CH680440A5 - - Google Patents

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CH680440A5
CH680440A5 CH3344/89A CH334489A CH680440A5 CH 680440 A5 CH680440 A5 CH 680440A5 CH 3344/89 A CH3344/89 A CH 3344/89A CH 334489 A CH334489 A CH 334489A CH 680440 A5 CH680440 A5 CH 680440A5
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CH
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butynyl
cyclohexyl
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CH3344/89A
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Inventor
Kiyoshi Kimura
Masahiro Kise
Iwao Morita
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
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Description

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CH 680 440 A5
Description
L'invention concerne des dérivés de la butynylamine représentés par la formule générale (I) suivante et leurs sels pharmacologiquement acceptables qui présentent des actions anticholinergiques et antagonistes du calcium, et sont donc utilisables comme remèdes contre la pollakiurie.
dans laquelle R1 et R2 sont des groupes cycloalkyle, phényle ou 2-thiényle identiques ou différents, R3 et R4 sont un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle identiques ou différents, ou forment ensemble un groupe cycloalkyle conjointement avec l'atome de carbone adjacent; R5 et R6 sont un atome de carbone ou un groupe alkyle identiques ou différents, ou forment ensemble un groupe amino cyclique conjointement avec l'atome d'azote adjacent; et A désigne O ou NR où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, à l'exclusion du cas où R3 et R4 sont tous deux des atomes d'hydrogène, A est O, et au moins l'un ou l'autre des symboles R1 et R2 est un groupe phényle.
Seul la flavoxate a généralement été utilisé comme remède pour la pollakiurie et d'autres vessies hyperactives ainsi que divers types d'incontinences urinaires, et très peu de médicaments sont utilisés dans ce domaine. Seules la térodiline et Poxybutynine ont été récemment mises sur le marché à la suite du flavoxate. Parmi celles-ci, l'oxybutynine est proche des composés de l'invention par sa structure, mais elle présente des effets secondaires tels que la soif en raison de son action anticholînergique trop puissante, constituant un sérieux obstacle au traitement médical.
La demanderesse a effectué des études pour trouver des composés qui présentent de meilleures actions que les remèdes classiques pour la pollakiurie et qui soient exempts des défauts mentionnés ci-des-sus..
L'invention a pour objet la structure chimique des composés répondant à la formule générale (I). Il s'agit de composés nouveaux, qui ne sont pas apparus dans la littérature jusqu'à présent, et qui présentent d'excellents effets thérapeutiques avec une faible toxicité, comme il est décrit ci-dessous.
Un article publié dans ACTA PHARM SUECICA. vol. 6. pages 349-358 f1969i décrit (tableau I, composés IVa, IVc et IVd) des composés ayant la formule générale (I) spécifiée ci-dessus.
Plus précisément, il s'agit de composés correspondant au cas où, dans la formule (I), A désigne O, R1 et R2 sont des groupes phényle, R3 et R4 sont un atome d'hydrogène et R5, R6 sont des groupes éthyle ou forment ensemble un groupe amino cyclique (de formule telle qu'indiquée par les composés IVc et IVd du tableau I de cet article) avec l'atome d'azote adjacent.
De tels composés sont exclus de la portée de la présente demande.
On expliquera ci-dessous les composés de l'invention d'une manière plus détaillée.
Dans la formule générale (I), le groupe cycloalkyle représenté par R1 et R2 doit, de préférence, être un groupe en Cs à Ot, tel que les groupes cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.
Le groupe alkyle représenté par R3 et R4 doit de préférence être un groupe alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4 tel que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle. Lorsque R3 et R4 forment ensemble un cycle cycloalkyle conjointement avec l'atome de carbone adjacent, ce cycle doit de préférence être un cycle à 5 ou 6 maillons.
Le groupe alkyle représenté par R5 et R6 doit de préférence être un groupe alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4 tel qu'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle et tert-butyle. R5 et R6 peuvent former conjointement avec l'atome d'azote adjacent un groupe amino cyclique qui peut si on le désire contenir un atome d'oxygène, de soufre et d'azote comme élément du cycle. Comme exemples de ce groupe amino cyclique, on peut citer les groupes pyrrolidino, pipéridino, pipérazino, mor-pholino, thiomorpholino et homopipérazino. Ces groupes amino cyclique peuvent aussi avoir un radical alcoxyphényle comme groupe substituant, ce radical alcoxy étant de préférence un radical en Ci à C4 comme les radicaux méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy et tert-but-oxy.
Les sels des composés de l'invention comprennent des sels avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, sulfurique, nitrique et phosphorique, et ceux avec des acides organiques tels que les acides oxalique, tartrique, maléique et benzènesulfonique.
Les composés de l'invention peuvent se préparer par exemple par les procédés suivants.
(I)
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Procédé A
1 7 _3 -5
R' coar ? /
\ + Ra0-C-C5C-CH2-N » (I)
^ \ >4
R- OH R R
(II) (HD
(où R1 à R6 et A sont tels que définis ci-dessus; R7 est un groupe alkyle inférieur; et R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe aicanoyle inférieur).
Les composés répondant à la formule (I) peuvent se préparer par une réaction entre un ester ou un amide répondant à la formule (II) et un composé 2-butyne répondant à la formule (III) par le procédé connu.
Par exemple, la réaction est effectuée dans un solvant inerte, en présence d'un catalyseur basique (par exemple les alcoolates de potassium ou de sodium), tout en éliminant l'acide formé du système réac-tionnel par un tube de déshydratation. Lorsque R7 est un groupe méthyle, en particulier, l'utilisation de tamis moléculaires pour adsorber sélectivement le méthanol formé donne un rendement élevé en composé
(I). Comme milieu réactionnel, on peut utiliser n'importe quel solvant communément utilisé dans ce type de réaction, tel que des hydrocarbures (par exemple le benzène, le toluène, le n-pentane, le n-hexane et l'éther de pétrole), des éthers (par exemple l'éther diéthylique anhydre, le tétrahydrofurane, l'éther iso-propylique, le dioxane, le diméthoxyéthane, le diéthylèneglycol et l'éther diméthylique), et des solvants aprotiques (par exemple l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide et le sulfolane). La température de réaction est dans l'intervalle de 50 à 200°C, de préférence de 90 à 120°C. La quantité de composé (Ili) à utiliser est une proportion de 1 à 2 molaire de préférence de 1 à 1,2 molaire par rapport au poids du composé
(II).
Un rendement élevé en composé (I) peut également être obtenu en utilisant un catalyseur acide (par exemple les acides sulfurique et p-toluènesulfonique), si le composé (III) est utilisé en fort excès, ou si un ester méthylique est utilisé comme composé (II) pour éliminer efficacement le méthanol de bas point d'ébullition ainsi formé.
Procédé B (réaction de Grianardi
R3 R6
R1-CO-CO-A-C-C=C-CH~-N + R2MgX ou R2Li (I)
i ^ i
4 5
R R
(IV) (V) (VI)
(où A et R1 à R6 sont tels que définis ci-dessus).
Les composés (I) peuvent se préparer par réaction d'un composé (IV) avec un réactif de Grignard (V) ou un composé du lithium (VI). La réaction est effectuée dans un solvant inerte, à une température dans l'intervalle de -78 à 100°C, de préférence de -20 à 50°C. Le milieu réactionnel préféré est un solvant éthéré, tel que l'éther diéthylique anhydre, le tétrahydrofurane, l'éther isopropylique, le dioxane, le diméthoxyéthane, le diéthylèneglycol et l'éther diméthylique, mais un hydrocarbure (par exemple le benzène, le toluène, le n-pentane, le n-hexane et l'éther de pétrole) ou une amine (dans certains cas) peuvent également être utilisés comme solvant. La réaction est généralement effectuée en dissolvant 1,0 à 0,8 équivalent d'un composé (IV) dans un faible volume de solvant et en ajoutant un réactif de Grignard ou un composé du lithium à cette solution.
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Procédé C (réaction de Mannichi
R3
1 1
R CO-A-C-ChCH '
R" XOE
o4
R3-nh Ì6
(I)
(VIII}
(VII)
(où A et R1 à R6 sont tels que définis ci-dessus).
Les composés (I) peuvent également se préparer par une réaction de Mannich à partir d'un composé (VII) et d'une amine secondaire (VIII), qui est effectuée en présence d'un aldéhyde dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction ou sans utiliser aucun solvant. Comme milieu réactionnel, on peut utiliser n'importe quel solvant communément utilisé dans ce type de réaction, tel que des alcools (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol et le butanol), des éthers (par exemple le tétrahydrofurane et le dioxane), des solvants aprotiques (par exemple l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, le sulfoxyde de diméthyle et le sulfolane), l'eau et des mélanges de ceux-ci. Comme aldéhyde, on peut utiliser n'importe quels composés présentant une action équivalente au formaldéhyde dans la réaction de Mannich, tels que le para-formaldéhyde, ie formol, le méthylal, Péthylal, le pipéridinométhylphtalimide et l'hexaméthylènetétramine. Les quantités appropriées d'aldéhyde et d'amine secondaire à utiliser sont une proportion 1 à 10 molaire par rapport au poids du composé (VII). L'amine secondaire peut également être utilisée sous la forme d'un sel.
Une quantité catalytique (proportion 0,01 à 0,1 molaire) de chlorure de zinc ou d'un sel de cuivre (par exemple le chlorure et l'acétate cuivreux) peut être ajoutée au système réactionnel pour accélérer la réaction. La réaction doit normalement être effectuée à une température dans l'intervalle de 0 à 100°C. Le temps de réaction approprié peut varier avec les types de réactifs et l'aldéhyde utilisé, ia température de réaction et d'autres facteurs, mais il est normalement dans l'intervalle de 20 minutes à 40 heures.
Procédé D
R3
"1 - C
R COA-Ò-CZC-CH X + HNR } (I)
1 4 2 16
R R°
R2 OH (IX) (VIII)
où A et R1 à R6 sont tels que définis ci-dessus, X étant un halogène.
Un composé de formule (IX) est amené à réagir avec un amine de formule (VIII) pour obtenir le composé (I) selon la présente invention. La réaction est effectuée habituellement à une température entre -20°C et +100°C dans un solvant qui est inerte à la réaction. Quant au solvant, on peut utiliser un solvant habituellement utilisé pour de telles réactions, comme par exemple des éthers (p.ex. tétrahydrofurane, dioxane, éther diéthylique, etc.) ou des hydrocarbures aromatiques (p.ex. benzène et toluène). La quantité en amine (Vili) excède habituellement largement celle du composé (IX), de préférence 5-10 fois en concentration en moles).
Les matières de départ représentées par les formules (III), (IV) et (VII) comprennent des composés nouveaux qui peuvent être préparés par les procédés connus [J. Org. Chem., 27, 2905 (1962); J. Am. Chem. Soc., 21. 3722 (1949); J. Med. Chem., 13,1249 (1970); Acta. Pharm. Suecica, 6, 349 (1969); B.P. 1 051 723; US-A 3 202 655] ou conformément aux procédés décrits dans les Exemples de Référence donnés ci-après.
Les composés (I) recherchés ainsi formés peuvent être isolés et purifiés sous ia forme de la base libre ou d'un sel d'addition aux acides par des techniques connues telles que concentration, ajustement du pH, extraction, cristallisation, distillation fractionnée et Chromatographie.
Les composés de l'invention lorsqu'ils sont utilisés comme médicament, sont administrés à des malades tels quels ou sous la forme d'une composition médicale dans laquelle l'ingrédient actif est contenu dans une proportion de 0,1 à 99,5%, de préférence de 0,5 à 90%, en même temps qu'un support pharmaceuti-quement acceptable qui est non toxique et inactif.
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Comme support, on peut utiliser au moins un membre du groupe des diluants solides, semi-solides ou liquides, des charges et des autres additifs communément utilisés pour la préparation pharmaceutique. La composition médicale ainsi préparée doit de préférence être administrée en dose unitaire, et peut être administrée par administration orale, tissulaire, locale (par exemple sous-cutanée) ou rectale sous une forme d'administration appropriée. Parmi ces types d'administration, on préfère l'administration orale.
La dose appropriée pour le traitement de la pollakiurie doit être déterminée cas par cas compte-tenu des conditions du malade (par exemple âge et poids corporel), de la voie d'administration, de la nature et de la gravité de la maladie et d'autres facteurs, mais elle est normalement dans l'intervalle de 1 à 100 mg/jour, de préférence de 1 à 10 mg/jour, chez l'homme. Dans certains cas, cependant, une quantité inférieure à la limite inférieure ci-dessus suffira, ou bien une quantité supérieure à la limite supérieure doit être administrée. En outre, la quantité quotidienne peut également être subdivisée en 2 à 3 doses.
(EXEMPLES^
Les Exemples de Référence, Exemples et Exemple d'Essai suivants sont donnés à titre d'illustration supplémentaire de l'invention.
EXEMPLE DE REFERENCE 1
(a,a-(2,2'-dithiényl)glycolate de méthyle)
On ajoute goutte à goutte sous un courant d'azote un réactif de Grignard préparé à partir de 0,73 g de magnésium et de 4,9 g de 2-bromothiophène dans du tétrahydrofurane (THF) anhydre, de la manière habituelle, à une solution de 4,25 g d'a-oxo-2-thiophène-acétate de méthyle dans du THF anhydre, en refroidissant à ia glace, et on poursuit l'agitation pendant deux heures en refroidissant à l'eau. On ajoute ensuite en refroidissant à la giace une solution de 1,5 g de chlorure d'ammonium dans 15 ml d'eau. On recueille la couche organique séparée, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on ia concentre sous pression réduite, ce qui laisse des cristaux du composé recherché. La recristallisation dans un mélange de n-hexane et d'éther diéthylique donne 3,5 g de cristaux purs.
F = 92-93°
EXEMPLE DE REFERENCE 2
(a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 1,1-diméthyl-2-propynyle)
On ajoute goutte à goutte, sous un courant d'azote, un réactif de Grignard préparé à partir de 3,38 g de magnésium et de 2,27 g de bromure de cyclohexyle dans du THF anhydre, de la manière habituelle, à une solution de benzoylformiate de 1,1-diméthyl-2-propynyle dans du THF anhydre, en refroidissant à la glace, et on poursuit l'agitation pendant 18 heures en refroidissant à l'eau. On ajoute alors une solution de 7,5 g de chlorure d'amomnium dans 30 ml d'eau, en refroidissant à la glace. On recueille la couche organique qui se sépare, on ia lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu huileux par Chromatographie sur une colonne de gel de silice (Wako Gel C-200; mélange 1:15 d'acétate d'éthyle et de n-hexane), ce qui donne 17,6 g du composé recherché sous la forme d'une huile.
IR (film, cm-1): 3500,3300,2920,2110,1725,1120 Les composés suivants ont été obtenus de la même manière que ci-dessus, a-cyclopentyl-a-phénylglycolate de 1,1-diméthyl-2-propynyle IR (film, cm-1): 3500, 2950,1725,1250,1130, 695
<x-phényl-a-(2-thiényl)glycolate de 1,1-diméthyl-2-propynyle IR (film, cm-1): 3480,1730,1255,1125, 695
oc,<x-diphénylglycolate de 1,1-diméthyl-2-propynyle IR (film, cm-1): 3500, 3295, 2110,1725,1125
a-cyclohexyl-a-(2-thiényl)glycolate de 1-méthyl-2-propynyle IR (film, cm-"): 3500,3300,2940,2110,1725 <x-cyclopentyl-a-(2-thiényl)glycolate de 1 -méthyl-2-propynyle Composition élémentaire (C15H18O3S.I/IOH2O):
calculé (%) C 64,30 H 6,54 trouvé (%) C 64,03 H 6,63
a-cyclohexyl-a-(2-thiényl)glycolate de 1,1-diméthyl-2-propynyle IR (film, cm-1): 3500, 3300, 2910, 2100,1725,1120 a-cyclopentyl-cx-(2-thiényl)glycolate de 1,1-diméthyl-2-propynyle IR (film, cm-1): 3500,3300, 2950, 2110,1725,1125 a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 1-éthynyl-1-cyclopentyle a-cyclopentyl-a-phénylglycolate de 1 -éthynyl-1 -cyclopentyle a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 1-éthynyl-1-cyclohexyle
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a-cyclopentyl-a-phénylglycolate de 1-éthynyl-1-cyclohexyle a-phényl-oc-(2-thiényl)glycolate de 1-éthynyl-1-cyclopentyle a-phényl-a-(2-thiényI)glycolate de 1-éthynyl-1-cyclohexyle N-(2-propynyl)-2-hydroxy-2,2-(2,2'-diéthienyl-acétamide F = 128,0°C
N-(2-propynyl)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-(2-thiény!) acétamide IR (film, cm-1): 3390, 3300, 2300,1665,1515 N-(2-propynyl)-2-cyclohexyi-2-hydroxy-2-(2-thiényl) acétamide F = 134-135°C.
N-(2-propynyI)-2-cyclohexyI-2-hydroxy-2-phénylacétamide F = 142,5-143°C
EXEMPLE DE REFERENCE 3
a-oxo-2-thiophénacétate de 4-diéthylamino-1-méthyl-2-butynyle
A une solution de 4,3 g d'acide a-oxo-2-thiophéneacétique dans du dichlorométhane, on ajoute 0,5 ml de Pyridine, puis on ajoute goutte à goutte 6,75 g de chlorure de thionyle en refroidissant à ia glace. On chauffe le mélange sous reflux pendant 7 heures et on le concentre sous pression réduite, on ajoute de l'éther diéthilique au résidu, on sépare par filtration les matières insolubles et on concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute goutte à goutte la substance huileuse ainsi obtenue (4,1 g) à une solution éthéré de 4,5 g de 5-diéthylamino-3-pentyn-2-ol en refroidissant à la glace, et on agite le mélange pendant 18 heures en refroidissant à l'eau, puis on I'aicaiinise avec une solution aqueuse de carbonate de potassium. On recueille la couche éthérée qui se sépare, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu huileux par Chromatographie sur une colonne de gel de silice (Wako Gel C-200 ; acétate d'éthyle), ce qui donne 2,48 g du composé recherché sous la forme d'une huile.
IR (film, cm-1): 1735,1665,1410,1195.
Le composé suivant a été préparé de la même manière que ci-dessus:
a-oxo-2-thiophéneacétate de 4-diéthylamino-2-butynyle IR (film, cm-1): 1735,1660,1410,1185
EXEMPLE DE REFERENCE 4
(N-(4-diéthylamino-2-butynyl)benzoylformamide)
Du N-(2-propynyl)benzoylformamide (0,36 g), du paraformaldéhyde à 80% (90 mg) et de la diéthyl-amine (162 mg) sont ajoutés à du dioxane anhydre, on ajoute en outre 4 mg de chlorure cuivreux et on chauffe le mélange à 70 à 80°C pendant 1,5 heure en agitant. Après refroidissement à la température ambiante, on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique à 5%. On recueille la couche aqueuse qui se sépare et on la lave avec de l'éther diéthylique, on ajoute une solution aqueuse à 5% de soude caustique en refroidissant à la giace pour rendre la solution faiblement alcaline et on extrait la solution alcaline avec de l'éther diéthylique. On lave l'extrait éthéré avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu huileux ainsi obtenu par Chromatographie sur une colonne de gel de silice (Wako Gel C-200; chloroforme), ce qui donne 0,39 g du composé recherché.
IR: 3300,1690,1665,1215
EXEMPLE DE REFERENCE 5
(a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 4-bromo-1,1-diméthyl-2-butynyle
A une solution de 9,5 g d'a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 4-diéthylamino-1,1-diméthyl-2-butynyle dans de l'éther diéthylique, on ajoute goutte à goutte une solution éthérée de 3,2 g de bromure de cyanogène, et on agite le mélange pendant 1 heure en refroidissant à la glace, puis pendant 18 heures en refroidissant à l'eau. On ajoute au mélange réactionnel de l'acide chlorhydrique 2N (14 ml) en refroidissant à la glace, on recueille la couche éthérée qui se sépare, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous pression réduite. Le résidu est purifié par Chromatographie sur colonne de gel de silice (Wako Gel C-200; mélange 1:15 d'acétate d'éthyle et de n-hexane), ce qui donne 6,0 g du composé recherché sous la forme d'une huile incolore.
IR (film, cm-1): 3500,2920,1725,1270,1250,1235,1120
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 680 440 A5
EXEMPLE 1
(chlorhydrate de I' a,a-(2,2'-dithiényl)glycolate de 4-diéthylamino-2-butynyle)
A une suspension de 37 mg de méthylate de sodium fraîchement préparé dans du n-heptane, on ajoute 1,09 g de 4-diéthylamino-2-butynol et 1,78 g de a,<x-(2,2'-dithiényl)glycolate de méthyle, et on chauffe le mélange sous reflux pendant 6 heures tout en éliminant le méthanol formé par un tube de déshydratation. On ajoute au mélange réactionnel de la glace et de l'acétate d'éthyle dans cet ordre, on recueille la couche organique qui se sépare, on la lave trois fois à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on élimine les solvants par distillation de la solution séchée, ce qui laisse 2,6 g d'une huile rouge foncée. On la purifie par Chromatographie sur colonne (gel de silice 30 g, mélanges 100:1 à 10:1 de chloroforme et de méthanol), ce qui donne 1,6 g du composé recherché sous ia forme d'une huile rouge foncée. On la dissout dans de l'éther diéthylique et on la transforme en chlorhydrate par addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique, que l'on fait recristalliser dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique, ce qui donne 1,18 g du chlorhydrate du composé recherché sous la forme d'une poudre jaune pâle.
F =138, 5-140°C.
Composition élémentaire (C18H21NO3S2.HCI):
Calculé (%) C 54,05 H 5,54 N 3,50 trouvé (%) C 53,97 H 5,53 N 3,37
EXEMPLE 2
a,a-(2,2'-dithiényl) glycolate de 4-[4-(2-méthoxyphényl)-1 -pipérazinyl]-2-butynyle
On ajoute à du n-heptane du méthylate de sodium (54 mg) préparé à partir de 22 mg de sodium et de méthanol anhydre, 1,6 g d'a,a-(2,2'-dithiényl)-glycolate de méthyle et 2,1 g d'acétate de 4-[4-(2-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]-2-butynyle, et on chauffe le mélange sous reflux pendant 18 heures tout en éliminant l'acétate de méthyle formé par un tube de déshydratation. On ajoute un mélange glace-eau au mélange réactionnel, on recueille la couche organique qui se sépare et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique à 10%, puis on lave l'extrait aqueux acide avec de l'éther diéthylique, on I'aicaiinise avec une solution aqueuse à 10% de soude caustique et on l'extrait avec de l'éther diéthylique. On lave l'extrait éthéré à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre sous pression réduite, puis on purifie le résidu par Chromatographie sur colonne éclair (Kieselgel 60H). Le produit huileux ainsi obtenu cristallise par repos. La recristailisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane donne 0,49 g du composé recherché sous la forme d'une poudre blanche.
F= 113-114°C
Composition élémentaire (C25H26N2O4S2):
Calculé (%)C 62,22 H 5,43 N 5,80 trouvé (%) C 62,27 H 5,5 N 5,71
EXEMPLE 3
(<x,a-(2,2'-dithiényl)glycolate de 4-diéthylamino-1 -méthyl-2-butynyie)
On ajoute goutte à goutte à une solution de réactif de Grignard dans de l'éther diéthylique anhydre préparée à partir de 1,5 g de 2-bromothiophène et de 223 mg de magnésium, de la manière habituelle, à une solution d'a-oxo-2-thiophène-acétate de 4-diéthylamino-1-méthyl-2-butynyle dans de l'éther diéthylique anhydre à -10 à -15°C, sous un courant d'azote gazeux, et on agite le mélange à cette température pendant trois heures. On ajoute alors une solution de 492 mg de chlorure d'ammonium dans 6 ml d'eau à cette température et on recueille la couche éthéré qui se sépare. On extrait la couche aqueuse avec de l'éther diéthylique, on réunit l'extrait à la couche éthérée ci-dessus, on lave la solution combinée et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, puis on élimine par distillation le solvant de la solution desséchée sous pression réduite. On soumet le résidu à une Chromatographie sur colonne éclair (Kieselgel 60H; mélange 20:1 de chloroforme et de méthanol), suivie d'un développement avec un mélange 100:1 de chloroforme et de méthanol. On fait recristalliser le produit ainsi obtenu dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther diéthylique, ce qui donne 1,47 g du composé recherché sous la forme d'une poudre blanche.
F = 65,5-66°C.
Composition élémentaire (C19H23NO3S2):
Calculé (%) C 60,45 H 6,14 N 3,71 trouvé (%) C 60,20 H 6,10 N 3,98
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 680 440 A5
EXEMPLE 4
(Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 4-diéthylamino-1,1-diméthyl-2-butynyle)
Du a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 1,1-diméthyl-2-propynyle (9,4 g), du paraformaldéhyde à 90% (2,1 g) et du chlorure cuivreux (62 mg) sont ajoutés à 40 ml de dioxane anhydre, et le mélange est chauffé sur un bain d'huile à 60°C en agitant. On ajoute alors goutte à goutte, sur une durée de 45 minutes, une solution de 2,5 g de diéthyiamine dans 10 ml de dioxane anhydre, et on poursuit l'agitation pendant 4 heures à cette température. Après refroidissement à ia température ambiante, on sépare les matières insolubles par filtration du mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'éther isopropylique, on ajoute à la solution 18 mi de HCI-2N, et on recueille par filtration les cristaux qui se séparent, puis on les lave soigneusement à l'éther isopropylique. On dissout le chlorhydrate ainsi obtenu dans du chloroforme et on lave la solution avec de l'eau glacée, on I'aicaiinise avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on la lave à nouveau à l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On concentre la solution desséchée sous pression réduite, et l'on purifie la substance huileuse restante par Chromatographie sur colonne éclair (Kieseigel 60H; mélange 4:6 d'acétate d'éthyle et de n-hexane), ce qui donne le composé recherché. On le dissout dans de l'éther diéthylique et on le transforme en chlorhydrate par addition d'une solution éthérée à 15% d'acide chlorhydrique en refroidissant à la glace, que l'on fait recristalliser dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 9,0 g de chlorhydrate pur sous forme de prismes incolores.
F = 158—160°C
Composition élémentaire (C24H35N03-HC1):
Calculé (%) C 68,31 H 8,60 N 3,32 trouvé (%) C 68,19 H 8,78 N 3,31
EXEMPLE 5
(Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-(2-thiényl)gIycolate de 4-diéthylamino-2-butynyle)
On ajoute à du dioxane anhydre de l'a-cyclo-hexyl-a-(2-thiényl)glycolate de 2-propynyle (840 mg), du paraformaldéhyde à 80% (136 mg), de la diéthyiamine (265 mg) et du chlorure cuivreux (17 mg), et on chauffe le mélange à 80°C pendant 1 heure, en agitant. Après refroidissement à ia température ambiante, on élimine par distillation le dioxane du mélange réactionnel sous pression réduite, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait le mélange obtenu avec du chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre, et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par Chromatographie sur colonne de gel de silice (Wako Gel C-200; chloroforme:méthanole/50:1), ce qui donne le composé recherché sous la forme d'une huile. On le transforme en chlorhydrate par addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique que l'on fait recristalliser dans un mélange d'éthanol, d'éther diéthylique et de n-hexane, ce qui donne 0,443 g de chlorhydrate pur sous la forme d'une poudre incolore. F= 119,5°C (déc.)
Composition élémentaire (C20H29NO3S.HCI):
Calculé (%) C 60,06 H 7,56 N 3,50 trouvé (%) C 59,76 H 7,76 N 3,67
EXEMPLE 6
(N-(4-N',N'-diéthylamino-2-butynyl)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phénylacétamide)
On ajoute goutte à goutte sous un courant d'azote gazeux, un réactif de Grignard préparé à partir de 510 mg de magnésium et de 2,5 g de chlorure de cyclohexyle dans du THF anhydre, de la manière habituelle, à une solution de 2,5 g de benzoylformamide de N-(4-N',N'-diéthylamino-2-butynyle) dans du THF anhydre, en refroidissant à la glace, et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 18 heures. On ajoute alors en refroidissant à la glace une solution de 1,12 g de chlorure d'ammonium dans 15 ml d'eau. On recueille la couche organique qui se sépare, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous pression réduite, puis on purifie le résidu par Chromatographie sur colonne éclair (Kieselgel 60H). Le produit huileux ainsi obtenu cristallise par repos. La recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole donne 0,74 g de produit pur sous la forme d'une poudre blanche.
F = 105—105,5°C
Composition élémentaire (C22H32N2O2):
Calculé (%) C 74,12 H 9,05 N 7,86 trouvé (%) C 74,18 H 9,12 N 7,75
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 680 440 A5
EXEMPLE 7
Chlorhydrate de l'a-cyclopentyl-a-phénylglycolate de 1,1-diméthyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyle
On chauffe à 80°C pendant une heure, en agitant, une solution de paraformaldéhyde à 90% (243 mg) et de Pyrrolidine (440 mg) dans du dioxane anhydre, on ajoute alors 1,6 g d'a-cyclopentyl-a-phénylgly-colate de 1,1-diméthyi-2-propynyle, et on chauffe le mélange à 100°C pendant 18 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans de i'éther isopropylique et on lave la solution avec de l'eau, puis on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique à 5%. On lave l'extrait aqueux acide avec de l'éther diéthylique et on l'extrait avec du chloroforme, puis on lave l'extrait avec de l'eau glacée et on ie traite par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On recueille la couche organique qui se sépare, on la lave à l'eau, on ia sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous pression réduite, puis on purifie le résidu huileux par Chromatographie sur colonne éclair (Kieselgel 60 H; mélange d'acétate d'éthyle à 40% et de n-hexane). On transforme le produit huileux ainsi obtenu en chlorhydrate par addition d'une solution éthérée à 20% d'acide chlorhydrique, que l'on fait recristalliser dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'acétone, ce qui donne 1,37 g de chlorhydrate pur sous la forme de bâtonnets incolores F = 167-168°C.
Composition élémentaire (C23H31NO3.HCI):
Calculé (%) C 68,05 H 7,95 N 3,45 trouvé (%) C 67,84 H 7,93 N 3,36
EXEMPLE 8
Chlorhydrate de Pa-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 4-éthylamino-1,1-diméthyl-2-butynyle
Une solution de 6,0 g d'a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 4-bromo-1,1-diméthyl-2-butynyle dans du benzène, est ajoutée goutte à goutte à une solution de 8,2 g d'éthylamine dans du benzène sur une durée d'une heure, en refroidissant à la glace, et on poursuit l'agitation pendant 18 heures. On lave le mélange réactionnel avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu huileux par Chromatographie sur colonne (Wako Gel C-200; mélange 2:1 d'acétate d'éthyle et de n-hexane), et on dissout le produit huileux ainsi obtenu dans de l'éther isopropylique, puis on le transforme en chlorhydrate par addition d'une solution éthérée à 15% d'acide chlorhydrique. La recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle donne 3,6 de chlorhydrate pur sous forme de prismes incolores. F = 158—160°C.
Composition élémentaire (C22H31NO3.HCI):
Calculé (%) C 67,07 H 8,19 N 3,56 trouvé (%) C 66,75 H 8,25 N 3,75
Les composés suivants ont été préparés de la même manière que ci-dessus:
EXEMPLE 9
a,a-(2,2'-dithiényl)glycolate de 4-(1-pyrrolidinyl-2-butynyle F = 128-129°C
Composition élémentaire (C18H19NO3S2):
Calculé (%) C 59,81 H 5,30 N 3,87 trouvé (%) C 59,84 H 5,41 N 3,94
EXEMPLE 10
a,<x-(2,2'-dithiényl)-glycolate de 4-morpholino-2-butynyle F= 113-115°C
Composition élémentaire (C18H19NO4S2):
Calculé (%) C 57,27 H 5,07 N 3,71 trouvé (%) C 57,07 H 5,29 N 3,71
EXEMPLE 11
a,a-(2,2'-dithiényl)glycolate de 4-pipéridino-2-butynyle F =140-141°C
Composition élémentaire (C19H21NO3S2):
Calculé (%) C 60,77 H 5,64 N 3,73 trouvé (%) C 61,07 H 5,96 N 3,70
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 680 440 A5
EXEMPLE 12
a,a-(2,2'-dithiényl)g!ycolate de 1 -méthyl-4-(1 -pyrrolidiriyl)-2-butynyle F = 106—107°C
Composition élémentaire (G19H21NO3S2):
Calculé (%) C 60,77 H 5,64 N 3,73 trouvé (%) C 60,70 H 5,78 N 3,75
EXEMPLE 13
Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-(2-thiényl)glycolate de (4-diéthylamino-1-méthyl-2-butynyle) F = 156-159°C (déc.)
Composition élémentaire (C21H31NO3S.HCL.3/4H2O):
Calculé (%) C 58,99 H 7,89 N 3,28 trouvé (%) C 59,17 H 7,85 N 3,44
EXEMPLE 14
Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-(2-thiényl)glycolate de 4-diéthylamino-1,1-diméthyl-2-butynyle F = 191—192°C
Composition élémentaire (C22H33NO3S.HCI):
Calculé (%) C 61,73 H 8,01 N 3,27 trouvé (%) C 61,51 H 7,99 N 3,33
EXEMPLE 15
Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-(2-thiényl)glycoiate de 1,1-diméthyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyle F = 164—165°C
Composition élémentaire (C22H31NO3S.HCI):
Calculé (%) C 62,03 H 7,57 N 3,29 trouvé (%) C 61,92 H 7,56 N 3,29
EXEMPLE 16
a-cyclopentyl-cc-(2-thiényl)glycolate de 4-diéthylamino-2-butynyle F = 55-57°C
Composition élémentaire (C19H27NO3S):
Calculé (%) C 65,30 H 7,79 N 4,01 trouvé (%) C 65,20 H 8,07 N 4,12
EXEMPLE 17
Chlorhydrate de Pa-cyclopentyl-a-(2-thiényl)glycolate de 4-diéthylamino-1,1-diméthyl-2-butynyle F = 155-156°C
Composition élémentaire (C2iH3iN03S.HCI.1/4H20):
Calculé (%) C 60,26 H 7,82 N 3,34 trouvé (%) C 60,38 H 7,86 N 3,60
EXEMPLE 18
N-(4-N',N'-diéthylamino-2-butynyl)-2-hydroxy-2,2-(2,2'-dithiényl)acétamide F = 98—100°C
Composition élémentaire (CisH22N202S2):
Calculé (%) C 59,64 H 6,12 N 7,73 trouvé (%) C 59,58 H 6,14 N 7,59
EXEMPLE 19
N-(4-N',N'-diéthylamino-2-butynyl)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-(2-thiényl)acétamide F = 77—78°C
Composition élémentaire (C20H30N2O2S):
Calculé (%) C 66,26 H 8,34 N 7,73 Trouvé (%) C 66,12 H 8,59 N 7,65
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 680 440 A5
EXEMPLE 20
Chlorhydrate du N-(4-N',N'-diéthylamino-2-butynyl)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-(2-thiényl)acétamide F = 131—132°C
Composition élémentaire (C19H28N2O2S.HCI):
Calculé (%) C 59,28 H 7,59 N 7,28 trouvé (%) C 59,03 H 7,74 N 7,33
EXEMPLE 21
N-(4-pyrrolidino-2-butynyl)-2-hydroxy-2,2-(2,2'-dithiényl)acétamide F = 164-166°C
Composition élémentaire (C1BH20N2O2S2):
Calculé (%) C 59,97 H 5,59 N 7,77 trouvé (%) C 59,72 H 5,87 N 7,70
EXEMPLE 22
N-(4-pyrrolidino-2-butynyl)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phénylacétamide F =112-114°C
Composition élémentaire (C22H30N2O2):
Calculé (%) C 74,54 H 8,53 N 7,90 trouvé (%) C 74,16 H 8,68 N 7,84
EXEMPLE 23
Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-phényiglycolate de 4-diéthylamino-1-méthyl-2-butynyle F = 80-82°C
Composition élémentaire (C23H33NO3.HCI.I/4H2O):
Calculé (%) C 64,17 H 8,54 N 3,25 trouvé(%) C 64,39 H 8,46 N 3,31
EXEMPLE 24
Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 1,1-diméthyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyle F = 174-175°C
Composition élémentaire (C24H33NO3.HCI):
Calculé (%) C 68,64 H 8,16 N 3,33 trouvé(%) C 68,40 H 8,04 N 3,26
EXEMPLE 25
Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 1,1-diméthyl-4-diméthylamino-2-butynyie F = 155-159°C
Composition élémentaire (C22H31NO3.HCM/2H2O):
Calculé (%) C 65,57 H 8,25 N 3,48 trouvé(%) C 65,44 H 8,32 N 3,50
EXEMPLE 26
Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-phénylgiycolate de 1,1-diméthyl-4-morpholino-2-butynyie F = 186—190°C
Composition éiémentaire (C24H33NO4.HCI):
Calculé (%) C 66,12 H 7,86 N 3,21 trouvé (%) C 65,91 H 7,94 N 3,22
EXEMPLE 27
Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 1,1-diméthyl-4-pipéridino-2-butynyie F = 207—208°C
Composition élémentaire (C25H35NO3.HCI):
Calculé (%) C 68,79 H 8,44 N 3,31 trouvé (%) C 69,18 H 8,36 N 3,23
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 680 440 A5
EXEMPLE 28
Chlorhydrate de Pa-cyclopentyl-a-phénylglycolate de 4-diéthylamino-1,1-diméthyl-2-butynyle F = 120-121°C
Composition élémentaire (C23H33NO3.HCI.I/4H2O):
Calculé (%) C 66,97 H 8,43 N 3,40 trouvé (%) C 67,08 H 8,39 N 3,40
EXEMPLE 29
Chlorhydrate de i'a-cyclopentyl-a-phénylglycolate de 1,1-diméthy!-4-pipéridino-2-butynyle F = 157—158°C
Composition élémentaire (C24H33NO3.HCI.I/4H2O):
Calculé (%) C 67,91 H 8,19 N 3,30 trouvé (%) C 67,90 H 8,38 N 3,21
EXEMPLE 30
Chlorhydrate de l'a-cyclopentyl-a-phénylglycolate de 1,1-diméthyl-4-diméthylamino-2-butynyle F = 125-127°C
Composition éiémentaire (C21H29NO3.HCI.I/2H2O):
Calculé (%) C 64,85 H 8,03 N 3,60 trouvé (%) C 65,01 H 8,20 N 3,62
EXEMPLE 31
Chlorhydrate de Pa-cyclopentyl-a-phénylglycolate de 1,1-diméthyl-4-morpholino-2-butynyle F = 150—151°C
Composition élémentaire (C23H31NO4.HCI.I/4H2O):
Calculé (%) C 64,78 H 7,68 N 3,28 trouvé (%) C 65,07 H 7,75 N 3,27
EXEMPLE 32
Chlorhydrate de l'a-cyclopentyl-a-phényiglycolate de 1-(3-diéthylamino-1-propynyl)cyclopentyle F = 132—133°C
Composition élémentaire (C25H35NO3.HCI.I/4H2O):
Calculé (%) C 68,47 H 8,39 N 3,19 trouvé (%) C 68,56 H 8,42 N3,27
EXEMPLE 33
Chlorhydrate de l'a-cyclopentyl-a-phénylglycolate de 1-(3-diéthylamino-1-propynyl)cyclohexyle F= 113-115°C
Composition élémentaire (C26H37NO3.HCI.I/4H2O):
Calculé (%) C 69,00 H 8,57 N 3,10 trouvé (%) C 69,14 H 8,65 N 3,14
EXEMPLE 34
Chlorhydrate de l'oc-phény!-a-(2-thiényl)glycolate de 4-diéthylamino-1,1-diméthyl-2-butynyle F = 155—156°C
Composition élémentaire (C22H27NO3S.HCI):
Calculé (%) C 62,62 H 6,69 N 3,32 trouvé (%) C 62,41 H 6,78 N 3,37
EXEMPLE 35
Chlorhydrate de l'a-phényl-<x-(2-thiényl)glycolatede 1,1-diméthyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyle F = 129—130°C
Composition élémentaire (C22H25NO3S.HCI.I/5H2O):
Calculé (%) C 62,38 H 6,04 N 3,30 trouvé (%) C 62,48 H 6,12 N 3,35
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EXEMPLE 36
Chlorhydrate de l'a-phényl-a-(2-thiényl)glycolate de 1-(3-diéthylamino-1-propynyl)cyclopentyle F = 149—151°C
Composition élémentaire (C24H29NO3S.HCI):
Calculé (%) C 64,34 H 6,75 N 3,13 trouvé (%) C 64,09 H 6,81 N 3,15
EXEMPLE 37
Chlorhydrate de i'oc-phényl-a-(2-thiényl)glycolate de (1-[3-(1-pyrrolidinyl)-1-propynyl]cyclopentyle F =133-135°C
Composition élémentaire (C24H27NO3S.HCI):
Calculé (%) C 64,63 H 6,33 N 3,14 trouvé (%) C 64,35 H 6,57 N 3,18
EXEMPLE 38
Chlorhydrate de l'a-phényl-a-(2-thiényl)glycolate de 1-(3-diéthylamino-1-propynyl)cyclohexyle F = 120—121°C
Composition élémentaire (C25H31NO3S.HCI):
Calculé (%) C 64,99 H 6,98 N 3,03 trouvé (%) C 64,99 H 6,93 N 3,00
EXEMPLE 39
Chlorhydrate de l'a.a-diphénylglycolate de (4-diéthyl-amino-1,1-diméthyl-2-butynyle)
F = 176—177°C
Composition élémentaire (C24H29NO3.HCI):
Calculé (%) C 69,30 H 7,27 N 3,37 trouvé (%) C 69,09 H 7,43 N 3,44
EXEMPLE 40
Chlorhydrate de l'a,a-diphénylglycolate de 1,1-diméthyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyle F = 144-146°C
Composition élémentaire (C24H27NO3.HCI.I/IOH2O):
Calculé (%) C 69,34 H 6,84 N 3,37 trouvé (%) C 69,07 H 6,81 N 3,42
EXEMPLE 41
Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 1-(3-diéthylamino-1-propynyl)cyclohexyle F = 132-134°C
Composition élémentaire (C27H39NO3.HCI.I/4H2O):
Calculé (%) C 69,50 H 8,75 N 3,00 trouvé (%) C 69,47 H 8,69 N 3,13
EXEMPLE 42
Chlorhydrate de l'a-cyclopentyl-a-phénylglycolate de 1-(3-diéthylamino-1-propynyl)cyclohexyle F = 172—173°C
Composition élémentaire (C26H37NO3.HCI):
Calculé (%) C 69,70 H 8,55 N 3,13 trouvé (%) C 69,56 H 8,62 N 3,09
EXEMPLE D'ESSAI
On trouvera ci-dessous le résultat d'essais pharmacologiques illustrant l'efficacité d'un exemple typique des composés de l'invention.
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Méthodes d'essai
1. Action sur les muscles vésicaux de la vessie de lapin excisée
La vessie a été extraite de lapins JW/NIBUS/RABITON (mâles; 2 à 3 kg) et incisée le long des muscles longitudinaux pour préparer ainsi des échantillons de 2 à 3 mm de large et de 10 mm de long. Chacun des échantillons a été suspendu sous une charge de 1 g dans un bain de Magnus rempli de solution de Krebs modifiée (37±0,1°C; aérée avec un mélange de gaz).
(1) Action antichoiinergique
Les échantillons ont été contractés par accumulation de carbachol et une courbe de réaction en fonction de la concentration en carbachol a été obtenue. Des expériences similaires ont été effectuées avec des lapins traitées par les médicaments essayés, et les valeurs de pA2 ont été calculées par la méthode d'Aruniakshana et Shild.
(2) Antagonisme de C&+
La solution dans du bain de Magnus a été remplacée par une solution de Krebs modifiée exempte de Ca++, concentrée en KCl, les échantillons ont été contractés par accumulation de chlorure de calcium, et une courbe de réaction en fonction de la concentration en chlorure de calcium a été obtenue. Des expériences similaires ont été effectuées avec des lapins traités par les médicaments essayés et les valeurs de pÄ2 ont été calculées par la méthode d'Aruniakshana et Shild.
Le résultat obtenu est donné dans le Tableau 1.
Le composé de l'Exemple 4 a présenté une action antichoiinergique plus faible (1/17) et un antagonisme du Ca++ plus élevé (8,3 fois plus élevé) par comparaison avec de l'oxybutynine.
2. Action sur la contraction rythmique de la vessie de rat
Des rats SD anesthésiés à i'uréthane (mâles; 280 à 360 g) ont été utilisés comme animaux d'essai dans cet essai. Une petite incision a été pratiquée à l'extrémité de chaque vessie, un ballon a été inséré à travers la coupure, de l'eau chaude à 37°C environ a été injectée dans le ballon sous une pression interne constante, et la contraction de miction d'amplitude rythmique a été enregistrée. Lorsque la fréquence de contraction a atteint un niveau constant, un médicament essayé a été administré de manière cumulative (i.v.) pour essayer son effet sur la contraction. Les résultats obtenus sont résumés dans le Tableau 2.
Le composé de l'Exemple 4 a présenté une action dépendant de la dose de suppression de la contraction à des doses de 0,1 mg/kg (i.v.) et plus élevées, alors qu'une telle action n'a pas été observée avec l'oxybutynine.
3. Toxicité aiguë
Des souris ddY (mâles; âgées de 6 à 7 semaines) ont été utilisées comme animaux d'essai (chaque groupe étant constitué de quatre souris). Chacune des souris a été mise à jeûner à partir du jour précédent (16 à 18 heures auparavant); le médicament essayé étant administré par voie orale en utilisant une sonde, et la valeur de DLso a été calculée à partir de la mortalité une semaine plus tard par la méthode de Weil.
La valeur de DLso pour le composé de l'Exemple 4 est de 841 mg/kg (p.o.), taux de toxicité beaucoup plus faible que celui de l'oxybutynine qui a une DLso de 354 mg/kg (p.o.).
4. Concentration du médicament inchangé dans le sérum
Le médicament essayé a été administré à un rat SD (mâle; 280 à 360 g) à la dose de 3 mg/kg (i.V.), des échantillons de sang ont été prélevés à des intervalles prédéterminés, et la modification de la concentration de ce médicament resté inchangé dans le sérum a été mesurée. La période de demi-vie (ti/2) du composé de l'Exemple 4 est de 0,85 heure (beaucoup plus longue que la valeur de l'oxybutynine, 0,28 heure), indiquant une durée plus longue de celui-ci.
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Tableau 1
Action sur les muscles vésicaux de la vessie de lapin excisée
pA2
Action antichoiinergique
Antagonisme du Ca++
Compi, de l'exemple 4
7,33
6,72
Oxybutynine
8,56
5,80
Tableau 2
Action sur la contraction rythmique de la vessie de rat
Médicaments Avant Fréquence (cycles de contraction par minute)
adminis- (o à 15 minutes)
tration 0,1 mg/kg (i. v.) 0,3 mg/kg (i. v.) 1,0 mg/kg (i.v.) 3,0 mg/kg (i. v.)
Comp, de l'exemple 4 1,3 ±0,3 1,1 ±0,3 0,8 ±0,2 0,3 ±0,1* 0,0 ±0,0"
Oxybutynine 1,0±0,1 1,1 ±0,2 1,0±0,2 1,2±0,1 1,2±0,2
*: p < 0,05. **: p < 0,01
Comme il ressort de ce qui précède, les composés de l'invention présentent une action antichoiinergique plus faible et un antagonisme plus fort contre le calcium par comparaison avec l'oxybutynine, et par conséquent, ils sont caractérisés par un équilibre idéal entre les deux actions, présentant ainsi d'excellents effets thérapeutiques contre la pollakiurie et d'autres vessie hyperactives ainsi que contre divers autres types d'incontinence urinaire. En outre, la période de demi-vie dans le sérum est très longue, indiquant une longue durée et la toxicité est également très faible.
En raison de leurs actions excellentes, de leur longue durée et de leur faible toxicité non observées avec les médicaments classiques, les composés de l'invention peuvent être utilisés comme des médicaments de haute sécurité pour le traitement de la pollakiurie et de divers types d'incontinence provoqués par une vessie neurogène, une contraction de la vessie, une cystite nerveuse et une énurésie qui exigent une administration à long terme.
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art.

Claims (1)

  1. Revendication
    Dérivés de la butynylamine représentés par la formule générale (I) suivante et leurs sels pharmacolo-giquement acceptables,
    R3 R5
    lO CO-A-C-CsC-CH?-î/ (i)
    </ R4 ~ \S
    <f\ R
    ?/ OH
    dans laquelle R1 et R2 sont des groupes cycloalkyle, phényle ou 2-thiényle identiques ou différents; R3 et R4 sont un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle identiques ou différents ou forment ensemble un groupe cycloalkyle conjointement avec l'atome de carbone adjacent; R5 et R6 sont un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle identiques ou différents, ou forment ensemble un groupe amino cyclique conjointement avec l'atome d'azote adjacent, et A désigne O ou NR où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, à l'exclusion du cas où R3 et R4 sont tous deux des atomes d'hydrogène, A est O, et au moins l'un ou l'autre des symboles R1 et R2 est un groupe phényle.
    15
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