MXPA04010472A - Sales de tolterodina. - Google Patents

Sales de tolterodina.

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MXPA04010472A
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tolterodine
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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos compuestos farmaceuticamente activos, a composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, a los compuestos para uso como medicamentos y al uso de los compuestos para la produccion de medicamentos especificos; la presente invencion tambien se refiere a un procedimiento de tratamiento que incluye la administracion de los compuestos; de forma especifica, los compuestos son sales farmaceuticamente aceptables de tolterodina o hidroxitolterodina, en las que la sal es de un acido seleccionado del grupo constituido por acidos mono y dicarboxilicos alifaticos que comprenden de 7 a 24 atomos de carbono, acidos alcanodisulfonicos que comprenden de 2 a 4 atomos de carbono, derivados de acido naftoico que comprenden de 11 a 27 atomos de carbono, acido maleico y acido fumarico.

Description

WO 03/090734 Al 'il II INlill i l¡1l II ?G???? ????G II I II For hvo-letler codes and other abbreviations. refer lo Ihe "Guid-ance Notes on Codes and A bbrerialions " appearing at the begin-ning of each regular issue o) the PCT Gazelte. 1 SALES DE TOLTERODINA CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a compuestos farmacéuticamente activos nuevos, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, a los compuestos para uso como medicamentos y al uso de los compuestos para la producción de medicamentos específicos. La presente invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento que incluye la administración de los compuestos. De forma específica, los compuestos son ciertas sales de tolterodina o hidroxitolterodina. Los compuestos nuevos son útiles como agentes antimuscarínicos. En particular, los compuestos nuevos son útiles para el tratamiento del asma, un grupo de trastornos respiratorios denominado enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, rinitis alérgica y trastorno urinario. De forma más específica, dichos compuestos se administran de forma ventajosa mediante inhalación o insuflación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La patente de Estados Unidos 5,382,600 describe 3,3-difenilpropilaminas (sustituidas) útiles para el tratamiento de la incontinencia 2 urinaria. En particular, describe 2-[(1 R)-3-(diisoprop¡lamino)-1-fenilpropil)-4-metilfenol, también conocido como N,N-diisoprop¡l-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina, con el nombre genérico de tolterodina, como útil para tratar la incontinencia urinaria. La tolterodina es el compuesto del ejemplo 22 del documento US 5,382,600. Se prefiere que la tolterodina sea preparada mediante los procedimientos de la publicación internacional WO 98/29402. H Postlind y col., Drug Metabolism and Disposition, 26(4): 289 -293 (1998) describe que la tolterodina es un antagonista del receptor muscarínico. Se vende en la actualidad en un número de diferentes países para el tratamiento de la incontinencia urinaria bajo el nombre de Detrol®, comercializado por Pharmacia. Cuando se usa la tolterodina para tratar la incontinencia urinaria se administra por vía oral como un comprimido. El metabolito activo principal de la tolterodina es el derivado 5-hidroximetílico de la tolterodina. La patente de Estados Unidos 5,559,269 y H Postlind y col., Drug Metabolism and Disposition, 26(4): 289 - 293 (1998) describen la hidroxitolterodina. La patente de Estados Unidos 5,559,269 describe este compuesto como útil para tratar la incontinencia urinaria. Pharmacol. Toxico!., 81 : 169 - 172 (1997) describe que la hidroxitolterodina presenta actividad antimuscarínica. El documento WO 98/29402 menciona sales de tolterodina de los siguientes ácidos: metanosulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, 3 fosfórico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, fumárico, maleico, CH3-(CH2)n-COOH, en donde n es 0 a 4, y HOOC-(CH2)n-COOH, en donde n es como se definió anteriormente. El documento PCT/US01/27779 describe el uso de tolterodina para el tratamiento del asma, COPD y rinitis alérgica. La forma de administración comercializada actualmente de la tolterodina es en comprimidos recubiertos con película que contienen 1 mg, 2 mg ó 4 mg de L-tartrato de tolterodina para la liberación en el tracto gastrointestinal. Los consumidores requieren constantemente formas de liberación alternativas que favorezcan la eficacia y/o que simplifiquen el tratamiento, mejorando así su calidad de vida. A pesar de los anteriores avances en la técnica, es deseable desarrollar nuevos compuestos farmacéuticos que mejoren más la calidad de vida para un gran número de individuos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION Para estos y otros propósitos, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos farmacéuticos altamente eficientes para el tratamiento del asma. Es también un objeto de la presente invención proporcionar compuestos farmacéuticos altamente eficientes para el tratamiento de la COPD. 4 Es un objeto más de la presente invención proporcionar compuestos farmacéuticos altamente eficientes para el tratamiento de la rinitis alérgica. Es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos farmacéuticos altamente eficientes para el tratamiento del trastorno urinario. Es también un objeto de la presente invención proporcionar compuestos antimuscarínicos altamente eficientes, ¡nhalables o insuflables. Es también un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica, que comprenda un compuesto antimuscarínico, el cual sea apropiado para formas de liberación alternativas. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo uso de un compuesto antimuscarínico para la producción de un medicamento para el tratamiento terapéutico del asma, COPD, rinitis alérgica y trastorno urinario. Finalmente, es un objeto de la presente invención disminuir la exposición sistémica no deseada tras el tratamiento de una afección médica con un agente antimuscarínico. Para este y otros objetos que se harán evidentes a partir de la siguiente descripción, la presente invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de tolterodina o hidroxitolterodina, en la que la sal es de un ácido seleccionado del grupo constituido por ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos que comprenden de 7 a 24 átomos de carbono, ácidos alcanodisulfónicos que comprenden de 2 a 4 átomos de carbono y derivados 5 de ácido naftoico que comprenden de 11 a 27 átomos de carbono. En una realización de la sal farmacéuticamente aceptable de tolterodina o hidroxitolterodina de acuerdo con la invención, dicho ácido se selecciona del grupo constituido por: CH3-(CH2)ni-COOH, en el que n1 es un número entero en el intervalo de 5 - 16, HOOC-(CH2)n2-COOH, en el que n2 es un número entero en el intervalo de 5 — 16, y H03S-(CH2)n3-SC>3H, en el que n3 es un número entero en el intervalo de 2 - 4. En otra realización de la sal farmacéuticamente aceptable de tolterodina o hidroxitolterodina de acuerdo con la invención, dicho ácido se selecciona del grupo constituido por: CH3-(CH2)nrCOOH, en el que n1 es un número entero en el intervalo de 5 - 16, HOOC-(CH2)n2-COOH, en el que n2 es un número entero en el intervalo de 5 - 16. En una realización preferida n1 es un número entero en el intervalo de 8 - 12 y n2 es un número entero en el intervalo de 8 - 12. Aún en otra realización de la sal farmacéuticamente aceptable de tolterodina o hidroxitolterodina de acuerdo con la invención, dicho ácido se selecciona del grupo constituido por derivados de ácido naftoico que comprenden de 11 a 27 átomos de carbono de fórmula: en la que X e Y se seleccionan independientemente del grupo 6 constituido por -H, -OH, -CH3, -F, -Cl, -Br, -I, -COOH, -N02, -S03H y -CF3, y Z se selecciona del grupo constituido por -H y en la X' e Y' se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por -H, -OH, -CH3, -F, -Cl, -Br, -I, -COOH, -N02, -S03H y -CF3. Se prefiere que X, Y, X' e Y' se seleccionen independientemente del grupo constituido por -H, -OH y -COOH. Se prefiere de forma particular que X y X' sean -H, e Y e Y' sean -OH. En una realización preferida de la sal farmacéuticamente aceptable de tolterodina o hidroxitolterodina de acuerdo con la invención, dicho ácido se selecciona del grupo constituido por ácido heptanoico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido pamoico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2-hidroxi-1-naftoico y ácido ,2-etanodisulfónico. En una realización preferida, dicha sal farmacéuticamente aceptable de tolterodina o hidroxitolterodina de acuerdo con la invención está en su forma cristalina. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de acuerdo con la invención, y un diluyente o vehículo farmacéutico 7 adecuado para el mismo. En una realización preferida, dicha composición es inhalable o insuflable. La presente invención proporciona una sal de acuerdo con la invención para uso como un medicamento. La presente invención también proporciona un uso nuevo de una sal farmacéuticamente aceptable de tolterodina o hidroxitolterodina, en la que la sal es de un ácido seleccionado entre el grupo constituido por ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos que comprenden de 7 a 24 átomos de carbono, ácidos alcanodisulfónicos que comprenden de 2 a 4 átomos de carbono, derivados de ácido naftoico que comprenden de 11 a 27 átomos de carbono, ácido maleico y ácido fumárico, para la producción de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo constituido por asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), rinitis alérgica y trastorno urinario. En una realización preferida dicho medicamento es inhalable o insuflable. La presente invención proporciona adicionalmente un procedimiento de tratamiento de un trastorno en un mamífero, incluyendo un hombre, que comprende la administración a dicho mamífero, en necesidad de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una composición de acuerdo con la invención. En una realización preferida, dicha administración se lleva a cabo mediante inhalación o insuflación. La presente invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo constituido por asma, 8 enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), rinitis alérgica y trastorno urinario, en un mamífero, incluyendo un hombre, que comprende la administración a dicho mamífero, en necesidad de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de tolterodina o hidroxitolterodina, en la que la sal es de un ácido seleccionado del grupo constituido por ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos que comprenden de 7 a 24 átomos de carbono, ácido alcanodisulfónicos que comprenden de 2 a 4 átomos de carbono, derivados de ácido naftoico que comprenden de 1 1 a 27 átomos de carbono, ácido maleico y ácido fumárico. Las sales anteriormente mencionadas son también útiles en un procedimiento de tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo constituido por asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), rinitis alérgica y trastorno urinario, en un mamífero, incluyendo el hombre, que comprende la administración a dicho mamífero, en necesidad de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de acuerdo con la invención y un diluyente o vehículo farmacéutico adecuado para la misma. En una realización preferida, dicha administración se lleva a cabo mediante inhalación o insuflación. Finalmente, la presente invención proporciona un dispositivo que contiene una composición farmacéutica inhalable o ¡nsuflable de acuerdo con la invención. 9 BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Figura 1 : datos de disolución con disco rotatorio para diversas sales de tolterodina a 25° C, pH 6, fosfato 0.05 M.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En la descripción de las realizaciones preferidas se utilizará cierta terminología para buscar claridad. Se pretende que tal terminología abarque las realizaciones citadas, así como también todos los equivalentes técnicos que operen de forma similar para un propósito similar para alcanzar un resultado similar. Hasta el grado de que en cualquier compuesto farmacéuticamente activo que se describa o reivindique, se pretende expresamente incluir todos los metabolitos activos producidos in vivo, y, se pretende expresamente incluir todos los enantiómeros, isómeros o tautómeros en los que el compuesto sea capaz de estar presente en su forma enantiomérica, isomérica o tautomérica. Los compuestos de la invención se pueden preparar por parte de un especialista en la técnica conociendo la estructura química del compuesto que se va a preparar. La invención es los compuestos por sí mismos, no el procedimiento químico para conseguirlos. La química es conocida por los especialistas en la técnica. Los compuestos, composiciones y procedimientos de la presente 10 invención son útiles para tratar mamíferos, incluyendo el hombre. Se prefiere que el mamífero sea un humano. La presente invención incluye el uso de compuestos antimuscarínicos para el tratamiento terapéutico de ciertas afecciones médicas, tal como el asma, COPD, rinitis alérgica y trastorno urinario. Los compuestos de la presente invención son sales de tolterodina y derivados de la misma, que incluyen específicamente sales de hidroxitolterodina. Lo que se dice a continuación para la tolterodina se pretende también que incluya cualquier derivado activo de la misma, en particular, la hidroxitolterodina. Tras administración de comprimido tradicional de tolterodina, la concentración en plasma de la misma aumenta, con máximo tras 1 - 2 horas. La tolterodina es metabolizada principalmente por el hígado tras la dosificación oral. De acuerdo con la presente invención, la administración de ciertas sales de tolterodina a pacientes en necesidad de la misma puede llevarse a cabo de forma ventajosa mediante inhalación o insuflación. Con lo cual, la tolterodina provoca efectos locales, y los efectos sistémicos son aminorados o retardados, ya que los compuestos de acuerdo con la invención no logran fácilmente el acceso a la circulación sistémica. Las composiciones de acuerdo con la invención pueden prepararse en forma sólida o líquida, tal como polvos, cristales, soluciones estériles, suspensiones o emulsiones y similares. Los compuestos de la presente invención se administran 11 mediante inhalación o insuflación. La inhalación o insuflación es preferiblemente mediante un aerosol o un polvo. Los procedimientos, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos mediados por la acetilcolina. En particular, son útiles para el tratamiento del asma, COPD, rinitis alérgica y trastorno urinario. "Asma" se refiere a una enfermedad crónica del pulmón que provoca bronquioconstricción (estrechamiento de las vías respiratorias) debido a inflamación (hinchamiento) y tensión de los músculos alrededor de las vías respiratorias. La inflamación también provoca un aumento en la producción de mucus, lo cual causa tos que puede continuar durante periodos extensos. El asma se caracteriza por episodios recurrentes de falta de aliento, respiración silvante, tos y compresión de pecho, denominado exacerbaciones. La gravedad de las exacerbaciones puede variar desde suaves a peligrosas para la vida. Las exacerbaciones pueden ser una consecuencia de la exposición a, por ejemplo, infecciones respiratorias, polvo, moho, polen, aire frío, ejercicio, estrés, humo del tabaco y contaminantes del aire. "COPD" se refiere a enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asociada principalmente con fumar cigarrillos en el pasado y en la actualidad. Implica la obstrucción de las vías respiratorias, principalmente asociada con enfisema y bronquitis crónica. El enfisema provoca daño irreversible al pulmón mediante el debilitamiento y la ruptura de los sáculos alveolares dentro de los pulmones. La bronquitis crónica es una enfermedad inflamatoria, que aumenta 12 el mucus en las vías respiratorias y las infecciones bacterianas en los tubos bronquiales, dando como resultado flujo de aire obstruido. La "rinitis alérgica" se refiere a rinitis aguda o rinitis nasal, incluyendo fiebre del heno. Está provocada por alérgenos tales como polen o polvo. Puede producir estornudos, congestión, nariz que moquea y picazón en la nariz, garganta, ojos y oídos. "Trastornos urinarios" y síntomas de los mismos incluyen algunos o todos los siguientes: urgencia urinaria, frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, goteo de orina, enuresis, disuria, hesitación, y dificultad para vaciar la vejiga. En particular, los trastornos urinarios incluyen la incontinencia urinaria, provocada por ejemplo por vejiga urinaria inestable o hiperactiva. La vejiga urinaria hiperactiva abarca variantes de trastornos urinarios, incluyendo detrusor hiperactivo (inestabilidad del detrusor, hiperreflexia del detrusor) y urgencia sensorial, así como también síntomas de hiperactividad del detrusor, por ejemplo incontinencia imperiosa, urgencia urinaria, frecuencia urinaria y LUTS (síntomas del tracto urinario inferior), incluyendo síntomas urinarios obstructivos, tales como orina lenta, goteo al final del acto de orinar, incapacidad para orinar y/o la necesidad de tensar para orinar a una velocidad aceptable, o síntomas de irritación tal como frecuencia y/o urgencia urinarias. También se incluyen otras afecciones que dan lugar a frecuencia urinaria, urgencia urinaria y/o incontinencia imperiosa. Los trastornos de la 13 vejiga hiperactiva también incluyen incontinencia nocturna y mixta. Aunque la vejiga hiperactiva se asocia frecuentemente con la inestabilidad del músculo detrusor, los trastornos de la función de la vejiga pueden también ser debidos a neuropatía del sistema nervioso central (hiperreflexia del detrusor), incluyendo lesiones en la médula espinal y en el cerebro, tal como esclerosis múltiple y apoplejía. Los síntomas de la vejiga hiperactiva pueden también ser consecuencia de, por ejemplo, obstrucción de la salida de la vejiga masculina (normalmente debida a hipertrofia prostética), cistitis intersticial, edema local e irritación debida al cáncer de vejiga focal, cistitis de radiación debida a radioterapia en la pelvis, y cistitis. Un problema específico que se puede tratar mediante el procedimiento reivindicado es una vejiga hiperactiva seca, la cual incluye frecuencia, urgencia urinaria e incontinencia nocturia. La dosificación del compuesto específico variará dependiendo de su potencia, del modo de administración, de la edad y peso del paciente y de la gravedad de la afección que se va a tratar. La dosificación diaria puede, por ejemplo, variar de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 4 mg por kg de peso corporal, administrada en dosis única o múltiples, por ejemplo, de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 200 mg cada una. Una cantidad clínicamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención es de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 12 mg. Se prefiere que la cantidad efectiva sea de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 6 mg; es más preferido que la cantidad efectiva sea de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 5 mg. La forma de dosificación para inhalación puede ser un aerosol. La cantidad mínima de una liberación de aerosol es aproximadamente 0.2 mi y la liberación de aerosol máxima es de aproximadamente 5 mi. La concentración del compuesto de acuerdo con la invención puede variar en tanto la cantidad total de pulverización liberada esté dentro de la cantidad de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 5 mi y libere una cantidad efectiva. Es bien conocido por los especialistas en la técnica que si la concentración es mayor, se da una dosis menor para liberar la misma cantidad efectiva. El ingrediente no activo o vehículo puede ser simplemente agua (estéril) con el pH ajustado a donde el compuesto farmacéutico activo sea soluble. Se prefiere que el pH sea o esté próximo a 7. De forma alternativa y preferiblemente, el agente vehículo no activo debería ser solución salina fisiológica con el pH ajustado de forma apropiada. Son conocidos los aerosoles para inhalación de diversos agentes farmacéuticos por parte de los especialistas en la técnica, incluyendo muchos aerosoles para el tratamiento del asma. De forma alternativa, la forma de dosificación para inhalación puede ser un polvo. Son bien conocidos los polvos para inhalación de diversos agentes farmacéuticos por parte de los especialistas en la técnica, incluyendo muchos polvos para el tratamiento del asma. Cuando la forma de dosificación es un polvo, el compuesto de acuerdo con la invención se puede administrar en forma pura, por ejemplo, forma cristalina pura, o diluido con un 15 vehículo inerte. Cuando se usa un vehículo inerte, el compuesto de acuerdo con la invención se compone de modo tal que la cantidad total de polvo liberado aporta una "cantidad efectiva" del compuesto. La concentración exacta del compuesto puede variar. Si la concentración es menor, entonces debe liberarse más polvo; si la concentración es mayor, debe liberarse menos material total para proporcionar una cantidad efectiva del compuesto. Se encuentran en el mercado diversos dispositivos para la administración de polvos para inhalación para el asma, y estos dispositivos son adecuados para la administración de los compuestos y composiciones de la presente invención. Los vehículos pueden ser de cualquier material inerte, orgánico o inorgánico, adecuado para la administración mediante inhalación o insuflación, tal como: agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, almidón glicolato sódico, hidrogenofosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal y similares. Las composiciones de acuerdo con la invención pueden contener también otros agentes farmacéuticamente activos, y aditivos convencionales, tales como estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, agentes aromatizantes, tampones y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención incluyen sales de los siguientes ácidos: ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos que comprenden de 7 a 24 átomos de carbono, ácidos alcanodisulfónicos que comprenden de 2 a 4 átomos de carbono, derivados de ácido naftoico que comprenden de 11 a 27 átomos de carbono, ácido maleico y ácido fumárico. Una sal preferida es la del ácido naftoico o derivados del mismo. El ácido naftoico se refiere al ácido naftalen-1-carboxílico y al ácido naftalen-2-carboxílico. Los derivados de ácido naftoico comprenden ácido naftoico sustituido con al píenos uno de los siguientes: hidrógeno, metilo, halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo), carboxilo, nitro, sulfo y trifluorometilo, preferiblemente con hidrógeno, hidroxilo o carboxilo. Ambos anillos aromáticos del ácido naftoico pueden estar sustituidos independientemente. Los derivados del ácido naftoico también comprenden ácido naftoico sustituido con otro ácido naftoico (derivado), opcionalmente mediante un grupo de unión. Por ejemplo, un ácido naftoico (derivado) puede estar sustituido con un ácido alquiinaftoico (derivado). Ambos anillos de cada una de las dos estructuras de ácido naftoico pueden estar sustituidos independientemente con al menos uno de los siguientes: hidrógeno, metilo, halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo), carboxilo, nitro, sulfo y trifluorometilo, preferiblemente con hidrógeno, hidroxilo o carboxilo. Se prefiere que el derivado de ácido naftoico comprenda de 11 a 27 átomos de carbono. Las sales particularmente preferidas incluyen sales del ácido pamoico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico y ácido 2-hidroxi-1 -naftoico. El ácido pamoico, o ácido embónico, es el ácido 4,4'-metilenb¡s(3-hidroxi-2-naftoico). Otras sales preferidas incluyen sales de ácidos mono o 17 dicarboxílicos alifáticos que contienen más de 6 átomos de carbono y menos de 25 átomos de carbono, es decir, ácidos mono o dicarboxílicos alifáticos que comprenden de 7 a 24 átomos de carbono. Los ácidos pueden estar saturados o parcialmente insaturados, en tanto sus bases correspondientes sean solubles en soluciones acuosas en cualquier grado. Las sales particularmente preferidas son de ácidos mono o dicarboxílicos alifáticos que comprenden de 7 a 18 átomos de carbono, incluso más preferidos de 10 a 14. Las sales de ácidos mono o dicarboxílicos preferidas son de ácidos mono o dicarboxílicos no ramificados, más preferiblemente de ácidos monocarboxílicos no ramificados. Las sales particularmente preferidas son del ácido heptanoico (7 C), ácido cáprico (10 C) y ácido láurico (12 C). Otras sales preferidas son de ácido maleico y ácido fumárico. Otras sales preferidas son de ácidos alcanodisulfónicos que contienen al menos 2 átomos de carbono pero menos de 5 átomos de carbono, es decir, ácidos alcanodisulfónicos que comprenden de 2 a 4 átomos de carbono. Una sal específica preferida es del ácido 1 ,2-etanodisuIfónico (edisilato). Se ha encontrado que las sales de acuerdo con la invención se disuelven más bien lentamente en solución acuosa, dando lugar a una gran duración de acción. Esta propiedad las hace altamente apropiadas para la liberación pulmonar de tolterodina e hidroxitolterodina, debido a que inventivamente proporcionan efectos locales en los pulmones tras inhalación, lo cual es particularmente útil para el tratamiento de trastornos del tracto respiratorio, tal como el asma, COPD y rinitis alérgica. Así pues, las sales de acuerdo con la invención extienden la absorción del fármaco sobre un periodo más largo de tiempo. Esto es ventajoso para el tratamiento del asma, COPD y rinitis alérgica, debido a que es rentable y reduce el riesgo de efectos secundarios asociados con la exposición sistémica en el sujeto. Sin embargo, la distribución sistémica tiene lugar aún a una velocidad moderada. Por tanto, las sales de acuerdo con la Invención son también útiles para el tratamiento de trastorno urinario cuando se desea una liberación lenta. Este puede ser el caso, por ejemplo, cuando es de interés un efecto prolongado, y puede contribuir a la prevención o disminución de los efectos secundarios del tratamiento terapéutico. Si se desea, también se puede conseguir una distribución sistémica a través, por ejemplo, de administración por vía oral. De forma ventajosa, la composición de acuerdo con la invención está contenida en un dispositivo adecuado para la liberación al sujeto.
Ejemplos de tales dispositivos incluyen recipientes de aerosol y dispositivos para la administración de polvo. De forma específica, las composiciones de acuerdo con la presente invención se ha demostrado que son muy adecuadas para la administración de tolterodina fármaco anteriormente mencionada e igualmente serían adecuadas para sus compuestos relacionados, es decir, el metabolito 19 activo principal de la tolterodina, es decir, (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroxlmetilfenil)-3-fenilpropanamina; el enantiómero (S) correspondiente a la tolterodina, es decir, la (S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina; el metabolito 5-hidroximetilo del enantiómero (S), es decir, (S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-h¡drox¡metilfenil)-3-fenilpropanam¡na; así como también el racemato correspondiente de la tolterodina, es decir la (R,S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina¡ y formas de profármaco y sales farmacológicamente aceptables del mismo. La tolterodina se refiere a 2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilprop¡l]-4-metilfenol, también conocido como (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina, un compuesto de fórmula: Esteroisómero (R) Hidroxitolterodina se refiere a 2-[(1 R)-3-(diisopropilamino} fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenol, un compuesto de fórmula: 20 Estereoisómero (R) "Agentes antimuscarínicos" se refiere a antagonistas del receptor muscarínico. Ejemplos de agentes antimuscarínicos incluyen, pero sin limitarse a estos, tolterodina, hidroxitolterodina, 2-(diisopropilamino)et¡l-1-fenilciclopentanocarboxilato, propiverina, oxibutinina, trospio, darifenacina, temiverina e ipratropio. "Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico / toxicológico y para el químico farmacéutico que prepara desde un punto de vista físico / químico referente a la composición, formulación, estabilidad, aceptación por parte del paciente y biodisponibilidad. De forma análoga, "aceptable por inhalación" y "aceptable por insuflación", respectivamente, se refieren a propiedades y/o sustancias que son farmacéuticamente aceptables y también son adecuadas para uso mediante inhalación e insuflación, respectivamente. 21 EJEMPLOS Sin más elaboración, se cree que un especialista en la técnica puede, usando la descripción precedente, poner en práctica la presente invención en su total extensión. Los siguientes ejemplos detallados han de considerarse a título meramente ilustrativo y no como limitaciones de la descripción precedente en modo alguno.
EJEMPLO 1 Cristalización y velocidades de disolución de varias sales de tolterodina Se usa tartrato de tolterodina como la fuente de tolterodina para todos los experimentos. Se prepara una pequeña cantidad de base libre de tolterodina en tolueno (aprox. 1 gramo) mediante neutralización de la sal tartrato con carbonato de sodio e hidróxido de sodio y luego eyXracáón de esto con tolueno. Se preparan varias sales de tolterodina. Se cristalizaron todas las sales de benzoato, caprato, fumarato, heptanoato, laurato, maleato y pamoato. El procedimiento implicó la adición de una cantidad aproximadamente equimolar del contra-ión de elección bien a la base libre de tolterodina o al tartrato de tolterodina. Se consiguió la cristalización usando técnicas convencionales, conocidas por una persona especialista en la técnica. 22 Se recogieron los datos de las sales. Se recogieron los datos de disolución con disco rotatorio a pH 6 en un tampón de fosfato 0.05 M a 25° C en un aparato de fibra óptica. El cuadro 1 muestra un resumen de los resultados para las ocho sales que se cristalizaron. Se usaron datos de rayos X en polvo y microscopía óptica para confirmar que las sales eran realmente cristalinas y distintas. Los datos de DSC (calorimetría de barrido diferencial) mostraron que los puntos de fusión de las sales variaban ampliamente, desde aproximadamente 60° C para las sales de caprato y laurato hasta los 260° C para la sal de fumarato.
CUADRO 1 pe = conversión de fase de = descomposición La propiedad física de mayor interés en este estudio es la velocidad de disolución. Estos datos se muestran gráficamente en la figura 1. Las sales de acuerdo con la invención muestran una variación en las velocidades de disolución mayores de un orden de magnitud. Además, todas las sales se disuelven a una velocidad inferior que la del material de referencia, el tartrato de tolterodina. La figura 1 muestra que las series de sales del ácido carboxílico, heptanoico, cáprico y láurico produjeron secuencialmente menores velocidades de disolución a medida que el número de carbonos aumentaba de siete a diez a doce. Esto sugiere que la velocidad de disolución para las sales de otros ácidos carboxílicos de cadena larga con tolterodina pueden presentar velocidades de disolución proporcionales al número de átomos de carbono en la cadena. Por ejemplo, las sales de ácido palmítico (16 C) y mirístico (14 C) de tolterodina presentarían velocidades de disolución predichas muy bajas. La velocidad de disolución para la sal pamoato no se pudo medir debido a que el valor era menor que el límite de detección del instrumento. De acuerdo con el modelo de Mooney (Mooney KG., Minutn MA, Himmelstein, KJ, Stella VJ, "Dissoiution kinetics of carboxylic acids I: Effect of pH under unbuffered conditions" Journal of Pharm Sciences, 70, 13 - 22, 1981 ), las velocidades de disolución medidas y la solubilidad del tartrato de tolterodina se pueden usar para estimar la solubilidad de las sales que quedan. Este cálculo da lugar a valores de solubilidad de aproximadamente tres a 0.3 mg/ml (en equivalentes de base libre) para las sales examinadas. Así pues, se han aislado siete sales diferentes de tolterodina.
Las velocidades de disolución de las sales varían en más de un orden de magnitud. Se esperan diferencias similares en las velocidades de disolución para las sales mayores que el metabolito altamente activo, la hidroxitolterodina. En resumen, se han cristalizado siete sales diferentes de tolterodina. Para las siete sales que se cristalizaron se midió un intervalo de velocidades de disolución con disco rotatorio de 4.1 a < 0.3 pg cm"2 s"1 a 25° C en medio de pH 6. Estas sales se disuelven más lentamente que el tartrato de tolterodina, el cual presenta una velocidad de disolución en disco rotatorio de 14 pg cm"2 s"1 bajo estas condiciones. Es posible que las sales de ácido pamoico puedan producir una sal cuya biodisponibilidad pueda estar limitada por la disolución.
EJEMPLO 2 Solubilidad de equilibrio de varias sales de tolterodina Se prepararon diferentes sales de tolterodina (HCI, mesilato, tartrato, edisilato y maleato) de una forma similar a la descrita en el ejemplo . Se determinaron las solubilidades de diferentes sales de tolterodina mediante agitación de un exceso de sal en el disolvente (agua y tampón fosfato 0.1 M a pH 7.4, respectivamente) durante 24 horas a temperatura ambiente. Se centrifugó la solución resultante a 5000 rpm durante 30 minutos en una centrífuga de temperatura controlada. Se diluyó el sobrenadante y se analizó en cuanto a tolterodina mediante cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa (RP-HPLC). Se muestran los resultados en el cuadro 2.
CUADRO 2 EJEMPLO 3 Administración de las sales de tolterodina y de hidroxitolterodina EJEMPLO 3A Se trata un paciente masculino de 50 años de edad con un historial de COPD crónica con FE i (volumen espiratorio en el primer segundo) de 1.4 I con inhalación de 1 mg de polvo de pamoato de tolterodina cada 8 horas de forma continua para la disnea.
EJEMPLO 3B Se trata una paciente femenina de 55 años de edad con un historial de COPD crónica con FEVi de 1.5 I con inhalación de 2 mg de caprato de hidroxitolterodina cada 12 horas de forma continua para la disnea.
EJEMPLO 3C Se trata una paciente femenina de 30 años de edad con un historial de asma con un flujo espiratorio máximo matutino inferior a 2.1 l/s con inhalación de 0.5 mg de heptanoato de tolterodina cada 8 horas de forma continua.
EJEMPLO 3D Se trata un paciente masculino de 25 años de edad con un historial de asma con un flujo espiratorio máximo matutino de a 4 l/s con inhalación de 5 mg de polvo de laurato de hidroxitolterodina una vez al día de forma continua.
EJEMPLO 3E Se trata una paciente femenina de 50 años de edad con un historial de asma grave con un flujo espiratorio máximo matutino inferior a 3 l/s con inhalación de 3 mg de polvo de edisilato de tolterodina dos veces al día de forma continua.

Claims (9)

27 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Una sal farmacéuticamente aceptable de tolterodina o hidroxitolterodina, en la que la sal es de un ácido seleccionado del grupo constituido por ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos que comprenden de 7 a 24 átomos de carbono, ácidos alcanodisulfónicos que comprenden de 2 a 4 átomos de carbono y derivados de ácido naftoico que comprenden de 1 1 a 27 átomos de carbono.
2. - La sal farmacéuticamente aceptable de tolterodina o hidroxitolterodina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho ácido se selecciona del grupo constituido por: CH3-(CH2)ni-COOH, en el que n1 es un número entero en el intervalo de 5 - 16, HOOC-(CH2)n2-COOH, en el que n2 es un número entero en el intervalo de 5 - 16, y H03S-(CH2)n3-S03H, en el que n3 es un número entero en el intervalo de 2 - 4.
3. - La sal farmacéuticamente aceptable de tolterodina o hidroxitolterodina de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque dicho ácido se selecciona del grupo constituido por: CH3-(CH2)ni-COOH, en el que n1 es un número entero en el intervalo de 5 - 16, y HOOC-(CH2)n2-COOH, en el que n2 es un número entero en el intervalo de 5 - 16.
4. - La sal farmacéuticamente aceptable de tolterodina o 28 hidroxitolterodina de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque n1 es un número entero en el intervalo de 8 - 12, y n2 es un número entero en el intervalo de 8 - 12.
5.- La sal farmacéuticamente aceptable de tolterodina o hidroxitolterodina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho ácido se selecciona del grupo constituido por derivados de ácido naftoico que comprenden de 11 a 27 átomos de carbono de fórmula: en la que X e Y se seleccionan independientemente del grupo constituido por -H, -OH, -CH3, -F, -Cl, -Br, -I, -COOH, -N02, -S03H y -CF3, y Z se selecciona del grupo constituido por -H y en la que X' e Y' se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por -H, -OH, -CH3, -F, -Cl, -Br, -I, -COOH, N02, -S03H y -CF3.
6.- La sal farmacéuticamente aceptable de tolterodina o hidroxitolterodina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque X, Y, X' e Y' se seleccionan independientemente del grupo constituido por -H, -OH y -COOH. 29
7. - La sal farmacéuticamente aceptable de tolterodina o hidroxitolterodina de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque X y X' son -H, e Y e Y' son -OH.
8. - La sal farmacéuticamente aceptable de tolterodina o hidroxitolterodina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho ácido se selecciona del grupo constituido por ácido heptanoico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido pamoico, ácido 1-hidrox¡-2-naftoico, ácido 2-hidroxi-1 -naftoico y ácido 1 ,2-etanodisulfónico.
9. - La sal farmacéuticamente aceptable de tolterodina o hidroxitolterodina de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8 en su forma cristalina. 10 - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, y un diluyente o vehículo farmacéutico adecuado para la misma. 11.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicha composición es inhalable o insuflable. 12.- La sal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8 para su uso como un medicamento. 13.- El uso de una sal farmacéuticamente aceptable de tolterodina o hidroxitolterodina, en la que la sal es de un ácido seleccionado del grupo constituido por ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos que comprenden de 7 a 24 átomos de carbono, ácidos alcanodisulfónicos que 30 comprenden de 2 a 4 átomos de carbono, derivados de ácido naftoico que comprenden de 11 a 27 átomos de carbono, ácido maleico y ácido fumárico, para la producción de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo constituido por asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), rinitis alérgica y trastorno urinario. 14. - El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde dicho medicamento es inhalable o insuflable. 15. - Un dispositivo que contiene una composición farmacéutica inhalable o insuflable de la reivindicación 11.
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