CH620913A5

CH620913A5 -

Info

Publication number: CH620913A5
Application number: CH386577A
Authority: CH
Inventors: Bernard Falconnet; Henri Pinhas
Original assignee: Serdex
Priority date: 1976-04-07
Filing date: 1977-03-28
Publication date: 1980-12-31
Also published as: GB1546238A; BE853298A; FR2347358B1; FR2347358A1; US4127661A; CA1085847A; DE2714561A1; ES458044A1; JPS52131591A; NL7703824A

Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la pipérazine.

Les composés préparés selon l'invention sont des composés de formule générale

(IV)

(nx>

I Y Z

rK V

r N-cH-c-nc

Wl 5

(I)

<v3

45 dans laquelle les substituants Rt représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical alcoyle en Ci à C6, un radical hydroxyalcoyle en Ci à C6, un radical alcoxy en Q à C6, un radical alcoyl 50 (en Ci-C6) carbonyle ou un radical cycloalcoyl (en C3-C7) carbonyle ou bien deux de ces substituants forment, avec le noyau benzénique sur lequel ils sont fixés, un autre noyau benzénique;

R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en ci-c6;

55 les substituants R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en Ci-C6;

les substituants R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical alcoyle en Ci-C6 ou un radical 60 alcoxy en Ci-C6;

R5 représente un radical alcoyle en Ci à C6 ou un radical de formule on fait ensuite réagir le composé de formule V avec du chlorure de thionyle, obtenant ainsi un composé de formule

620 913

4

dans laquelle

R6 a une signification identique à celle donnée pour Ri ;

X représente un atome d'oxygène ou de soufre;

n est un nombre entier de 1 à 3 ;

Z est un atome d'hydrogène, et

Y est un radical hydroxy en Ct à C6, ou bien Y et Z pris ensemble représentent un atome d'oxygène, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.

Une classe avantageuse de composés de formule I est celle des composés de formule la

(cii?)n-çi(-n

V

r n-ch-c-r.

N 'A

|CH-(v3

(la)

dans laquelle les substituants Rx représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle en Ct à C6, un radical hydroxyalcoyle en Ci à C6, un radical alcoxy en Cj à C6, un radical alcoyl (en Ci-C6) carbonyle ou bien deux de ces substituants forment, avec le noyau benzénique sur lequel ils sont fixés, un noyau benzénique;

R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en Ci -Cg,

R4 représente un atome d'hydrogène, un radical trifluorométhyle ou un radical alcoxy en Ci-Cô;

R5 représente un radical alcoyle en Ci à C6 ou un radical phényle;

X représente un atome d'oxygène ou de soufre;

n est un nombre entier de 1 à 3 ;

Z est l'hydrogène, et

Y est un radical hydroxy ou Y et Z pris ensemble représentent un atome d'oxygène.

Les sels d'addition peuvent être notamment ceux formés avec les acides chlorhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, maléique, acétique, fumarique, lactique, citrique.

Selon l'invention, les composés de formule I sont préparés par le procédé défini dans l'une des revendications 1,4 ou 7.

Les composés de formule III peuvent être obtenus de manière classique par action d'un dérivé de formule

(IX)

X—(CH2)n-CH -A ïU

dans laquelle A représente un halogène ou un groupe méthane-sulfonate, sur une pipérazine de formule

0*3)2

(X)

H-N,

î"

w

N-H

La réaction de la cétone a-bromée II sur les dérivés de pipérazine III ou IV peut être effectuée dans un solvant tel que le benzène, un alcool ou une cétone. On opère de préférence à la température de reflux du solvant en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un carbonate alcalin.

La réduction des composés cétoniques en alcools peut être effectuée selon les méthodes classiques, par exemple avec BH4K dans le méthanol anhydre ou par hydrogénation catalytique en présence de platine.

La réaction des composés de formule V avec le chlorure de thionyle peut être effectuée selon les méthodes habituelles.

La réaction des composés de formule VI avec les phénols en présence d'une base peut être effectuée notamment dans l'eau et/ou 5 un alcool, de préférence à la température de reflux du solvant.

Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule I.

Exemple 1 :

a) Préparation de la bromo-1 phényl-1 acétone

A 1 mol de phénylacétone dissoute dans 800 cm3 de benzène sec, on ajoute, goutte à goutte sous agitation pendant 1 h et à température ambiante, 1 mol de brome. En quelques minutes, le 15 milieu, coloré au départ, vire au jaune pâle. L'addition terminée, la phase organique est lavée à l'eau glacée jusqu'à pH neutre, puis séchée sur sulfate de sodium; enfin, on chasse le benzène au bain-marie sous vide. On obtient une huile verte que l'on peut distiller. Eb: 125°C/0,2 mm Hg.

20 En fait, on utilise la solution benzénique après séchage pour poursuivre la synthèse.

b) Préparation de la (N-$-hydroxyéthylpipérazino)-l phényl-1 acétone

25 A une solution de 1 mol de bromo-1 phényl-1 acétone dans 800 cm3 de benzène sec, on ajoute 1 mol de carbonate de potassium anhydre et 1 mol de N-P-hydroxyéthylpipérazine. On porte au reflux sous agitation pendant 20 h. Après refroidissement, la phase benzénique est lavée à l'eau jusqu'à pH neutre, puis concentrée 30 sous vide. On obtient une huile marron qui est reprise par du chlorure de méthylène que l'on extrait par de l'eau acidifiée par HCl. La phase aqueuse est concentrée sous vide au bain-marie et l'on obtient un précipité qui est repris par de l'éthanol à ébullition, auquel on ajoute de l'eau jusqu'à dissolution totale. Par refroidisse-35 ment, on obtient des cristaux blancs (dichlorhydrate) qui, après essorage et séchage sous vide, fondant à 240° C.

c) Préparation de la (N-$-chloroéthylpipérazino)-l phényl-1 acétone

.40

A 1 mol de (N-P-hydroxyéthylpipérazino)-l phényl-1 acétone dissoute dans 21 de chlorure de méthylène, on ajoute à 0°C et goutte à goutte sous agitation 2 mol de chlorure de thionyle. L'addition terminée, on laisse à température ambiante pendant 4S 24 h. On verse le milieu réactionnel sur de la glace et l'on ajoute 3 mol de soude. On lave la phase organique à l'eau jusqu'à pH neutre. On sèche sur sulfate de sodium et, après évaporation du solvant, on obtient une huile visqueuse marron qui est utilisée brute pour la suite de la synthèse.

50

d) Préparation de la [N-(phénoxy-2 éthyl-1) pipérazino]-l phényl-1 acétone

Après avoir dissout 1 mol de phénol et 1 mol de soude dans 1,51 d'eau, on ajoute 1 mol de (N-p-chloroéthylpipérazino)-l 55 phénylacétone dissoute dans 300 cm3 d'éthanol et l'on porte à reflux sous une violente agitation pendant 24 h. Après refroidissement, on extrait le milieu réactionnel par du chlorure de méthylène que l'on lave deux fois à l'eau sodée N/10, puis à l'eau, jusqu'à pH neutre. On évapore le solvant et l'on obtient une huile visqueuse qui 60 est reprise par de l'eau chlorhydrique et de l'éther éthylique. On lave la phase aqueuse deux fois avec de l'éther éthylique et l'on concentre la phase aqueuse. On obtient un précipité qui est repris par de l'éthanol à ébullition auquel on ajoute de l'eau jusqu'à complète dissolution. Par refroidissement, on obtient des cristaux 65 blancs (dichlorhydrate) qui, essorés et séchés sous vide, fondent à 137-140° C.

RMN : conforme.

5

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Exemple 2 :

Préparation du [N-(phénoxy-2 éthyl-l)-pipérazino]-l phényl-1 propanol-2

A 1 mol de (N-phénoxy-2 éthylpipérazino)-l phényl-1 acétone dissoute dans 11 de méthanol anhydre, on ajoute sous agitation à 0° C 1 mol de BH4K par petites fractions. L'addition terminée ( 1 h), on laisse 24 h à température ambiante sous agitation. On chasse le méthanol sous vide au bain-marie et l'on reprend par du chlorure de méthylène que l'on lave à l'eau jusqu'à pH neutre. Par concentration, on obtient des cristaux blancs qui fondent à 100° C. RMN: conforme.

On dissout le produit dans de l'éthanol absolu auquel on ajoute sous agitation de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH acide. On obtient des cristaux blancs (dichlorhydrate) qui fondent à 197-200° C. RMN : conforme.

Exemple 3 :

a) (Méthyl-2 phénoxy-l)-2 bromo-1 éthane

Dans 500 ml d'eau, on ajoute 1 mol d'o-crésol, 1 mol de soude et 4 mol de dibromo-1,2 éthane. On porte à reflux et sous une violente agitation pendant 24 h. Après refroidissement, on décante la phase organique que l'on lave ensuite avec une solution de soude à 5%, puis à l'eau jusqu'à pH neutre. On sèche sur sulfate de sodium et l'on distille. Eb: 120°G/15 mm Hg.

b) N-[{méthyl-2 phénoxy-l)-2 éthyl-l~\-pipérazine

Dans 1000 ml de méthyléthylcétone, on mélange 1 mol de (méthyl-2 phénoxy-l)-2 bromo-1 éthane, 1 mol d'iodure de sodium et 4 mol de pipérazine anhydre. On porte au reflux sous agitation pendant 20 h. On chasse le solvant sous vide. Le résidu est repris par de l'eau et on ajoute 1 mol de soude. On extrait la phase aqueuse à l'éther. On lave la phase organique à l'eau. On chasse le solvant et l'on distille l'huile obtenue. Eb: 180°C/15 mm Hg.

c) Dichlorhydrate de [N-{{méthyl-2-phénoxy-l}-2 éthyl-l}-pipéra-zino~\-l phényl-1 butanone-2

A 1 mol de N-(méthyl-2 phénoxy-l)-2 éthylpipérazine dissoute dans 1000 ml de méthyléthylcétone, on ajoute 2 mol de carbonate de sodium anhydre et 1 mol de bromo-1 phényl-1 butanone-2. On porte à reflux sous agitation pendant 5 h. On évapore le solvant sous vide au bain-marie et l'on reprend le résidu à l'eau. On extrait la phase aqueuse par du chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau jusqu'à pH neutre, et l'on ajoute de l'eau chlorhydrique sous agitation. Par décantation, on obtient une phase huileuse intermédiaire entre le chlorure de méthylène et l'eau chlorhydrique. Cette phase huileuse, après séparation, est reprise par de l'acétone chaude et par refroidissement; on obtient des cristaux qui, après recristallisation dans de l'alcool éthylique à 95°, donnent des cristaux blancs qui fondent à 187-190°C. RMN: conforme.

Exemple 4 :

Dichlorhydrate de [N-{(méthyl-2 phénoxy-l)-2-éthyl-l }-pipérazino~]-l phényl-1 butanol-2

A 1 mol de [N-{(méthyl-2 phénoxy-l)-2 éthyl-l}-pipérazino]-l phényl-1 butanone-2 dissoute dans 1000 ml de méthanol, on ajoute par petites fractions et à 0°C, 1 mol de BH4K en agitant. On laisse sous agitation et à température ambiante pendant 24 h. On chasse le méthanol sous vide au bain-marie et l'on reprend le résidu par de l'eau et de l'éther éthylique. On lave la phase organique à l'eau jusqu'à pH neutre, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. On obtient un précipité blanc qui, repris par de l'éthanol auquel on ajoute de l'éther chlorhydrique, donne des cristaux blancs qui, après séchage, fondent à 247-250° C.

Exemple 5 :

a) Phénoxy-1 propanol-2

A 1 mol de phénoxyacétone dissoute dans 500 ml de méthanol, on ajoute par petites fractions et à 0°C, 1 mol de BH4K. On laisse sous agitation et à température ambiante pendant 24 h. On chasse le méthanol au bain-marie sous vide, on reprend le résidu à l'eau et à l'éther. On lave la phase organique à l'eau jusqu'à pH neutre, on sèche et on distille l'huile résiduelle après avoir chassé le solvant. Eb: 139°C/20 mm Hg.

b) Méthanesulfonate de phénoxy-1 propyle-2

A 1 mol de phénoxy-1 propanol-2 dissoute dans 500 ml de Pyridine, on ajoute en agitant 1 mol de méthanesulfochlorure à une vitesse telle que la température du milieu réactionnel atteigne 40 à 50° C. Quand l'addition est terminée, on bouche hermétiquement et on laisse 48 h à température ambiante. On verse le milieu réactionnel sur de la glace. On extrait la phase aqueuse par du chlorure de méthylène. On lave la phase organique par de l'acide sulfurique dilué, puis on lave à l'eau jusqu'à pH neutre. On sèche sur sulfate de sodium et on cencentre. On obtient une huile qui cristallise. On reprend à l'éther sous agitation et on essore le précipité blanc. F°=58°C.

c) N-(phénoxy-l propyl-2) pipérazine

Dans 1000 ml de méthyléthylcétone, on mélange 1 mol de méthanesulfonate de phénoxy-1 propyle-2,4 mol de pipérazine anhydre et 2 mol de carbonate de potassium. On porte au reflux sous agitation pendant 45 h. On chasse le solvant sous vide et on reprend le résidu à l'eau et à l'éther. On retraite la phase éthérée à l'eau chlorhydrique et on évapore la phase aqueuse. L'huile obtenue est reprise par un minimum d'eau. On y ajoute 30 g de soude et on extrait à l'éther deux fois. On chasse l'éther et on distille l'huile résiduelle. Eb: 104-105°C/0,1 mm Hg.

RMN : conforme.

d) Dichlorhydrate de \N-(phénoxy-l propyl-2) pipérazino]-!

phényl-1 acétone

A 1 mole de n-(phénoxy-l propyl-2) pipérazine dissoute dans 1000 ml de méthyléthylcétone, on ajoute 2 mol de carbonate de potassium sec et 1 mol de bromo-1 phényl-1 acétone. On porte au reflux sous agitation pendant 5 h. On évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu à l'eau que l'on extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau jusqu'à pH neutre. On extrait la phase organique à l'eau chlorhydrique que l'on concentre ensuite sous vide au bain-marie. L'huile obtenue est reprise par de l'alcool éthylique à 95° C à ébullition et on obtient des cristaux blancs par refroidissement.

F°= 177-180° C.

RMN : conforme.

Exemple 6:

Dichlorhydrate de [N-(phénoxy-l propyl-2) pipérazino]-!

phényl-1 propanol-2

A 1 mol de [N-(phénoxy-l propyl-2) pipérazino]-l phényl-1 acétone dissoute dans 1000 ml de méthanol, on ajoute à 0°C et par petites fractions 1 mol de BH4K. On laisse sous agitation et à température ambiante pendant 24 h. On chasse le méthanol sous vide et on reprend le résidu à l'éther et à l'eau. On lave l'éther à l'eau jusqu'à pH neutre. On évapore l'éther. Le précipité blanc obtenu est repris par de l'éthanol auquel on ajoute de l'éther chlorhydrique. Les cristaux blancs obtenus après recristallisation dans l'éthanol fondent à 237-240° C.

Exemple 7:

a) Phénoxy-3 chloro-1 propane

Un mélange de 1 mol de phénol, 1 mol de soude et 2 mol de bromo-3 chloro-1 propane dans 1000 ml d'eau et 250 ml d'alcool éthylique est porté à reflux sous agitation pendant 20 h. Après refroidissement, on ajoute 30 g de soude au milieu réactionnel et on extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau jusqu'à pH neutre. On sèche sur sulfate de sodium, on concentre au

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

bain-marie sous vide et on distille l'huile résiduelle. Eb: 118-120°C/15 mm Hg.

b) N-(phénoxy-3 propyl-1) pipérazine

Dans 1000 ml de méthyléthylcétone, on mélange 1 mol de phénoxy-3 chloro-1 propane, 1 mol d'iodure de sodium et 4 mol de pipérazine anhydre. On porte à reflux sous agitation pendant 24 h. On chasse le solvant sous vide au bain-marie et on verse le résidu dans l'eau. On extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène. On lave à l'eau deux fois. On chasse le solvant et on distille l'huile résiduelle. Eb: 115°C/0,05 mm Hg.

c) Dichlorhydrate de \N-(phénoxy-3 propyl-1) pipérazino~\-l phényl-1 acétone

Dans 1000 ml de méthyléthylcétone, on mélange 1 mol de N-(phénoxy-3 propyl-l)pipérazine, 2 mol de carbonate de potassium sec et 1 mol de bromo-1 phényl-1 acétone. On porte à reflux sous agitation pendant 5 h. On chasse le solvant et on reprend le résidu à l'eau que l'on extrait au chlorure de méthylène. On lave à l'eau la phase organique jusqu'à pH neutre et on extrait par de l'eau chlorhydrique. On lave la phase aqueuse par du chlorure de méthylène et on la concentre sous vide. On obtient un produit solide qui, recristallisé dans l'éthanol à 95° C, donne, après essorage et séchage des cristaux. F°= 177-180°C.

RMN: conforme.

Exemple 8:

Dichlorhydrate de \_N-(phénoxy-3 propyl-1) pipérazino]-l phényl-1 propanol-2

A 1 mol de [N-(phénoxy-3 propyl-1) pipérazino]-l phényl-1 acétone dissoute dans 500 ml de méthanol, on ajoute à 0°C par petites fractions 1 mol de BH4K. On laisse ensuite sous agitation à température ambiante pendant 24 h. On chasse le solvant sous vide, on reprend le résidu à l'eau et .à l'éther. On lave la phase organique à l'eau jusqu'à pH neutre et on évapore le solvant. Le solide obtenu est dissout dans de l'éthanol auquel on ajoute de l'éther chlorhydrique. Le précipité obtenu est recristallisé dans l'éthanol.

P=177-180° C.

RMN : conforme.

Exemple 9:

a) Phénylthio-3 chloro-1 propane

Un mélange de 1 mol de thiophénol, 1 mol de soude et 2 mol de bromo-3 chloro-1 propane dans 1000 ml d'eau et 250 ml d'éthanol est porté à reflux sous agitation pendant 20 h. Après refroidissement, on ajoute 30 g de soude au milieu réactionnel, puis on extrait par du chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau jusqu'à pH neutre. On sèche sur sulfate de sodium, on concentre et on distille. Eb: 165°C/15 mm Hg.

m

RMN: conforme.

b) N-(phénylthio-3 propyl-1) pipérazine

Dans 1000 ml de méthyléthylcétone, on mélange 1 mol de phénylthio-3 chloro-1 propane, 1 mol d'iodure de sodium et 4 mol de pipérazine anhydre. On porte à reflux sous agitation pendant 24 h. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu à l'eau et à l'éther. On lave l'éther à l'eau, on sèche puis concentre. Le résidu est distillé sous vide. Eb: 140°C/0,05 mm Hg.

RMN : conforme.

20

c) Dichlorhydrate de [N-{phénylthio-3 propyl-1) pipérazino~\-l phényl-1 pentanone-2

Dans 1000 ml de méthyléthylcétone, on mélange 1 mol de N-(phénylthio-3 propyl-1) pipérazine, 2 mol de carbonate de potassium sec, 1 mol de bromo-1 phényl-1 pentanone-2. On porte à reflux sous agitation pendant 5 h. On chasse le solvant et on reprend le résidu à l'eau et on extrait par du chlorure de méthylène. On lave à l'eau, puis on extrait à l'eau chlorhydrique que l'on concentre sous vide. L'huile résiduelle est recristallisée dans un mélange hydroalcoolique qui donne des cristaux blancs. F°=207-210°C.

Exemple 10:

Dichlorhydrate de [N-(phénylthio-3 propyl-1) pipérazino]-l phényl-1 pentanol-2 35 II est obtenu par réduction par BH4K dans les mêmes conditions que l'exemple 8, à partir du composé de l'exemple 9. F°=252-255° C.

On a rassemblé dans le tableau les caractéristiques de dichlor-40 hydrates de composés de formule I des exemples 1 à 10, ainsi que celles d'autres dichlorhydrates préparés de manière analogue.

Tableau 1

Ex.

Ri

Rz

R3

r4

Rs x

y

z n

f (°c)

1

h

H

h h

ch3

0

o

1

137-140

2

h h

ch3

0

oh

h

1

197-200

3

2-ch3

h h

h c2h5

0

o

1

187-190

4

2-CH3

h h

h c2h5

0

oh

h

1

247-250

5

h ch3

h h

ch3

0

o

1

177-180

6

h ch3

h h

ch3

0

oh

h

1

237-240

7

h h

ch3

0

o

2

177-180

8

h h

ch3

0

oh

h

2

177-180

9

h h

C3H7

s

o

2

207-210

10

h h

c3h7

s oh

h

2

252-255

11

h h

ch3

0

CH3COO

h

1

157-160

12

4-CH3O

h h

h ch3

0

o

1

192-195

13

h h

c6h5

0

o

1

197-200

14

h h

c6h5

0

oh

h

1

182-185

15

h h

h

3—cf3

ch3

0

o

1

137-140

16

h h

h

3-CF3

ch3

0

oh

h

1

152-155

17

3-CH3O

h h

h ch3

0

o

1

187-190

18

2—Cl h

h h

ch3

0

o

1

227-230

19

4—Cl h

h h

ch3

0

o

1

227-230

20

4-CH3CO

h h

h ch3

0

o

232-235

21

3-CH3CO

h h

h ch3

0

o

1

207-210

7

Tableau (suite)

620 913

Ex. Rt R2 R3 R4 Rs X Y Z n F(°C)

22

4-Cl h

h h

ch3

0

oh

h

1

237-240

23

3,4—Benzo h

h h

ch3

0

o

1

227-230

24

4-ch3

h h

h ch3

0

o

1

217-220

25

2-CH3

h h

h ch3

0

o

187-190

26

2-CH3

h h

h ch3

0

oh

h

1

267-270

27

3-CH3O

h h

h ch3

0

oh

h

1

237-240

28

3,4-Benzo h

h h

ch3

0

oh

h

1

227-230

29

2—Cl h

h h

c6h5

0

o

1

247-250

30

4-CH3

h h

h ch3

0

oh

h

1

227-230

31

3-c2h4oh h

h h

ch3

0

oh

h

1

197-200

32

2—Cl h

h h

c6h5

0

oh

h

1

262-265

33

h h

h ch3o ch3

0

o

1

247-250

34

2-CH3

h h

h c6h5

0

o

1

217-220

35

3,4,5-(ch30)3

h h

h c6h5

0

o

1

232-235

36

2,6-(ch3)2

h h

h c6h5

0

o

1

237-240

37

2,6—(ch3)2

h h

h ch3

0

o

217-220

38

h h

ch3-ch2

0

o

1

177-180

39

3,4,5-(ch30)3

h h

h c6h5

0

oh

h

247-250

40

h h

h

4—ch30

ch3

0

oh

h

247-250

41

2-CH3

h h

h c6h5

0

oh

h

1

242-245

42

2,6—(ch3)2

h h

h c6h5

0

oh

h

1

257-260

43

2,6—(ch3)2

h h

h c2h5

0

oh

h

1

267-270

44

h h

ch3

s

o

1

157-160

45

2,6—(ch3)2

h h

h c2h5

0

o

1

227-230

46

2,6-(ch3)2

h h

h ch3

0

oh

h

1

252-255

47

h h

c2h5

0

oh

h

1

267-270

48

3,4,5-(ch30)3

h h

h ch3

0

o

1

177-180

49

h h

ch3

s oh

h

1

227-230

50

h h

c6h5

0

o

237-240

51

h h

c6h5

0

oh

h

257-260

52

4-Cl h

h h

ch3

s

o

1

227-230

53

h h

c6h5

s

o

1

247-250

54

4-Cl h

h h

c2h5

s

o

1

207-210

55

h h

ch3

s

o

1

177-180

56

4-Cl h

h h

c6h5

s

o

1

227-230

57

h h

c2h5

s

o

1

197-200

58

4-Cl h

h h

c2h5

s oh

h

1

247-250

59

h h

ch3

s oh

h

1

242-245

60

h h

c6h5

s oh

h

1

242-245

61

4-Cl h

h h

c6h5

s oh

h

1

257-260

62

4-Cl h

h h

ch3

s oh

h

1

247-250

63

h h

c2h5

s oh

h

1

227-230

64

h h

c3h7

0

o

1

167-170

65

h h

c3h7

0

oh

h

1

197-200

66

2—ch3

h h

h c3h7

0

o

2

207-210

67

2—ch3

h h

h c2h5

0

o

2

222-225

68

2-CH3

h h

h c2h5

0

oh

h

2

237-240

69

2-CH3

h h

h c3h7

0

oh

h

2

247-250

70

h h

c3h7

0

o

2

217-220

Les composés de formule i et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables possèdent des propriétés vaso-dilatatrices et peuvent être utilisés en thérapeutique notamment pour la régulation du système cardiovasculaire, en particulier comme vasodilatateurs périphériques.

On donnera ci-après des résultats des études pharmacologiques et toxicologiques mettant en évidence ces propriétés.

I. Action vasodilatatrice

1.1. Matériel et méthode

L'essai a porté sur le chien anesthésié au pentobarbital (35 mg/kg/IV) placé sous respiration artificielle et perfusé au pentobarbital (5 mg/kg/h).

La pression artérielle carotidienne a été enregistrée par l'intermédiaire d'une capsule électromanométrique connectée à l'artère carotide. A partir de cette mesure ont été calculées pression artérielle moyenne, pression systolique, pression diastolique et pression 60 différentielle.

Le débit fémoral a été enregistré à partir d'un capteur électromagnétique placé autour de l'artère fémorale. A partir de ces paramètres, on a calculé la résistance périphérique locale.

65

1.2. Résultats

Les composés de formule i ont été administrés par voie veineuse à la dose de 5 mg/kg et à raison de deux essais par produit.

620 913

8

Ils ont tous montré, avec plus ou moins d'intensité et de durée d'action, une activité vasodilatatrice périphérique.

Parmi ces composés, les composés des exemples 1,2 et 4 se sont révélés particulièrement intéressants. Des résultats plus détaillés sur ces composés seront donnés ci-après.

II. Action des composés des exemples 1,2 et 4 2.1. Action périphérique

Les composés ont tous montré une activité vasodilatatrice

Les trois composés ont tous montré une activité vasodilatatrice semblable, relativement intense et durable à la dose de 2,5 mg/kg.

Produits

Débit fémoral

Résistance périphérique locale

Exemple 4

>30% 1 h

\ 30% à 30'

Exemple 1

>25% 1 h

\ 20% à 30'

Exemple 2

> 100% injec.

\ 15% à 30'

>15% 30'

On observe une diminution fugace de la pression artérielle à l'injection; la résistance périphérique locale diminue avec une augmentation simultanée du débit fémoral pendant au moins 30 mn.

2.2. Etude sur le système nerveux autonome

Sur chiens anesthésiés (pentobarbital 35 mg/kg/IV), biva-gotomisés et non vagotomisés, l'action des composés (2,5 mg/kg/IV) a été étudiée vis-à-vis des effets tensionnels de l'occlusion des carotides, de la stimulation du bout central ou périphérique du vague, de l'acétylcholine, de la noradrénaline, adrénaline et isoprénaline.

Les trois composés manifestent une activité adrénolytique importante inhibant de plus de '50% les effets hypertenseurs de la noradrénaline et de l'adrénaline.

2.3. Etude de l'activité spasmolytique

Sur organe isolé, l'action des composés a été étudiée vis-à-vis des contractions cholinergiques et au BaCl2 sur duodénum de rat et contractions histaminiques sur iléon de cobaye. Les trois composés ont une action spasmolytique non spécifique musculotrope et neuro-trope pour des doses comprises entre 10"7 et 10"6 M.

2.4. Toxicité aiguë

io La toxicité aiguë a été étudiée par voie orale chez des rats mâles Sprague Dawley mis à jeûn la veille de l'essai et répartis en lots homogènes de dix animaux chacun.

Les animaux reçoivent une administration unique des produits à tester et sont gardés en surveillance pendant 14 j.

15 Les DL5o sont calculées au bout de 14 j au seuil de probabilité p=0,05, selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon.

Composés

DL50 mg/kg

20

Exemple 4

700 (600-800)

Exemple 1

800 (500-1200)

Exemple 2

250 (150-400)

25 La présente invention a donc également pour objet des compositions thérapeutiques contenant à titre de principe actif un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, notamment en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.

30 Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être administrées à l'homme notamment par voie orale ou parentérale.

Ces compositions peuvent être notamment sous forme de gélules, comprimés ou de solutions injectables.

Ces compositions peuvent contenir notamment de 1 à 60% de 35 principe actif selon le mode d'administration.

La dose journalière chez l'adulte peut être de 50 à 2000 mg de principe actif.

R

Claims

620 913

2

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de composés de formule générale

(Hj)2

I Y z r~\ v

-X- (CIi2 )n-ÇH-N^ ^-çn-c-B,

(I)

1 l-K

(n„>

vj dans laquelle les substituants Ri représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluoro-méthyle, un radical alcoyle en Ci à C6, un radical hydroxyalcoyle en Ci à C6, un radical alcoxy en Ci à C6, un radical alcoyl (en Ci-C6) carbonyle ou un radical cycloalcoyl (en C3-C7) carbonyle ou bien deux de ces substituants forment, avec le noyau benzénique sur lequel ils sont fixés, un autre noyau benzénique;

R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en ci-c6;

les substituants R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en Ci-C6;

les substituants R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluoro-méthyle, un radical alcoyle en Ci-C6 ou un radical alcoxy en Ci-CÔ;

R5 représente un radical alcoyle en Ci à Cç ou un radical de formule dans laquelle les substituants Rx représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluoro-méthyle, un radical alcoyle en Ct à C6, un radical hydroxyalcoyle en Ci à C6, un radical alcoxy en Ci à C6, un radical alcoyl (en Ci-C6) carbonyle ou un radical cycloalcoyl (en C3-C7) carbonyle ou bien deux de ces substituants forment, avec le noyau benzénique sur lequel ils sont fixés, un autre noyau benzénique;

R2 représente un atome d'hydipgène ou un radical alcoyle en ci-c6;

les substituants R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en Ci-C6;

les substituants R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluoro-méthyle, un radical alcoyle en Ci-C6 ou un radical alcoxy en Ci-C®;

R5 représente un radical alcoyle en Ci à C6 ou un radical de formule dans laquelle

R6 a une signification identique à celle donnée pour Rx ;

X représente un atome d'oxygène ou de soufre;

n est un nombre entier de 1 à 3;

Y et Z pris ensemble représentent un atome d'oxygène, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir une cétone a-bromée de formule dans laquelle

R6 a une signification identique à celle donnée pour Ri ; X représente un atome d'oxygène ou de soufre;

n est un nombre entier de 1 à 3;

Z est un atome d'hydrogène, et

Y est un radical hydroxy, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir une cétone a-bromée de formule

(II)

35

dans laquelle R4 et R5 ont la signification donnée ci-dessus, avec 40 un dérivé de pipérazine de formule

(II)

v,-®""

(m)

dans laquelle R4 et R5 ont la signification donnée ci-dessus, avec un dérivé de pipérazine de formule

/Ka

Ja>~

(ch=)„-ch-n w

(III)

dans laquelle Rlt R2, R3 et n ont les significations données ci-dessus obtenant ainsi un composé de formule I.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de la cétone a-bromée de formule II sur un dérivé de pipérazine de formule III dans un solvant choisi parmi le benzène, un alcool et une cétone.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on opère à la température de reflux du solvant en présence d'un accepteur d'acide.
4. Procédé de préparation de composés de formule générale dans laquelle Ri, R2, R3 et n ont les significations données ci-dessus, obtenant ainsi un composé de formule I dans laquelle Y et Z représentent ensemble un atome d'oxygène, et l'on réduit le composé 50 cétonique ainsi obtenu en l'alcool correspondant, c'est-à-dire en le composé correspondant de formule I dans laquelle Z est un atome d'hydrogène et Y un radical hydroxy.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de la cétone a-bromée de formule II sur un dérivé de pipérazine de formule III dans un solvant choisi parmi le benzène, un alcool et une cétone.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on opère à la température de reflux du solvant en présence d'un

60 accepteur d'acide.
7. Procédé de préparation de composés de formule générale

(CHP)„-ÇH-N

Y Z

V

H-cn-c-n.

I U-CII-C-Rc

N—

(CH-<v3

(i)

(n3)2

^OVx-(CH2)n-a>-N

i y z

/A V

(I)

N-CÎI-C-R-

\_7i 5

0-

(n„)3

3

620 913

dans laquelle les substituants Rx représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluoro-méthyle, un radical alcoyle en Q à C6, un radical hydroxyalcoyle en Ci à Cô, un radical alcoxy en Ci à C6, un radical alcoyl (en Ci-Cß) carbonyle ou un radical cycloalcoyl (en C3-C7) carbonyle ou bien deux de ces substituants forment, avec le noyau benzénique sur lequel ils sont fixés, un autre noyau benzénique,

R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en ci-c6;

les substituants R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en Ci-C6;

les substituants R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluoro-méthyle, un radical alcoyle en Ci-C6 ou un radical alcoxy en ci-c6;

R5 représente un radical alcoyle en Ci à C6 ou un radical de formule

C1-(CH2) -ÇH-N,

I

R,

(vi)

-ÇH-C-R,

CH— (r4);

dans laquelle

R6 a une signification identique à celle donnée pour Ri ;

X représente un atome d'oxygène ou de soufre;

n est un nombre entier de 1 à 3;

Y et Z pris ensemble représentent un atome d'oxygène, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir une cétone a-bromée de formule

(^)2

HO-(CHU)-CK-

v 2 m y y

R,

dans laquelle R2, R3 et n ont les significations données ci-dessus obtenant ainsi un composé de formule

(V)

m

H0-(CH2)n-<j!H-N N-CH-C-R5

Ro \—/a.

O—f—

et l'on fait réagir en présence d'une base le composé de formule VI avec un phénol ou un thiophénol de formule

(V

(VII)

XH

30

obtenant ainsi un composé de formule I.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de la cétone a-bromée de formule II sur un dérivé de pipérazine de formule IV dans un solvant choisi parmi le benzène, un alcool et une cétone.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on opère à la température de reflux du solvant en présence d'un accepteur d'acide.

CH-C0-Rc CT

1 5

Br dans laquelle R4 et R5 ont la signification donnée ci-dessus, avec un dérivé de pipérazine de formule

35