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BREVET D'INVENTION
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"ProoédtS de fabrication de certain LPhénylth1o-
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alkylène(intér1eur17tétrazole!"
La présente invention concerne l'obtention de nouveaux composes qui possèdent des propriétés théra- peutiques intéressantes comme agents hypocholestéro- lémiques j l'invention concerne spécialement les pro- cédés de fabrication de ces nouveaux composés. Plus particulièrement, l'invention concerne certains
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L.phénylthio-alky1ène(inférieur17tétrazoles et leurs S-oxydea et S-dioxydes ainsi que les sels iion toxiques pharmaceutiquement acceptables de ces derniers.
La présente invention se propose donc de fournir une nouvelle classe de composés présentant une acti-
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'vite hypochlestérolémique, Plus spécialement l'inven- tion vise un procédé de fabrication de ces nouveaux composés thérapeutiques.
L'invention fournit un procédé de fabrication de composés répondant à la formule
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dans laquelle R1,R2 et R' représentent chacun de l'hy- drogène, du chlore, du brome, du fluor, de l'iode, un .radical trifulorométhyle, alkyle(inférieur), alkoxy(in- férieur), alkyl(inférieur)thio, dialkyl(inférieur)ami- no, dialkyl(inférieur)amino-alkoxy(inférieur), nitro, phényle, phénoxy ou benzyle, et dans laquelle Y re- présente un radical alkylène (inférieur) ;
le procédé concerne également l'obtention des S-oxydes et S-dio- xydes et les sels non toxiques pharmaceutiquement ac- ceptables des composés ci-dessus le procédé de l'in- vention comprend la réaction d'un nitrile de formule t
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dans laquelle R1, R2, R3 et Y ont la signification ci-dessus, avec au moins un poids équimolaire d'un nitrure, dans un milieu réactionnel liquide à une tem- pérature supérieure à la température ambiante ; et,
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si on le désire,la réaotion ultérieure du produit obtenu avec un agent oxydant pour former le 9-oxyde ou le S-dioxyde correspondants.
Les nitrures qui cent préférés pou@@ @@@ pisé en oeuvre dans le procédé de l'invention comprennes, par exemple, le nitrure de sodium, d@ potassium, de lithium, d'aluminium, d'ammonium, les nitrures d'am- monium substitués comme par exemple, le nitrure de tétraméthylammonium, le nitrure de morpholinium, le nitrure de pipéridinium et l'acide hydrazoïquo. Si on le désire, on peut ajouter comme oatalyseur un acide de Lewis, comme, par exemple, l'éthérate de trifluoru- re de bore, des chlorure de tétra-alkylammonium, le chlorhydrate d'aniline, du chlorure d'ammonium ou du chlorure de lithium.
Le nitrure peut être ajouté tel quel ou bien il peut être préparé in ait.t,, En particulier, on peut faire appel aux procédés décrits aux Brevets des Etats-Unis d'Amérique N 2,977,372;
3,155.666; 3,123,615, ainsi qu'aux procédés donnés par McManus et ses collaborateurs, J. Org. Chem. , + + 24, 1464 (1959) ; Finnegan et/ses, J. Amer. Chem. collabo- rateurs Soc., 80, 3908-3911 (1958); R.R. Benson, Chem. Rev.,
41, 1 (1947) ; ou par B.H. Rodd, Chemistry of Carbon
Compounds, Vol. IV, pp. 481-486, D. H, Van Nostrand
Co.
Inc., New-York, N.Y., (1957) ou bien décrits dans les documents cités ici pour la préparation des tétra- zoles 5-substitués.
Il est préférable que la durée de la réaction soit d'au moins 12 heures environ. Bien que la tem- pérature de la réaction ne constitue pas un facteur
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primordial, la température préférée est comprise entre environ 80 C. et environ 140 0,
Le milieu réactionnel liquide appliqué dans le pro- cédé de l'invention est de préférence anhydre.
Les mi- lieux liquiees préféras comprennent les éthers mono- , méthyliques, et éthyliques de l'éthylène- et du diéthy-
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lène-glycol, le tétrahydrofuranne,lo'formamider le di- méthylformamide, le diméthylacétamide, le dioxannep 1 la N-méthyl-2-pyrrolidone, l'éthylène glycol, le dié- thylène glycol, le sulfoxyde dedimthyle, la diméthyl- sulfone, les alcanols de 4 à 6 atomes de carbone, comme, par exemple, le n-butanol et le triamide hexaméthyl- phosphorique (également dénommé hexaméthylphosphoramide). les sels non toxiques pharmaceutquement accep- tables des composée obtenus par le procédé de l'inven- tion comprennent les sels métalliques non toxiques comme le sodium, le potassium, le calcium, l'aluminium,et analogues, le sel d'ammonium et les sels d'ammonium sub- stitués comme,
par exemples, les sels d'amibes non toxi-
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ques comme les trialkylaminos, y compris 1 1éthylamine, la procatnep la dibenzylamine, la 11-benzyl-bêta-phêné- thylamine, la 1-éphénamine, la N,N'-dibenzyléthylère- diamine, la déhydroabiéthylamine, la N.Nt-bis-déhydro- abiéthylôthylènediamine, les N-alkyl(inférieur)pipéri- dine, comme par exemple la N-éthylpipéridine, la mor- pholine, la diméthylamine, la méthyleyclohoxylamine, la glycosamine et autres amines qui ont été utilisées pour former des sels avec la bonzylpénicillîne, les sels décomposés de l'invention sont préparés par des pro- cédés classiques décrits dans la littérature chimique,
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L'expression "alkyle(inférieur)" utilisée ici,
couvre les radicaux hydrocarbonés aliphatiquos à chaîne droite et à chaîne ramifiée de 1 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, t-butyle, amyle. 2-éthylhexyle et octylp.
L'expression "alkylène(inférieur)" utilisée ici, couvre les radicaux alkylène à chaîne droite et ra- mifiée de 1 à 8 atomes de carbone comme les radicaux méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, buty- lène, isobutyléne, t-butyléne, amylène, hexylène, 2- éthylhexylène, méthylméthylène et diméthylméthylène,
De même, lorsque l'on utilise le terme "(infé- ; rieur)" dans la présente description pour désigner un autre groupe, comme, par exemple, alkoxy- (inférieur), on entend que la portion alkyle do ce groupe a la même signification que celle donnée ci-dessus pour l'ex- pression alkyle(inférieur).
Les 3-dioxydes des composés de formule I répon- dent à la formule
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dans laquelle R1, R, R et Y ont la signification , donnée ci-dessus et ces composés sont préparés par l'oxydation d'un tétrazole de formule I par un agent oxydant comme le peroxyde d'hydrogène à des tempéra- , tures élevées.
Les S-oxydes des composés de formule I répondent à la formule :
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dans laquelle R1,R2, R3 et Y ont la signification donnée ci-dessus et ces oxydes sont préparés par un procédé analogue à celui indiqué ci-dessus pour la préparation des $-dioxydes sauf que l'oxydation est effectuée sous des conditions plus modérées, c'est-à-dire, à une tem- pérature moins élevée et de préférence à une température voisine de la température ambiante.
Un groupe préféré des composés de l'invention est celui comportant ceux répondant à la formule I ci- dessus dans laquelle R1, R2 et R3 représentent de l'hy- drogène, du chlore, du brome, du fluor, de l'iode, un radical trifluorométhyle, alkyl(inférieur), alkoxy (inférieur) ou nitro.
Les composés obtenus selon l'invention présentent un degré élevé d'activité hypochloestérolémique, les rondant intéressants comme agents hypocholestérolémiques puissants ; lorsqu'on les administre par voie orale ou parentérale, en quantité satisfaisante, ils sont effi- caces pour abaisser le taux de cholestérol dans le sérum sanguin.
Les essais de détermination de l'activité hy ocho- lestérolémique des composée de l'invention ont été effec- tués en les administrant (en suspension dans une solution à 0,5% de carboxyméthylcellulose) à une dose de 400 mg/kg, à des rats, une fois par jour pendant 4 jours. Les rats témoins ont été traités de la même manière avec le même
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volume de dose mais uniquement avec de la oarboxyméthyl- cellulose à 0,5 %, En partant de la fin de la quatrième journée, les rats ont été privés de nourriture, Le cinquième jour, le sérum dos rats traités ot des rats témoins est analysé pour déterminer le taux de choles- térol et on compare ces taux.
Le résultat est exprimé en pourcentago de diminution du taux de cholestérol dans le sérum.
Dans l'essai décrit ci-dessus, un composé préféré obtenu selon l'invention répondant à la formule
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a donné les pourcentages suivants dans le taux de cholestérol à des doses en mg/kg, qui sont exprimées entre parenthèses : 40(400), 28(200), 16(100). Ce com- posé présente un LD50 (oral) de 2.100 mg/kg dans le cas des rats. Ainsi, ce composé est un agent très puis-
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aantfypocho2Qat6xo2.ua.
Les nitrilos de formule II qui sont appliqués comme substances de départ sont des composés qui sont soit disponibles sur le marché (composés ) bien connue soit préparés facilement suivant les procédés clas- siques de la chimie organique précédemment décrits dons la littérature chimique. Par exemple, différents ni- triles ont été décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amériquo N 2.953.567 et par R. Dijkstra et H.J. Baoker, Rec. Trav. Chim.,73, 569 (1954).
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Les nitriles de formule 11 peuvent être comme- dément préparés par l'un des schémas réactionnels sui- vante :
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Dans les formules oi-deoeust al,'R2 , 83 et Y ont la signification précédemment donnée et X est du chlore ou du brome.
Certains des composée obtenus selon l'invention contiennent un atome de carbone asymétrique et se pré-. sentent normalement sous la forme d'un mélange racémique des deux isomères optiquement actifs, les deux isomères sont actifs et les isomères eux-mêmes ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention, Les isomères eux-mêmes sont préparés sous forme pure à partir d'un mélange racémique par résolution au moyen d'une amine optiquement active comme l'amphétamine-D, la déhydroabiéthylamine, la yohimbine, par le procédé utilisé sur d'autres acides, comme par exemple l'acide alpha-phénoxypropionique,
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Les composés obtenue selon l'invention sont aci- des et peuvent être administrés sous leur forme libre ou sous la forme de leurs sels non toxiques. Ils peu- vent être mélangés et présentes sous forme de prépara- tion pharmaceutique en doses unitaires pour l'adminis- tration orale ou parentérale avec des composes organi- ques ou inorganiques, solides ou liquides qui sont des véhicules pharmaceutiquement acceptables. Les composi- tions peuvent être présentées sous forme do comprimés, de granulée,de poudre, de capsules, do suspensions, de solutions et analogues. Ces compositions sont considé- rées comme entrant dans le cadre de l'invention.
Les exemples suivants sont donnés à titre illua-' tratif et nullement limitatif.
EXEMPLES A. PREPARATION DES COMPOSES DE DEPART
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Exem1?le A-l
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Préparation du a1pha-(4-chlorophéYlthiO)iSobutonitrile.
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a, Alpha-(4-chlorophënylthio isobut:vrate d ' ëfhylo
On ajoute de l'hydrure de sodium (dispersion à 58,6 % dans de l'huila minérale, 31,8 g, équivalent à 0,78 mole de NaH à 100 %) par portions tout en agitant,
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à une solution refroidie de p-ch1orothiophénol (107 g, 0,74 mole) dans 300 ml do diméthylformnmide anhydre.
' On retire alors le bain de glace jusqu'à ce que l'hy- drure de sodium ait réagi, On refroidit à nouveau le mé-
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lange réaotionnel et on ajoute, goutte à goutte, de l'alpha-bromoisobutyrate d'éthyle (151,6 g, 0,78 mole) en laissant la température du mélange s'élever jusqu'à 45 C. au cours de l'addition.
On poursuit l'agitation à 40 C.pendant une heure après quoi on verse le mélange dans 600 ml d'eau froide, On filtre le solide, on le sèche et on le fait recristalliser dans de l'éthanol absolu, ce qui donne .144,0 g de produit pur (fondant entre 44 et 47 C).
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b. Acide alph4-chlorophévlthio)isobuyrique On porte au reflux pendant une heure 1/2 une solution d'al.pha-(4-oh.orophériylthio)isobutyrate d'éthyle (122,8 g; 0,475 mole) dans 1250 ml d'éthanol absolu auquel on a ajouté une solution d'hydroxyde de potassium (29,3 g, 0,52 mole) dans 62 ml d'eau.
On chasse l'étha- nol par évaporation sous pression réduite et on dissout le sel de potassium résiduel dans 750 ml d'eau et on l'acidifie au moyen de 55 ml d'acide chlorhydrique concentré, On filtre l'acide précipité, on le lave à l'eau et le sèche par dissolution dans du chloroforme sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant et on obtient 107,4 g de l'acide cristallin blanc (fondant entre 95,5 et 99,5 C.).
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o. ÇPha-(4-chlorophénylthio)isobutyrwùide On porte au reflux pendant une heure une solu- tion d'acide alpha-(4-chlorophénylthio)iaobutyrique (107,4 g, 0,465 mole), de benzène (400 ml) et de chloru- re de thionyle (113 g, 0,949 mole).
On chasse l'excès de chlorure de thionyle et de benzène par évaporation sous pression réduite, ce qui laisse une huile brun
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clair. La, distillation donne le chlorure d'acide (67,1 g) sous forme d'une huile incolore (point d'ébullition 124-133 C/0,25 mm).
On verse le chlorure d'acide (67,1 g, 0,27 mole) tout on agitant, dans 600 ml d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium. On filtra le solide précipité, on le lave à l'eau et le fait cristalliser dans de l'alcool isopropylique. On élimine le chlorure d'ammonium du produit solide résultant en dissolution dans du chloro- forme et on élimine le sel insoluble par filtration.
Après élimination du solvant, on obtient 54,8 g du produit fondant entre 104,5 et 108,5 C. La reoristallisa- tion dans l'alcool isopropylique donne le composé pur (point de fusion 106-109 C). d. Alpha-(4-chlorophénylthio)isobutyronitrile
On chauffe sous vide poussé dans un appareil de distillation, un mélange intime d'alpha-(4-chlorophényl- thio)-isobutyramide (51,1 g , 0,22 mole) et d'un excés de pentoxyde de phosphore.
On distille le produit (37,0 g) sous forme d'une huile jaune pâle ( point d'é- bullition 91-12000./0,2-0,5 mm) qui cristallise au re- froidissement. La rocristallisation dans du "Skollysolve B " (solvant de pétrole bouillant entre 60 et 68 C., essentiellement constitué de n-hexane) donne des aiguilles incolores du produit pur, à savoir l'alpha-(4-chiorophé- nylthio) isobutyronitrile (point de fusion 51,5-53,5 C.).
Analyse Calculé pour C10H10C1NS:C, 56,73 ; H, ,76%
Cl , 16,75 %; N, 6,62 %
Trouvé :C, 56,28 %; H,4,70%;
01, 16,30 % ; N, 6,17 %.
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ExempleA-2
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Préparation du hé lt io étonitrilo
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A une aolution refroidie de thiophénol (30,3 g, 0,275 mole) dans du méthanol (75 ml), on ajoute, par
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portions 4 sodium fraîchement coupé (0,25 g-huile ; 5,7 g), la solution étant bien agitée, Après disso- lution de tout le sodium, on ajoute, goutte à goutte, et tout en agitant, du ohloroaoétonitrile (18,9 g, 0,25 mole). L'addition terminée; on agite le mélange pondant 2 heures à la température ambiante, On sépare par fil-
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tration pér aspiration le chlorure de sodium résultant et on lave à l'éther.
On chasse les solvants (éther, méthanol) dos filtrats réunis en se servant d'une trompe à eau et on distille le résidu sous vide poussé, ce qui donne 31,3 g du produit, à savoir le phénylthio- ' @ aoétonitrile, qui se présente sous la forme d'une huile
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incolorebouillant entre 118 et 123 O,/0,4 mm).
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Exemple A-' réparation du 'P-fluôrbPhénvl%hioac4%onitrile
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On porte au reflux pendant 8 heures 1/2, un mé- lange de p-fluorothiophénol (15 g , 0,117 mole) , de
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chloroacétonitrile (8,83 g, 0,117 mole) et de oarbonate de potassium anhydre (16,15 g. 0,117 mole) dans 50 ml
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d'acétone anhydre. On verse alors le mélange dans 200 ml d'eau contenant 10 g d'hydroxyde de sodium. L'ex- traction à l'éhter, le séchage des extraits (MgSO4) et l'élimination du solvant donnent une huile jaune qui cristallise au repos. Le solide et l'huile récupérés des liqueurs mères sont réunis et mélangés avec 16 g de P205.
On distille le mélange sous vide et on obtient 10,7 g du produit, à savoir le p-fluorophénylthioacéto- nitrile (bouillant entre 84 et 92 C./0,1 mm).
Exemple A-4- Préparation du m-chlorophénylthioacétonitrile
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On porte au reflux pendant heures, un mélange de m-chlorothiophénol (28,9 g, 0,2 mole), do @nloroacéto- nitrile (15,1 g, 0,2 mole) et de carbonate de potassium anhydre (27,6 g, 0,2 mole) dans 60 ml d'acétone anhy- dre. On verse alors le mélange dans 250 ml d'eau con- tenant 12,5g d'hydroxyde de sodium. L'extraction à l'é- ther, le séchage des extraits (MgSO4) et l'élimination du solvant donnent une huile brun clair, qui, après refroidissement, cristallise. On dissout los cristaux dans du chloroforme et on traite la solution au "Skellysolve B" jusqu'à ce que la précipitation soit totale (dans un bain de glace).
On filtre le solide et sèche sous vido poussé, ce qui donne 25,8 g du produit, à savoir le m-chlorophé- nylthioacétonitrile de point de fusion compris entre 50 et 52 C.
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Exemple A-5
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Préparation du alphl- .2 -c-lilorophéulthio) prouionitrile
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On ajoute, par portions, tout en agitant, de l'hydrure de sodium (2,01 g, 49 mmole, d'une dispersion à 58,6% dans l'huile minéralo) une solution refroidie de o-chlorothiophénol (6,5 g , 44,8 mmole) dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, Lorsque le dégagement d'hydro- gène a cessé, on ajoute, goutte à goutte, de l'alpha-bro mopropionitrile (6,0 g, 44,8 mmole), en ne laissant pas la température du mélange réactionnel s'élever au-dessus de 35 C. On agite ensuite à la température ambiante pen- dant 1 heure 3/4, on le vorse dans 200 ml d'une solution à 5% d'hydroxyde de sodium et on extrait trois fois à l'éther.
On lave les extraits éthérés à deux reprises à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On,chas- se 1'éther et on sépare l'huile minérale do l'huile res- tante par dissolution do celle-ci dans l'acétonitrile et extraction au moyen do trois portions de n-pentano. L'é- limination de l'aoétonitrilo par évaporation sous vide et distillation donne une huile brun clair (5,8 g, point d'ébullition 90-95 C., sous 0,125 mm)a. rodistillation donne lo produit,à savoir l'alpha-(2-chlorophénylthio) propionitrile (point d'ébullition 82,5-86 0. sous 0,1 mm).
Anal se :
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Calculé pour C9HgCINS 0, 54,68 Ii, 4,08 % ! C1, 17,94 N, 7,08 S , 16,22 Trouvé s C,54,63 b ; li, 4,28 % f C1, 18,12 % ; ( N, 6,74 %; S 16,21 ..
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Exemple A-6 Préparation du alpha-(4-méthoxyphénylthio)propionitrile
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On ajoute par portions de l'hydrure de sodium (6,75 g, 0,165 mole d'une dispersion à 58,6 dans l'hui- le minérale) à une solution refroidie de p-méthoxythio- phénol (21 g, 0,15 mole) dans 200 ml do diméthylformamida, anhydre. Lorsque le dégagement d'hydrogène a cessé, on ajoute goutte à goutte, du 2-bromopropionitrile (20 g, 0,15 mole), en ne laissant pas la température du mélange réactionnel s'élever au-dessus de 35 C, On agite ensuite le mélange pendant 1 heure 1/2 à la température ambiante et le verse dans 500 ml d'une solution à 5 % d'hydroxyde de sodium.
L'extraction à l'éther, le séchage des ex- traits éthérés sur sulfate de magnésium anhydre et l'éli- mination de l'éther, donnent le produit brut que l'on sépare de l'huile minérale/par dissolution dans l'acé- tonitrile, extraction au pcntane, pour séparer l'huile minérale et évaporation de l'acétonitrile. La distilla- tion donne 22,5 g du produit pur (à savoir l'alpha-(4- méthoxyphénylthio)-propionitrile (point d'ébullition 98-103 C. sous 0,125-0,15 mm).
Analyse : Calculé pour C10H11NOS: C, 62,15 % ; H, 5,74 ;
N, 7,25 %
Trouvé :C, 61,65 % ; H, 5,73 %:
N, 7,36%
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Exemple A-7
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Préparation du m-trifluorométhylph6nylthioecétonitrile
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, On agite à la température de reflux pondant
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3 heures, un mélange de m-trifluoromêthyllhiophenol (24,9g, 0,14 mole), de carbonate de potassium anhydre (19,3 g, 0,14 mole), et de ehloroacéton.trile,(10,6 g, 0,14 mo- le) dans 100 ml d'acétone anhydre. On verse alors le mélange dans 200 ml d'une solution à 5 % d'hydroxyde de sodium, on extrait à l'éther et on lave 4'l'eau les extraits éthérés et les sèche sur'sulfate de sodium anhy- dre.
L'élimination de l'éther et la distillation de l'hui- le restante donne 22,9 g du produit pur à savoir le m-
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trifluorondthylphënylthioacëtonitrile (point d' ebulli- tion 83-86 C. sous 0,03 mm).
Analyse
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Calcule pour C9HF3NS : Ot 49,77 % ! H, 2,78 96 NI 6,45 zoo Trouvé : s C, 49,37 ; it 3,02 ; N, 6,30 % Exemple A-8 Iképroeation du p-nitrophénylthloaoétonitrilo
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On agite et porto au reflux pendant 4 heures 1/2,
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un mélange de p-nitrothiophônol (40,0 g, 0,258 mole), de chloroacetonitrile (19,5 g, 0,258 mole) et de carbonate
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de potassium anhydre (35,6 g, 0,258 mole') dans 100 ml d'acétone anhydre. On verso alors le mélange dans 500 ml d'une solution à 5 % d'hydroxyde de sodium, on extrait à l'éther et on lava à l'eau les extraits éthérés et les sèche sur sulfate de sodium anhydre.
L'élimination de l'éther et la distillation de l'huile résiduelle donne 29,4 g du produit sous la forme d'une huile ambre (point d'ébullition 158-170 C. sous 0,075-0,2 mm). On procède à la purification finale par distillation et deux rccria- tallisations dans un mélange do chloroforme et de "Skellysolvo B", ce qui donne le produit pur, à savoir
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le p-nitrophénylthioaoétonitrilo, sous la forrie d'un solide jaune, de point de fusion compris entre 83,5 et 85,5 C.
Analyse
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Calculé pour C8H6N202S : a G, 49,47 > Ho 3,1I. v N, 14,43 % 8r 1<51 1; Trouve t G, 49,'8 '1c ; H, 3,17 'CI N, 14,54 % !
S, 16,46 %.
B. PREPARATION DES PRODUITS Exemple B-1
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Préporation du 2.. ( p-chlroj)hénYl tl:io) -2- (5' -tÓtrnzolvl) propane
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A un mélange d' f,3.p3a-(4-ohlororl'oiobuty- ronitrile (22,3 g, 0,105 mole) et de nitrure de sodium
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(20,6 g, 0,316 mole), on ajoute une solution do chlo- rure d'aluminium (15,5 g, 0,116 mole) dans 400 ml de
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tdtrahydrofuranno anhydre, On ngite lie mélange et le por- te sous un reflux, énergique pendant 22 heures. Après refroidissement, on ajoute 400 ml d'eau et on chasse
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le ttrahydrourann par évaporation sous pression rédui- te.
On acidifie la suspension aqueuse résiduelle au moyen d'acide chlorhydrique concentre et on extrait trois fois à l'éther. On extrait à leur tour les extraits éthérés trois fois au moyen d'une solution aqueuse saturée de bi- carbonate de sodium. L'acidification dos extraits au bi- carbonate (acide chlorhydrique), l'oxtraotion à l'éthor, le séchage (Na2SO4) et l'élimination de l'éther don- rxent 19,0 g du produit cristallin blano, La recristal- lisation dans la chloroforme donne le produit pur, à
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savoir le 2-(p-chlorophënylthio)-2-(5'-tetrazolyl)pro- pane (point de fusion 180,5-183 C.).
Analyse
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Calcule pour C3H11C,N4 s C, 47,15 % ; zip 4,35 % ;
Cl. 13,92 %: N, 22,00
Trouvé :C,47,20 % ; H, 4,38 % ;
Cl, 14,31%; N, 22,22 %.
Exemple B-2
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Préparation du-(ahénylthiométhyl)tétrfl.zol
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On agite ot on chauffe à 120 C pondant 21 heures
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1/2 un mélange de phénylthioacétonitrile (22,4 g, 0,15 mole),
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de nitrure de sodium'(10,7 g, 0,165 mole) et de chlorure . d'ammonium (8,8 g, 0,165 mole) dans 100 ml de diméthyl- formamide. ..
EMI21.1
On chasse le dïmthylforuiamido sous pression réduite sur un bain de vapeur et on ajoute 250 ml d'eau , distillée au résidu. On acidifie la suspension aqueuse résiduelle au moyen d'acide chlorhydrique concentré., On obtient un précipité huileux que l'on cristallise en- suite.
La cristallisation dans de l'éthanol aqueux donne 23,3 g du produit sous forme de cristaux blancs (point
EMI21.2
de fusion 113-.U500.). La rccristal1isation dans le chloroforme donne le produit, à savoir le 5-(phénylthio- méthyl)tétrazolo (point de fusion 114-11600.), dont les spectres infra-rouges et do résonance magnétique dû noyau correspondent bien à la structure.
Analyse
EMI21.3
Calcula pour sHaN4S : s C, 49,98 ?. ; 3 H, 4,19 %
N, 29,15 % ; S; 16,68 % ;
Trouvé : C, 49,89 %, ; H, 4,26 % ;
N, 29,05 % :S, 16,80 %.
Exemple B-3
EMI21.4
Préparation du 1- -chloro hd lthio -l- 5.ttrazol 1 thanc
EMI21.5
On agite entre 100 et 108 C. pendant 16 heures,!un mélange d'alpha-(4-chlorophénylthio)propionitrile (13,6 g,
EMI21.6
68,8 mmole), de nitrure de sodiim (4,9 .'=j',7 ,-n*7<1, . et de chlorure' w'eznaoniuuy4,4 g, 75,7 mmole) dans 300 ml de diméthylformanido.
On chasse le dimu-thylformanilde
<Desc/Clms Page number 22>
sous pression réduite sur un bain de vapeur et on ajoute 200 ml d'eau distillée au résidu et il se forme un précipité, On acidifie le mélange à l'acide chlorhy- drique concentre, et on sépare le solide par filtration et) le lave à l'eau, On évapore une suspension-solution du solide dans l'éther sous pression réduite, on ajoute du chloroforme et on évapore pour chasser toute eau.
La recristallisation dans l'alcool isopropylique donne 14,06 g du solide (fondant entre 169,5 et 171 C.). La recristallisation dans l'alcool isopropylique donne le
EMI22.1
produit à savoir le 1-(p-chlorophénylthio)-1-(5-tôtra- zolyl)thanc (point de fusion 169-l7Op5OC.), Q# Calculé pour G,HC.1 ce 44t9l % ; i Hr 3,77 % full, 14,73 % ; Nt 23,28 % ; 3,13,32 Trouvé ! 3 C, 45,14 fi Hi 3,89 z Cl, 15,19 9;i N, 23, 47 fi ; Si 13,32 9.
Exemple B-4 Fr6 artion du 2- ( p-bromophénylthio ) -2- ( 5-tétrasolyl ) propane
EMI22.2
On agito à 90 C. pendant 22 heures, un mélange
EMI22.3
dalph,-(4bxomophénylth3oisobutyr4nitr.3.c (23,0 g, 0,09 dole), do nitrure de sodium (6,5 g, 0,1 mole) ut do chlorure d'ammonium (5,35 g, 0,1 mole) dans 100
EMI22.4
ml do diméthylform1ide. On verse le mélange dans 650 ml d'eau froide et on l'acidifie à l'acide sulfu- rique 6N. On filtro le précipité blanc résultant, on le sèche sur P2O5 sous vide, ce qui donne 26,0 g de
<Desc/Clms Page number 23>
tétrazole brut (point do fusion 175-178 C.). La recris- tallisation dans le chloroforme donne le produit, à sa-
EMI23.1
voir le 2-(p-bromophénylthio)-2-(5-tétrazolyl)propanc..
(point de fusion 192,5-194,50C.).
Analyse
EMI23.2
Calculé pour C10--3.l.BrN4S : C, 40,14 % ; H, 3,71 % ;
N, 18,73 % ; Br, 26,71
Trouvé : 0,40,13 % ; H, 3,79 % ; N, 18,84 %;
Br, 26,85 .
Exemple B-5
EMI23.3
Préparation du 5-(P-chlorophénylthiométhyl)tetrazolo
EMI23.4
On chauffe à 100 C. tout @nagitant, pendant 20
EMI23.5
heures, un mélange de p-chlorophénylthioac6toltrile (25,0 g, 0,136 mole) de nitrure do sodium (9,11 g, 0,14 mole) et de chloruro d'ammonium (7,5 g, 0,14 mole)
EMI23.6
dans 125 ml de dirséthylformamide.
On chasse par distil- lation la plus grande partie du difu{thylform3Wido sous vide, et on verso le résidu dans 1000 ml d'eau froide et l'acidifie à l'acide sulfurique 6N, Après refroidis- sement dans un bain de glace, on filtre le tétrazole pré- cipité et on le fait reoristallisor dons un mélange d'é- thanol et d'eau, ce qui donne 25,3 g do produit brut
EMI23.7
(point de fusion 158+159 C*), Une deuxième rucristal- lisation dans un mélange d'éthanol et d'eau donne le @
EMI23.8
produit, à savoir la 5-(p-chlorophénylthiomthyl,)itru- zolo, (point de fusion compris entre 156 et 159 C.).
<Desc/Clms Page number 24>
Analyse Calcule- pour C8H7C1N4S: C, 42,38 % ; H, 3,12 % ; N,24,72 %.
EMI24.1
Trouvé : C, 42,31 % ; H, 3,22% ;
N ,24,71 %.
Exemple B-6
EMI24.2
Préparation du 5-p-méthoM-phdnylthiom6thvl)t6trazole
EMI24.3
On agite entre 100 et 110 C,, pendant 18 heures', un mélange do p-méthoxyphénylthioacétonitrile (18,7 g 0,104 mole), do nitruro de sodium (7,15 g, 0,11 mole) et de chlorure d'ammonium (5,88 g, 0,11 mole) dans 100 ml
EMI24.4
de dimùthy1formamidc. On verse le mélange dans de l'eau ut l'acidifie à l'acide sulfurique 6N. Le tétrazole brut précipite par refroidissement sous la forme d'un solide orange. La recristallisation dansl'alcool isopropyli-
EMI24.5
que (fvue traitement liN q-i tU) donne 18,2 g de ttra2olc (point do fusion 133-135 C).
La recristallisation dans l'nlcool isopropylique donne le produit, à savoir le
EMI24.6
5-(p''nuthoxyphënyl-thiométhyl)tetrazolo (point do fusion 137-141 C.
Annlyse
EMI24.7
Calculé pour CH14N40S : C, 48,63% ; H, 4,54 !
N, 25,21 % Trouvé :C, 49,02 %; H, 4,76 % ; N, 25,19 %.
Exemple B-7
EMI24.8
Pr6pnl"fltion du 5.- o¯chloro hcn 1-thiomth 1 titrazol3
<Desc/Clms Page number 25>
EMI25.1
' On agite et chauffe entre 100 et 110 C. pendant
EMI25.2
22 heures,un mélange de o-chlorophénylthioacdtonitrile (29,3 g, 0,16 mole) de nitrure de sodium (11,4 g, 0,175 mole) et de chlorure d'ammonium (9,4 g, 0,175 mole) dans
EMI25.3
500 ml de diméthy1formamide. On évapore alors le mélange sous pression réduite pour chasser 3c dim1Gthylfor:l1amidù et on dissout le résidu dans 250 ml d'eau et 1'.acidifie à l'acide chlorhydrique concentre.
L'huile résultante cristallise par refroidissement et on fait rccristal- liser le solide dans du chloroforme, ce qui donne 26,0 g du tétrazole fondant entre 103,5 et 105 C. La recris- tallisation dans le chloroforme donno le produit, à
EMI25.4
savoir le 5-(o-chlorophdnylthiomthyl)ttrazole fon- dant entre 104 et 107 C. , Analyse
EMI25.5
Calculé pour C$.ci,CltvT3 : C, 42,39 % ; H, 3,11 ;d 01, 15,64 5b-; N, 24,72 % ; ; S,a°,14, .
Trouvé : Ct42t62 % ; H, 3,28 % ; Cl, 15,86 gaz,
N, 24,57 %; S, 14,03 %.
Exemple B-8 Préparation du 5- (p-fluorophénylthiométhyl)tétrazole
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On agite à 105 C. pendant 11 heures, un mélanee de
<Desc/Clms Page number 26>
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p-fluorophénylthioacétonitrile (ses g, 47,8 mmole), de nitrure de sodium (3,26 g, 50 mmole), et de chlorure d'ammonium (2,68 g, 50 mmole) dans 100 ml de diméthylfor... mamide. On verse le mélange dans l'eau glacée et l'a- cidifie à l'acide sulfurique 6N. Le tétrazole brut pré- cipite sous forme de cristaux blancs et un séchage ul- térieur sous vide sur P2O5 donne 7,7 g du produit brut fon- dant entre 135 et 138 C.
La recristallisation dans le
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chloroforme donne le produit, n savoir le 5-(p-fluorohé nylthiométhyl)tétrazole fondant entre 137,5 et 139 C.
Analyse
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Calculé pour C8H7FN48 : C, 45,70 % ; H, 3,36 5
N, 26,65 %
Trouvé : C, 45,76 % ; H, 3,45 %, N, 26,37 %.
Exemple B-9
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Préparation du 5- ( m-chlorophénylthiométhyl ))tétrazole
EMI26.5
On agite et on chauffe entre 110 et 115 C, pen- dant 18 heures, un mélange de m-chlorophénylthioacé- tonitrile (18,4 g, 0,1 molo), de nitrure de sodium (7,2 g, 0,11 mole) et de chlorure d'ammonium (5,9 g, 0,11 mole) dans 250 ml de diméthylformamide, On éva-
EMI26.6
pore le diméthylforlúamide sous pression réduite et on ajoute 200 ml d'eau au résidu. On acidifie la sus- pension aqueuse résiduelle à l'acide chlorhydrique concentré.
On extrait le mélange à 3 reprises au moyen
<Desc/Clms Page number 27>
d'éther. Un lave à l'eau les extraits reunis, les se- che sur sulfate de sodium anhydre et les évapore sous pression réduite, ce qui donne 19,7 g du produit fondant entre 126 et 128 C, La recristallisation dans l'alcool isopropylique donne le produit, à savoir le 5-(m-chlo-
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rophéiiyithiométhyi)tétrazoie fondant entre 126 et 128 C, Analyse
EMI27.2
Calculé pour C8IC1NS t C, 42,39 % ; H, z fi Cl, 15,64 % ; N, 24,72 ; S, 14,14 fi.
Trouvé s C, 42,74 ie- H, 3,28 % 3 Cl, 15,84 gaz
N, 24,79 % ; S, 14,20% Exemple B-10
EMI27.3
Préparation du 1-¯(o-chlorophènylthio-1-5-tétrazoIXl) éthane
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On agite entre 110 et 115 C. pendant 15 heures,
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un mélange d'alpha-(2-chlorophénylthio)propionitrile (4,18 g, 21,1 mmole), de nitrure de sodium (1,51 g, 23,2 mmole) et de chlorure d'ammonium (1,24 g, 23,2
EMI27.6
mmole) dans 50 ml de diméthy3.forrde. On évapore ensuite le mélange sous pression réduite pour chasser le diméthyl- formamide et on dissout le résidu dans 100 ml d'eau et l'acidifie à l'acide chlorhydrique concentré. On extrait la suspension acide à trois reprises au moyen d'éther.
On lave à l'eau les extraits réunis, les sèche sur sulfate de sodium anhydre et les évapore sous pres-
<Desc/Clms Page number 28>
sion réduite, ce qui donne 4,94 g du tétrazole fondant entre 110 et 113 C, La recristallisation dans un mélange de chloroforme et de tétrachlorure de carbone donne le
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produit, 'à savoir le 1-(o-chlorophénylthio)-1-(5-tétra- zolyl)thane fondant entre 114,5 et 115,5 C, Analyse
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Calculé pour CgH99IN4D : 0, 44,91 % ; H,3,77 ÙÉ N, 23,28 % ; S, 13,32 %.
EMI28.3
Trouvé : C, 45,23 3.;H, 3,97 % ;
N, 23,26 %
S, 13,31 % Exemple B-11
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Préparation du .- -méthox hn lthio -l- tétra2ol 3. éthane
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On agite à 100 C pendant 18 heures, un mélange
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d'alpha-(4-méthoxyphénylthio)propionitrile (3,32 g, 17,2 mmole), de nitrure de sodium (1,23 g, 18,9 mmole) et de chlorure d'ammonium (1,01 g, 18,9 mmole) dans
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50 tril de diméthylfortuamide, On évapore ensuite le mélange sous pression réduite pour chasser le diméthylformamide ot on dissout le résidu dans 150 ml d'eau et l'acidifie à l'acide chlorhydrique concentré. On extrait la suspen- sion acide à trois reprises au moyun d'éther.
On éva- pore les extraits réunis sous pression réduite et l'on obtient 3,9 g du tétrazole brut, La recristallisation dans l'acétate d'6thyle suivie de deux recristallisations supplémentaires dans de l'alcool isopropylique donne le
<Desc/Clms Page number 29>
produit, à savoir le 1-(p-méthoxyphénylthio)-1-(5-
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tétrazo3.y1)éthanQ fondant entre 155 et 1580C.
Analyse Calculé pour CI011.2N40S z, 50,83 % ; 3 H, 5,12 ?. ; N, 23,71 e'. S, 13,57 fi Trouvée C, 50,80%; H, 5,15 ;
N, 24,01 % ; S, 13,50 %.
Exemple B-12
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Préparation du 1- m-ehloro c:>n lth3o -1- 5-ttrazol 1 éthane
EMI29.3
On agite et chauffe à 100 C. pendant 21 heures,
EMI29.4
un mélange d'alpha-(3-chlorophénylthio)propionitrile (14,35 g, 72,6 mmole), de nitrure de sodium (5,19 g, 79,8 mmole) et do chlorure d'ammonium (4,27 g, 79,8 mmole) dans 250 ml de diméthylformamide. On chasse le diméthylformamido par distillation et on met en suspension le résidu dans 250 ml d'eau, et l'acidifie à l'acide chlorhydrique concentré, On extrait le mélange à l'éther, on sèche les extraits éthérés et on en chasse l'éther.
On fait recristallispr le solide brut résultant dans un mélange de chloroforme et de tétrachlorure de carbone, ce qui donne 14,1 g du tétrazole brut (fondant entra
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114,5 et .15,5 C. . D'autres recristallisation-q dons du chloroforme ot dans de l'alcool isopropylique don- nent le produit, . savoir le 1-{m-Lhlorophnylthio)-1- (5-tétra-zolyl)étliane fondant entre 115 et ..6,5 G,
<Desc/Clms Page number 30>
EMI30.1
Analyse '#'.:..'..".."..' Calculé pour 09%01114S t, Ce s 44,1 f ; Hà 3t?? % ' i 4 .11t a 3 , 2 8 j ' i Se 13,32% Trouva :
C, bzz ±1 ; li 3 e 95 i: ; l-,T 23 73 1' j 8, 13 '30 E:."le-.l jozation du 5-C3¯'rif.uoronth;rhéyltliiowéh.1
EMI30.2
On agite et on chauffe à 105 C. pendant 18 heures
EMI30.3
un mélange de m-trifluorométhylphénylthioacétonitrile (19,78 g, 0.09 mole), de nitrure de sodium (6,5 g, 0,10 mole) et de chlorure d'ammonium (5,4 g ,0,1 mole)
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dans 50 ml de diméthylformamides On évapore ensuite le mélange sous pression réduite pour chasser le diméthyl- formamide et on dissout le résidu dans 100 ml d'eau et l'acidifie à l'acide chlorhydrique concentré. On ex- trait à 3 reprises à l'éther,
la suspension acide. On réu- nit les extraits et on les extrait aux-mêmes à deux re- prises au moyen d'une solution aqueuse saturée de bicar- bonate de sodium. On acidifie les extraits réunis au moyen d'acide chlorhydrique concentré et on les extrait deux fois au chloroforme. On lave les extraits chlorofor- miques réunis en utilisant de l'eau et on sèche sur sul- fate de sodium anhydre puis évapore sous pression rédui- te, ce qui donne une huile visqueuse brune.
La recris- tallisation dans un mélange do benzène et de "Skellysol- ve B" donne 14,3 g du produit.Une deuxième recristal- lisation dans du benzène donne le produit, à savoir le
EMI30.5
5-(3-trifluorométhylphényl+,hiométhyl)tètrazole fondant entre 96,5et 98,5 C.
<Desc/Clms Page number 31>
Analyse
EMI31.1
Calcu1ú pom, C9îI7i'N4 : t Oô 41,54 ., : H, 2,71 /0, N, 21,µµ bzz Trouvé : C, 41,65 ; Hui 2p86 o ;
N, 21,49 % Exemple B-14
EMI31.2
Prél2aration du ?-J p.-ni troPhénXl thiométhvl )tétrBZo1e
EMI31.3
On agite et on chauffe entre 100 et 120 C. pen- dant 18 heures, un mélange de p-nitrophénylthioacéto- nitrile (25,0 g, 0,129 mole), de nitrure de sodium (9,2g, 0,142 mole) et de chlorure d'ammonium (7,6 g, 0,142 mole)
EMI31.4
dans 200 ml de diméfhylformamide, On évapore ensuite le mélange sous pression réduite pour chasser le dim6thyl- formamide et on met en suspension le résidu dans 250 ml d'eau et l'acidifie à l'acide chlorhydrique concentré.
On extrait à trois reprises à l'éther la suspension acide. On réunit les extraits et les lavc à deux re- prises à l'eau, les sèche sur sulfate de sodium anhydre et les évapore sous pression réduite pour obtenir
EMI31.5
22, 2 g de solide brun. La recristaliisation (avec d.. coloration) dnns do l'acétate d'éthyle et deux autres re- cristallisations dans do l'alcool isopropylique, donnent
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le produit, à savoir le 5-(p-nitrophônylihiométhyl)- tétrazole fondant entre 151 et 153 C.
Analyse
EMI31.7
Calculé pour C8Jf5028 : Op 40,50 ; H, 2,97 % ; us 29,52 % ; 8, 13,52 Trouvé s 0, 40,89 ; H, 3,20 ri
N, 29,67 % ; S, 13,23%.
<Desc/Clms Page number 32>
Exemple B-15
EMI32.1
PrÔparation du 5.. îhlorobenènesulon l.zaCtl 1 tétrczoe
EMI32.2
EMI32.3
A une suspension de 5-(p-chlorophenylthiomethyl) tétrazole (5,0 g, 22 mmole) dans 50 ml d'acide acétique glacial. , on ajoute 7,48 g (66/mmole) d'une solution de peroxyde d'hydrogène à 30 % et on chauffe le mélange sur un bain de 'vapeur pendant 2 heures. On refroidit alors le mélange et le verse dans 200 ml d'eau.
On filtre le précipite blanc et le sèche, ce qui donne 3,6 g de pro- duit brut, La recristallisation dans l'alcool isopropy-
EMI32.4
lique donne l.e produit, à savoir le 5-(p-chlorobenzéne- -ul-Ponolm6thyl)t6trazole fondant entre 213,5 oet 215,5 C, Analyse : Calculé pour CH 701N402S 1 Ce 37,14 ; lit 2,73 :
N, 21,66 %; S, 12,39 %
EMI32.5
Trouvé : 0, 37,63 5; i N, 2189 5b N, 21,67 ip i s 12,55 fi.
' E¯xemple B-16 Pr: rrnion du 5-(D-ehlorobenzénesulfinvlmôthyl)tôtrazol<
EMI32.6
EMI32.7
A une suspension de 5-(p-chlorophnylthiométhyl) t6trazolçA5,0 g, 22 mmole) dans 50 ml d'acide sodt3suo glacial, on ajoute 7,48 g,(66 mmolo) d'une solution do
<Desc/Clms Page number 33>
peroxyde d'hydrogène à 30 % et on mélange à la tempéra- ture ambiante pondant 2 heures. On verse ensuite le mélan- ge dans 200 ml d'eau.
On filtre le précipité, et le sèche,
EMI33.1
ce qui donne le produit, à savoir, le 5-(p..chlorobexizèno- suifinylméthyl)tétrazole, Exemple B-17 Préparation du 5-(3-chlorophnylthiométhyl)tétrazole de sodium On dissout dans 300 ml d'éthanol à 95 % du
EMI33.2
5-(3-chlorOIQnylthiom6thyl)tétrazolo (30,0 g, 0,1323 -mole). On ajuste le pH de la solution à 7 en utilisant une solution aqueuse à 6 % de NaOH et on évapore la solution sous pression réduite. Après avoir élimine l'éthanol et l'eau, on ajoute deux fois du benzène et on le chasse sous pression réduite. On sèche le résidu sous vide pendant 17 heures, ce qui donne 32,8 g du
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produit, à savoir le 5-3-chiorophénylthionéthyl) tétrazole de sodium.
Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre purement explicatif et nullement limitatif et que toute modification utile pourra y être apportée sans sortir do son cadre.