MXPA05003398A

MXPA05003398A - Compuestos de amonio cuaternario.

Info

Publication number: MXPA05003398A
Application number: MXPA05003398A
Authority: MX
Inventors: Gregory Slatter John
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Co Llc
Priority date: 2002-10-29
Filing date: 2003-10-17
Publication date: 2005-06-22
Also published as: WO2004039801A1; BR0315784A; AU2003269380A1; US20040138253A1; JP2006511494A; CA2503654A1

Abstract

La invencion presenta compuestos de amonio cuaternario de la formula I, que se describen en la presente memoria, y su uso para tratar asma, trastorno pulmonar obstructivo cronico, rinitis alergica y rinitis infecciosa.

Description

COMPUESTOS DE AMONIO CUATERNARIO Campo técnico La presente invención se refiere a una clase novedosa de compuestos de amonio cuaternario, composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, los compuestos para usar como medicamentos y el uso de los compuestos para fabricar medicamentos específicos. La presente invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento que implica la administración de los compuestos. Los compuestos novedosos son útiles como agentes antimuscarínicos. En particular, los compuestos novedosos son útiles para el tratamiento de asma, un grupo de trastornos respiratorios denominados enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), rinitis alérgica y rinitis infecciosa. Antecedentes de la invención "Asma" se refiere a una enfermedad pulmonar crónica que provoca broncoconstricción (estrechamiento de las vías respiratorias) debido a inflamación (hinchazón) y contracción de los músculos alrededor de las vías respiratorias. La inflamación provoca también un aumento de la producción de mucosidad, que provoca tos que puede continuar durante periodos prolongados. El asma se caracteriza generalmente por episodios recurrentes de falta de respiración, sibilancias, tos y opresión en el pecho, que se denominan exacerbaciones. La gravedad de las exacerbaciones puede variar de leve a potencialmente mortal. Las exacerbaciones pueden ser provocadas por exposición por ejemplo a infecciones respiratorias, polvo, moho, polen, aire frío, ejercicio, estrés, humo del tabaco y contaminantes en el aire. "COPD" se refiere a enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asociada primordialmente al consumo pasado y presente de cigarrillos.

Implica la obstrucción del flujo del aire asociado principalmente a enfisema y bronquitis crónica. El enfisema provoca daño pulmonar irreversible al debilitar y romper los alvéolos de los pulmones. La bronquitis crónica es una enfermedad inflamatoria, que aumenta la mucosidad en las vías respiratorias y las infecciones bacterianas en los bronquios, lo que produce la obstrucción del flujo del aire. "Rinitis alérgica" se refiere a rinitis aguda o rinitis nasal, incluyendo fiebre del heno. Está provocada por alérgenos tales como polen o polvo. Puede provocar estornudos, congestión, rinorrea y picor de nariz, garganta, ojos y oídos. "Rinitis infecciosa" se refiere a rinitis aguda o rinitis nasal de origen infeccioso. Está provocada por infección en el tracto respiratorio superior por rinovirus, coronavirus, virus gripales, virus paragripales, virus sincitial respiratorio, adenovirus, virus coxsackie, ecovirus o estreptococos beta-hemolíticos del grupo A y que generalmente se denominan resfriado común. Puede producir estornudos, congestión, rinorrea y picor de nariz, garganta, ojos y oídos. Sumario de la invención En un aspecto, la invención presenta compuestos de amonio cuaternario de la fórmula I y cualesquiera estereoisómeros de los mismos, en los que Ri se selecciona de alquilo C†-Ce, -CH2-(alquenilo C1-C4) y -CH2- (alquinilo C^Ce), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de fenilo, alcoxi C1-C4 e hidroxilo; y X representa un anión de un ácido farmacéuticamente aceptable. Realizaciones de este aspecto de la invención pueden incluir uno o más de los siguientes. X se selecciona del grupo que consiste en los aniones de los ácidos siguientes: tartárico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, cítrico, metanosulfónico, CH3-(CH2)n-COOH en el que n es 0-4, HOOC-(CH2)n-COOH en el que n es 1-4, HOOC-CH=CH-COOH y benzoico. X se selecciona del grupo que consiste en yoduro, bromuro y cloruro. En otro aspecto, la invención presenta una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de amonio cuaternario de la fórmula I. La composición farmacéutica puede incluir un vehículo farmacéutico adecuado. En otro aspecto, la presente invención proporciona también un compuesto de amonio cuaternario de la fórmula I para usar como medicamento. La presente invención incluye también el uso de un compuesto de amonio cuaternario de la fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), rinitis alérgica y rinitis infecciosa. Todavía en otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para tratar asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), rinitis alérgica o rinitis infecciosa en un mamífero, incluido el ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero, que necesita un tratamiento de ese tipo, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de amonio cuaternario de la fórmula I. De forma ventajosa, los compuestos de amonio cuaternario de la fórmula I inesperadamente exhiben eficacia prolongada como agentes antimuscarínicos cuando se comparan con las formas de amina terciaria, es decir no cuaternizadas, de los compuestos. Descripción de la invención En la descripción de la realización preferida, se utilizará cierta terminología para mayor claridad. Se pretende que tal terminología englobe las realizaciones citadas, así como todos los equivalentes técnicos que operan de forma similar con un fin similar para lograr un resultado similar. En tanto en cuanto se describa o reivindique cualquier compuesto farmacéuticamente activo, se pretende de forma expresa que incluya todos los metabolitos activos producidos in vivo y, se pretende de forma expresa incluir todos los enantiómeros, isómeros o tautómeros en los que puede estar presente el compuesto en su forma enantiomérica, isomérica o tautomérica. Todos los estereoisómeros pueden tener una actividad útil. Por lo tanto, la invención incluye el uso de cada estereoisómero por separado, así como sus mezclas. Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados por una persona de experiencia en la técnica. Los compuestos de amonio cuaternario de la fórmula I pueden prepararse por medios, notorios para los expertos en la técnica, para preparar compuestos de amonio cuaternario a partir de aminas terciarias y haluros de alquilo. Por ejemplo, los compuestos de amonio cuaternario pueden producirse alquilando el nitrógeno terciario de la quinuclidina usando como materiales de partida las aminas terciarias de la patente europea n° 0801067 A1 , cuyo contenido se incorpora a la presente memoria como referencia y otros compuestos conocidos. El término general "compuesto de amonio cuaternario" se refiere a cualquier compuesto que pueda considerarse derivado de hidróxido de amonio o de una sal de amonio mediante sustitución de los cuatro átomos de hidrógeno del ión NH4 por grupos orgánicos. Los compuestos específicos se denominan, por razones de nomenclatura (véase por ejemplo, Chemical Abstracts) compuestos de "aminio", pero es posible usar el término "amonio" en los nombres. Por ejemplo, bromuro de (3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropanaminio puede nombrarse también como un compuesto de amonio: bromuro de (3R)-[3-(2-hidroxi-5-metilfen¡l)-3-fen¡lpropil]diisopropilmetilamonio. A modo de ejemplo, una amina terciaria de acuerdo con la patente europea n° 0801067 A1 , o su sal, se disuelve en un disolvente adecuado. La amina terciaria se deja reaccionar con un sustrato orgánico, por ejemplo, un haluro orgánico. El sustrato contiene un alquilo C1-C6, preferiblemente un alquilo C1-C3, opcionalmente sustituido con fenilo y un grupo saliente. La identidad del grupo saliente no es crítica, pero se prefiere que el grupo saliente sea un haluro, tal como yoduro o bromuro. De este modo, sustratos ejemplares incluyen yoduro metílico, bromuro metílico, yoduro etílico, yoduro propílico, bromuro bencílico o yoduro bencílico. El producto de reacción resultante es un compuesto de amonio cuaternario, que cristaliza fácilmente en disolventes adecuados, conocidos por los expertos en la técnica. Los cristales así producidos son sales de amonio cuaternario. Su identidad se confirma por procedimientos estándar, tales como determinación del punto de fusión, análisis por resonancia magnética nuclear (RMN) y espectrometría de masas. Los compuestos de amonio cuaternario de la invención se administran preferiblemente en forma de sales con un ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen las sales de los siguientes ácidos: tartárico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, cítrico, metanosulfónico, CH3-(CH2)n-COOH en el que n es 0-4, HOOC-(CH2)n-COOH en el que n es 1-4, HOOC-CH=CH-COOH y benzoico.

Para otras sales aceptables, véase Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986). Sales particularmente preferidas son sales cloruro, yoduro y bromuro, especialmente sales de bromuro y yoduro. En consecuencia, X representa un anión de un ácido farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, X se selecciona de los siguientes aniones: tartrato, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato(s), nitrato, citrato, metanosulfonato, carboxilatos con desde dos hasta seis átomos de carbono, dicarboxilatos con de dos a seis átomos de carbono, maleato, fumarato y benzoato. Se prefiere que X represente cloruro, yoduro o bromuro, más preferiblemente yoduro o bromuro. El sustituyente Ri se selecciona del grupo que incluye alquilo <- -06, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con 1-2 de fenilo o hidroxilo, o ambos. De este modo, Ri independientemente representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, ¡sopentilo, hexilo o isohexilo, opcionalmente sustituidos con 1-2 de fenilo o hidroxilo, o ambos. Se prefiere particularmente que Ri represente metilo o etilo, preferiblemente metilo. Los compuestos de acuerdo con la presente invención son agentes antimuscarínicos. "Agentes antimuscarínicos" se refiere a antagonistas de los receptores muscarínicos. Ejemplos de agentes antimuscarínicos conocidos incluyen tolterodina, hidroxitolterodina, 1-fenilciclopentanocarboxilato de 2-(diisopropilamino)etilo, propiverina, oxibutinina, trospio, temiverina e ipratropio.

Propiverina es l,l-difenil-l-(n-propoxi)acetato de 1-met¡l-4-p¡peridilo y se describe en la patente de Alemania Oriental 106.643 y en el documento CAS 82-155841 x (1975). Trospio es [1 IH,5IH-nortropano-8,1'-pirrolidinio] clorurobencilato de 3l-hidroxispiro. Temiverina es éster 4-(dietilamino)-1 ,1-dimetil-2-butinílico del ácido 3S-l-ciclohexil-l-hidroxibencenoacético y se describe en la patente de Estados Unidos n° 5.036.098. Ipratropio es metobromuro de 8-isopropilnoratropina y se describe en patente de Estados Unidos n° 3.505.337. Los compuestos de la fórmula I tienen propiedades anticolinérgicas e inesperadamente exhiben actividad prolongada en el pulmón. De este modo, los compuestos de la fórmula I son de utilidad en el tratamiento de trastornos mediados por acetilcolina. En particular, los compuestos son de utilidad para tratar asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), rinitis alérgica y rinitis infecciosa. Los compuestos de la presente invención se usan para tratar mamíferos, incluidos hombres y caballos. Se prefiere que el mamífero sea un ser humano. Los compuestos de acuerdo con la invención, en forma de bases libres o sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, o sus disoluciones, pueden conformarse en formas de dosificación adecuadas, tales como composiciones para la administración por vía oral, rectal, transdérmica, parenteral, nasal o pulmonar de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptados. En particular, las composiciones pueden administrarse por inhalación o insuflación. Tales composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención comprenden los compuestos de acuerdo con la invención asociados a materiales de vehículo o diluyentes farmacéuticamente aceptables y compatibles, tal como es notorio en la técnica. Los vehículos pueden ser cualquier material inerte, orgánico o inorgánico, adecuado para la administración, tales como, agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, almidónglicolato sódico, hidrogenofosfato cálcico, estearato magnésico, talco, dióxido de silicio coloidal y similares. Tales composiciones pueden contener también otros agentes farmacéuticamente activos y aditivos convencionales tales como estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, agentes aromatizantes, tampones, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, antiadherentes, propelentes y similares. El vehículo, por ejemplo, el ingrediente no activo, puede ser sólo agua (estéril) con el pH ajustado a !a zona en la que el agente farmacéuticamente activo es muy soluble. Se prefiere que el pH sea de 7 o próximo a 7. Alternativa y preferiblemente, el agente de vehículo no activo debería ser solución salina fisiológica con el pH ajustado de forma apropiada.

Los compuestos novedosos de acuerdo con la presente invención pueden administrarse en cualquier forma adecuada. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden conformarse en forma sólida o líquida, tal como comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, elixires y similares, aerosoles, disoluciones, suspensiones o emulsiones estériles y similares. Los compuestos se administran de forma ventajosa por inhalación o insuflación. Cuando la forma de administración es la inhalación o la insuflación, los compuestos preferiblemente están en forma de aerosol o polvo. El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), rinitis alérgica o rinitis infecciosa. Los términos "terapia" y "terapéuticamente" engloban todos los tipos de tratamientos, incluida la profilaxis. En particular "terapéuticamente eficaz" quiere decir que es eficaz para el tratamiento anticolinérgico. A modo de ilustración, las dosis se expresan basándose en la inhalación de una disolución en aerosol, tal como el producto Atroven Inhalation Aerosol (Boehringer Ingelheim). Los ajustes de las dosis para la administración por otros modos de administración inhalada son notorios para los expertos en la técnica. En general, una cantidad terapéuticamente eficaz de agente antimuscarínico es desde aproximadamente 1 pg a aproximadamente 1.000 pg, por ejemplo, desde aproximadamente 10 pg a aproximadamente 1.000 pg o desde aproximadamente 100 pg a aproximadamente 1000 pg. Sin embargo, la dosis exacta del compuesto específico de acuerdo con la invención variará dependiendo de su potencia, del modo de administración, la edad y peso del paciente y la gravedad de la afección a tratar. La dosis diaria puede, por ejemplo, variar en el intervalo desde aproximadamente 0,01 pg a aproximadamente 10 pg por kg de peso corporal, administrada en dosis única o en dosis múltiples, por ejemplo desde aproximadamente 1 pg a aproximadamente 1.000 pg cada una. Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse de una a cuatro veces al día, por ejemplo una o dos veces al día. La forma farmacéutica para inhalar puede ser un aerosol. La cantidad mínima de administración de un aerosol es de aproximadamente 0,2 mi y la administración máxima de un aerosol es de aproximadamente 5 mi. La concentración de los compuestos de acuerdo con la invención puede variar siempre que la cantidad total de pulverización administrada esté entre la cantidad de aproximadamente 0,2 y aproximadamente 5 mi y administre una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I. Es notorio para los expertos en la técnica que si la concentración es mayor, se suministrará una dosis menor para administrar la misma cantidad eficaz. La forma farmacéutica para inhalar puede ser también por vía de pulverización intranasal. La cantidad mínima de administración de un aerosol es de aproximadamente 0,02 mi por fosa y la administración máxima de aerosol es de aproximadamente 0,2 mi por fosa. La concentración de los compuestos de acuerdo con la invención puede variar siempre que la cantidad total de pulverización administrada esté entre aproximadamente 0,02 mi por fosa y aproximadamente 0,2 mi por fosa, por ejemplo entre aproximadamente 0,05 mi por fosa y aproximadamente 0,08 mi por fosa y administre una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I. Para los expertos en la técnica son notorios aerosoles para inhalar de diversos agentes farmacéuticos, incluidos muchos aerosoles para tratar el asma. Los aerosoles pueden producirse con un nebulizador. Típicamente, el nebulizador se carga con una disolución de vehículo y el compuesto de la fórmula I en una cantidad suficiente para administrar de forma eficaz una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto antimuscarínico. Por ejemplo, dependiendo del nebulizador y de sus condiciones de funcionamiento, el nebulizador puede cargarse con varios cientos de mg de compuesto antimuscarínico para administrar de aproximadamente 1 pg a aproximadamente 1000 pg, por ejemplo de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 1000 pg o desde aproximadamente 50 pg a aproximadamente 500 pg del compuesto de la fórmula I. La forma farmacéutica para inhalar puede estar también en forma de polvo. Para los expertos en la técnica son notorios los polvos para inhalar de diversos agentes farmacéuticos, incluidos muchos polvos para tratar el asma. Cuando la forma farmacéutica es un polvo, los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse en forma pura o diluidos con un vehículo inerte. Cuando se usa un vehículo inerte, los compuestos de acuerdo con la invención forman una composición de forma que la cantidad total de polvo administrado administre una "cantidad eficaz" de los compuestos de acuerdo con la invención. La concentración real del compuesto activo puede variar. Si la concentración es menor, entonces debe administrarse más polvo; si la concentración es mayor, debe administrare menos material total para proporcionar una cantidad eficaz del compuesto activo de acuerdo con la invención. Farmacéuticamente aceptable se refiere a las propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y para el químico farmacéutico fabricante desde un punto de vista físico-químico en lo que se refiere a composición, formulación, estabilidad, aceptación del paciente y biodisponibilidad. Ejemplos Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, usando la descripción precedente, practicar la presente invención en su extensión más completa. Los siguientes ejemplos detallados describen cómo preparar los diversos compuestos y/o practicar los diversos procedimientos de la invención y deben interpretarse como meramente ilustrativos y no como limitaciones de la descripción precedente en modo alguno. Los expertos en la técnica reconocerán rápidamente variaciones apropiadas de los procedimientos tanto en lo que se refiere a reactivos como a condiciones y técnicas de reacción. Todas las temperaturas están en grados Celsius. Éter se refiere a éter dietílico. Solución salina fisiológica se refiere a disolución acuosa de cloruro sódico 5 al 0,9%. Cuando se usan pares de disolventes, las relaciones entre los disolventes que se usan son en volumen/volumen (v/v). Cuando se usa la solubilidad de un sólido en un disolvente la relación entre el sólido y el disolvente es en peso/volumen (p/v). EJEMPLO I: PRODUCCIÓN DE 1-FENIL-2-ISOINDOLINCARBOXILATO DE 3-METIL-3-QUINUCLIDINILO 1-FENIL-2-ISOINDOLINCARBOXILATO DE 3-QUINUCLIDINILO (1) se prepara de acuerdo con los procedimientos que se describen en la patente europea n° 0801067 A1. Al COMPUESTO (1), base libre en tolueno, se añade yoduro metílico (1 mi). Se añade acetonitrilo (5 mi) a la mezcla y se agita hasta la mañana siguiente a 20-25°C. El disolvente se elimina soplando nitrógeno seco. Se añaden acetona (1 mi) y hexano (2 mi) y la mezcla se filtra a 20-25°C proporcionando el compuesto del título. La identidad del compuesto ha sido verificada y caracterizada además mediante análisis por RMN, espectrometría de masas y determinación del punto de fusión. EJEMPLO II: Efecto broncodilatador de las sales de amonio cuaternario inhaladas en ratones Balb/c Se obtienen ratones BALB/c hembra, intervalo de peso 19-22 g, de Charles River Laboratories (Kingston, NC). Reciben comida y agua a voluntad. Todos los procedimientos de estos estudios se realizan de acuerdo con la Animal Welfare Act Regulation, 9CFP. Partes 1 y 2, Publicación (NIH) 85-23, 1985. Los compuestos para la administración en aerosol se preparan en disolución salina tamponada con fosfato de Dulbecco estéril. Los ratones se introducen en una cámara de exposición tipo carrusel, únicamente para la nariz, y se les deja inhalar los aerosoles durante cinco minutos, usando un nebulizador ICN SPAG-2. Este nebulizador genera un tamaño medio de partícula de aerosol de 1 ,3 mieras a una velocidad de aproximadamente 0,25 ml/minuto. Diez minutos y 36 horas después, se traslada a los ratones a cámaras de pletismografía de cuerpo entero. Se induce la broncoconstricción en los ratones mediante la administración de un aerosol con 80 mg/ml de metacolina (MC) en las cámaras de pletismografía durante 5 minutos. Se deja a los ratones inhalar un aerosol que contiene 80 mg/ml de metacolina seguido de un tratamiento de inhalación con vehículo de DPBS (disolución salina tamponada con fosfato de Dulbecco) o 80 mg/ml de metacolina seguido de un tratamiento de inhalación con 1 ,29 mg/ml del compuesto del título del ejemplo I. La pausa potenciada media (Penh, resistencia pulmonar), que corresponde a la resistencia al flujo del aire, se determina y se analiza estadísticamente usando un test ANOVA unilateral de Kruskal Wallis. Para determinar el valor inicial, también se administra aerosol salino (sin metacolina) separadamente a los ratones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de amonio cuaternario de la fórmula I y cualesquiera estereoisómeros del mismo, en el que se selecciona de alquilo Ci-C6, -CH2-(alquenilo C1-C4) y -CH2-(alquinilo Ci-C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de fenilo, alcoxi C1-C4 e hidroxilo; y X representa un anión de un ácido farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que X se selecciona del grupo que consiste en los aniones de los ácidos siguientes: tartárico, clorhídrico, bromhidrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, cítrico, metanosulfónico, CH3-(CH2)n-COOH en el que n es 0-4, HOOC-(CH2)n-COOH en el que n es 1-4, HOOC-CH=CH-COOH y benzoico.

3. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que X se selecciona del grupo que consiste en yoduro, bromuro y cloruro.

4 El compuesto de la reivindicación 1 , en el que X es yoduro.

5. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que X es bromuro.

6. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que X es cloruro.

7. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que Ri es metilo.

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de amonio cuaternario de la fórmula y cualesquiera estereoisómeros del mismo, en el que Ri se selecciona de alquilo Ci-Cs, -CH2-(alquenilo C1-C4) y -CH2-(alquinilo Ci-C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de fenilo, alcoxi C1-C4 e hidroxilo; y X representa un anión de un ácido farmacéuticamente aceptable.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que la composición farmacéutica comprende además un vehículo farmacéutico adecuado.

10. Uso de un compuesto de amonio cuaternario de la fórmula I para fabricar un medicamento, en el que el compuesto de la fórmula I tiene la estructura y cualesquiera estereoisómeros del mismo, en el que se selecciona de alquilo Ci-C6, -CH2-(alquenilo C1-C4) y -CH2-(alquinilo C-i-C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de fenilo, alcoxi CrC4 e hidroxilo; y X representa un anión de un ácido farmacéuticamente aceptable.

11. El uso de la reivindicación 10, en el que el medicamento se usa para tratar asma.

12. El uso de la reivindicación 10, en el que el medicamento se usa para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

13. El uso de la reivindicación 10, en el que el medicamento se usa para tratar rinitis alérgica.

14. El uso de la reivindicación 11 , en el que el medicamento se usa para tratar rinitis infecciosa.