CN1646110A - 托特罗定的盐 - Google Patents

托特罗定的盐 Download PDF

Info

Publication number
CN1646110A
CN1646110A CNA038090643A CN03809064A CN1646110A CN 1646110 A CN1646110 A CN 1646110A CN A038090643 A CNA038090643 A CN A038090643A CN 03809064 A CN03809064 A CN 03809064A CN 1646110 A CN1646110 A CN 1646110A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tolterodine
acid
salt
hydroxyl
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA038090643A
Other languages
English (en)
Inventor
M·霍利
S·K·辛格
W·莫罗佐维希
M·P·瓦尔霍乌
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Pharmacia and Upjohn Co LLC
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of CN1646110A publication Critical patent/CN1646110A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及新的药学活性化合物、含有该药学活性化合物的药物组合物、用作药物的该化合物和该化合物在制备特定药物中的用途。本发明还涉及包括施用该化合物的治疗方法。具体地，该化合物是托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中该盐是选自以下的酸的盐：含有7至24个碳原子的脂肪族单－或二羧酸、含有2至4个碳原子的链烷二磺酸、含有11至27个碳原子的萘甲酸衍生物、马来酸和富马酸。

Description

托特罗定的盐
技术领域
本发明涉及新的药学活性化合物、含有该药学活性化合物的药物组合物、用作药物的该化合物和该化合物在制备特定药物中的用途。本发明还涉及包括施用该化合物的治疗方法。特别地，该化合物是托特罗定或羟基托特罗定的某些盐。
这些新化合物可用作抗毒蕈碱剂。具体地，这些新化合物可用于治疗哮喘、一组称为慢性阻塞性肺病(COPD)的呼吸疾病、哮喘、过敏性鼻炎和泌尿疾病。
更具体地，所述化合物有利地通过吸入或吹入施用。
发明背景
美国专利5,382,600公开了可用于治疗尿失禁的(取代的)3，3-二苯基丙胺。其具体公开了2-[(1R)-3-(二异丙基氨基)-1-苯基丙基]-4-甲基苯酚，也称为N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，其通用名为托特罗定，可用于治疗尿失禁。
托特罗定是US 5,382,600的实施例22的化合物。
优选托特罗定通过国际公开WO98/29402的方法制备。
H Postlind等，Drug Metabolism and Disposition，26(4)：289-293(1998)公开了托特罗定是毒蕈碱受体拮抗剂。其目前在许多不同国家销售，用于治疗尿失禁，商品名为Detrol，由Pharmacia上市。当托特罗定用于治疗尿失禁时，其以片剂形式经口施用。托特罗定的主要活性代谢物是托特罗定的5-羟基甲基衍生物。
美国专利5,559,269和H Postlind等，Drug Metabolism and Disposition，26(4)：289-293(1998)公开了羟基托特罗定。美国专利5,559,269公开了该化合物可用于治疗尿失禁。Pharmacol.Toxicol.，81：169-172(1997)公开了羟基托特罗定具有抗毒蕈碱活性。
W098/29402提及托特罗定的以下酸的盐：甲磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、CH3-(CH2)n-COOH，其中n为0至4，以及HOOC-(CH2)n-COOH，其中n如上所定义。
PCT/US01/27779公开了托特罗定用于治疗哮喘、COPD和过敏性鼻炎的用途。
目前市售的托特罗定的施用形式是含有1mg、2mg或4mg托特罗定L-酒石酸盐的、在胃肠道释放的薄膜包衣的片剂。消费者常常需要具有有利功效和/或可简化治疗的备选递送形式，从而改善他们的生活质量。
尽管本领域中存在以上进步，但是仍然需要开发新的药物化合物以进一步改善众多个体的生活质量。
发明概述
为了这些和其他目的，本发明的目的是提供用于治疗哮喘的高度有效的药物化合物。
本发明的目的还在于提供用于治疗COPD的高度有效的药物化合物。
本发明的再一目的是提供用于治疗过敏性鼻炎的高度有效的药物化合物。
本发明的一个目的是提供用于治疗泌尿疾病的高度有效的药物化合物。
本发明的目的还在于提供高度有效的、可吸入或可吹入的抗毒蕈碱化合物。
本发明的目的还在于提供含有抗毒蕈碱化合物的药物组合物，其适合用于备选递送形式。
本发明的另一个目的是提供抗毒蕈碱化合物在制备用于治疗性治疗哮喘、COPD、过敏性鼻炎和泌尿疾病的药物中的新用途。
最后，本发明的目的是减少使用抗毒蕈碱剂治疗医学状况时的不良全身性暴露。
为了这些和其他将在以下公开中明了的目的，本发明提供了托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中该盐为选自以下的酸的盐：含有7至24个碳原子的脂肪族单-和二羧酸、含有2至4个碳原子的链烷二磺酸和含有11至27个碳原子的萘甲酸衍生物。
在根据本发明的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐的一个实施方案中，所述酸选自CH3-(CH2)n1-COOH，其中n1是5-16的整数；HOOC-(CH2)n2-COOH，其中n2是5-16的整数；和HO3S-(CH2)n3-SO3H，其中n3是2-4的整数。
在根据本发明的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐的另一个实施方案中，所述酸选自CH3-(CH2)n1-COOH，其中n1是5-16的整数；和HOOC-(CH2)n2-COOH，其中n2是5-16的整数。在一个优选的实施方案中，n1是8-12的整数，n2是8-12的整数。
在根据本发明的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐的再一实施方案中，所述酸选自下式的含有11至27个碳原子的萘甲酸衍生物：
其中X和Y独立地选自-H、-OH、-CH3、-F、-Cl、-Br、-I、-COOH、-NO2、-SO3H和-CF3，且Z选自-H和
Figure A0380906400072
其中X’和Y’独立地选自-H、-OH、-CH3、-F、-Cl、-Br、-I、-COOH、-NO2、-SO3H和-CF3。优选X、Y、X’和Y’独立地选自-H、-OH和-COOH。尤其优选X和X’是-H，且Y和Y’是-OH。
在根据本发明的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，所述酸选自庚酸、癸酸、月桂酸、双羟萘酸(pamoic acid)、1-羟基-2-萘甲酸、2-羟基-1-萘甲酸和1，2-乙烷二磺酸。
在一个优选的实施方案中，所述根据本发明的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐为晶体形式。
本发明还提供了含有治疗有效量的根据本发明的盐和适宜的药用稀释剂或载体的药物组合物。在一个优选的实施方案中，所述组合物是可吸入或可吹入的。
本发明提供了用作药物的根据本发明的盐。
本发明还提供了托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐在制备用于治疗选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎和泌尿疾病的疾病的药物中的新用途，其中所述盐是选自以下的酸的盐：含有7至24个碳原子的脂肪族单-和二羧酸、含有2至4个碳原子的链烷二磺酸、含有11至27个碳原子的萘甲酸衍生物、马来酸和富马酸。在一个优选的实施方案中，所述药物是可吸入或可吹入的。
此外，本发明提供了治疗包括人在内的哺乳动物的疾病的方法，包括向需要这种治疗的所述哺乳动物施用治疗有效量的根据本发明的盐或组合物。在一个优选的实施方案中，所述施用通过吸入或吹入进行。
本发明还提供了治疗包括人在内的哺乳动物的疾病的方法，所述疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎和泌尿疾病，所述方法包括向需要这种治疗的所述哺乳动物施用治疗有效量的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中所述盐为选自以下的酸的盐：含有7至24个碳原子的脂肪族单-和二羧酸、含有2至4个碳原子的链烷二磺酸、含有11至27个碳原子的萘甲酸衍生物、马来酸和富马酸。以上提及的盐也可用于治疗包括人在内的哺乳动物的疾病的方法中，所述疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎和泌尿疾病，所述方法包括向需要这种治疗的所述哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据本发明的盐和适宜的药用稀释剂或载体。在一个优选的实施方案中，所述施用通过吸入或吹入进行。
最后，本发明提供了含有根据本发明的可吸入或可吹入的药物组合物的装置。
附图简述
图1：各种托特罗定的盐在25℃，pH6，0.05M磷酸盐中的转盘溶解数据。
发明详述
在描述优选的实施方案时，为了清楚起见将使用一些术语。这些术语应涵盖所引用的实施方案，以及为了类似目的以类似方式操作得到类似结果的所有技术等价方案。就公开的或要求保护的任何药学活性化合物而言，其明确地旨在包括所有体内产生的活性代谢物，并当该化合物能够以其对映异构体、同分异构体或互变异构体形式存在时，明确地旨在包括所有对映异构体、同分异构体或互变异构体。
本发明的化合物由本领域技术人员在仅仅知道所要制备的化合物的化学结构时即可制备。本发明是化合物本身，不是制备它们的化学方法。该化学方法是本领域技术人员公知的。
本发明的化合物、组合物和方法可用于治疗哺乳动物，包括人。优选地，哺乳动物为人。
本发明包括抗毒蕈碱化合物的用途，用于治疗性治疗某些医学状况如哮喘、COPD、过敏性鼻炎和泌尿疾病。
本发明的化合物是托特罗定和其衍生物的盐，具体地包括羟基托特罗定的盐。以下关于托特罗定所述也意指包括其任何活性衍生物，尤其是羟基托特罗定。
在以常规片剂施用托特罗定时，其血浆浓度增加，1-2小时后达到峰值。托特罗定在口服给药后主要由肝脏代谢。根据本发明，向有需要的患者施用托特罗定的某些盐可有利地通过吸入或吹入进行。由此，托特罗定引发局部效果，并且减少或延迟了全身性作用，因为根据本发明的化合物不易到达体循环。
根据本发明的组合物可以制备成固体或液体形式，如粉剂、晶体、无菌溶液剂、混悬剂或乳剂等。
本发明的化合物通过吸入或吹入施用。吸入或吹入优选通过气雾剂或粉剂进行。
本发明的方法、化合物和组合物可用于治疗乙酰胆碱介导的疾病。具体地，它们可用于治疗哮喘、COPD、过敏性鼻炎和泌尿疾病。
“哮喘”指的是由于炎症(肿胀)和气道周围肌肉紧张导致支气管收缩(气道狭窄)的慢性肺病。炎症也导致粘液生成增加，这导致可长期持续的咳嗽。哮喘的特征是呼吸暂停、喘鸣、咳嗽和胸闷的反复发作，称作恶化。恶化的严重性可从轻微到威胁生命。恶化可以是暴露于例如呼吸感染、灰尘、霉、花粉、冷空气、运动、紧张、烟草的烟和空气污染物的结果。
“COPD”指的是慢性阻塞性肺病，主要与既往和现在的吸烟有关。其包括气道阻塞，主要与肺气肿和慢性支气管炎有关。肺气肿通过使肺内肺泡弱化并破裂而引起不可逆肺损伤。慢性支气管炎是一种炎性疾病，其增加气道中的粘液和支气管中的细菌感染，导致气道阻塞。
“过敏性鼻炎”指的是急性鼻炎或鼻炎，包括枯草热。其由变应原如花粉或灰尘导致。其可造成喷嚏、充血、流鼻涕和鼻、喉咙、眼和耳发痒。
“泌尿疾病”及其症状包括以下的一些或全部：尿急、尿频、尿失禁、尿漏、遗尿、排尿困难、尿踌躇和排空膀胱困难。具体地，泌尿疾病包括由例如膀胱不稳定或过动导致的尿失禁。
膀胱过动包括泌尿疾病的变体，包括逼尿肌过动(逼尿肌不稳定、逼尿肌反射亢进)和感觉急迫，以及逼尿肌过动的症状，例如急迫性尿失禁、尿急、尿频和LUTS(下泌尿道症状)，包括阻塞性泌尿症状，如排尿缓慢、排尿末期滴尿、排尿不能和/或需要压力以以可接受的速率排尿，或者激惹症状如尿频和/或尿急)。
也包括其他状况，这些状况引起尿频、尿急和/或急迫性尿失禁。膀胱过动疾病也包括夜尿症和混合性尿失禁。尽管膀胱过动通常与逼尿肌不稳定相关，但是膀胱功能疾病也可以是由于中枢神经系统的神经病(逼尿肌反射亢进)，包括脊髓和脑损伤，如多发性硬化症和中风。膀胱过动症状也可以源于例如男性膀胱出口阻塞(通常由于前列腺肥大)、间质性膀胱炎、局部水肿和由于病灶性膀胱癌的刺激、由于对盆骨进行放疗而导致的放射性膀胱炎，以及膀胱炎。
可通过所要求保护的方法治疗的一个特定问题是干燥过动膀胱，其包括尿频、尿急和夜尿症。
特定化合物的剂量将依赖于其效能、施用模式、患者的年龄和体重、待治疗状况的严重性。日剂量可以例如为约0.01mg至约4mg/kg体重，单剂或多剂施用，每剂为例如约0.05mg至约200mg。根据本发明的化合物的临床有效量为约0.05mg至约12mg。优选地，有效量为约0.1至约6mg；更优选地，有效量为约0.2至约5mg。
吸入的剂量形式可以是气雾剂。气雾剂递送的最小量为约0.2ml，最大气雾剂递送为约5ml。根据本发明的化合物的浓度可以改变，只要喷雾递送的总量为约0.2至约5ml且其递送有效量即可。本领域技术人员熟知如果浓度较高，可以给予较小的剂量以递送同样的有效量。
非活性成分或载体可以仅仅是pH被调节至活性药物化合物可溶解的(无菌)水。优选地，pH为7或接近7。备选地和优选地，非活性载体应该是pH适当调节的生理盐水。用于吸入各种药物活性剂的气雾剂是本领域技术人员熟知的，包括许多治疗哮喘的气雾剂。
备选地，用于吸入的剂量形式可以是粉剂。用于吸入各种药物活性剂的粉剂是本领域技术人员熟知的，包括许多治疗哮喘的粉剂。当剂量形式是粉剂时，根据本发明的化合物可以以纯的形式例如纯的晶体形式施用，或用惰性载体稀释后施用。当使用惰性载体时，将根据本发明的化合物配制为使所递送粉剂的总量递送了“有效量”的该化合物。化合物的实际浓度可以变化。如果浓度较低，那么必须递送更多粉剂；如果浓度较高，必须递送较少的总物质以提供有效量的化合物。
市场上有各种用于哮喘的施用吸入性粉剂的装置，这些装置适于施用本发明的化合物和组合物。
载体可以是任何惰性物质，可以是有机或无机的，适于通过吸入或吹入施用，如水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟乙酸淀粉钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、胶态二氧化硅等。
根据本发明的组合物也可以含有其他药学活性剂和常规添加剂，如稳定剂、湿润剂、乳化剂、矫味剂、缓冲剂等。
根据本发明的药学上可接受的盐包括以下酸的盐：含有7至24个碳原子的脂肪族单-和二羧酸、含有2至4个碳原子的链烷二磺酸、含有11至27个碳原子的萘甲酸衍生物、马来酸和富马酸。
优选的盐是萘甲酸或其衍生物的盐。萘甲酸指的是萘-1-甲酸和萘-2-甲酸。萘甲酸衍生物包括被以下至少一种取代的萘甲酸：氢、甲基、卤素(氟、氯、溴、碘)、羧基、硝基、磺基和三氟甲基，优选被氢、羟基或羧基取代。萘甲酸的两个芳香环均可以独立地被取代。
萘甲酸衍生物也包括被另一个萘甲酸(衍生物)任选通过连接物取代的萘甲酸。例如，萘甲酸(衍生物)可以被烷基萘甲酸(衍生物)取代。各个萘甲酸结构的两个环均可以独立地被以下至少一种取代：氢、甲基、卤素(氟、氯、溴、碘)、羧基、硝基、磺基和三氟甲基，优选被氢、羟基或羧基取代。
优选地，萘甲酸衍生物含有11至27个碳原子。
尤其优选的盐包括双羟萘酸、1-羟基-2-萘甲酸和2-羟基-1-萘甲酸的盐。双羟萘酸或恩贝酸(embonic acid)，为4，4，-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸)。
其他优选的盐包括含有多于6个碳原子且少于25个碳原子的脂肪族单-或二羧酸，即含有7至24个碳原子的脂肪族单-或二羧酸的盐。这些酸可以是饱和的或部分不饱和的，只要它们的相应碱在水溶液中以任何程度可溶即可。
尤其优选的盐是含有7至18个碳原子、甚至更优选10至14个碳原子的脂肪族单-或二羧酸的盐。优选的单-或二羧酸盐是无支链的单-或二羧酸盐，更优选无支链的单羧酸盐。
尤其优选的盐是庚酸(7C)、癸酸(10C)和月桂酸(12C)的盐。
其他优选的盐是马来酸和富马酸的盐。
其他优选的盐是含有至少2个碳原子但少于5个碳原子的链烷二磺酸，即含有2至4个碳原子的链烷二磺酸的盐。优选的特定盐是1，2-乙烷二磺酸的盐(乙二磺酸盐)。
已经发现根据本发明的盐在水溶液中溶解相当缓慢，导致长的作用持续时间。该性质使得它们非常适合于托特罗定和羟基托特罗定的肺部递送，因为它们独创性地提供了吸入时在肺中的局部效果，这尤其可用于治疗呼吸道疾病，如哮喘、COPD和过敏性鼻炎。
从而，根据本发明的盐使药物在更长的一段时间内被吸收。这对于治疗哮喘、COPD和过敏性鼻炎是有利的，因为其节省成本且减少了与个体的全身性暴露相关的副作用的危险。
然而，全身性分布仍然以适度的速率发生。因此，根据本发明的盐也可用于治疗需要缓慢释放的泌尿疾病。这例如可以是所关心的为延长效果的情形，且可有助于防止或减少治疗性治疗导致的副作用。如果需要，全身性分布也可以通过例如经口施用来实现。
有利地，根据本发明的组合物包含于适宜的装置中以递送至个体。这些装置的实例包括气雾剂容器和粉剂施用装置。
具体而言，根据本发明的组合物已经被证明非常适于施用上述药物托特罗定并将同样适于其相关化合物，即托特罗定的主要活性代谢物，即(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-羟基甲基苯基)-3-苯基丙胺；相应的托特罗定的(S)-对映异构体，即(S)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺；(S)-对映异构体的5-羟基甲基代谢物，即(S)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-羟基甲基苯基)-3-苯基丙胺；以及相应的托特罗定的外消旋物，即(R，S)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺；和其前药和药学上可接受的盐形式。
托特罗定指的是2-[(1R)-3-(二异丙基氨基)-1-苯基丙基]-4-甲基苯酚，也称为(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，即下式化合物：
                      (R)-立体异构体。
羟基托特罗定指的是2-[(1R)-3-(二异丙基氨基)-1-苯基丙基]-4-(羟基甲基)苯酚，即下式化合物：
Figure A0380906400142
                      (R)-立体异构体。
“抗毒蕈碱剂”指的是毒蕈碱受体拮抗剂。抗毒蕈碱剂的实例包括但不限于托特罗定、羟基托特罗定、2-(二异丙基氨基)乙基-1-苯基环戊烷羧酸盐(酯)、丙哌凡林、奥昔布宁、托斯必姆、达非那新、替米维林(temiverine)和异丙托品(ipratropium)。
“药学上可接受的”指的是这样的性质和/或物质，其从药理学/毒理学的观点而言对于患者是可接受的，从有关组合物、制剂、稳定性、患者接受性和生物利用度的物理/化学观点而言对于制药化学家是可接受的。
类似地，“吸入可接受的”和“吹入可接受的”分别指的是药学上可接受的且适于分别经过吸入和吹入使用的性质和/或物质。
实施例
应当认为本领域技术人员无需进一步推敲，利用前面的描述就可以完全实施本发明。以下详述的实施例应该被理解为仅仅是举例说明，而绝不是对前述内容的限制。
实施例1：几种托特罗定的盐的结晶和溶解速率
酒石酸托特罗定用作所有实验的托特罗定源。通过用碳酸钠和氢氧化钠中和酒石酸盐然后萃取至甲苯中而制备少量的甲苯中的托特罗定游离碱(～1g)。
制备了托特罗定的几种盐。将苯甲酸盐、癸酸盐、富马酸盐、庚酸盐、月桂酸盐、马来酸盐和双羟萘酸盐(pamoate)均结晶。该方法包括将约等摩尔量的所选反离子加入托特罗定游离碱或酒石酸托特罗定中。使用本领域技术人员公知的标准技术完成结晶。
收集盐的数据。在光纤设备上于pH6、25℃、0.05M磷酸盐缓冲液中收集转盘溶解数据。
表1显示了所结晶的8种盐的结果汇总。粉末X-射线数据和光学显微镜被用于确证盐的确是结晶且是确定的。DSC(差示扫描量热法)数据表明盐的熔点变化较大，从癸酸盐和月桂酸盐的约60℃到富马酸盐的高达260℃。
                           表1
托特罗定的盐   熔点(℃)     熔化热(J/g)     转盘熔解速率(RDDR；μgcm-2s-1)
  酒石酸盐   216     127     14.0
  苯甲酸盐   167-173     pc     2.1
  癸酸盐   62     74     0.75
  富马酸盐   259     dc     2.6
  庚酸盐   97     78     2.7
  月桂酸盐   59-70     61     0.38
  马来酸盐   177     119     4.1
  双羟萘酸盐   127     25     ＜0.3
pc＝相变
dc＝分解
该研究中最关注的物理性质是溶解速率。这些数据图示于图1。根据本发明的盐的溶解速率的差异超出一个数量级。此外，所有盐的溶解速率均低于参照物质酒石酸托特罗定的溶解速率。
图1显示羧酸盐系列庚酸盐、癸酸盐和月桂酸盐的溶解速率随着碳原子数从7到10到12而递减。这提示其他长链羧酸与托特罗定的盐的溶解速率可能与链中碳原子数成比例。例如，托特罗定的棕榈酸(16C)和肉豆蔻酸(14C)盐的预期溶解速率可能非常低。双羟萘酸盐的溶解速率不能测量，因为其值低于仪器的检测限。
根据Mooney Model(Mooney.KG，Minutn MA，Himmelstein，KJ，Stella VJ，“羧酸的溶解动力学：I非缓冲条件下pH的影响”，Journal ofPharm Sciences，70，13-22，1981)，所测量的酒石酸托特罗定的溶解速率和溶解度可用于估计其余盐的溶解度。该计算得到所检测盐的溶解度数值，约3至0.3mg/ml(以游离碱当量计)。
由此，已经分离了托特罗定的7种不同的盐。这些盐的溶解速率的差异超过一个数量级。在更高活性代谢物羟基托特罗定的盐的溶解速率中也期望存在类似差异。
总之，已经结晶了托特罗定的7种不同的盐。对于所结晶的7种盐，我们已测量了在pH6的介质中、25℃下的转盘溶解速率为4.1至＜0.3μgcm-2s-1。这些盐较酒石酸托特罗定溶解的更慢，后者在这些条件下的转盘溶解速率为14μgcm-2s-1。
可能双羟萘酸的盐是一种生物利用度可被溶解所限制的盐。
实施例2：托特罗定的几种盐的平衡溶解度
以类似于实施例1中描述的方式制备不同的托特罗定盐(HCl、甲磺酸盐、酒石酸盐、乙二磺酸盐和马来酸盐)。通过在室温下将溶剂(分别为水和0.1M磷酸缓冲液pH7.4)中的过量盐振摇24小时以确定不同托特罗定的溶解度。所得溶液在控温离心机中以5000rpm离心30分钟。稀释上清液并通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)分析托特罗定。结果示于表2。
                   表2
托特罗定的盐           平衡溶解度[mg/ml]
  水中(最终pH) 缓冲液中(最终pH)
    HCl     8.7(7.0)     7.5(7.3)
    甲磺酸盐     170(1.7)     175(1.2)
    酒石酸盐     11.4(3.6)     9.8(4.4)
    乙二磺酸盐     7.1(3.7)     8.4(7.3)
    马来酸盐     1.5(5.0)     4.7(6.9)
实施例3：托特罗定和托特罗定盐的施用
实施例3A
具有FEV1为1.4L的慢性COPD史的50岁男性连续每8小时吸入1mg双羟萘酸托特罗定粉剂，治疗呼吸困难。
实施例3B
具有FEV1为1.5L的慢性COPD史的55岁男性连续每12小时吸入2mg癸酸羟基托特罗定，治疗呼吸困难。
实施例3C
具有晨峰流量(morning peak flow)小于2.1L/秒的哮喘史的30岁女性连续每8小时吸入0.5mg庚酸托特罗定进行治疗。
实施例3D
具有晨峰流量小于4L/秒的哮喘史的25岁男性连续每天一次吸入5mg月桂酸羟基托特罗定粉剂进行治疗。
实施例3E
具有晨峰流量小于3L/秒的哮喘史的50岁女性连续每天两次吸入3mg乙二磺酸托特罗定粉剂进行治疗。

Claims (20)

1.托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中该盐是选自以下的酸的盐：含有7至24个碳原子的脂肪族单-和二羧酸、含有2至4个碳原子的链烷二磺酸和含有11至27个碳原子的萘甲酸衍生物。
2.根据权利要求1的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中所述酸选自CH3-(CH2)n1-COOH，其中n1是5-16的整数；HOOC-(CH2)n2-COOH，其中n2是5-16的整数；和HO3S-(CH2)n3-SO3H，其中n3是2-4的整数。
3.根据权利要求2的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中所述酸选自CH3-(CH2)n1-COOH，其中n1是5-16的整数；和HOOC-(CH2)n2-COOH，其中n2是5-16的整数。
4.根据权利要求3的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中n1是8-12的整数，且n2是8-12的整数。
5.根据权利要求1的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中所述酸选自下式的含有11至27个碳原子的萘甲酸衍生物：
Figure A038090640002C1
其中X和Y独立地选自-H、-OH、-CH3、-F、-Cl、-Br、-I、-COOH、-NO2、-SO3H和-CF3，且Z选自-H和
Figure A038090640002C2
其中X’和Y’独立地选自-H、-OH、-CH3、-F、-Cl、-Br、-I、-COOH、-NO2、-SO3H和-CF3。
6.根据权利要求5的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中X、Y、X’和Y’独立地选自-H、-OH和-COOH。
7.根据权利要求6的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中X和X’为-H，且Y和Y’为-OH。
8.根据权利要求1的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中所述酸选自庚酸、癸酸、月桂酸、双羟萘酸、1-羟基-2-萘甲酸、2-羟基-1-萘甲酸和1，2-乙烷二磺酸。
9.晶体形式的根据权利要求1-8任一项的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐。
10.药物组合物，含有治疗有效量的根据权利要求1-8任一项的盐和适宜的药用稀释剂或载体。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中所述组合物为可吸入或可吹入的。
12.用作药物的根据权利要求1-8任一项的盐。
13.托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐在制备用于治疗选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎和泌尿疾病的疾病的药物中的用途，其中该盐是选自以下的酸的盐：含有7至24个碳原子的脂肪族单-和二羧酸、含有2至4个碳原子的链烷二磺酸、含有11至27个碳原子的萘甲酸衍生物、马来酸和富马酸。
14.根据权利要求13的用途，其中所述药物是可吸入或可吹入的。
15.治疗包括人在内的哺乳动物的疾病的方法，包括向需要这种治疗的所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-8任一项的盐。
16.治疗包括人在内的哺乳动物的疾病的方法，包括向需要这种治疗的所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求10和11任一项的组合物。
17.治疗包括人在内的哺乳动物的选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎和泌尿疾病的疾病的方法，包括向需要这种治疗的所述哺乳动物施用治疗有效量的托特罗定或羟基托特罗定的药学上可接受的盐，其中该盐是选自以下的酸的盐：含有7至24个碳原子的脂肪族单-和二羧酸、含有2至4个碳原子的链烷二磺酸、含有11至27个碳原子的萘甲酸衍生物、马来酸和富马酸。
18.治疗包括人在内的哺乳动物的选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎和泌尿疾病的疾病的方法，包括向需要这种治疗的所述哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求17的盐和适宜的药用稀释剂或载体。
19.根据权利要求15至18任一项的方法，其中所述施用通过吸入或吹入进行。
20.含有根据权利要求11的可吸入或可吹入的药物组合物的装置。
CNA038090643A 2002-04-23 2003-04-22 托特罗定的盐 Pending CN1646110A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/127,875 2002-04-23
US10/127,875 US7005449B2 (en) 2002-04-23 2002-04-23 Tolterodine salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1646110A true CN1646110A (zh) 2005-07-27

Family

ID=29215346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038090643A Pending CN1646110A (zh) 2002-04-23 2003-04-22 托特罗定的盐

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7005449B2 (zh)
EP (1) EP1496882B1 (zh)
JP (1) JP2005535578A (zh)
KR (1) KR20040104585A (zh)
CN (1) CN1646110A (zh)
AP (1) AP2004003160A0 (zh)
AT (1) ATE334665T1 (zh)
AU (1) AU2003237724A1 (zh)
BR (1) BR0309439A (zh)
CA (1) CA2483092A1 (zh)
DE (1) DE60307258T2 (zh)
EA (1) EA200401108A1 (zh)
EC (1) ECSP045373A (zh)
ES (1) ES2266828T3 (zh)
HR (1) HRP20040990A2 (zh)
IL (1) IL164109A0 (zh)
IS (1) IS7462A (zh)
MA (1) MA27197A1 (zh)
MX (1) MXPA04010472A (zh)
NO (1) NO20044449L (zh)
OA (1) OA12810A (zh)
PL (1) PL371743A1 (zh)
TN (1) TNSN04212A1 (zh)
TW (1) TW200306802A (zh)
WO (1) WO2003090734A1 (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101980999B (zh) * 2008-02-20 2014-11-12 Sk化学株式会社 用于经皮药物递送系统的具有有效稳定性的托特罗定酸式盐
CN106163505A (zh) * 2014-02-13 2016-11-23 科瑞思特有限公司 可吸入颗粒相关改进
CN111728957A (zh) * 2020-07-06 2020-10-02 济南大学 一种托特罗定长效缓释微球及其制备方法
CN111925294A (zh) * 2020-07-06 2020-11-13 济南大学 一种托特罗定帕莫酸盐及其制备方法
CN115814090A (zh) * 2022-11-22 2023-03-21 广州医科大学附属第一医院 烟草引发炎症的药物新靶点
CN115814090B (zh) * 2022-11-22 2024-05-24 广州医科大学附属第一医院 烟草引发炎症的药物靶点

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2496806A1 (en) * 2002-08-28 2004-03-11 Pharmacia Corporation Oral liquid tolterodine composition
US7393874B2 (en) * 2003-04-08 2008-07-01 Hetero Drugs Limited Polymorphs of tolterodine tartrate
JP2006523674A (ja) * 2003-04-18 2006-10-19 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 慢性閉塞性肺疾患（ｃｏｐｄ）のための組合せ治療法
JP5250205B2 (ja) * 2003-12-24 2013-07-31 シプラ・リミテッド トルテロジン、その組成物及び使用、及びその製造方法
EP1629834A1 (en) 2004-08-27 2006-03-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine
ITMI20060110A1 (it) * 2006-01-24 2007-07-25 Dipharma Spa Procedimento per la purificazione di tolterodina
US8486452B2 (en) * 2007-07-20 2013-07-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Stabilized tolterodine tartrate formulations
US8871275B2 (en) 2007-08-08 2014-10-28 Inventia Healthcare Private Limited Extended release compositions comprising tolterodine
US20090214665A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Lai Felix S Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation
ITMI20082055A1 (it) * 2008-11-19 2009-02-18 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di (r)-tolterodina base libera
CA2761602C (en) * 2009-05-11 2015-07-07 Ratiopharm Gmbh Desfesoterodine in the form of a tartaric acid salt
IT1396373B1 (it) * 2009-10-29 2012-11-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina.
IT1403094B1 (it) 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
AU2019310590A1 (en) 2018-07-26 2021-01-14 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5382600A (en) 1988-01-22 1995-01-17 Pharmacia Aktiebolag 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
SE9203318D0 (sv) 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
KR20000057548A (ko) * 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
PE20020547A1 (es) 2000-10-24 2002-06-12 Upjohn Co Uso de la tolterodina en tratamientos del asma

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101980999B (zh) * 2008-02-20 2014-11-12 Sk化学株式会社 用于经皮药物递送系统的具有有效稳定性的托特罗定酸式盐
CN106163505A (zh) * 2014-02-13 2016-11-23 科瑞思特有限公司 可吸入颗粒相关改进
CN106163505B (zh) * 2014-02-13 2020-04-24 科瑞思特有限公司 可吸入颗粒相关改进
CN111728957A (zh) * 2020-07-06 2020-10-02 济南大学 一种托特罗定长效缓释微球及其制备方法
CN111925294A (zh) * 2020-07-06 2020-11-13 济南大学 一种托特罗定帕莫酸盐及其制备方法
CN115814090A (zh) * 2022-11-22 2023-03-21 广州医科大学附属第一医院 烟草引发炎症的药物新靶点
CN115814090B (zh) * 2022-11-22 2024-05-24 广州医科大学附属第一医院 烟草引发炎症的药物靶点

Also Published As

Publication number Publication date
EP1496882A1 (en) 2005-01-19
DE60307258T2 (de) 2007-10-25
KR20040104585A (ko) 2004-12-10
AP2004003160A0 (en) 2004-12-31
EA200401108A1 (ru) 2005-06-30
EP1496882B1 (en) 2006-08-02
CA2483092A1 (en) 2003-11-06
BR0309439A (pt) 2005-02-15
WO2003090734A1 (en) 2003-11-06
TW200306802A (en) 2003-12-01
IL164109A0 (en) 2005-12-18
ECSP045373A (es) 2004-11-26
TNSN04212A1 (fr) 2007-03-12
AU2003237724A1 (en) 2003-11-10
ES2266828T3 (es) 2007-03-01
MXPA04010472A (es) 2005-07-14
NO20044449L (no) 2004-10-26
US7005449B2 (en) 2006-02-28
HRP20040990A2 (en) 2004-12-31
ATE334665T1 (de) 2006-08-15
US20030199582A1 (en) 2003-10-23
OA12810A (en) 2006-07-11
JP2005535578A (ja) 2005-11-24
IS7462A (is) 2004-09-20
DE60307258D1 (de) 2006-09-14
PL371743A1 (en) 2005-06-27
MA27197A1 (fr) 2005-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1646110A (zh) 托特罗定的盐
CN1250290C (zh) 基于抗胆碱能有效的化合物及β－模拟物的新颖药物组合物
JP4590013B2 (ja) 認識機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、５−ＨＴ３および５−ＨＴ１Ａ活性を有する化合物としての１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン
JP2009503020A (ja) 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用
JP2009526821A (ja) 注意欠陥多動性障害治療用の新規な医薬組成物
JP2009527525A (ja) 尿失禁治療用のベンゾイミダゾロン誘導体
CN1426401A (zh) 新的长效倍他米美类药物(betamimetics)其制备方法,及其作为药物组合物的用途
US20030158176A1 (en) Quaternary ammonium compounds
JP2008538741A (ja) 鬱病の治療用及び／又は予防用の医薬組成物
CN1582278A (zh) 多晶型rimonabant,其制备方法及含有它的药物组合物
JP2010526827A5 (zh)
CN1423641A (zh) 作为药物的n－取代的环胺或无环胺的季盐
CN1705654A (zh) 使用对映体富集的西酞普兰去甲基和二去甲基代谢产物治疗抑郁症以及其它中枢神经病症的方法
CN1917922A (zh) 1,2,3－取代中氮茚衍生物在治疗病理学脉络膜血管生成相关疾病中的用途
CN1126545C (zh) 眼科用制剂
CN1407890A (zh) 牛皮癣的治疗
CN1382046A (zh) 15－羟基二十碳四烯酸的插入杂原子的类似物和使用方法
JP2008106028A (ja) 慢性疼痛の治療におけるフリバンセリンの使用
CN1500487A (zh) 左西替利嗪伪麻黄碱复方口服制剂及制备方法
CN1291715C (zh) 含有依匹斯汀及假麻黄碱的新药物组合物
JPS59176211A (ja) 緑内障治療用薬理学的調剤
CN101052388A (zh) 含有拟β肾上腺素能剂和抗胆碱能剂的药物组合物
WO2023062351A1 (en) Oral formulation
JP2005526808A5 (zh)
CN1820739A (zh) 盐酸西布曲明咀嚼片及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication