ES2218652T3 - Composiciones que comprenden pvp cuyo peso molecular medio es del orden de 7.000 a 12.000 daltons. - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENCION TRATA DE COMPOSICIONES PARA SU USO EN MEDICINA, POR EJEMPLO COMO SOLUCIONES DE INFUSION O DE ENJUAGADO QUIRURGICO, Y DE PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACION. LAS COMPOSICIONES DE LA INVENCION INCLUYEN UNA SOLUCION ACUOSA DE PVP FISIOLOGICAMENTE INERTE QUE PRESENTA UN PESO MOLECULAR MEDIO PONDERADO QUE SE ENCUENTRA EN EL INTERVALO DESDE 3.000 A 14.000 DALTONS.

Description

Composiciones que comprenden PVP cuyo peso molecular medio es del orden de 7.000 a 12.000 daltons.

La presente invención se refiere a composiciones de polivinilpirrolidona (PVP) para su utilización en medicina, en particular como inyección, infusión y en soluciones de enjuague, y como expansoras de plasma.

Las soluciones de infusión, que se administran en volúmenes relativamente grandes, contienen habitualmente PVP para proporcionar una presión osmótica coloide similar a la de la sangre y para ayudar en la estabilización de los componentes relativamente insolubles en dichas soluciones. En particular, las soluciones de infusión que contienen el compuesto antibacteriano taurolidina se han formulado con PVP para conservar una concentración de ésta relativamente alta. De modo similar, las soluciones de taurolidina para inyección también se han formulado con PVP.

Las soluciones de enjuague quirúrgico se utilizan durante o inmediatamente después de la cirugía para irrigar los tejidos corporales y contienen generalmente un material coloidal sintético para retener el agua y reducir de este modo la incidencia del edema.

Los expansores de plasma se utilizan para reemplazar o mantener el volumen sanguíneo. Excepto en el caso de una pérdida importante de sangre, cuando el reemplazo de los constituyentes sanguíneos es necesario, la totalidad de la sangre no se utiliza para la simple expansión del volumen sanguíneo, debido a las dificultades con la disponibilidad y el emparejamiento cruzado. Diversos sustituyentes plasmáticos sintéticos, por ejemplo, soluciones coloidales de dextranos, derivados de gelatina y almidón, se utilizan habitualmente. Los sustituyentes plasmáticos sintéticos tienen las ventajas adicionales de una viscosidad más baja que les permite una temprana mejoría en la microcirculación y de la agregación de los hematíes. Los sustitutos plasmáticos sintéticos son particularmente útiles en la terapia reológica de las alteraciones circulatorias cerebrales y periféricas debido a la mejora del suministro de oxígeno para al tejido isquémico, y en el tratamiento de la sepsis.

Sin embargo, los materiales coloidales que se utilizan habitualmente, se asocian con reacciones de hipersensibilidad, que limitan su utilización. Por ejemplo, las infusiones de dextranos, gelatina o hidroxi etil almidón (HES), pueden producir reacciones de hipersensibilidad tales como picor, fiebre, dolores articulares e hipotensión, así como casos graves de reacciones anafilácticas. El HES es potencialmente nefrotóxico y puede conducir a fallo renal agudo y el almacenamiento de HES en varios tejidos corporales puede también conducir a picor severo a largo plazo. En parte, dichos efectos pueden deberse a la degradación metabólica de dichos coloides, así como a cualesquiera impurezas presentes.

La polivinilpirrolidona (PVP), también conocida habitualmente como povidona o polividona, es un polímero sintético que está formado esencialmente por cadenas lineales que incluyen unidades repetitivas de N-vinil-2-pirrolidona, el grado de polimerización del cual da lugar a polímeros de varios pesos moleculares según una distribución de Gauss. Su viscosidad en solución acuosa respecto a la del agua, es indicadora de su peso molecular. La viscosidad se expresa como un valor K que puede oscilar entre 10 y 120.

Una propiedad importante de la PVP es su solubilidad universal que abarca desde los disolventes hidrofílicos tales como agua a los hidrofóbicos, tal como butanol. Esto hace que la PVP se adapte particularmente bien a su utilización como una solución de reemplazo sanguíneo. Sin embargo, las consecuencias de la exposición del cuerpo humano a las soluciones de PVP han constituido el objeto de muchos estudios.

Aunque las soluciones de PVP, en general, se toleran bien, está ahora bien establecido que la PVP de alto peso molecular, cuando se administra intravenosamente en grandes cantidades, puede almacenarse parcialmente en el organismo. El grado de absorción de la PVP en los tejidos, depende de diversos factores, tales como el peso molecular del material y de la cantidad de PVP administrada, así como del sitio y frecuencia de la administración.

Se ha encontrado que los diversos efectos secundarios asociados con un almacenamiento a largo plazo de la PVP están relacionados con las fracciones de PVP con un peso molecular relativamente alto. Se ha demostrado que las moléculas de PVP con un peso molecular hasta aproximadamente 30.000 daltons, se excretan rápidamente mediante filtración glomerular. Por encima de este límite, por ejemplo, por encima de 70.000 daltons aproximadamente, la excreción renal es todavía posible pero es más lenta. El almacenamiento a largo plazo de la PVP de alto peso molecular parece que está sólo o principalmente asociado con la absorción en el sistema retículo-endotelial (RES).

Cuando se administran durante períodos prolongados de tiempo, dosis muy altas de PVP, conteniendo particularmente fracciones de peso molecular muy alto, pueden causar lo que se denomina como "enfermedad de almacenamiento de la PVP" (enfermedad de Dupont-Lachapelle) que se caracteriza por síntomas tales como dermatosis, síntomas reumáticos en las articulaciones y cambios pulmonares con insuficiencia respiratoria creciente. Además, se ha puesto de manifiesto una apariencia espumosa en las células endoteliales, en los epitelios tubulares y glomerulares renales, en las células de Kupfer del hígado y en los macrófagos en el córtex suprarrenal. El grado de estos cambios depende del peso molecular (un mayor almacenamiento con un peso molecular más alto). La agregación de las células de almacenamiento para formar granulomas hepáticos puede depender de la función de los linfocitos T. Diversos estudios in vivo e in vitro en la rata muestran que la PVP penetra en las células principalmente mediante pinocitosis fase-fluido. La PVP puede también penetrar en las células mediante fagocitosis, allá donde este proceso haya sido estimulado por la presencia de otras sustancias.

Como resultado, la PVP de alto peso molecular no ha sido utilizada parenteralmente durante años y ha sido reemplazada ampliamente por preparaciones de albúmina, dextrano, hidroxi etil almidón (HES) y gelatina.

Se ha encontrado que la PVP con bajo peso molecular, de promedio 9.000, y un valor K menor que 17, constituye un coloide no alergénico que se absorbe rápidamente a partir de la corriente sanguínea y se excreta inalterada vía renal. La PVP de bajo peso molecular disponible comercialmente contiene sin embargo, todavía, una proporción inaceptablemente elevada de moléculas de PVP con un peso molecular que excede de 50.000 daltons, por ejemplo superior a un 3% en peso.

Además, se ha encontrado que la PVP de peso molecular bajo disponible comercialmente contiene gran número de impurezas en cantidades traza formadas como resultado de los procesos de polimerización de radicales libres utilizados para su preparación. Tales procedimientos pueden llevarse a cabo en agua o en disolventes orgánicos. Dependiendo del proceso particular utilizado, dichas impurezas pueden incluir monómeros no modificados, residuos de disolvente, hidracina, acetaldehído, ácido fórmico y, en particular, trietilamina y peróxidos. Dichas impurezas pueden causar directamente efectos secundarios, por ejemplo, la hidracina es cancerígena; el ácido fórmico es tóxico y puede provocar una acidosis metabólica. El acetaldehído da lugar a una interacción con el medicamento que se aplique; el monómero y sus derivados, conjuntamente con aminoácidos, por ejemplo, serina o taurolidina, causan la formación de un color rojizo en la solución que se obtiene después de la esterilización con vapor, y esto es inaceptable en un medicamento. Los peróxidos oxidan la solución, creando un inaceptable color amarillento en la solución de infusión/instilación.

Hasta la fecha, la presencia de moléculas de PVP de peso molecular alto y de impurezas, ha restringido la utilización de soluciones de PVP de peso molecular bajo.

Existe, por tanto, la necesidad de un coloide de alta pureza, no alergénico, y celular compatible, apropiado para su utilización como un sustituto coloidal volumétrico, en particular, como infusión o solución de enjuague quirúrgico.

Contemplada desde un aspecto, la presente invención proporciona una composición fisiológicamente inerte para utilización médica, en particular como infusión o como solución de enjuague quirúrgico, que comprende una solución coloidal acuosa de PVP, que presenta presión osmótica y un peso molecular promedio del orden de 7.000 a 12.000 daltons, y que está sustancialmente libre de PVP de peso molecular superior a 50.000 daltons (por ejemplo, que contiene menos del 1% en peso de PVP con un peso molecular de este orden) y de impurezas químicas, presentando dicha composición un contenido en aminas menor que 10 partes por millón (ppm) aproximadamente y un contenido en peróxidos menor de 20 ppm aproximadamente.

Preferentemente, las composiciones de la invención tienen un valor K de menos de 17, más preferentemente del orden de 15 a 16.

Tal como aquí se utiliza, el término "fisiológicamente inerte" significa que el material PVP no ejerce ningún efecto fisiológico indeseado; esto requiere, en primer lugar, que esté sustancialmente libre de contaminantes tales como la trietilamina o el acetaldehído y de disolventes tales como el isopropanol, t-butanol o acetona.

Las cantidades de disolvente y de monómero presentes, son convenientemente más pequeñas que 10 ppm y menores que 2 ppm, respectivamente.

Las composiciones de PVP de bajo peso molecular según la invención se eliminan de modo relativamente rápido de los riñones sin biotransformación alguna y por tanto, no presentan problemas de efectos secundarios a largo plazo, debido a la degradación metabólica. Además, las composiciones pueden utilizarse sin riesgo de reacciones de picor o anafilácticas, no mostrando además efectos secundarios debidos a la presencia de impurezas.

Las composiciones de PVP ultra puras y de bajo peso molecular según la invención, se excretan rápidamente por vía renal o mediante diálisis, y por tanto, proporcionan un coloide excelente y bien tolerado para las infusiones intravenosas.

En general, es preferible que el peso molecular promedio de la PVP sea del orden de 7.000 a 11.000 daltons. La PVP que tiene un peso molecular promedio de 10.000 aproximadamente es particularmente preferida. Con una concentración del 5% en peso en el agua, esto da lugar a una presión osmótica del coloide de 20 mOsm/litro.

En general, la concentración de la PVP será del orden del 4 al 10% en peso, por ejemplo, del 5 al 6% en peso. Una solución de PVP al 5% ultra pura en agua destilada exenta de CO_{2}, puede esperarse que tenga un valor del pH de entre 6,5 y 7,2. Esto hay que compararlo con una solución que contenga trazas de trietilamina que pueda hacer que el pH suba a 9,8.

La infusión convencional o las soluciones de enjuague quirúrgico contienen preferentemente un antibacteriano para combatir a las infecciones. Se ha encontrado que los compuestos antibacterianos taurultam y taurolidina son particularmente efectivos para combatir no sólo a las bacterias infecciosas sino también a las toxinas resultantes. Además, son capaces de ejercer un efecto antioxidante contra los radicales libres de oxígeno. El taurultam y la taurolidina también se formulan para infusión e inyección, para combatir la endo y exotoxemia en soluciones que contienen PVP de bajo peso molecular como estabilizador y coloide.

Una forma preferida de las composiciones de la invención contiene, de este modo, una concentración efectiva de taurolidina y/o taurultam, por ejemplo una concentración bacteriológicamente efectiva o una concentración antitoxínica/antibacteriana. Dichas composiciones pueden utilizarse en forma de una solución en el tratamiento de infección o sepsis o como una terapia anti- mediadora para reducir la intensa síntesis citoquínica-macrofágica de TNF, IL-1 e IL-6. La concentración de taurolidina es ventajosamente del orden del 0,5 al 2,0% en peso; la concentración de taurultam es ventajosamente del orden del 1 al 10% en peso.

Una ventaja particular que se asocia con la utilización de la taurolidina y/o del taurultam como antibacteriano, es que éstos pueden resistir la esterilización cuando se utiliza el autoclave, mientras que muchos antibacterianos convencionales como la penicilina, no pueden.

En general, las composiciones de la invención, cuando se formulan con taurolidina y/o taurultam serán aproximadamente isotónicas y tendrán una osmolalidad mayor que 250 mOsm/litro, por ejemplo entre 280 y 290 mOsm/litro aproximadamente. Esta osmolalidad será debida predominantemente a electrólitos. Ejemplos de cationes apropiados y aniones incluyen sodio, potasio, calcio, cloruro, lactato, maleato y bicarbonato. Es posible, sin embargo, administrar las composiciones mediante un catéter central sin electrólitos, en cuyo caso la presión osmótica será menor, por ejemplo, 145 mOsm/litro.

Convencionalmente, la PVP es producida mediante polimerización de radicales libres de N-vinilpirrolidona, bien en agua, utilizando peróxido de hidrógeno como iniciador, o en una disolvente orgánico, por ejemplo isopropanol. Este último proceso se utiliza actualmente para la producción de PVP de bajo peso molecular para soluciones inyectables. La finalización de la reacción de polimerización permite al preparación de PVP de casi cualquier peso molecular.

Ambos procedimientos dan lugar a polímeros en forma soluble. En el procedimiento del isopropanol, el alcohol es eliminado mediante destilación y convertido a continuación a una solución acuosa mediante destilación de vapor. La destilación, utilizando el vapor puro elimina la mayoría de las impurezas. Si se desea, los polímeros de peso molecular bajo y medio se pulverizan secos para producir los polvos PVP de grado farmacéutico, mientras que los de grado de peso molecular superior se someten al rodillo caliente.

Convencionalmente, las soluciones PVP se purifican mediante destilación al vapor para eliminar cualquier trietilamina. Mientras que con ésta queda eliminada la mayor parte de las aminas, las aminas residuales elevan el pH hasta por encima de 9,0 y el ácido láctico se añade habitualmente para reducir el pH. Sin embargo, las aminas están todavía presentes y tienden a formar nitrosaminas que pueden ser tóxicas, particularmente como resultado de la infusión en un período de varios meses. Como resultado de la presencia de impurezas tales como la vinilpirrolidona monomérica, y de aminoácidos tales como serina o taurina, las soluciones PVP resultantes se vuelven rojas cuando se formulan con taurolidina o taurultam. En el contexto de una infusión o solución de enjuague quirúrgico, esto es inaceptable.

Cualesquiera peróxidos no reaccionantes que se encuentran en las soluciones de PVP tienden a tornarse amarillentas después de la esterilización. En el contexto de una infusión o de una solución de enjuague quirúrgico, este color también es indeseable. Para eliminarlo, se añade convencionalmente el bisulfito, que no es deseable en una solución de infusión.

Se ha encontrado ahora que puede prepararse una solución de PVP de bajo peso molecular de alta pureza utilizando la cromatografía de intercambio iónico que no sólo elimina las aminas en exceso sino que también asegura la eliminación de cualesquiera trazas de peróxido.

De este modo, contemplada desde otro aspecto la invención proporciona un procedimiento para la preparación de una solución de PVP de bajo peso molecular y alta pureza, el cual procedimiento comprende la etapa del paso de una solución de PVP por una resina de intercambio catiónico. Para asegurar la eliminación de cualesquiera moléculas de PVP de alto peso molecular, el mencionado paso se sigue preferentemente de ultrafiltración.

Las soluciones de PVP de alta pureza preparadas según el procedimiento de la invención tienen la ventaja de que permanecen decoloradas después de la esterilización y la formulación con taurolidina o taurultam. Además, como resultado de la eliminación de cualesquiera trazas de peróxidos, no es necesario añadir bisulfito a las soluciones después de la esterilización.

La cromatografía se lleva a cabo convenientemente utilizando una resina de intercambio catiónico, por ejemplo, una resina ácida de intercambio catiónico. Mientras que pueden utilizarse cualesquiera intercambiadores catiónicos ácidos débiles o fuertes, los intercambiadores catiónicos ácidos fuertes son los preferidos. Ejemplos de intercambiadores catiónicos ácidos débiles apropiados son aquellos en los que el grupo activo es un ácido carboxílico, por ejemplo, Dowex® CCR-2 y Dowex® MWC-1 (disponible en Dow Corning, USA). Como intercambiadores catiónicos ácidos fuertes son preferidos aquéllos en los que el grupo activo es un ácido sulfónico, por ejemplo Dowex® MSC-1.

La eliminación de cualesquiera moléculas de PVP con un peso molecular entre 50.000 y 100.000 daltons, se lleva convenientemente a cabo mediante ultrafiltración. De esta forma, la PVP de alto peso molecular que se sabe provoca los problemas no deseados de almacenamiento, puede reducirse a menos del 3% en peso, por ejemplo, hasta alrededor del 1% en peso. Si se desea, la ultrafiltración puede realizarse a una presión transmembranal de entre 100 y 500 mm Hg.

La ultrafiltración se lleva a cabo convenientemente utilizando una membrana hidrofílica de poliamida, por ejemplo, utilizando Ultrafilter U 7000, disponible en Gambro AB, Suecia.

Las soluciones de PVP se esterilizan entonces convenientemente antes de utilizarlas. En general, esto se lleva a cabo utilizando el autoclave a una temperatura de entre 115 y 125ºC, por ejemplo, entre 120 y 121ºC durante 10 a 20 minutos, por ejemplo, durante 15 a 16 minutos.

Si se desea, la solución de PVP resultante puede convertirse en una forma pulverulenta llevando a cabo un rociado con la solución secándose bajo una atmósfera protectora de nitrógeno. Esto asegura que no se forman peróxidos indeseados. La autooxidación puede aumentar el contenido en peróxidos de la PVP que se encuentre almacenada. Preferentemente, los polvos de la PVP muy purificada se precintarán herméticamente, por tanto, en combi-bolsas herméticas (polietileno/espuma de aluminio).

Las composiciones según la invención se utilizan particularmente como infusiones, soluciones de hemodilución y electrolíticas, así como soluciones de enjuague quirúrgico. En particular, las composiciones pueden utilizarse como expansores plasmáticos a corto plazo y sustituyentes sanguíneos, para aumentar la presión oncótica en soluciones infusionales sin ningún efecto antigénico, y en el tratamiento de la pérdida de sangre, sepsis y quemaduras. Dicha utilización proporciona estabilidad volumétrica; en contraste con las soluciones electrolíticas puras, que atraviesan rápidamente el tejido del área intravasal, las soluciones de PVP ejercen un efecto volumétrico, debido a su capacidad para unirse al agua. En general, la microcirculación, la lectura del hematocrito, la deformación de los hematíes, la agregación de éstos y la viscosidad sanguínea y plasmática mejoran (por ejemplo, en las enfermedades de obstrucción arterial y periférica) y la hemodilución hipervolémica disminuye la viscosidad plasmática y aumenta la circulación de la sangre. El suministro de oxígeno puede también mejorar. La eliminación de impurezas y la PVP de alto peso molecular, evitan los efectos secundarios debidos a estos factores y permite que la PVP se administre de modo seguro a altos niveles de dosificación. Las soluciones de PVP de la invención pueden, de este modo, ser beneficiosas en el tratamiento de enfermedades cardíacas coronarias, alteraciones del flujo sanguíneo cerebral, alteraciones idiopáticas de la audición (mejorando el flujo sanguíneo al oído interno) y el bloqueo arterial crónico; mejorando el pronóstico en pacientes que padezcan apoplejía o ictus; en la terapia y profilaxis del agotamiento del volumen sanguíneo, por ejemplo en el shock hemorrágico, traumático o séptico, en operaciones quirúrgicas y en el tratamiento de quemaduras; y para diluir terapéuticamente la sangre (hemodilución).

Así, contemplada desde otro aspecto, la invención proporciona una composición según la invención para utilización médica, en particular como una infusión, una hemodilución o una solución de enjuague quirúrgico.

Contemplada desde otro aspecto, la invención proporciona la utilización de PVP según se define anteriormente con relación a las composiciones de la invención, en la fabricación de una infusión, una hemodilución o una solución de enjuague quirúrgico.

La dosis y la velocidad de infusión de las composiciones de la invención depende del contenido de PVP y de la situación clínica; por ejemplo, la dosis para una solución de taurolidina al 2% conteniendo PVP al 5% es 250 ml/infusión gota a gota durante 2 horas, por 70 kilos de peso corporal a través de un catéter central.

Para la expansión plasmática o el reemplazo de líquido (es decir, PVP más electrólitos) se introducirán mediante infusión gota a gota de 2 a 4 ml por kg de peso corporal/hora. Después de la cirugía importante y de la pérdida de sangre, la cantidad puede aumentarse hasta 6 ml por kg de peso corporal por hora. La velocidad exacta en ml por hora, depende de varios factores individuales tales como la técnica operatoria, la longitud de la operación, la introducción preoperatoria de electrólitos y la situación nutritiva.

La invención se ilustrará ahora además mediante los ejemplos siguientes:

Ejemplo 1 (a) Purificación de PVP 17 PF

Con 100 g de la resina ácida de intercambio iónico Dowex No. MSC-1 en forma de sodio, se rellenó una columna cromatográfica de vidrio con un radio interno de 4 cm y una altura de 50 cm, enjuagándose entonces con agua destilada recién preparada libre de pirógenos.

Después de esto, la resina se activó acidificándola con 200 ml de HCl 0,5 N. Se realiza entonces el enjuague con agua destilada recién preparada hasta que el eluido está libre de cloruro y existe un pH de 4,5 a 5,3 aproximadamente.

Una solución de PVP 17 PF del 10% (BASF, Alemania) que contiene trazas de trietilamina con un pH de aproximadamente 9,35 se añade entonces a la columna a una velocidad de goteo de 1000 ml por hora. El eluido se recupera entonces y se evapora en un vaporizador al vacío. Esto produce un polvo quebradizo de PVP, sin aminas, casi decolorado, amorfo, que puede utilizarse en soluciones de infusión e instilación, así como para soluciones de enjuague quirúrgico. Aunque la PVP puede utilizarse después de esta etapa de purificación, es preferible también para eliminar una PVP de alto peso molecular del producto (véase etapa (b) seguidamente).

A una escala más amplia, la solución es purificada mediante una resina técnica de intercambio iónico, de acero inoxidable y que se rocía seca bajo gas nitrógeno, para evitar la formación de peróxidos y la auto-oxidación.

(b) Eliminación de la PVP de alto peso molecular

2 kg del producto de (a) y 18 kg del agua destilada sin pirógenos inyectable, se introducen en un recipiente de acero inoxidable unido mediante un tubo de plástico a un Gambro 7000 Ultrafilter. Se aplica entonces una presión de 0,7 atmósferas. De 70 a 90 ml aproximadamente del ultrafiltrado, se extraen por minuto. El contenido en PVP del ultrafiltrado es del 8% en peso, aproximadamente.

La cantidad de PVP con un peso molecular superior a 30.000 daltons (determinado mediante cromatografía de penetración en gel) se reduce desde 9,8- 11,0% en peso a 1,7-2,0% en peso, aproximadamente. El peso molecular promedio es del orden de 7000 a 9000 daltons.

El producto resultante está muy purificado y a él se aludirá en lo sucesivo en la presente memoria como PVP 17 PF UP.

Ejemplo 2 Infusión lenta mediante goteo intravenoso

(a)	PVP 17 PF UP		30 g
	cloruro sódico		4,5 g
	Agua para inyección	ad	500 ml
	pH 7,3
(b)	PVP 17 PF UP		50 g
	cloruro sódico		4,0 g
	agua para inyección	ad	500 ml
	pH 7,3-7,4

Las soluciones anteriores son hiperoncóticas y pueden utilizarse para la estabilización a corto plazo de la circulación sanguínea tanto pre como post operativamente. La infusión de 500 ml de dichas soluciones aumenta el volumen sanguíneo durante 3 a 4 horas.

Ejemplo 3 Soluciones de enjuague quirúrgico con bactericida

(a)	PVP 17 PF UP		50,0 g
	Sodio^{+}		3,382 g
	Potasio^{+}		0,157 g
	Calcio^{++}		0,090 g
	Cloruro^{-}		5,520 g
	clorhidrato de clorhexidina*		0,5 g
	agua estéril	ad	1 litro
\begin{minipage}[t]{135mm}* El clorhidrato de clorhexidina tiene una tendencia a cristalizar en solución lentamente. Sin embargo, la PVP actúa también como un inhibidor de la cristalización.\end{minipage}

(b)

Formulación (a) con clorhexidina reemplazada por 5,0 g de taurolidina, o 10,0 g de taurultam.

(c)

Formulación (a) con clorhexidina reemplazada por 10,0 g de sulfato de neomicina/bacitracina (0,1 g de sustancia seca contienen 32.500 I.U de sulfato de neomicina y 2.500 I.U. de bacitracina).

En (a) y (b) las soluciones resultantes se filtran estérilmente.

Ejemplo 4 Solución de enjuague quirúrgico para enjuague local

(a)	PVP 17 PF UP		12,50 g
	cloruro de sodio		6,00 g
	cloruro de potasio		0,075 g
	cloruro de calcio.6H_{2}O		0,15 g
	carbonato ácido sódico		0,075 g
	taurolidina		5,00 g
	agua estéril	ad	1 litro
(b)	PVP 17 PF UP		12,50 g
	cloruro de sodio		6,00 g
	cloruro de potasio		0,4 g
	cloruro de calcio.2H_{2}O		0,27 g
	solución de lactato sódico al 50%		6,1 g
	taurolidina		5,00 g
	agua estéril	ad	1 litro

Ejemplo 5 Solución de infusión

(a)	PVP 17 PF UP		60,00 g
	cloruro de sodio		6,90 g
	cloruro de potasio		0,30 g
	solución al 50% de lactato sódico		4,48 g
	agua para inyección	ad	1 litro
(b)	PVP 17 PF UP		60,00 g
	cloruro de sodio		6,90 g
	cloruro de potasio		0,30 g
	dihidrato cloruro de calcio		0,22 g
	solución al 50% de lactato sódico		4,48 g
	agua para inyección	ad	1 litro

(c)

Como (b) anteriormente, con 100,00 g de PVP 17 PF UP por litro.

(d)

Como (b) anteriormente, con 50,00 g de PVP 17 PF UP por litro.

Las soluciones anteriores se ajustan a un pH de 7,7 aproximadamente con algunas gotas de 0,1 N hidróxido sódico y todas las trazas de oxígeno se eliminan por evacuación e introducción de nitrógeno. Posteriormente, las soluciones se filtran estérilmente utilizando un prefiltro PAL de 0,45 \mu y un filtro estéril PAL de 0,22 \mu y con ellas se rellenan matraces de infusión bajo nitrógeno. La esterilización se realiza a 121ºC durante 16 minutos en una corriente de vapor. Las soluciones son aproximadamente isotónicas o débilmente hiperoncóticas. El pH después de esterilización, es de 6-7 aproximadamente.

Ejemplo 6 Solución de infusión para terapia de hipovolemia; Sustitución de volumen

PVP 17 PF UP		60,0 g
cloruro de sodio		6,4 g
cloruro de potasio		0,37 g
cloruro de magnesio.6H_{2}O		0,51 g
acetato sódico.3H_{2}O		3,4 g
ácido L-malico		0,6 g
agua estéril	ad	1 litro
pH con 0,1 N hidróxido sódico aproximadamente 7,7.
Después de esterilización, pH aprox 6-7.

Ejemplo 7 Solución de infusión sin cloruro sódico para terapia de la hipovolemia y el shock

PVP 17 PF UP		60,00 g
monohidrato de D-glucosa		55,0 g
(Dextrosa, USP 23)
agua estéril	ad	1 litro
pH 4-6

Ejemplo 8 Solución de infusión gota a gota para la bacteremia y sepsis

PVP 17 PF UP		5,00 g
Taurolidina		2,00 g
agua estéril	ad	100 ml
pH después de esterilización 7,2-7,3
presión osmótica, 145 mOsm/l
recipientes de 100 ml, 250 ml y 500 ml

Ejemplo 9 Solución de infusión gota a gota para la bacteremia y el shock séptico

PVP 17 PF UP		25,00 g
Taurolidina		10,00 g
monohidrato de D-glucosa		50,00 g
agua estéril	ad	500 ml
pH después de esterilización 6,4-6,8
presión osmótica, 630 mOsm/l
recipientes de 500 ml

Claims (13)

1. Composición fisiológicamente inerte para utilizarla en medicina, que comprende una solución coloidal acuosa de PVP con una presión osmótica coloidal y un peso molecular promedio del orden de 7000 a 12000 daltons, y que está sustancialmente libre de una PVP con un peso molecular superior a 50000 daltons, y de impurezas químicas, la cual composición presenta un contenido en aminas menor que 10 ppm aproximadamente y un contenido en peróxidos menor que 20 ppm aproximadamente.

2. Composición según la reivindicación 1, con un valor K menor que 17, preferentemente del orden de entre 15 y 16.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, con un contenido en disolvente menor que 10 ppm aproximadamente, cuando dicho disolvente es isopropanol, t-butanol o acetona.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el peso molecular promedio de la PVP es del orden de 7000 a 11000 daltons.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la concentración de la PVP es del orden del 4 al 10% en peso.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además una concentración efectiva de taurolidina y/o taurultam.

7. Composición según la reivindicación 6, que comprende entre el 0,5 y el 2,0% en peso de taurolidina y/o entre el 1 y el 10% en peso de taurultam.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para utilizarla como infusión, hemodilución o solución de enjuague quirúrgico.

9. Utilización de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de una infusión, hemodilución o solución de enjuague quirúrgico.

10. Procedimiento para la preparación de una solución acuosa de PVP según se define en la reivindicación 1, el cual procedimiento comprende la etapa del paso de una solución de PVP por encima de una resina de intercambio catiónico, seguido opcionalmente por ultrafiltración.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que dicha resina de intercambio catiónico es un intercambiador catiónico ácido fuerte.

12. Procedimiento según las reivindicaciones 10 ó 11, en el que la ultrafiltración se lleva a cabo a una presión de entre 100 y 500 mm Hg.

13. Solución de PVP que puede obtenerse mediante un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12.