JPS63225343A - ドブタミン塩の改良 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、有用な溶解特性を有するドブタミン塩、およ
びその塩の製造方法に関するものである。

ドブタミンは、（±）−Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−メチルプロピル］−２−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）エチルアミンの一般名である。タト
ル等（Ｔｕｔｔｌｅ　ｅｔ　ａ１、）の米国特許第３．
９８７，２００号は、温血動物にドブタミン塩酸塩また
は臭化水素酸塩の水溶液を投与すると心臓の収縮性が増
大することを開示している。

残念なことに、ドブタミンの塩酸塩および臭化水素酸塩
は比較的低い水溶解性、即ち室温（２５℃）で水１ｍｌ
当たり約２８ｍｇを示す。この様に溶解性が低いので、
これらの塩を液剤に使用すること、特に、高濃度のドブ
タミンを含有している溶液を必要とする適用には制限が
ある。

本発明は、先に開示されたドブタミン塩に比べると非常
に高められた水溶解特性を示すドブクミン−塩基性リン
酸塩を提供するものである。従って、この様な塩を含有
する医薬製剤は、既知のドブタミン塩含有の製剤に比較
すると改良された安定特性を示す。

ドブタミンは、以下の構造式： で示されるラセミ体である。α−炭素（アスクリスクで
印したもの）は不斉であり、２個の立体異性体、即ち（
＋）および（−）を生じ、これが１：Ｉ混合物の状態で
ラセミ体を形成する。本発明は、（＋）および（−）の
両立体異性体およびラセミ体の可溶性−塩基性リン酸塩
を包含するものである。

本明細書で使用する「ドブタミン」という語句は、ラセ
ミ体および各立体異性体の両方を含む。

本発明のドプタミンリン酸塩は、このアミン塩基の直接
中和またはドブタミンの酸付加塩の複分解反応によって
製造することができる。中和法が好ましい。

本発明はまた、ドブタミンの可溶性塩、即ちドブクミン
−塩基性リン酸塩の製造方法であって、ａ）遊離塩基と
してのドプタミンをリン酸で中和するか、または ｂ）ドプタミンの酸付加塩をリン酸と複分解反応させる ことからなる方法を提供するものである。

中和法では、本発明のドブクミン−塩基性リン酸塩は、
遊離アミンとしてのドブタミンをリン酸と反応させるこ
とによって製造することができる。

遊離アミンおよびリン酸は等モル量で使用され、水中の
ＰＨが約３．５〜約４．０である溶液を得る。

反応は、水、または例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパツール等の様なアルコール類である不活性な有
機溶媒中で行なうことができる。凍結乾燥、溶媒の蒸発
または一過のいずれかによって固形の塩を溶液から得る
ことができる。ドブクミン−塩基性リン酸塩はドブタミ
ン塩基をリン酸で中和する間に沈澱し、通常のｒ適法に
よって容易に回収されるので、イソプロパツールは本発
明の塩を製造するのに好ましい溶媒である。

ドブタミンは、リン酸との反応によって２種類の塩、即
ちドブクミン−塩基性リン酸塩およびドブタミンニ塩基
性リン酸塩を形成し得る。ドブクミン−塩基性リン酸塩
は、１モルのリン酸が１モルのドブタミンと反応する時
に生成される。二塩基性塩は、１モルのリン酸が２モル
のドブタミンと反応する時に生成する。

ドブタミンニ塩基性リン酸塩は、−塩基性塩形態に比較
すると非常に低い水溶解性、即ち２５℃で水１ｍｌ当た
り約２５１１１ｇの溶解性を示す。本発明の一塩基性塩
を製造する時にドプタミンニ塩基性リン酸塩の生成を避
けるためには、反応溶液のｐＨを約３゜５〜約４．０ま
で下げるべきである。溶液のｐ）（は中和の間、反応溶
液の一部分を５倍量の水で希釈してｐＨを測定すること
により追跡することができる。

また、本発明のドブクミン−塩基性リン酸塩は、複分解
反応によって製造することができる。複分解反応法では
、ドブタミン塩酸塩の様なドブタミンの酸付加塩を過剰
量のリン酸、例えば５Ｎ　Ｈ。

ＰＯ，に溶解することができる。得られた混合物を蒸発
により濃縮乾固する。次いで、不活性な有機溶媒、例え
ばイソプロパツールから沈澱させることによってドブタ
ミンリン酸塩を固形で得ることができる。

本発明の塩を製造するために必要な出発物質は、既知で
ある。遊離アミンとしてのドブタミンは、ヨーロッパ特
許出願第１８７，０１９号に記載の常法に従って製造す
ることができる。ドブタミンの酸付加塩も、米国特許第
３，９８７，２００号および上記ヨーロッパ特許出願に
記載の常法に従って製造することができる。

以下に実施例を挙げ、本発明の具体的な態様を説明する
。これらの実施例は、いかなる意味においても本発明の
範囲を限定するものではなく、そのように理解されるべ
きものではない。

実施例１　ドブタミン遊離塩基の製造 ドブタミン塩酸塩（２，０ｇ）および硫酸水素ナトリウ
ム（３０，０ｍｇ）を、脱気した水１５０ｍ１に溶解し
た。この溶液に、撹拌下、ｐ）（が９，０になるまで１
０％アンモニア水溶液を滴下した。ドブタミン遊離塩基
が沈澱し、焼成ガラスフィルターを通してｒ遇すること
により集めた。固形物を少量の脱気、脱イオン水で洗浄
し、室温（２５℃）で減圧乾燥し、ドブタミン遊離塩基
１．４８ｇを得た。

反応および濾過はいずれも酸素不含の雰囲気を維持する
ため、窒素雰囲気下で行なった。

実施例２　ドブクミン−塩基性リン酸塩の製造実施例１
によって製造したドブタミン遊離塩基（１，０ｇ）をイ
ソプロパツール１５０ｍ１に溶解した。

イソプロパツールに溶解した結晶性リン酸の５％溶液を
撹拌下、溶液のｐ）ｌが４．０になるまで滴下した（ｐ
Ｈは一部分を５倍量の水で希釈して測定した）。得られ
た沈澱を焼成ガラスフィルターを通して濾過し、４５℃
で減圧乾燥してドブタミンリン酸塩９７３ｍｇを得た。

元素分析（Ｃ＋５ＨｚａＮＯｙＰとして）旦　　　　Ｈ
凡　　　見 理論値：５４．１３．６．５６．３．５１，７．７６実
測値：５４．３６．６．５０，３゜２４．７．５０実施
例３　ドブクミン−塩基性リン酸塩の製造ドブタミン遊
離塩基（１、５ｇ）をイソプロパツール２００ｓｌに溶
解した。イソプロパツールに溶解した結晶性リン酸の５
％溶液を撹拌下、ｐＨが３゜５になるまで滴下した（ｐ
）Ｉは一部分を５倍量の水で希釈して測定した）。得ら
れた沈澱を焼成ガラスフィルターを通して一過し、室温
で減圧乾燥し、ドブタミンリン酸塩１．３４５ｇを得た
。

元素分析（Ｃ＋５ＨｔｓＮＯｖＰとして）旦　　　　且
　　　凡　　　旦 理論値：５４．１３．６．５６．３．５１，７．７６実
測値：５４．３１，６．３９．３．３５．７．４８本発
明のドブタミンリン酸塩の水溶解性は、２５℃で水１ｘ
Ｑ当たり約２．０９である。一方、ドブタミン塩酸塩の
飽和溶液は、２５℃で水１ｘＱ当たり２８ｘ９である。

本発明の塩の溶解性の増大によって、改良された安定特
性を有する医薬製剤の製造が可能となる。溶解性が増大
することはまた、非常に高められた濃度のドブタミンを
含有する溶液剤の製剤化を可能とする。溶解性の増大は
、長期間ドブタミンを持続的に投与し得る埋め込み式ミ
ニポンプの様な液量を少なくする必要のある適用に重要
である。

本発明のドブクミン−塩基性リン酸塩は、急性心臓収縮
性低下症に罹患している温血動物における心臓収縮性を
高めるのに有用である。ドブタミンリン酸塩は、心筋の
収縮力が回復するまで約０゜５〜約Ｉ　Ｏ，Ｏｘｃｇ１
ｋｇ１分の速度で静脈内注射することにより投与するこ
とができる。注入の速度は、正常な収縮性が回復される
に従い、低下させるかまたは中止してもよい。正常な収
縮性の望ましい回復を得るために、ある患者は長期間、
例えば数日間の持続投与を必要とし得るが、その他の患
者は短期間の１回注入で十分かもしれない。

ドブクミン−塩基性リン酸塩は、上の方法によって投与
される時、不整脈を誘発または心拍数を増加せずに心臓
に正の変力作用を及ぼす。また、本発明の化合物は、生
体器官への血流を抑制せず、中枢神経系に対する不利な
作用も有していない。

（−）−ドブタミン一塩基性リン酸塩は、ラセミ体また
は（＋）−立体異性体より大きい昇圧活性を有している
ので、上の方法によって投与される時、著しい低血圧症
に併発する急性心臓収縮性低下症の治療に特に有用であ
る。

本発明のリン酸塩は、既知の方法によって、多数の医薬
担体のいずれかと一緒に製剤化することができる。ドブ
タミンリン酸塩を使用する代表的な注射用（静脈内）製
剤は、以下の組成を有していドブタミンリン酸塩　　５
００肩９（塩基当量）亜硫酸水素ナトリウム　　　５＋
９ 水（ＷＦＩ、脱酸素化）を適量加えて５ｊ１１２とする
。

この様な溶液剤は、酸素不含の雰囲気を維持しながら、
滅菌濾過の様な常法により滅菌し、５ｘＱガラスアンプ
ルまたはゴム栓付ガラスバイヤルに入れ、容器を封じる
ことができる。必要に応じてアンプルを開け、心臓ショ
ックの治療のための注射用溶液剤とすることができる。

また、この溶液剤は、凍結乾燥し、使用前にＷＦＩで再
生することができる。

亜硫酸水素ナトリウムの代わりにその他の抗酸化剤を使
用してもよい。許容し得る抗酸化剤の例には、亜硫酸ナ
トリウム、その他のアルカリ金属亜硫酸塩または亜硫酸
水素塩、チオグリセロール、およびチオエリスリトール
がある。水の代わりにグルコースまたは生理食塩の溶液
の様なその他の液体を使用してもよい。

ドブクミン−塩基性リン酸塩を含有する製剤は、優れた
安定特性を有している。従って本発明は、ドブクミン−
塩基性リン酸塩および抗酸化剤（好ましくは亜硫酸水素
ナトリウム）の溶液（好ましくは水性）からなる医薬製
剤をも提供するものである。

特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ドブタミン、即ちＮ−［３−（４−ヒドロキシフェ
   ニル）−１−メチルプロピル］−２−（３，４−ジヒド
   ロキシフェニル）エチルアミンとリン酸で形成された（
   １：１）塩。 ２、該塩がラセミ体ドブタミン一塩基性リン酸塩である
   請求項１に記載の塩。 ３、該塩が（−）−ドブタミン一塩基性リン酸塩である
   請求項１に記載の塩。 ４、該塩が（＋）−ドブタミン一塩基性リン酸塩である
   請求項１に記載の塩。 ５、請求項１〜４のいずれかに記載のドブタミンとリン
   酸の塩および抗酸化剤の溶液からなる医薬製剤。 ６、溶液が水溶液である請求項５に記載の医薬製剤。 ７、ラセミ体ドブタミン一塩基性リン酸塩および亜硫酸
   水素ナトリウムの水溶液からなる医薬製剤。 ８、（−）−ドブタミン一塩基性リン酸塩および亜硫酸
   水素ナトリウムの水溶液からなる医薬製剤。 ９、請求項１〜４のいずれかに記載のドブタミンとリン
   酸の塩の製造方法であって、 ａ）遊離塩基としてのドブタミンをリン酸で中和するか
   、または ｂ）ドブタミンの酸付加塩をリン酸と複分解反応させる ことからなる方法。 １０、請求項９に記載の方法で製造されるドブタミン塩
   。