JPS59176211A - 緑内障治療用薬理学的調剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 カラノロール（Ｃａｒａｚｏｌ○工）はラセミ体（Ｄ、
Ｌ）−１−カルバゾリル−（４）−オキソ−３−インプ
ロピルアミン−プロパノ−ルー（２）の国際的通称であ
る。カラゾロールの人間及ヒ動物にお〔つる顕著なβ−
遮断作用（Ｌ″ｉｉ証明ている。該化合物は西独間特許
第２２４０５９９号の例工で初めて記載された。他の多
数の出版物で該β−遮断作用が公知β−遮断剤と比較し
て記載されたＣ　ｉＶ、ｙｚルチ（Ｅａｒｔｓｃｈ　）
等、Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、　２７　（Ｉ　
）　、５．１０２２頁以下、１９７７；ｗ、パルテ等、
Ｅｘｃｅｒｐｔａｍｅｄｉｃａ　、アムステルダム１９
８０．４４−頁以下〕。Ｄ、Ｌ−力ラゾロールは獣医学
の場合にはシアクワ、／（５ｕａｃｒｏｎ■）の名称で
β−受容体遮断剤として知られ、人間医学ではコンツク
トンいｏｎｄｕｃｔｏｎ■）の名称で知られている。

ところが意外にも、Ｄ、Ｌ−カラゾロールはまた眼治療
でも極めて小さい濃度で使用することができ、特に緑内
障の眼内圧低下のために使用される。

従来からすでに、プロプラノロール（Ｐｒｏｐｒａｒｚ
ｏｌｏｌ）等のようなβ−受容体遮断剤が緑内障患者の
眼圧を下げることは公知である［　Ｇ、に、クリーグル
ンユクイン（Ｋｒｉｅｇｌｓｔｅｉｎ　）　：クリーニ
ツンエ・モナーツブレッテル・フユール・アウゲンハイ
ルクンデ（Ｋ１１−ｎ、Ｍｏｎａｔｓｂｌａｔｔｅｒ　
ｆｕｒＡｕｇｅｕ、ｈｅｉｌｋｕｎｄｅ　）、１７２．
６７７頁以下（１９７８）〕。しかしβ−遮断剤の局所
的適用の際には眼の燃えるような刺痛をもたらしかつ眼
の表面感覚脱失を惹起する不愉快な副作用が現われる。

従ってこの種のβ−遮断剤は緑内障にとってあまり適当
ではない。

１だ、緑内障治療に使用でれるチモロール（Ｔｉｍｏｌ
ｏｌ　）、すなわち５（−）−１−ｔ−ブチルアミ／−
３−［（４−モルホリノ−１，２゜５−チアジアゾール
−３−イル）オキン〕−２−プロ・ξノールも、市販の
形（０，５％溶液）では特に長期治療の場合、血圧の著
しい低下及び屹燥眼の発生のような副作用を示す［Ｎ、
ｖ、ニールゼン（Ｎ１ｅｌｓｅｎ　）、Ｚ、ｐｒａｋｔ
、Ａｕｇｅｕｈｅｉｌ−ｄｅ　２．７１〜７７頁（１９
８１）］。

さて、Ｄ、Ｌ−カラゾロールを用いる実験によれば、眼
内圧の顕著な低下はり、Ｌ−カラゾロールの０．０１％
溶液を用いてすでに達成され、この用量では治療効果が
高いにもかかわらず何らの望ましくない副作用も観察さ
れないことが判明した。

従って本発明の対象は、緑内障治療のための、Ｄ、Ｌ−
カラゾロールを含有する眼局所適用薬剤である。

一般的にβ−遮断性はＬ−異性体に結びついていること
が実験的に保証されている〔ＡｏＭ、ツクレット（Ｂａ
ｒｒｅｔｔ　）等、Ｂｒ１ｔ、Ｊ、　、　Ｐｈａｒｍａ
ｃ、。

３４．４３〜５５頁（１９６８）］。これはまた力カラ
ゾロ−にも適用される。文献にはチモロール（Ｌ−異性
体）の投与後には稀ではあるが極めて重要な中間症例と
してβ−遮断に続いて喘息発作、心臓律動障害及び死の
症例のあることが記載されている〔Ａ、フオンヴイル（
Ｖｏｎｗｉｌ　）等、Ｓｃｈｗｅｉｚ、ｍｅｄ、Ｗｓｃ
ｈｒ、　１１１．６６５〜６６９頁（１９８１）］。と
ころで、〕〕−力ラゾロールう場合にも治療効果、つま
り眼内圧の顕著な低下も存在するが、β−遮断剤による
代表的な、つまり系統的な副作用は生じないことが判明
した。

従ってまた本発明の対象は、Ｄ−カラゾロールを緑内障
抑制剤として使用するための、実際にはＬ−カラゾール
を含まないＤ−カラゾールを含有する眼局所適用薬剤で
ある。

Ｄ−カラゾール（他の名称はＲ（＋）−力ラゾールであ
る）のβ−遮断作用はＳ、マヌラン（Ｍａｎｕｌ、ａｎ
　）等によって研究され［Ｃ１ｒｃ、Ｒｅｓ、４９．３
２６〜３３６頁（１，９８１）］、これに関連する作用
は確認されなかった。

緑内障治療のためには、Ｄ、Ｌ−及びＤ−カラノロール
又はそれらの薬理学的に危険のない塩を点眼剤の形で使
用する。生理学的に認容性の有機又は無機酸、例えば塩
酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、酢酸、サリチル酸、クロ
トン酸、安息香酸、ナフトエ酸、０−アセトキシ安息香
酸、アジピン酸又はマレイン酸との塩が好ましいＯ ｐＨ約７．０を有する等張溶液が適当である。

媒体としては好ましくは、保存剤、＠留袖助剤又は緩衝
剤を含有していてもよい水が使用される。保存剤として
は好ましくはベンジルアルコール、ベンズアルコニウム
クロリド、フェノール又ハクロルヘキシジンアセテート
が適当である。溶剤補助剤は特にポリエチレングリコー
ル、ポリビニルピロリドン又はグリセリンである０緩衝
剤としては好ましくは酢酸／酢酸ナトリウム、クロトン
酸／クエン酸ナトリウム−ＫＤＴＡを使用する。

人間に対する試験により、ラセミ体り、Ｌ−カラゾロー
ル又はその塩は、０．００５〜０．０３％の濃度ですで
に緑内障患者の眼内圧を良好な適合状態で著しく低下さ
せることが判明した。

このためには患者を１日に１回り、Ｌ−カラゾロール点
眼剤を用いて治療した。好ましい調剤としては、眼又は
頭部における麻酔的感覚及び激しい燃痛のような既知副
作用を示さない０．０１９．−浴液か立＋ｊｌされた。

■〕−力ラノう−ル又はその塩を使用する場合Ｖζは、
相応の著しい眼内圧の低下か確かめられ、同様に副イ／
１用も全く観察されなかった。線内１！７；？　Ｊｉｌ
ｔ制調剤でばＤ−カラブロールは０００１〜○ｌ？乙、
好捷しくば０．００５〜０．０１％の濃度で使用さｆ−
ｔた。

用量（ｄｌ、１日毎に必要な点眼剤の量によって表現さ
れ、該溶液の濃度に依存する。一般にｄ、１１」２回１
１１長につきＯ○１％Ｄ　、　ＴＪ−カラブロールＭ液
又は０．００５％Ｄ−カラゾロール（８ｍの］−滴で十
分でなければならないが、場合によっては］■当りより
低濃度の溶液の３〜４１偶を使用してもよい。

Ｖ（の実施例で、ヒドロアセテートとしてのＤ−カラブ
ロール及び作用物質としてり、Ｌ−又はＤ−カラブロー
ルを含有する点眼剤の装造を記載する。

例１ Ｒ（＋）　ｌ−カルバノリル−（４）−オギンー３−り
、Ｌ−カラブロール１７８．８．９（０５ｍｏｌ　）、
Ｌ　−Ｎ−７セｆルーフエニルアラニン（ＬＰＡ）６２
．１　！Ｊ　（０，３ｍｏｌ　）及び氷酢酸１８ｇ（０
，３ｍｏｌ　）を水４．５１中で加熱ｉ！ｌｌｊ騰さす
ると、十分に透明な溶液が生じる。この溶液を折たたみ
濾紙により濾過して、外部冷却なしに低温攪拌する。

約６５℃で溶液が濁り始めるや否や若干のＬＡ？　／　
Ｄ−カラブロールを接種する。至温に冷却し、得られた
生成物を吸引する。

湿潤生成物を水２２５　Ｏｄ中で熱時に溶解し、折たた
み濾紙により濾過し、冷却攪拌によって再び室温にもた
らし、沈殿した生成物を吸引する。水１８００ｆｎｌ又
は６００ｍ１からもう一回再結晶化した後湿潤生成物（
１７２ｇ）を酢酸エステル１．５７及びＮａＯＨ１，５
１ｊ中でかき混ぜると、最後に透明な２相が生じた。相
分離の後ｉ′ｊ酸エステル相をなお３回その都度水牛５
〇−を用いて］八出し、Ｎａ２５ｏ、、を介して乾燥し
、浴７１′：ｌ’＋　Ｉ−！ｊｆ約５０℃で真空て蒸発
ａ縮する。

残留物（４３，２ｇ）を、活性炭の痕跡量の添加下に煮
沸トルスール３３０　ｍｌから再結晶化させる。外部冷
却なしに￥温に冷却し、次に水浴中１〜２時間攪拌し、
吸引しかつ６０℃の循環空気で１：（２）燥する。

イ１）られた生成物を、約６５℃に加熱しながら１−ル
オール６００　ｍｊ及びｎ−ブタノール］、　ｌ　７よ
り成る混合物中に溶かし、夜通し冷−１１Ｊ攪拌して室
温にもたらす。吸引し、次に少量のドルオールで洗浄す
る。このプロセスを数回反復する。次νこ生成物を熱酢
酸エステル中で溶かし、氷酢酸を加える。得られた結晶
をメタノールの添ＩＪＩＩ下に酢酸エステルを用いて再
結晶化させる。

純粋のＲｆ＋）　ｌ−カルバゾリル− −　３　−−（ソゾロピルアミノープロノぐノール−（
２）（Ｄ−カラブロール）がヒドロアセテートとして得
られる。

融点二１５８〜１６０℃、（口）、＝−１８．８。

（Ｃ＝１；メタノール）、ＧＣの実測による光学的純度
，９９５％ 例２ 局所的緑内障治療のためのり，Ｌ−カラブロールの００
１％溶液を、 クロルヘキンジンアセテート　　　　　０．１０ｍｇ酢
酸＋　）　ＩＪ　ｌＡＸ３Ｈ２０　　　　　　　１８．
８　ｍ９酢酸　　　　　　　　　　　　　　　１　　ｍ
９Ｄ，Ｌ−力ラゾロール　　　　　　　０．１　ｍｇ蒸
留水　　　　　　　　　　　　全１０ｏｏｍｐから製造
する。

同様にしてり，Ｌ−カラブロール０．３又は０、０５　
ｍ９を使用する場合には、Ｄ，Ｌ−カラブロールの０．
０３又はＯ．　Ｏ　Ｏ　５％溶液が得られる例３ 例２と同様にして、作用物質としてＤ−刀うゾｏ−ルｌ
，Ｑ、０１、０．０５又は００　１　ｍ９を使用する場
合には、Ｄ−カラブロールの０．　１　。

○０１．０００５及び０．００１％溶液が得られる。

実験報告 り、Ｌ−カラゾロール、Ｄ−カラゾロール及びＬ−カラ
ゾロールを、β−遮断効果及び眼圧低下効果について検
査した。β−遮断はインプレナリンによる心動急速症（
Ｔａｃｈｙｃａｒｄｌｅ　）’　（１μｇ／に９静脈内
〕の阻止により判定した。

［Ｄｒ、バルチ（Ｂａｒｔｓｃｈ　）等１１′ラング゛
リサーチ（Ｄｒｕｇ　Ｒｅ５ｅｒｃｈ　）　２７　’Ｃ
Ｉ　）、５．１０２２頁以下（１９７７）：］。

眼圧低下効果を測定するためには、イエウサギに高めら
れた眼球内圧を発生させた〔方法：Ｔｈ。マソク１２ナ
ルノ（ＭｃＤｏｎａ工ｄｓ　）等、Ａｒ（！ｈ。

０ｐｈｔａ１．３２．３８１頁、１９６９：］。次に、
カラノロール又はその光学対掌体の０．０５％溶液の１
滴を適用した後、眼圧が低下するか否か又はどの程度低
下するかを試験した。表にばβ−遮断性等価阻止用量（
より５ｏ−阻止用量５０％）を記載しである。呈示され
た試験データから次の意外な結果が得られる： 眼圧低下特性についてはカラゾロールのラセミ体ならび
にその両光学対掌体が有効である。

しかしＲ−カラゾロールの場合が２１％で効果は最も強
力である。β−遮断効果に関しては測定された等価用量
から見ると、この特性は事実上Ｓ−カラゾロールのみに
属するが、同様にまたラセミ体にも存在する。しかしＲ
−カラゾロールの場合にはβ−遮断は無視することがで
きるような僅かな程度しか存在しない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ］−、］）、　ｒ、−又はＤ−１−力ルパゾリル−（４
   ）−Ａキン−３−イソプロピルアミン−プロパノ−ルー
   （２）又はその塩を含有することを励機とする緑内障治
   療用薬理学的調剤。 ２　該調剤か′１；り用の緩衝物質及び保存物質を含有
   する水″ＶＩミ点眼剤として存在する％許請求の範囲第
   １項記載の調剤。 ３、ｎ、ｒ、−１−カルバソリルー（４−）−オキソ−
   ３−４ソ：／’　Ｏヒルアミンープロノξノール−（２
   〕を０．００５〜０．０３％溶液として含イｊする！！
   ｆ　ｔｊ’Ｆ　Ｍ？ｆ求の範囲第２項記載の調剤。 ４−１）−１−カルバソリルー（４−）　−オギンー３
   −イソゾロビルアミンープロパノ−ルー（２）を０００
   １〜０．１％溶液として含有する！１．！ｌｉ、′ｌ請
   求の範囲第２項記載の調剤。