JPH0755904B2 - 膀胱疾患治療剤 - Google Patents
膀胱疾患治療剤Info
- Publication number
- JPH0755904B2 JPH0755904B2 JP11018786A JP11018786A JPH0755904B2 JP H0755904 B2 JPH0755904 B2 JP H0755904B2 JP 11018786 A JP11018786 A JP 11018786A JP 11018786 A JP11018786 A JP 11018786A JP H0755904 B2 JPH0755904 B2 JP H0755904B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、オキシブチニン塩酸塩（Oxybutynin hydroch
loride）（４−ジエチルアミノ−２−ブチニルフェニル
シクロヘキシルグリコレート塩酸塩）の膀胱疾患治療剤
としての開発研究の過程で見いだされた、その類似化合
物である４−エチル−２−ブチニルフェニルシクロヘキ
シルグリコレート塩酸塩を有効成分とする膀胱疾患治療
剤に関するものである。
loride）（４−ジエチルアミノ−２−ブチニルフェニル
シクロヘキシルグリコレート塩酸塩）の膀胱疾患治療剤
としての開発研究の過程で見いだされた、その類似化合
物である４−エチル−２−ブチニルフェニルシクロヘキ
シルグリコレート塩酸塩を有効成分とする膀胱疾患治療
剤に関するものである。
（従来の技術） 従来、神経因性膀胱、膀胱痙縮、神経性膀胱炎および遺
尿症などの頻尿を中心とした膀胱疾患の治療には、抗コ
リン剤および平滑筋直接弛緩剤などが使用されている
が、抗コリン剤では、特に副作用の性質と程度が問題と
され、その使用は限られている。
尿症などの頻尿を中心とした膀胱疾患の治療には、抗コ
リン剤および平滑筋直接弛緩剤などが使用されている
が、抗コリン剤では、特に副作用の性質と程度が問題と
され、その使用は限られている。
本発明者らは、４−エチル−２−ブチニルフェニルシク
ロヘキシルグリコレート塩酸塩（以下Ｍ−６と略記す
る）について種々研究を重ねた結果、本品が抗コリン作
用並びに平滑筋直接弛緩作用を併有する興味深い薬物で
あることから、膀胱、消化器および循環器などの種々の
疾患の治療に使用でき、特に膀胱疾患治療剤として有用
であることを見いだした。
ロヘキシルグリコレート塩酸塩（以下Ｍ−６と略記す
る）について種々研究を重ねた結果、本品が抗コリン作
用並びに平滑筋直接弛緩作用を併有する興味深い薬物で
あることから、膀胱、消化器および循環器などの種々の
疾患の治療に使用でき、特に膀胱疾患治療剤として有用
であることを見いだした。
（発明の構成） 本発明は、構造式： で表わされるＭ−６を有効成分として含有する膀胱疾患
治療剤に関する。
治療剤に関する。
本発明の有効成分であるＭ−６は、融点142〜144℃の、
水、メタノール、エタノールに易溶の白色粉末で、例え
ば次の方法によって得ることができる。
水、メタノール、エタノールに易溶の白色粉末で、例え
ば次の方法によって得ることができる。
（効果） 以下、本発明の薬理試験および毒性試験の結果について
説明する。
説明する。
実験例1:摘出回腸および膀胱に対する作用、 摘出回腸の実験では、体重500g前後の雄性Hartley系モ
ルモットを用いて回腸を摘出し、長さ約20mmの管状標本
とした。標本は、26℃Tyrode液を満たし95％O2＋５％CO
2を通気したMagnus管に、0.5gの負荷をかけて懸垂し
た。
ルモットを用いて回腸を摘出し、長さ約20mmの管状標本
とした。標本は、26℃Tyrode液を満たし95％O2＋５％CO
2を通気したMagnus管に、0.5gの負荷をかけて懸垂し
た。
摘出膀胱の実験では、体重3Kg前後の雄性日本白色家兎
を用いて膀胱を摘出し、縦走筋に沿って膀胱体部を切開
し、幅約5mm、長さ約20mmの標本とした。標本は、37℃
のKrebs−Henseleit液を満たし、95％O2＋５％CO2を通
気したMagnus管に、2gの負荷をかけて懸垂した。
を用いて膀胱を摘出し、縦走筋に沿って膀胱体部を切開
し、幅約5mm、長さ約20mmの標本とした。標本は、37℃
のKrebs−Henseleit液を満たし、95％O2＋５％CO2を通
気したMagnus管に、2gの負荷をかけて懸垂した。
結果は、表１に示したが、Ｍ−６は、回腸および膀胱の
acethylcholine収縮に対して競合的拮抗作用を示し、そ
のpA2値は、回腸で10.11±0.21、膀胱で8.51±0.51であ
った。また、Ｍ−６は、回腸および膀胱のBaCl2収縮に
対して、用量依存的に抑制作用を示し、そのIC50値は、
回腸で1.58×10-6g/ml、膀胱で1.15×10-5g/mlであっ
た。
acethylcholine収縮に対して競合的拮抗作用を示し、そ
のpA2値は、回腸で10.11±0.21、膀胱で8.51±0.51であ
った。また、Ｍ−６は、回腸および膀胱のBaCl2収縮に
対して、用量依存的に抑制作用を示し、そのIC50値は、
回腸で1.58×10-6g/ml、膀胱で1.15×10-5g/mlであっ
た。
実験例2:骨盤神経刺激による膀胱収縮反応に対する作用 体重2.0−5.5Kgの雄雌ネコをurethane500/Kg＋α−chlo
ralose50mg/Kg腹腔麻酔下で用いた。背位に固定後、腹
部を正中切開し尿道より膀胱へカテーテルを挿入し膀胱
内圧を測定した。骨盤神経は、膀胱近位部で剥離切断し
末梢端および中枢端を各々プラチナ双極電極上にのせ電
気刺激を行ない膀胱を収縮させた。刺激条件は、10CP
S、0.1msec、1.7−3.0Vで５秒間とした。被検薬は、生
理食塩水に溶解して大腿静脈に挿入したカテーテルより
投与し、対照には生理食塩水を投与した。
ralose50mg/Kg腹腔麻酔下で用いた。背位に固定後、腹
部を正中切開し尿道より膀胱へカテーテルを挿入し膀胱
内圧を測定した。骨盤神経は、膀胱近位部で剥離切断し
末梢端および中枢端を各々プラチナ双極電極上にのせ電
気刺激を行ない膀胱を収縮させた。刺激条件は、10CP
S、0.1msec、1.7−3.0Vで５秒間とした。被検薬は、生
理食塩水に溶解して大腿静脈に挿入したカテーテルより
投与し、対照には生理食塩水を投与した。
結果は、表２に示した。末梢端刺激による膀胱収縮反応
に対して、Ｍ−６は、３および10mg/Kg i.v.ともに有意
な強い収縮抑制作用を示した。その作用は、時間ととも
に強くなり、60分後で3mg/Kg i.v.は34％の抑制、10mg/
Kg i.v.では52％の抑制を認めた。
に対して、Ｍ−６は、３および10mg/Kg i.v.ともに有意
な強い収縮抑制作用を示した。その作用は、時間ととも
に強くなり、60分後で3mg/Kg i.v.は34％の抑制、10mg/
Kg i.v.では52％の抑制を認めた。
中枢端刺激による膀胱収縮反応に対しても末梢端刺激の
場合と同様な抑制作用を示し、60分後で3mg/Kg i.v.は2
9％、10mg/Kg i.v.は56％の抑制であった。
場合と同様な抑制作用を示し、60分後で3mg/Kg i.v.は2
9％、10mg/Kg i.v.は56％の抑制であった。
実験例3:Cystometrogram法における作用 体重3.0Kgの雄性日本白色家兎をurethane500mg/Kg静脈
内投与、麻酔下で用いた。背位に固定後、腹部を正中切
開し一側の輸尿管より膀胱内にカテーテルを挿入し膀胱
内圧を測定した。さらに他側の輸尿管より膀胱内にカテ
ーテルを挿入し、加温生理食塩水を2ml/minの速度で注
入した。被検薬は、生理食塩水に溶解して大腿静脈に挿
入したカテーテルより投与し膀胱内圧の変化と排尿現象
を測定した。対照には生理食塩水を投与した。
内投与、麻酔下で用いた。背位に固定後、腹部を正中切
開し一側の輸尿管より膀胱内にカテーテルを挿入し膀胱
内圧を測定した。さらに他側の輸尿管より膀胱内にカテ
ーテルを挿入し、加温生理食塩水を2ml/minの速度で注
入した。被検薬は、生理食塩水に溶解して大腿静脈に挿
入したカテーテルより投与し膀胱内圧の変化と排尿現象
を測定した。対照には生理食塩水を投与した。
結果は、表３に示した。Ｍ−６は、１および3mg/Kg i.
v.で用量依存的に注入量、膀胱内容積および排尿閾値圧
を各々増加させた。この結果、膀胱内への尿蓄留量が増
加した。
v.で用量依存的に注入量、膀胱内容積および排尿閾値圧
を各々増加させた。この結果、膀胱内への尿蓄留量が増
加した。
実験例4:消化管および膀胱運動に対する作用 体重９−18Kgの雌雄雑犬をpentobarbital Na25mg/Kg静
脈内投与、麻酔下で用いた。背位に固定後、腹部を正中
切開し胃および膀胱にバルーンを、十二指腸および空腸
にストレンゲージを各々装着し各部位の運動を測定し
た。消化管および膀胱運動の誘発には、carbachol 3μg
/Kg i.v.を用い、30分間隔で投与した。被検薬は、生理
食塩水に溶解して大腿静脈に挿入したカテーテルより投
与し、対照には生理食塩水を投与した。
脈内投与、麻酔下で用いた。背位に固定後、腹部を正中
切開し胃および膀胱にバルーンを、十二指腸および空腸
にストレンゲージを各々装着し各部位の運動を測定し
た。消化管および膀胱運動の誘発には、carbachol 3μg
/Kg i.v.を用い、30分間隔で投与した。被検薬は、生理
食塩水に溶解して大腿静脈に挿入したカテーテルより投
与し、対照には生理食塩水を投与した。
結果は、Ｍ−６の各臓器に対する作用の時間経過を第１
図〜第４図に示し、各臓器の運動抑制に対するED50値を
表４に示した。Ｍ−６は、10−100μg/Kg i.v.投与で、
carbacholにより誘発された胃、十二指腸、空腸および
膀胱運動に対して、用量依存的な抑制作用を示した。そ
の作用の持続は、Ｍ−6 100μg/Kg i.v.投与において、
胃、十二指腸および空腸は、120分後に20−30％の抑制
とほぼ回復したのに対して、膀胱は、投与後30−120分
までほぼ同程度で60−70％の抑制と持続性の抑制作用を
認めた。一方、ED50値では、胃、十二指腸および空腸は
ほぼ同程度の抑制作用を示し、膀胱は若干弱い作用であ
った。
図〜第４図に示し、各臓器の運動抑制に対するED50値を
表４に示した。Ｍ−６は、10−100μg/Kg i.v.投与で、
carbacholにより誘発された胃、十二指腸、空腸および
膀胱運動に対して、用量依存的な抑制作用を示した。そ
の作用の持続は、Ｍ−6 100μg/Kg i.v.投与において、
胃、十二指腸および空腸は、120分後に20−30％の抑制
とほぼ回復したのに対して、膀胱は、投与後30−120分
までほぼ同程度で60−70％の抑制と持続性の抑制作用を
認めた。一方、ED50値では、胃、十二指腸および空腸は
ほぼ同程度の抑制作用を示し、膀胱は若干弱い作用であ
った。
実験例5:実験潰瘍に対する作用 Shay潰瘍の実験では、体重200g前後の雄性Wistar系ラッ
トを48時間絶食後に用いた。Ether麻酔下で開腹し幽門
部を結紮した。その直後に、被検薬を十二指腸内に投与
し腹部を縫合した。その後、絶食絶水下で18時間飼育
後、屠殺し胃を摘出した。摘出した胃は、ホルマリン固
定し前胃部に発生した潰瘍の面積を実体顕微鏡下で測定
し（mm2）、その重度に従って０−３の潰瘍係数で示し
た。
トを48時間絶食後に用いた。Ether麻酔下で開腹し幽門
部を結紮した。その直後に、被検薬を十二指腸内に投与
し腹部を縫合した。その後、絶食絶水下で18時間飼育
後、屠殺し胃を摘出した。摘出した胃は、ホルマリン固
定し前胃部に発生した潰瘍の面積を実体顕微鏡下で測定
し（mm2）、その重度に従って０−３の潰瘍係数で示し
た。
水浸拘束ストレス潰瘍の実験では、体重250g前後の雄性
Wistar系ラットを20−24時間絶食後に用いた。被検薬を
経口投与し、30分後にストレスケージに固定し23±１℃
の水槽に浸水した。６時間のストレス負荷後、屠殺し胃
を摘出した。摘出した胃は、ホルマリン固定し、胃体部
に発生したerosionの面積を実体顕微鏡下で測定し（m
m2）、潰瘍係数とした。
Wistar系ラットを20−24時間絶食後に用いた。被検薬を
経口投与し、30分後にストレスケージに固定し23±１℃
の水槽に浸水した。６時間のストレス負荷後、屠殺し胃
を摘出した。摘出した胃は、ホルマリン固定し、胃体部
に発生したerosionの面積を実体顕微鏡下で測定し（m
m2）、潰瘍係数とした。
被検薬は生理食塩水に溶解して投与し、対照には生理食
塩水を投与した。
塩水を投与した。
Shay潰瘍に対する結果を表５に示した。Ｍ−6 100mg/Kg
投与で有意な潰瘍抑制作用を示し、その抑制率は32.4％
であった。さらに、潰瘍発生率に対しても抑制を示し
た。
投与で有意な潰瘍抑制作用を示し、その抑制率は32.4％
であった。さらに、潰瘍発生率に対しても抑制を示し
た。
水浸拘束ストレス潰瘍に対する結果を表６に示した。Ｍ
−６は、３−30mg/Kgの用量で、用量依存的に有意な潰
瘍抑制作用を示し、30mg/Kgでは、88％の抑制率を認め
た。さらに、潰瘍発生率に対しても抑制を示した。
−６は、３−30mg/Kgの用量で、用量依存的に有意な潰
瘍抑制作用を示し、30mg/Kgでは、88％の抑制率を認め
た。さらに、潰瘍発生率に対しても抑制を示した。
実験例6:血管平滑筋に対する作用 体重９−14Kgの雌雄雑犬をpentobarbital Na30mg/Kg静
脈内投与、麻酔下で用いた。背位に固定後、頚動脈およ
び大腿動脈を剥離し、各動脈に電磁流量系プローブを装
着し血流量を測定した。各動脈には針カテーテルを刺入
し、被検薬投与用とした。また、全身血圧および心拍数
を大腿動脈に挿入したカテーテルより測定した。被検薬
は生理食塩水に溶解して投与した。
脈内投与、麻酔下で用いた。背位に固定後、頚動脈およ
び大腿動脈を剥離し、各動脈に電磁流量系プローブを装
着し血流量を測定した。各動脈には針カテーテルを刺入
し、被検薬投与用とした。また、全身血圧および心拍数
を大腿動脈に挿入したカテーテルより測定した。被検薬
は生理食塩水に溶解して投与した。
結果は、第５図〜第６図に示した。Ｍ−６は、0.1−1.0
mgの動脈内投与で、用量依存的に有意な頚動脈および大
腿動脈血流増加作用を示した。その作用は持続的であ
り、1.0mgの用量では、頚動脈で６分、大腿動脈で約10
分間持続した。なお、Ｍ−6 0.1−1.0mgの動脈内投与で
は、血圧および心拍数にまったく影響しなかった。
mgの動脈内投与で、用量依存的に有意な頚動脈および大
腿動脈血流増加作用を示した。その作用は持続的であ
り、1.0mgの用量では、頚動脈で６分、大腿動脈で約10
分間持続した。なお、Ｍ−6 0.1−1.0mgの動脈内投与で
は、血圧および心拍数にまったく影響しなかった。
急性毒性試験 動物は、体重20−30g、５−６週令の雌雄DDY−SLC系マ
ウスを１群10匹として用いた。経口投与の場合は、16−
20時間絶食後、被検薬の2.5％溶液を１回経口投与し
た。静脈内投与の場合は、被検薬の0.35％溶液を0.5ml/
30秒の投与速度で尾静脈に１回投与した。被検薬は生理
食塩水に溶解して投与し、投与後14日間観察し、Probit
法により50％致死量を算出した。
ウスを１群10匹として用いた。経口投与の場合は、16−
20時間絶食後、被検薬の2.5％溶液を１回経口投与し
た。静脈内投与の場合は、被検薬の0.35％溶液を0.5ml/
30秒の投与速度で尾静脈に１回投与した。被検薬は生理
食塩水に溶解して投与し、投与後14日間観察し、Probit
法により50％致死量を算出した。
急性毒性の結果として50％致死量を表７に示した、経口
投与および静脈内投与ともに、雌雄の性差は認められな
かった。
投与および静脈内投与ともに、雌雄の性差は認められな
かった。
上記各実験例の結果からわかるように、本発明のＭ−６
は副支感神経遮断作用および平滑筋直接弛緩作用を有
し、かつその作用は持続的である。
は副支感神経遮断作用および平滑筋直接弛緩作用を有
し、かつその作用は持続的である。
それ故、本発明の治療剤は、膀胱疾患治療剤としてのほ
か、下記に示す消化器、循環器の各種疾患の治療にも有
効であると認められる。
か、下記に示す消化器、循環器の各種疾患の治療にも有
効であると認められる。
１）神経性頻尿、頻尿症、神経因性膀胱、不安定膀胱、
刺激膀胱、膀胱痙縮、慢性膀胱炎、夜尿症、遺尿症およ
び尿失禁等の膀胱疾患 ２）胃・十二指腸潰瘍、胃酸過多症、胃酸・胆管・尿管
等の内臓平滑筋の痙攣症状および疼痛、胃炎および過敏
大腸症等の消化器疾患 ３）末梢循環障害、冠循環障害、迷走神経性徐脈および
迷走神経性房室伝導障害等の循環器疾患 ４）副交感神経興奮剤の中毒、有機リン系殺虫剤の中
毒、その多副交感神経機能亢進に伴なう症状。
刺激膀胱、膀胱痙縮、慢性膀胱炎、夜尿症、遺尿症およ
び尿失禁等の膀胱疾患 ２）胃・十二指腸潰瘍、胃酸過多症、胃酸・胆管・尿管
等の内臓平滑筋の痙攣症状および疼痛、胃炎および過敏
大腸症等の消化器疾患 ３）末梢循環障害、冠循環障害、迷走神経性徐脈および
迷走神経性房室伝導障害等の循環器疾患 ４）副交感神経興奮剤の中毒、有機リン系殺虫剤の中
毒、その多副交感神経機能亢進に伴なう症状。
本発明の有効成分であるＭ−６は、通常経口的に投与さ
れる。成人の治療量は、Ｍ−６で9mg/日程度であるが、
症状に応じて適宜増減してさしつかえない。
れる。成人の治療量は、Ｍ−６で9mg/日程度であるが、
症状に応じて適宜増減してさしつかえない。
経口投与剤型としてはカプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤
あるいは経口用液体製剤などがあげられ、その他の投与
剤型としては注射剤、坐剤あるいは貼付剤などがあげら
れる。
あるいは経口用液体製剤などがあげられ、その他の投与
剤型としては注射剤、坐剤あるいは貼付剤などがあげら
れる。
（実施例） 以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこれらの例に
限定されるものではない。
限定されるものではない。
実施例１（錠剤） Ｍ−６ 300g 乳 糖 15530g 結晶セルロース 1780g ヒドロキシプロピルセルロース 200g ステアリン酸マグネシウム 190g 18000g 上記配合組成のものをＶ型混合機を用いて10分間混合し
た後、得られた混合粉体を打錠機にて１錠180mgに成形
して錠剤を得た。
た後、得られた混合粉体を打錠機にて１錠180mgに成形
して錠剤を得た。
実施例２（顆粒剤） Ｍ−６ 300g 乳 糖 16300g トウモロコシデンプン 3000g ヒドロキシプロピルセルロース 400g 20000g 上記配合組成のものを混合・練合して得た練合物を、EX
D−100型押し出し造粒機にて0.5mmの円柱顆粒とする。
次に、顆粒を乾燥・篩過して顆粒剤を得た。
D−100型押し出し造粒機にて0.5mmの円柱顆粒とする。
次に、顆粒を乾燥・篩過して顆粒剤を得た。
第１図ないし第２図は実験例４の結果を示すグラフで、 第１図は胃、第２図は膀胱、第３図は十二指腸および第
４図は空腸における被検薬投与後の時間と抑制率との関
係を示し、 第５図および第６図は実験例６の結果を示すグラフで、 第５図は被検薬投与量と血流量の増加率の関係を示し、 第６図は被検薬投与量と血流増加作用の持続時間との関
係を示すグラフである。
４図は空腸における被検薬投与後の時間と抑制率との関
係を示し、 第５図および第６図は実験例６の結果を示すグラフで、 第５図は被検薬投与量と血流量の増加率の関係を示し、 第６図は被検薬投与量と血流増加作用の持続時間との関
係を示すグラフである。
Claims (2)
- 【請求項１】４−エチルアミノ−２−ブチニルフェニル
シクロヘキシルグリコレート塩酸塩を有効成分とする膀
胱疾患治療剤。 - 【請求項２】神経性頻尿、頻尿症、神経因性膀胱、不安
定膀胱、刺激膀胱、膀胱痙縮、慢性膀胱炎、夜尿症、遺
尿症および尿失禁等の膀胱疾患のための特許請求の範囲
第１項記載の治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11018786A JPH0755904B2 (ja) | 1986-05-14 | 1986-05-14 | 膀胱疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11018786A JPH0755904B2 (ja) | 1986-05-14 | 1986-05-14 | 膀胱疾患治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62267224A JPS62267224A (ja) | 1987-11-19 |
| JPH0755904B2 true JPH0755904B2 (ja) | 1995-06-14 |
Family
ID=14529250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11018786A Expired - Fee Related JPH0755904B2 (ja) | 1986-05-14 | 1986-05-14 | 膀胱疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0755904B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5736577A (en) * | 1995-01-31 | 1998-04-07 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating urinary incontinence using optically pure (S)-oxybutynin |
| IL91377A (en) * | 1988-09-14 | 1996-09-12 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Derivatives of botinylamine glycolate |
| EP2248524A3 (en) | 2004-08-25 | 2011-03-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preventives/remedies for stress urinary incontinence and method of screening the same |
-
1986
- 1986-05-14 JP JP11018786A patent/JPH0755904B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62267224A (ja) | 1987-11-19 |
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