BG62066B2 - (s)-(-)-1-пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид монохидрат, метод за получаването му и фармацевтичен препарат, който го съдържа - Google Patents
(s)-(-)-1-пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид монохидрат, метод за получаването му и фармацевтичен препарат, който го съдържа Download PDFInfo
- Publication number
- BG62066B2 BG62066B2 BG98494A BG9849494A BG62066B2 BG 62066 B2 BG62066 B2 BG 62066B2 BG 98494 A BG98494 A BG 98494A BG 9849494 A BG9849494 A BG 9849494A BG 62066 B2 BG62066 B2 BG 62066B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- propyl
- water
- compound
- added
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims 1
- NDNSIBYYUOEUSV-RSAXXLAASA-N (S)-ropivacaine hydrochloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].CCC[NH+]1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NDNSIBYYUOEUSV-RSAXXLAASA-N 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- YLXIPWWIOISBDD-NDAAPVSOSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;4-[(1r)-1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YLXIPWWIOISBDD-NDAAPVSOSA-N 0.000 description 1
- ISHFYECQSXFODS-UHFFFAOYSA-M 1,2-dimethyl-3-propylimidazol-1-ium;iodide Chemical compound [I-].CCCN1C=C[N+](C)=C1C ISHFYECQSXFODS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Съединението се използва в медицината като анестетик. Изобретението се отнася и до метод за получаване на солта от (S)-(-)-1-пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид, съдържащ R-(+)-енантиомер. Последният се разтваря във вода и се прибавя ацетон,нагрят от 450С до температурата му на кипене, след което се отделя монохидратът на (S)-(-)-1-пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид. Изобретението се отнася също до фармацевтичен препарат, койтосъдържа съединението.
Description
Изобретението се отнася до ново оптично чисто съединение, метод за получаването му и неговото използване при производството на фармацевтични препарати.
Ниво на изобретението
Във WO 85/00599 е описан нов местен анестетик, а именно (5)-(-)-1-пропил-2',6'пипеколоксилидидов хидрохлорид. Новото съединение има неочаквано дълготрайно дейст- 2θ вие в сравнение с рацемата и съответния R(+) -енантиомер. Методът за получаване, описан във WO 85/00599, осигурява продукт, който съдържа около 10 % R-(+)-енантиомер. Това означава, че продуктът от физикохимична глед- 25 на точка съдържа само около 80 % S-(-)енантиомер, докато около 20%-ия остатък представлява рацемичната форма. В допълнение полученият продукт е хигроскопичен, т.е. нестабилен, и съдържа около 2% вода. 1 mol 30 кристализационна вода има 5.5% водно съдържание. Продукт с променливо съдържание на вода има този недостатък, че процентното съдържание на водата трябва да се определя при всяко приготвяне на фармацевтичен състав. Тъй като S-(-)-енантиомерът е най-ефикасния енантиомер се изисква продукт, съдържащ наймалко R- (+) -енантиомер.
Задача на изобретението е да се получи съединението в такава форма, която да е стабилна и да не се променя при съхраняване при стайна температура и обикновена влаж ност.
Друга задача на изобретението е да се получи продукт, съдържащ значително чист S- (-) -енантиомер.
Същност на изобретението
Изобретението се отнася до монохидра- 50 та на (8)-(-)-1-пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид. Чрез специфичен метод за получаване на споменатия хидрат S-(-)-енантиомерът се получава с висока оптична чистота ( 99.5%), дори от много оптично замърсен препарат. Този специфичен метод е друг аспект на изобретението. Монохидратът на (S)(-)-1 -пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид има друго предимство, че е много стабилен и слабо се влияе от изсушаване в ексикатор върху калциев хлорид при стайна температура и налягане 0.5 mm Hg. Кристализационната вода се отделя само при загряване на съединението при 75DC за 16 h и при еднакви други условия. Не се забелязва понататъшно изменение на съединението.
Получаване
Монохидратът на (S)-(-)-1-пропил-2',6'пипеколоксилидидов хидрохлорид със структурна формула
се получава съгласно изобретението чрез разтваряне на (S)-(-)-1-пропил-2',6-пипеколоксилидидов хидрохлорид във вода и добавяне на горещ ацетон. След това разтворът се филтрира, колкото е възможно по-горещ и се оставя да кристализира. При получаването изходното съединение се разтваря в количество вода, което е около 1-3 пъти от теглото на прибавяното съединение и обемът на прибавяния ацетон е 5-15 пъти от обема на водата. Ако се прибавя по-голямо количество вода, то обемът й представлява до 4 пъти теглото на добавяното съединение, а обемът на прибавяния ацетон е 15-20 пъти от обема на водата. За предпочитане получаването се извършва по следния начин. Изходното съединение се загрява с количество вода, равно на теглото на изходното съединение. Прибавя се горещ ацетон в такова количество, че съединението да се разтвори изцяло.
След това в разтвора се налива допълнително ацетон, чийто обем е до 10 пъти от обема на прибавената вода, след което разтворът се филтрира и се оставя да кристализира.
Съотношението между водата и ацетона е от значение. Ако се прибави прекадено много ацетон, полученият продукт е по-малко чист и е необходима повече рекристализация. От друга страна, когато се прибави ацетон в количество по-малко от 10 пъти обема на водата, добивът намалява. Прибавяният ацетон е горещ, за предпочитане кипящ (т.к. 56 Г С). Ацетон с температура между 45-56СС може да се използва съгласно изобретението.
Изобретението се отнася също до фармацевтични препарати, съдържащи новото чисто съединение като активен компонент, до използването на новото съединение в терапията, по-специално за осъществяване на местна анестезия при бозайници, включително при хора, до метод за осъществяване на местна анестезия при бозайници, включително при хора, чрез прилагане на новото съединение и до използване на новото съединение в производството на фармацевтични препарати с локален анестетичен ефект.
При получаването на фармацевтични препарати новото съединение се разтваря в течен разтворител, подходящ за инжектиране. Използваните препарати са водни разтвори, които съдържат между 1.25 и 15.0 mg/ml активно съединение, изчислено като хидрохлоридна сол. При някои приложения се включва съдосвиващо средство, адреналин, в концентрации между 2.0 и 20.0 pg/ml, изчислено като основа. Разтворите се правят изоосмотични с физиологичен разтвор чрез прибавяне на подходящо количество натриев хлорид. Разтворите, съдържащи адреналин, също съдържат натриев метабисулфит, за да предпазят адреналина от окисляване. pH на разтвори, несъдържащи адреналин, се довежда приблизително до 5.5, докато pH на разтвори, съдържащи адреналин, се довежда приблизително до 3.6.
Изобретението се илюстрира със следните примери.
Пример 1 илюстрира предпочитан начин за осъществява на процеса съгласно изобретението.
Пример 1. Получаване на монохидрата на (S) - (-) -1 -пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид 82 g от хидрохлорида на (S) - (-) 1 -пропил-2',6'-пипеколоксилидид, съдържащ % R-(+)-енантиомер, се разтварят в 85 ml вода и след това се прибавя ацетон, загрят до температурата му на кипене, за да се достигне краен обем от 850 ml. Разтворът се филтрира и се оставя да кристализира. След първата рекристализация се получават 71.7 g. Друга рекристализация се осъществява чрез разтваряне на получения продукт в 72 ml вода, след което се прибавя кипящ ацетон, за да се достигне краен обем 750 ml. Разтворът се филтрира и се оставя да кристализира. Крайният добив е 62.3 g (76%) оптично чист (?99.5%) продукт, съдържащ 5.4-5.6% вода, който е монохидрата на (S)-(-)-1-пропил-2’,6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид с т.т. 266-267.5 !ZC.
Пример 2.
(S) - (-) -1 -пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид монохидрат 2.64 mg
Натриев хлорид 8.53 mg
Натриев хидроксид до pH 5.5 Вода за инжектиране до 1.0 ml 2.64 mg монохидрат на (S)-(-)-1-прогшл2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид се разтварят в 1 ml стерилна вода. Прибавят се 8.53 mg натриев хлорид и разтворът се довежда до pH
5.5 с натриев хидроксид.
Пример 3.
(S) - (-) -1 -пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид монохидрат 5.29 mg
Адреналин хидрогентартарат 10.0 pg Натриев хлорид 7.89 mg
Солна киселина до pH 3.6
Вода за инжектиране до 1.0 ml
Препаратът се получава, както е описано в пример 2.
Опити за по-нататъшно пречистване на съединението
За да се пречисти продуктът, описан във WO 85/00599, се осъществяват следващи рекристализации от 2-пропанол, разтворител, използван съгласно това патентно описание. Въпреки че се добавя вода, не е възможно да се получи оптически по-чист или по-добре дефиниран (от гледна точка на съдържанието на вода) продукт.
Не са подходящи други известни разтво3 рители, като метанол и етанол, поради прекадено високата разтворимост на хидрохлорида на (3)-(-)-1-пропил-2',6'-пипеколоксилидид в тях. От друга страна в разтворители, такива като етилов ацетат и диоксан. съединението е поч- $ ти неразтворимо.
Claims (9)
- Патентни претенции1. (8)-(-)-1-пропил-2',6'-пипеколоксили- 10 дидов хидрохлорид, характеризиращ се с това, че съединението е под формата на неговия монохидрат.
- 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че то е със значителна оптична чистота.
- 3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съдържа по-малко от 0.5 % тегловни от съответния R-(+)- 2θ енантиомер.
- 4. Метод за получаване на значително чист оптически монохидрат на (S)- (-)-1пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид, характеризиращ се с това, че (S)-(-)-l-nponmi- 25 2’,6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид, съдържащ R-(+)-енантиомер, се разтваря във вода, след което се прибавя ацетон, загрят до темпе ратура от 45! С до неговата температура на кипене, и се изолира монохидратът на (S)-()-1-пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид.
- 5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че (5)-(-)-1-пропил-2',6'пипеколоксилидидов хидрохлорид се разтваря в количество вода, което е 1 -3 пъти от неговото тегло, и се прибавя ацетон с обем 5-15 пъти по-голям от обема на водата, след което разтворът се филтрира и продуктът се изолира.
- 6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че теглото на водата е равно иа теглото на (S)-(-)-1 -пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид, а обемът на ацетона е 10 пъти от обема на прибавената вода.
- 7. Фармацевтичен препарат за локална анестезия, характеризиращ се с това, че съдържа съединението съгласно претенция 1.
- 8. Съединение съгласно претенция 1, използвано за осъществяване на локална анестезия.
- 9. Приложение на съединението съгласно претенция 1 при производството на фармацевтични препарати, имащи локален анестетичен ефект.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8600017A SE451840B (sv) | 1986-01-03 | 1986-01-03 | Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG62066B2 true BG62066B2 (bg) | 1999-01-29 |
Family
ID=20363001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98494A BG62066B2 (bg) | 1986-01-03 | 1994-02-18 | (s)-(-)-1-пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид монохидрат, метод за получаването му и фармацевтичен препарат, който го съдържа |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4870086A (bg) |
| EP (1) | EP0239710B1 (bg) |
| JP (1) | JPH07598B2 (bg) |
| KR (1) | KR940008302B1 (bg) |
| AR (1) | AR242561A1 (bg) |
| AT (1) | ATE56956T1 (bg) |
| AU (1) | AU592392B2 (bg) |
| BG (1) | BG62066B2 (bg) |
| CA (1) | CA1276154C (bg) |
| CY (1) | CY1680A (bg) |
| DE (1) | DE3674582D1 (bg) |
| DK (1) | DK171378B1 (bg) |
| EG (1) | EG17867A (bg) |
| ES (1) | ES2036179T3 (bg) |
| FI (1) | FI83075C (bg) |
| GR (1) | GR3002516T3 (bg) |
| HK (1) | HK5493A (bg) |
| IE (1) | IE59061B1 (bg) |
| LU (1) | LU88843I2 (bg) |
| LV (1) | LV5765B4 (bg) |
| MY (1) | MY101132A (bg) |
| NL (1) | NL960005I2 (bg) |
| NO (2) | NO170330C (bg) |
| NZ (1) | NZ218615A (bg) |
| PH (1) | PH22924A (bg) |
| PT (1) | PT84041B (bg) |
| SE (1) | SE451840B (bg) |
| SG (1) | SG117292G (bg) |
| ZA (1) | ZA868600B (bg) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2064815C (en) * | 1990-06-07 | 1999-11-16 | Alan Duncan Robertson | Therapeutic heterocyclic compounds |
| US5834490A (en) * | 1993-11-04 | 1998-11-10 | Instituto De Investigacion Y Desarrolo Quimico Biologico, S.A. | Cyclopropyl derivatives, preparation method there-of and applications |
| ES2082703B1 (es) * | 1993-11-04 | 1996-12-16 | Inst Investigacion Desarrollo | Nuevos derivados de ciclopropilo, procedimientos para su preparacion y aplicaciones. |
| PL183204B1 (pl) * | 1994-09-23 | 2002-06-28 | Darwin Discovery Ltd | Sposób racemizacji optycznie wzbogaconej bupiwakainy |
| SE9501808D0 (sv) * | 1995-05-16 | 1995-05-16 | Astra Ab | New process |
| US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
| SE9800139D0 (sv) | 1998-01-21 | 1998-01-21 | Astra Ab | New use |
| BRPI0104491B8 (pt) * | 2001-10-10 | 2021-05-25 | Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda | n-(2,6-dimetilfenil)-1-propil-2-piperidinocarboxamida; processo de obtenção dos enantiômeros; mistura não racêmica dos anantiômeros e seu processo de obtenção e composição farmacêutica. |
| US20060270708A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Navinta Llc | Novel process for preparation of isotonic aqueous injection of ropivacaine |
| US7683175B2 (en) * | 2005-06-06 | 2010-03-23 | Navinta, Llc | Process of making optically pure L-pipecolic acid and process of making anesthetics and intermediates therefrom |
| EP2010491A1 (en) * | 2006-04-25 | 2009-01-07 | Disham Pharmaceuticals and Chemicals Ltd. | Ropivacaine hydrochloride anhydrate and the preparation thereof |
| ATE555093T1 (de) * | 2008-01-15 | 2012-05-15 | Pharmathen Sa | Verfahren zur herstellung einer (s)-1-alkyl-2i,6i-pipecoloxylididverbindung |
| US8473062B2 (en) | 2008-05-01 | 2013-06-25 | Autonomic Technologies, Inc. | Method and device for the treatment of headache |
| US8412336B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-04-02 | Autonomic Technologies, Inc. | Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system |
| US8494641B2 (en) | 2009-04-22 | 2013-07-23 | Autonomic Technologies, Inc. | Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism |
| US9320908B2 (en) | 2009-01-15 | 2016-04-26 | Autonomic Technologies, Inc. | Approval per use implanted neurostimulator |
| CN102093284B (zh) * | 2010-12-29 | 2013-05-08 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2248018A (en) * | 1939-03-30 | 1941-07-01 | Winthrop Chem Co Inc | 4-aryl-piperidine-ketones and a process of preparing them |
| GB775749A (en) * | 1955-04-06 | 1957-05-29 | Bofors Ab | Method of preparing amides of n-alkyl piperidine monocarboxylic acid and n-alkyl pyrrolidine -a-monocarboxylic acid |
| US2799679A (en) * | 1955-04-28 | 1957-07-16 | Bofors Ab | Process of preparing amides of heterocyclic carboxylic acids |
| GB775750A (en) * | 1955-04-28 | 1957-05-29 | Bofors Ab | Method of preparing amides of n-alkyl piperidine mono-carboxylic acid and n-alkyl pyrrolidine -a-monocarboxylic acid |
| GB800565A (en) * | 1956-01-23 | 1958-08-27 | Bofors Ab | Method of producing n-alkyl-piperidine-ª‡-monocarboxylic acid amides and n-alkyl-pyrrolidine-ª‡-monocarboxylic acid amides |
| GB824542A (en) * | 1957-05-15 | 1959-12-02 | Bofors Ab | Method of producing n-alkyl-piperidine-alpha-monocarboxylic acid amides |
| GB869978A (en) * | 1958-03-13 | 1961-06-07 | Bofors Ab | Method of producing n-alkyl-and-cycloalkyl-piperidine carboxylic acid amides |
| GB949729A (en) * | 1960-11-15 | 1964-02-19 | Bofors Ab | Substituted-piperidine carboxylic acid amide salts and their preparation |
| SE341404B (bg) * | 1967-05-18 | 1971-12-27 | Sterling Drug Inc | |
| CH491915A (de) * | 1967-06-28 | 1970-06-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten |
| US3879382A (en) * | 1971-08-27 | 1975-04-22 | Teijin Ltd | Process for the recovery of D- or L-{60 -amino-{68 -caprolactam hydrochloride of enhanced optical purity from mixtures of D- and L-{60 -amino-{68 -caprolactam hydrochloride |
| SE7607114L (sv) * | 1976-06-22 | 1977-12-23 | Bofors Ab | Sett att framstella hydrokloriden av n-metylpiperidin-2-karbonsyra-2,6-xyllidid |
| SE431092B (sv) * | 1979-07-10 | 1984-01-16 | Thuresson Af Ekenstam Bo | Terapeutiskt aktiva, substituerade piperidinkarboxianilider |
| ATE40994T1 (de) * | 1983-08-01 | 1989-03-15 | Astra Laekemedel Ab | L-n-n-propylpipekolsaeure-2,6-xylidid und dessen herstellung. |
-
1986
- 1986-01-03 SE SE8600017A patent/SE451840B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 ZA ZA868600A patent/ZA868600B/xx unknown
- 1986-11-24 US US06/934,114 patent/US4870086A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-02 EG EG747/86A patent/EG17867A/xx active
- 1986-12-03 NO NO864858A patent/NO170330C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-12-12 NZ NZ218615A patent/NZ218615A/xx unknown
- 1986-12-12 AU AU66449/86A patent/AU592392B2/en not_active Expired
- 1986-12-15 AT AT86850440T patent/ATE56956T1/de active
- 1986-12-15 ES ES198686850440T patent/ES2036179T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-15 EP EP86850440A patent/EP0239710B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-15 DE DE8686850440T patent/DE3674582D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-15 PH PH34593A patent/PH22924A/en unknown
- 1986-12-26 JP JP61308983A patent/JPH07598B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-30 CA CA000526453A patent/CA1276154C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-30 MY MYPI86000260A patent/MY101132A/en unknown
- 1986-12-31 PT PT84041A patent/PT84041B/pt unknown
- 1986-12-31 KR KR1019860011720A patent/KR940008302B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-01-02 IE IE487A patent/IE59061B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-01-02 FI FI870003A patent/FI83075C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-02 DK DK000287A patent/DK171378B1/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-17 AR AR88306211A patent/AR242561A1/es active
-
1990
- 1990-11-08 GR GR90400889T patent/GR3002516T3/el unknown
-
1992
- 1992-11-06 SG SG1172/92A patent/SG117292G/en unknown
-
1993
- 1993-01-21 HK HK54/93A patent/HK5493A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-10-10 CY CY1680A patent/CY1680A/xx unknown
-
1994
- 1994-02-18 BG BG98494A patent/BG62066B2/bg unknown
-
1996
- 1996-03-26 NL NL960005C patent/NL960005I2/nl unknown
- 1996-07-17 LV LV960261A patent/LV5765B4/xx unknown
- 1996-11-27 LU LU88843C patent/LU88843I2/fr unknown
-
1997
- 1997-07-31 NO NO1997009C patent/NO1997009I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62066B2 (bg) | (s)-(-)-1-пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид монохидрат, метод за получаването му и фармацевтичен препарат, който го съдържа | |
| RU2720677C1 (ru) | Соединение, представляющее собой пролекарство ланостерина, а также способ его получения и его применение | |
| RU2128160C1 (ru) | Трометаминная соль (+)-(s)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция | |
| EP0755398B1 (en) | Process for the resolution of etodolac using glucamine derivatives | |
| JP3726291B2 (ja) | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 | |
| JP2003535885A (ja) | 制御された範囲内にｐＨを持つ安定なギャバペンチン | |
| US5412095A (en) | Terazosin monohydrochloride and processes and intermediate for its production | |
| JP3215338B2 (ja) | アミノベンゼンスルホン酸誘導体一水和物及びその製造方法 | |
| BG60797B2 (bg) | Сол на(1-бензил-1н-индазол-3-ил)оксиоцетна киселина с лизин и метод за получаването й | |
| US2212831A (en) | Manufacture of stable derivative of adrenaline | |
| US3994962A (en) | Method of manufacturing optically active p-hydroxyphenylglycine | |
| US2776993A (en) | 1-paramethoxyphenyl-2-cyclopentylamino-1-propanol compounds | |
| US4189499A (en) | Lysine 4-allyloxy-3-chlorophenylacetate and method of its preparation | |
| SI8711067A8 (en) | Process for obtaining monohydrate of optically pure s-(-)-1 propyl-2',6' pipecoloxylidid chlorinehydrate | |
| CN113801120B (zh) | Mdm2抑制剂的微悬浮液以及治疗应用 | |
| CN1023009C (zh) | 一种旋光纯化合物的制备方法 | |
| CS229067B1 (en) | Medicinal preparation with antiarhythmic and supporting effect applied with hypoxia,and method of preparing active substance thereof | |
| JPS59176260A (ja) | ８−アミノ−２−メチル−４−フエニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの光学対掌体 | |
| HU198689B (en) | Process for producing optically pure s-/-/-1-propyl-2'6'-pipekoloxilidiol-gidrokhloride-monohydrate and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL150293B1 (pl) | spo sOb wytwarzania praktycznie optycznie czystego jednowodzianu chlorowodorku 2,6-DWUMETYLOANILIDU KWASU S-/-/-1-PROPYLOPIPEKOLINOWEGO | |
| BG63046B1 (bg) | Пиролидинилметилиндолова сол | |
| JPS63150264A (ja) | 新規ベンゾ〔ｇ〕キノリン類 | |
| JPS6072848A (ja) | Ｌまたは（ｓ）−３−（３．４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニンエステルの結晶性塩およびその製法 | |
| JPS63225343A (ja) | ドブタミン塩の改良 | |
| JPH04128270A (ja) | 光学活性２―メチルピペラジンの製造方法 |