 1-la déjà indiqué, créer la double . - 1
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liaison par enlèvent d'une moléqu7.e .i'eau.. .
Les nouveaux composés L%Ont i cristallin. ou huileux température ambielte* 3:1 s'ait dt GOmpoaés b sl u"qUl'7r* J. acide¯,$ minéraux ou organiques, forcent des sels stables et cristal Usésà la température ambiante,
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Les nouveaux dérivés du dibenzo-cycloheptadjbne de for inule 1 ont d'intéressantes propriétés ptarmacodynaalques. 1 distinguent en particulier par une forte action 3nhibitrie vfa-- vis de 1$histamU&e. action qui a ceci de particulier 9u'el..e n'est pas accompagnée de phénomènes secondaires gênants, tels que séche-
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resse de la bouche ou fatîgue.
Les nouveaux composés doivent donc trouer des applications en thérapeutique comme antlhistamintquît-gie les exemple suivants illustrent la présenta invention sans aucunement en limiter la portée, Les points de fusion sont donnés non corrigés.
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XPLE 1.- 5- 2.. .n-ntty7..pipéridyl(2)""Jéthyl -d3bens* ¯ a. dcyc7,.ohepta ,, ¯ 1, 4,.,diène.
On'chauffe à reflux pendant 6 heures 10 g de 5-nydW ¯ 2s "h¯m,éryl-piriéridyl-z)"ÎétxtY'. -âibenzo,a*d""cYc.o heptal.4""7dtène (point de fusion s 116-118) avec 100 uil décide iodhydrique (d = 1,7) décoloré par un peu d'acide hypophosphorsuz et 10 g de phosphore rouge, Apre, avoir ajouté 250 ml d'eau on sépare le précipité résineux par décantation. On délaye ce demie* avec une lessive de soude caustique diluée et du chlorure de méthy-
Une, et on élimine le phosphore par filtration, On sépare ensuite la couche de chlorure de méthylène et, après l'avoir sécjée sur carbonate de potassium, on l'évaporé. On triture le résidu avec de l'hexane :
des flocons incolores restent alors à l'état non dissous.
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Ou les sépare par flitratlon et on 4f&pw U t'1.'t neuvtôu sous pre8Si6tt réduite. OU n3.ssaut entité le résidu huileux dans de l'acétone et on envoie dans la solution, en refroidissant, un courant de gaz chlorhydrique (pH 4), ce qui fait cristalliser le chlorhydrate. On le recristallise dans un mélange d'isopropanol
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et d'éther. Il fond à'199-2029C (avec décomposition).
.Le 5-hydi"oxy<*$- jf2'" léthyl-.pipéridyl-(2")J. éthyl ?-dibenzqa.dJcyclohept&/*l,4jaine utilisé comme corps de départ Be prépare de la panière suivante, on recouvre 2,8 g d*un alliage cuivre-magnésium activé (selon Uilman) avec 15 ml de tétra- hydrofuranne et on ajoute 0,4 tal de bromure d'éthylène Dès, que la réaction s'est déclenchée on ajoute goutte à $butte, en 20 In1nutes.
.une solution de 16,2 $ de chlorure de l-méthyl-pipéridy.l*{2)-étiiyle dans 2<y Ni de Âpres avoir chauffé à l'ébullitIon à reflux pendant 2 heures on ajoute, à 50 C, t!ne solution de lQe4 g de d1benoL-.cyclohepta (point de fusion 34-35"C) dans 10 ml de tétrehydrofuranne. On chauffe ensuite encore une fois à l'ébul11t;f,Qn pendant 1 heure. Après quoi .on verse la solution refroidie dans 300 mi d'une solution à 10 de chlorure d'ammonium. On s6pal'e) pâtr filtration les résidas métalliqiues, on extrait le filtrat à trais reprises avec du chloroforme.. on sèche les extraits eéunîs sur carbonate de potassium et on évapore a solution.
On reprend le résidu huileux dans 200 atl dfêther de pétrole, olh élimine par filtration les flocons résineux, on concentre le filtrat et on le refroidit à .209Ce Lorsqu'on lais- se reposer pendant afoet longtemps 1f solution concentrée, le 5- hydroxy-5- {;p -L'j)'-mé th1'1...piPôrid1.. (2 tf}J -é tbYl} -dlbcnzoL a. d....l . cycloheptaL,1.4Jd1ène cristallise. Il fond à 116-H8 C, - EXEMPLE 2....
. 5.. 2''3.''éthylpipéridyl-(2")J-ethyl-dibenzo L.-a.dJc10heptaL-l.4Jd1ène.
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On hydrogène sous la pression normale, avec du platine,
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et de l'hydrogène, une solution de 1 g de 5* |>2*-/¯l|I-iaétiiyl* p1péridyl- {2")...1...thY11dèn6' J ...dibenzo±'a. dJCycloheptaLl.4J 1ène dans 20 ml diacide acétique glacial, Ces que la quantité calculée d$hydrogène a été ,41t,sorbée, on élimine le catalyseur par filtration
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et on évapore la solution sous réduite* On dissout ensuite
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le résidu dans l'eau on alcalinise 19 solution et on l'extrait à
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l'éther. Après séchage de la solution éthérée sur carbonate de po- tassiua et évaporation du solvant, on dissout le résidu dans l'acé- tone,
on acidifie .La solution avec de l'acide chlorhydrique éthéré
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et on ensemence, d'où cristallisation du chlorhydrate ciu 5- j±*¯ 'In¯:é'hyl-p.péridyl--(c"-tiy3. d,benzoa.dcycl.oheptt.l,. diène.
On le recristallise dans l'acétone et dans un mélange d'iso- propanol et d'éther. Il fond à 198-202 c (avec décomposition)
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On obtient le corps de départ, c'est-à-dire le >- 2'- L,lt¯méthyl-p.péridyl-(2')",a%¯éthylidènE -dibènzo/"a,d¯7cyciohepta t-i.4¯7diène, en chauffant à 3'éu,lJ.ition à reflux pendant 1 heure une solution de 5-hydroy- ' .n.nt?1y1-pïpc:x,dyl2,.,%- éthyl î-dibenzo/¯a,d¯7cycloheptd/7*l ¯7tiièi:ie (point de fusion ; hb118 C) dans un mélange 5:2 d'aciae acétique alaclal et d'acide chlorhydrique concentre puis en évaporant sous prssio:
réduite en alcalinisant la solution aqueuse du résidu avec une lessive
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de potasse caustique et en l'extrayant à l'éther L'extrait éthéré séché sur carbonate de potassium est débarrassé du solvant par distillation, et l'huile restante est distillée sous une pression de
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00..nm de mercure, Le composé cherché passe alors à une température du bain d'air de 180-20Q"C.. j X.'LI " 3. - 5- 2' L 1.mét3.yl..pyrxolicyh-l'.')",-êthy, t ' ra.
d,3cyelohep ta,l, 4", f dine, On chauffe à reflux pendant 6 heures, sous bonne agita- tion 10 g de 5-hydroxy-5- f2*-/"l -jiiéthyl-pyrrolidyl-(2 }¯7-éthyli -dlbenzoya.djcyclohepta/"i'47diene (point de fusion s H5-ll7"C) avec 100 ra1 d'acide iodhydrique (d =! 107) décoloré par un peu d'aci- de hypophosphoreux et 10 g de phosphore rouget On aboutît ensuite au mélange refroidi 200 ml d'eau et on sépare le précipité par décan- tation, On délaye ce précipité avec une solution diluer de soude caustique et du chlorure de méthylène Après filtration du phosphore non dissous on sépare la couche de chlorure de méthylène et on ex- trait la phase aqueuse encore trois fois avec du chlorure de méthy- lène.
Après séchage des extraits réunis sur carbonate de potassium et évaporation du solvant on dissout le résidu dans de l'éther.
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Lee flocons non dissous sont séparés pitr filtration et la solution
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est à nouveau évaporée. On dissout la base huileuse restante dans
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..de l'isopropanol, on ajoute à la solution 1,5 g d'acide fuwarique j .et on chauffe, Le',f=r4te neutre, qui cristallise au refroidisse- ment, est recristallise deux fois dans 1''ana¯. Il fond à 166- \16?C (avec.décomposition).
... , ' On prépare le corps de départ en ajoutant une solution de 104 g da dans lu fal de tétrakydrofuranne, à 50-r, G,. â une solution de Grignard obtenue à partir de 1 -4 g de tournures de magnésium activées et 8,9 g de chlorure de dans 1$ mi de trs.izyaaa-, furtnne. Pour achever la réaction on chauffe pendant encore 1 heure 1/2 reflux. On verse ensuite la solution refroidie dans 150 ml d'une solution 4 1Q# de chlorure d'ammonium et on extrait au chloro- ro=e* Après séchage de l'extrait chlorofonaique sur sulfate de
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magnésium et évaporation du solvant on recristallise le résidu dans
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l'acétone on obtient ainsi le S-hydroxy-S- î 2*-/, l -aéthyl- pyrrolidyl (2n)J7'-é>thyll -dibenzoif"a.d¯7cyclohepte/*i 4j7diène sous forinte de fines aiguiller fondant à 7,1.5 .I? .
1.'.-' 5<- |/¯l* aéthyl-pyrrolidyl-O*>-7-3iéthyli -dibcMO /"a.dj?rcyclohepta/"l.4j?rdiêne.
A partir du 5-hydroxy-5- jl*-méthyl-pyrrolidyl-'()J7- ctt. cabanca. 3"crc,oheat,"L..",%dna (point de fusion , .31 on obtient de la mena façon qu*a l'exemple 3# le compose. cherche que l'on transforme direc testent en tu=rate neutre.
On tecriatalilse le sel dyrii? 1-lét4znol. Lorsoulon le chauffe il . brunit lentement à partir de 1?5 C et il fond à 185-188 (avec
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décomposition).
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' On prépare le corps de déport en ajoutant une solution de 13,5 g de .1*wl,ia.ilicycloheptt,"s4:.4q7di"-ne dans 15 ail de tétrahydrofuranne, à 40 O.C# à une solution de Urtgnard obtenue a partir de le7 g ûe tournures de magnésium activées par de l'iode et de 10,7 g de chlorure de dans
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20 ml de tétrahydrofuranne. Après quoi on cheuffe le mélange encore une fois à l'ébullition pendant '2 heures. Le mélange réactionnel refroidi est ensuite versé dans 150 ml d'une solution à 10% de chlorure d'ammonium. On extrait. plusieurs fois à l'éther, on sèche les extraits réunis sur sulfate de sodium et on évapore la solu- @ tion.
On recristallise le résidu dans l'acétone : on obtient
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ainsi le 5-hydroxx-5-1'-méthyl-pyrrolidy3.M(3)"", màhyl J-* dibenzo/¯a.d¯7cvclohepta/"l.4.7diène qui fond à 134-135 C EXh1P{.1:. 5.-- 5- {LP-méthyl-Pipér1dYl...(3J)J-1I1éthYl} -dibenzo /fa. âJ7cyclohepta/""l,4j?diène.
A partir du.. 5-liydroxy 5-i±¯'l*-uiéthyl-pipéi'idyJ-(3*)>-7- méthy3 -dlbenzoj,-'a.dCyG2oheptaL 1.4à3.ène (point de fusion ! 1 l60-l61"C) on obtient, en opérant CO:11ùl9 décrit à l'exemple 4 le composé cherché que l'on transformé directement en son chlorhy- âra'te. literistalllsé dans 1-isopropanol, le chlorhydrate fond..1 169-17noce Il est hygroscopique et il absorbe 0,5 .aole d'eau de cristallisation.
On prépare le corps de départ en ± joutant une solution de
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10,4 g de dibenxoL; a,d""cyalohepta 1..""dihne-5-one dans 10 !1:l de tétrahydrcluranne, à 600C# à une solution de Urignard obtenue à partir de 2,8 g d'un alliage aulvre-inaim4-alum activé et de 148 g de chlorure de l-aéthyl-pipéridyl -3¯inéthle dans 35 ml de t6trahyt1ro", furtaine, puis on chauffe le 4lLnge ract1Qnnt;,l pendant 0.001." t 2 heure: à reflux.
On verse ensuite la solution refroidie dans 300 ml d'une solution à 10,â de chlorure d'nonl1 on agite avec du chlore forme, on sépare les résidus métalliques pur filtration et or ex- trait le fjltrat avec du chloroforme. Apres séchage de l'extrait
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chlorofortaique sur sulfate d4- aaenésiua et corporation du solvant on chJ.arofor.n1<;.ue sur sulfate do;: roat;;nésiUJ.' et v;..orfltion solvant. recristallise durs l'ethanol le 5-hydroxl-5- , 3.a-nti3y:l-piprldy7- {3'>J-méthyl }-d1benzOLedJCYC10hêPtrl'"'le4Jdiènt': brut. Il fond, à 160-1610C* 1<.Xl,'i)LI 6.
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5-(2'âithylalraéfih,y)-aïbanxo,à"aycxoheptra ..' -' .1
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. A partir du chlorhydrate du 5-hydroxy-$-(<2''-diaéthyl- 6winoétbyl) diben2a8 dJcycloheptiX*4j?<îiène (point de fusion 231 -232 C, avec daozpositian, on obtient, en opérant cojuge décrit a l'exemple 3, le compose cherché que l'on transforme directement en son broahydrate. recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther, le sel fond à 192-194'*# (avec décomposition).
On prépare le corps de départ de la manière suivante,,. si une suspension de 4 g d -midure de sodium pulvérisé dens 100 ml 4$ammoni4c liquide on ajoute goutte à goutte d'abord une solution de 5,2 g de N.N- d,,ât3rlacdta.rids dans 9 ol de titrahydrotxr*=eo, puis une solution d.s i4,, de d.b.enxo,,a.d""aya.ahepta..4."d.rse. 5one (point de fusion ! % 34-35oC) dans 0 ml de tetrahydrofurômie.
On agite ensuite pendant 1 heure à la température d'ebullition de l'ammoniac, puis on verse le mélange r84; .6i'11"c. :3 une iiolu'.4 tion de 535 g de chlorure d'axcaonium dans 100 ml d'MMoniac liquide et on évapore 1* asataoniac. On verse le résidu obtenu dans 203 mil d'eau et, au bout de quelque temps, or. sépare par filtra Mon la substance qui a cristallisé. 4e d3.:attyamide de l'acide 5-hydro,ac, ùiberizcz a.d",cyel4hypta,.J,.,dà.ny:1-(â -ac:tique, lorsqu'il a été recristallise dans 106tlianol,, fond à 103-104"C.
Dans une suspension de ,5 d'hydrure de litniua et c;a7: m.u.it:a dans 100 ml de tétrahydrofuranne on introduit, à 0<'10"C, 14,77 a du composé obtenu,. On aite ensuite le mélange réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante, puis 'pendant 1 heure à reflux. Ap"ès quoi on introduit goutte à goutte en refroi** die san t bien, une solution saturée de sulfate de sodium, jusqu'à ce
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qu'un précipité se dépose.
On sépare ce précipité par filiation et
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on le fait bouillir à deux reprises avoc du Itrahxdrofuranna, t7n
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évapore les filtrats mélangés sous pression réduite,, on dissout le
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résidu dans 30 Ml deèthanol et on acidifie la solution avec.de l'acide chlorhydrique éthéré, ce qui fait cristalliser lmmédiatellènt le chlorhydrate du 5 hydroxr.5-(2'àint.thylQ.mino-'zyl-dtbétxo ,"s.d,%ylohepta,'M.4..Îdière. itecristallisé dans l'éthanol, le se:).
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fond à 231-232 c (avec décomposition).
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;Xï iPi.ï. 7.- âEz'¯Pyrroa.dinc-c:tlxyl)-cibvnzo,w.â""cyc3.ahepta 4,7a 1 è n e.
A partir cxu 5-hydroxy-$-(2'-pyryolidino-étttyl)-dibenzo a.dcyclohept°,L 1..,diène (point de fusion : II'7-.1t8.qC) on obtient, de la même manière qu'à l'exemple 3, le composé cherché
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que l'on transforme directement: en chlorhydrate. ueeristallisé dans l'isopropanol le sel fond à 21Q-212 C et il i4beorbe à l'air une 1/2 mole d'eau de cristallisation.
On prépare le corps de départ de la manière suivante t à une suspension de 4 g d'amidure de sodium pulvérisé dans 20 ml
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d'Ócétyl.1yrro11d1ne on ajoute goutte à. goutte, à 5 C, une solution de 10,4 6 de dâ.benzoa. dcyc:Lohept'..ld.ne-5-cnc (point de fusion ; 34-35 C) dans lu ml de itrhYdrot'Uranne. -On agite à 1<.)'C pendant 20 .minutes, on verse ensuite le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau et on reprend dans ,de L'éther la substance qui a
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précipité, .après trois extr:çtans l'eau, la solution éthérée est séchée sous sulfate de magnésium et évaporée.
On triture ensuite le résidu avec de l'hexane, traitement qui provoque la cristallisa-,
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tion du pyrrolidide de l'acide .5-hydroxy-d.benzp,a. dcyclohpta l.l,diényl-(5),-acét.cue. Recristallisé dans L'lsopropanol, ce corps fond à 97-980C. On poursuit comme décrit dans le dernier paragraphe de l'exemple 6, c'est-à-dire que l'on réduit le composé
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obtenu avec l'hydrure de lithium et d'aluminium. Après rooristalli- sation dans l'acétone, le 5-hydroaty-5-(2*-pyrrolidino-éthyl)- d.benzos. dcycloxtepta,l.4"d.ine fond à 7..118 C.
SIMPLE 8.- 5'l'néthyl-pYrrol.yl-(3').,dibenzo'a. djcyclohepta Cl.4Jdtène.
De la même façon qu'ti l'exemple 3 on chauffe à reflux pendant 40 heures 5 de 5-.hydz ,Y-5 r.'-m'ty7.-pyrralidy'1-3',..- dibenzoL a.dJcycloh;.ptaLl.4J,1iqne (poli.t de fusion: i 14-I,49 C)
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. avec 10 ml d'acide iodhydrique et9 g de phosphore rouge.
On pour- suit les opérations -comme indiqua à l'exemple 3.et on transforme la
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base directement en son chlorhydïkte Recristallise dans l'dthanol le sel fond à.260-263 C (avec décomposition) -,Le
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/¯a dJ7cyclohepta/¯l*4j?rdiène utilisa comme corps de départ se ;; prépare de la manière suivante î à une suspension de 4 e d'aatidure '## -de sodium pulvérisé dans 20 1 de :-I11étb1J."P1fro11done...()' on ajoute goutte à goutte, à 9C, une section de M4 de d1benzoCa.V dans 10 vu. de tétrahydroturanne. On agite' à, 10<'C pendant 20 minutes et on verse ensuite le mélange .. réactionnel dans '20? mil d$eau* La substance qui cristallise lor.qu.
. on agite assez longtemps,- est séparée pa? filtration et recriPtall1..... aee <\ans l'etilanol et 1*4cdtato d'éthyle. On obtient un composé mole "## culaîre qui est constitue de 2 moles de ;-bydroxy...S...Cl'-U1éthl1-2'", : OXO-Pyrro11dyl-{3')J...dlJenzoCa,dJCYClobeptaCl.4Jcu.ène et de 1 Noie de dlbentoCa.djcycloheptECi.4,7,d:
tène-5-one et qui fond à
113-114 C
A 5 C on introduit 6,3 g de ce composé dans une suspen- sion de 1,2 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tetra-hydrofur&nnCt Puis on agite pendant 1 heure à la température ambiante, on chauffe ensuite à reflux pendant 1 heure, on refroidit et on ajoute lentement goutte à goutte une. solution saturée de sul- fate .de sodium jusqu'à ce qu'il se dépose un précipité facile à fil- trer. On.sépare ce dernier par filtration et on le fait bouillir à
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trois reprises avec du tétrahydrofuranne. Les extraits réunis sont évapores et le résidu est recristallisé dans l'acétone.
Le composa obtenu fond à 148-149*Ce
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B U S U H E,
La présente invention comprend notamment :
1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérives
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