RU2262340C1 - Способ получения инфузионного препарата для экстренного восстановления и поддержания микроциркуляции крови - Google Patents
Способ получения инфузионного препарата для экстренного восстановления и поддержания микроциркуляции крови Download PDFInfo
- Publication number
- RU2262340C1 RU2262340C1 RU2004127188/15A RU2004127188A RU2262340C1 RU 2262340 C1 RU2262340 C1 RU 2262340C1 RU 2004127188/15 A RU2004127188/15 A RU 2004127188/15A RU 2004127188 A RU2004127188 A RU 2004127188A RU 2262340 C1 RU2262340 C1 RU 2262340C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- substance
- molecular weight
- polymer
- average molecular
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к способам получения препаратов для использования в реаниматологии, интенсивной терапии и медицине катастроф. Изобретение заключается в том, что физиологически приемлемую соль натрия растворяют в очищенной и апирогенной воде в концентрации 5-10 г/100 мл, при температуре раствора 40-70°С постепенно добавляют при перемешивании коллоидное вещество полимерной природы до исчезновения твердой фазы полимера на поверхности раствора, раствор перемешивают в течение 30-60 мин, затем подвергают высокотемпературной обработке при 90-100°С в течение 15-30 мин, последовательно фильтруют через микро- и стерилизующие фильтры с диаметром пор 0,8 и/или 0,45 и затем 0,22 мкм соответственно при постепенном увеличении давления от 0,5 до 3,0 атм и фасуют. Изобретение обеспечивает получение свободного от микропримесей стабильного при хранении и эффективного при использовании гипертонического коллоидного раствора. 7 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к способам получения препаратов для использования в реаниматологии, интенсивной терапии и медицине катастроф.
Известно, что в структуре повреждений, полученных при чрезвычайных ситуациях, преобладают сочетанные и множественные травмы (80-85% случаев). Основной причиной смерти (около 2/3 случаев) при данной патологии в течение первых суток является сочетание шока и кровопотери, лечение которых требует адекватного восполнения объема крови и дефицита эритроцитов.
Главным патогенетическим фактором при травме и шоке является постоянно нарастающее ухудшение микроциркуляции с последующей клеточной и органной дисфункцией. В связи с этим существует потребность в разработке новых препаратов и способов их получения, быстро восстанавливающих и поддерживающих микроциркуляцию крови.
При кровопотерях, связанных с ранениями, травмами и хирургическими операциями, в настоящее время используют противошоковые инфузионные препараты на основе полимерных веществ, таких как декстраны, из группы коллоидных кровезаменителей: реополиглюкин - 10% раствор декстрана со средней молекулярной массой 35000, полиглюкин - 6% раствор декстрана со средней молекулярной массой 65000, реоглюман, лонгастерил, реомакродекс, неорондекс. Препараты производят путем микробиологического синтеза, гидролиза, очистки раствора, розлива и стерилизации.
Все большую популярность приобретают из данной группы кровезаменителей также растворы гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) - волекам, инфукол, рефортан, стабизол, ХАЭС-стерил. Они обладают высоким непосредственным волемическим эффектом (1.0 и более) и большим периодом полу выведения при относительно небольшом количестве побочных реакций. Препараты производят из крахмала путем его гидролиза, гидроксиэтилирования, очистки и стерилизации.
Для коллоидов свойственно выраженное реологическое действие. Они интенсивно мобилизуют жидкость из интерстициальных пространств, повышая артериальное давление и объем циркулирующей крови у больного. Поддержание микроциркуляции крови осуществляется примерно в течение 4-х часов. Однако действие подобных препаратов в определенной степени замедленно и в особо экстренных случаях, связанных со значительной потерей крови, недостаточно эффективно.
Использование гипертонических растворов натрия хлорида для лечения тяжелых стадий шока впервые было предложено в 1944 г. (Конради Г.П., Механизмы патологических реакций, Л., 1944, ч.1 с.56-57). Было показано, что у больных с шоком введение гипертонических растворов быстро повышает системное артериальное давление, восстанавливает сердечный выброс. Впоследствии были проведены многие исследования и разработан ряд препаратов, так называемых кристаллоидов для инфузий.
Поскольку терапевтический эффект гипертонических растворов при ряде ситуаций оказывается непродолжительным, дальнейшее разработки касались сочетания их с препаратами, повышающими длительность действия.
В частности, для продолжительного сохранения достаточного внутрисосудистого объема крови было предложено смешивать гипертонический раствор кристаллоидов, таких как натрия хлорид, с коллоидами, такими как декстран, гидроксилированный крахмал, желатин в гиперонкотических концентрациях (Патент US 4908350 А, 13.05.1990, А 61 К 37/02). В данном патенте не описан способ получения раствора.
Известен способ получения полифункционального кровезаменителя для лечения кровопотери и шока путем растворения в воде для инъекций при комнатной температуре полимера, в качестве которого используют полиэтиленгликоль, добавления фумарата натрия, хлорида натрия, хлорида магния и иодида калия, перемешивания до полного растворения, корректировки рН раствора. Фильтрации через мембранный фильтр и стерилизации в паровом стерилизаторе (Патент RU 2136291 С1, 10.09.1999, А 61 К 35/14). Данный способ не обеспечивает получения препарата, достаточно эффективного для экстренного восстановления микроциркуляции при значительных кровопотерях.
Известен способ получения препарата в виде гиперосмотического раствора для экстренного восстановления и поддержания микроциркуляции крови путем растворения соли натрия, сахара и аминокислот в деионизированной дистиллированной воде, охлаждения при 4°С. При необходимости раствор добавляют к коллоиду, такому как декстран (Патент US 5292535 А, 08.03.1994). Данный способ может быть указан в качестве наиболее близкого аналога. Препарат, полученный описанным способом, быстро обеспечивает нормализацию функции микроциркуляции, предотвращает ацидоз. Однако данный способ не обеспечивает создания стабильного в течение длительного времени и свободного от микропримесей препарата.
Как известно способ изготовления влияет на возможное изменение свойств, протекающее с различной скоростью и степенью проявления, что связано со стабильностью и соответственно активностью препаратов.
При этом существенное значение имеют параметры температуры, рН, состава окружающей атмосферы, выбор вспомогательных веществ, вида лекарственной формы, особенно ее агрегатного состояния, упаковки и т.п.
Настоящее изобретение разрабатывалось с учетом перечисленных факторов.
Задачей настоящего изобретения являлось получение свободного от микропримесей, стабильного при хранении и эффективного при использовании препарата для экстренного восстановления и поддержания микроциркуляции крови в виде гипертонического коллоидного раствора.
Задача решается разработкой нового способа получения инфузионного препарата для экстренного восстановления и поддержания микроциркуляции крови, характеризующегося тем, что:
- физиологически приемлемую соль натрия растворяют в очищенной и апирогенной воде в концентрации 5-10 г/100 мл,
- при температуре раствора 40-70°С постепенно добавляют при перемешивании коллоидное вещество полимерной природы до исчезновения твердой фазы полимера на поверхности раствора,
- перемешивают в течение 30-60 мин,
- раствор подвергают высокотемпературной обработке при 90-100°С в течение 15-30 мин,
- последовательно фильтруют через микро- и стерилизующие фильтры с диаметром пор 0,8 и/или 0,45 и затем 0,22 мкм соответственно при постепенном увеличении давления от 0,5 до 3,0 атм.
- фасуют.
При необходимости после фасовки раствор стерилизуют при 119-121°С.
В качестве коллоидного вещества полимерной природы используют физиологически приемлемые, биосовместимые, полностью или частично биодеградируемые вещества полимерной природы. Такой коллоид включает, но не ограничивается, декстраны, крахмалы, желатин, протеины плазмы, такие как альбумин и подобные полимеры.
Может быть использован декстран, предпочтительно со средней молекулярной массой от 30000 до 75000 Дальтон и полидисперсностью от 1,5 до 2,5. Содержание декстрана в препарате составляет 4-15 г/100 мл.
Веществом полимерной природы из группы крахмалов может быть гидроксиэтилированный амилопектиновый кукурузный или картофельный крахмал, предпочтительно со средней молекулярной массой от 130000 до 450000 Дальтон и степенью замещения гидроксиэтильных групп от 0,4 до 0,7. Содержание гидроксиэтилированого крахмала в препарате составляет от 4 до 15 г/100 мл.
Еще одним предпочтительным вариантом полимерного вещества является смесь декстрана со средней молекулярной массой от 30000 до 75000 Дальтон и гидроксиэтилированного амилопектинового кукурузного или картофельного крахмала со средней молекулярной массой от 130000 до 450000 Дальтон и степенью замещения гидроксиэтильных групп от 0,4 до 0,7, в соотношении от 1,0:1,5 до 2:3, с ее содержанием в препарате от 4 до 15 г/100 мл.
В качестве физиологически приемлемых солей натрия могут быть использованы, например, хлорид натрия, смесь хлорида и ацетата натрия в соотношении 1:1. При использовании смеси более эффективно достигается предупреждение ацидоза.
Поскольку получаемый согласно данному способу препарат предназначен в основном для экстренной помощи, раствор может быть расфасован непосредственно розливом в полимерные контейнеры по 100, 250, 500 мл, оснащенные специальной системой для инфузии препарата в экстремальных условиях, включающей полимерную трубку, иглу, антиэмболийный узел и регулятор скорости инфузии.
Препарат способствует:
- быстрому и стойкому повышению АД и сердечного выброса на фоне шока;
- быстрой нормализации тканевой перфузии с уменьшением риска ишемической реперфузии так называемых шоковых органов (легкие, почки, печень, тонкая кишка) при восстановлении и улучшении их функции;
- более высокой выживаемости пациентов при шоке;
- отчетливому улучшению исхода больных с тяжелой черепно-мозговой травмой при оказании неотложной помощи.
- улучшению кровоснабжения тканей и органов, что вызывает ускоренное вымывание токсических веществ.
Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована следующими примерами.
Пример 1
123,0 кг декстрана - 40 (декстрана со средней молекулярной массой 40000) и 90,45 кг натрия хлорида взвешивают на электронных весах. В реактор загружают 800 л воды для инъекций. Затем загружают при помощи триблендера отвешенное количество натрия хлорида. При работе триблендера в зоне загрузки создается разрежение, позволяющее исключить запыленность при загрузке сыпучего сырья. Перемешивают раствор до полного вымывания натрия хлорида из загрузочной воронки триблендера. Затем в реактор с помощью триблендера при температуре +70°С загружают декстран-40 и перемешивают раствор до исчезновения твердой фазы с поверхности раствора. Затем перемешивают раствор в реакторе с помощью триблендера в течение 30 минут. Добавляют воды для инъекций до объема раствора, равного 1200 л, и подвергают высокотемпературной обработке при 100°С в течение 20 мин, последовательно фильтруют через микро- и стерилизующие фильтры с диаметром пор 0,45 и 0,22 мкм соответственно при постепенном увеличении давления от 0,5 до 3,0 атм. Фасуют полученный раствор розливом в контейнеры по 250 мл и подвергают обработке в автоклаве при температуре 119-121°С в течение 20 мин. Анализ показал следующие результаты:
Декстран | 10,1 г/100 мл |
Натрия хлорид | 7,4 г/100 мл |
pH | 5,3 |
Прозрачность | Прозрачный |
Цветность | Бесцветный |
Механические включения | Отс. |
Общий азот | 0,0005% |
Этанол | 0,01% |
Тяжелые металлы | Не более 0,0002% |
Токсичность | Нетоксичный |
Пирогенность | Апирогенный |
Бактериальные эндотоксины... | 0,5 ЕдЭ/мл |
Стерильность | Стерильный |
Антигенность | Отс. |
Пример 2
Взвешивают на электронных весах 120,5 кг натрия хлорида и 74,0 кг гидроксиэтилированного крахмала со средней молекулярной массой 210000 и степенью замещения 0,51. В реактор загружают 800 л воды для инъекций при температуре 40°С. Затем загружают при помощи триблендера натрия хлорид. Перемешивают раствор до полного растворения субстанции. Затем в реактор с помощью триблендера при температуре 40°С загружают гидроксиэтилированный амилопектиновый кукурузный крахмал со средней молекулярной массой, перемешивают до исчезновения твердой фазы на поверхности раствора и добавляют воды объема 1200 л. Перемешивают раствор в реакторе с помощью триблендера в течение 60 мин и подвергают высокотемпературной обработке при 90°С в течение 30 мин. Раствор последовательно фильтруют через микро- и стерилизующие фильтры с диаметром пор 0,8, 0,45 и 0,22 мкм соответственно при постепенном увеличении давления от 0,5 до 3,0 атм. Полученный раствор фасуют розливом в контейнеры по 500 мл и подвергают автоклавированию при 119-121°С в течение 15 мин. Анализ показал следующие результаты:
Гидроксиэтилированный крахмал | 6,1 г/100 мл |
Натрия хлорид | 10,1 г/100 мл |
рН | 5,1 |
Прозрачность | Прозрачный |
Цветность | Бесцветный |
Механические включения | Отс. |
Общий азот | 0,0007% |
Этанол | 0,03% |
Тяжелые металлы | Не более 0,0002% |
Токсичность | Нетоксичный |
Пирогенность | Апирогенный |
Бактериальные эндотоксины | 0,5 ЕдЭ/мл |
Стерильность | Стерильный |
Антигенность | Отс. |
Пример 3
В реактор загружают 1500 л воды для инъекций при температуре 60°С. Взвешивают 50,4 кг натрия хлорида и 50,4 кг натрия ацетата, 66,0 кг декстрана 70 (декстрана со средней молекулярной массой 70000) и 99,0 кг гидроксиэтилированного крахмала со средней молекулярной массой 130000 и степенью замещения 0,4. Затем при помощи триблендера загружают натрия хлорид и натрия ацетат и перемешивают до полного растворения. Затем в реактор загружают полимеры, перемешивают до отсутствия твердой фазы на поверхности раствора, доливают воду до инъекций до объема 2000 л и перемешивают в течение 40 мин. Подвергают раствор высокотемпературной обработке при 95°С в течение 25 мин, охлаждают до 30°С и фильтруют через микро- и стерилизующие фильтры 0,8 и 0,22 мкм соответственно при постоянном увеличении давления от 0,5 до 3,0 атм. Раствор фасуют по 250 мл в полимерные контейнеры, оснащенные системой для инфузии препарата в экстремальных условиях в составе полимерной трубки, антиэмболийного узла, регулятора скорости инфузии и иглы и подвергают стерилизации в автоклаве при температуре 119-121°С в течение 20 мин. Препарат содержит 5 г/100 мл смеси солей натрия и 8 г/100 мл смеси полимеров.
Полученные растворы имеют высокую степень чистоты. Практически не содержат микропримесей. Проведенные исследования растворов показали, что они не вызывают каких-либо неблагоприятных реакций. Быстро восстанавливается сердечный выброс, возрастает кровоток уже в течение 5 минут после введения гипертонического раствора.
Растворы стабильны при хранении длительное время - в течение 3 лет изменения показателей качества не превышают 10%.
Claims (8)
1. Способ получения инфузионного препарата для экстренного восстановления и поддержания микроциркуляции крови путем растворения в воде физиологически приемлемой соли натрия в гипертонических для организма человека количествах, добавления биосовместимого, полностью или частично биодеградируемого коллоидного вещества полимерной природы, отличающийся тем, что растворяют в очищенной апирогенной воде физиологически приемлемую соль натрия в концентрации 5-10%, затем при температуре 40-70°С постепенно добавляют при перемешивании вещество полимерной природы до исчезновения твердой фазы полимера на поверхности раствора, полученный раствор перемешивают в течение 30-60 мин, подвергают высокотемпературной обработке при 90-100°С в течение 15-30 мин, последовательно фильтруют через микро- и стерилизующие фильтры с диаметром пор 0,8 мкм и/или 0,45 мкм и затем 0,22 мкм соответственно при постепенном увеличении давления от 0,5 до 3,0 атм и фасуют.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве вещества полимерной природы используют декстран со средней молекулярной массой от 30000 до 75000 Дальтон и полидисперсностью от 1,5 до 2,5, при содержании декстрана в препарате 4-15 г/100 мл.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве вещества полимерной природы используют гидроксиэтилированный амилопектиновый кукурузный или картофельный крахмал со средней молекулярной массой от 130000 до 450000 Дальтон и степенью замещения гидроксиэтильных групп от 0,4 до 0,7 при содержании гидроксиэтилированного крахмала в препарате от 4 до 15 г/100 мл.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве вещества полимерной природы используют смесь декстрана со средней молекулярной массой от 30000 до 75000 Дальтон и гидроксиэтилированного амилопектинового кукурузного или картофельного крахмала со средней молекулярной массой от 130000 до 450000 Дальтон и степенью замещения гидроксиэтильных групп от 0,4 до 0,7, в соотношении от 1,0:1,5 до 2:3, при содержании смеси в препарате от 4 до 15 г/100 мл.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве физиологически приемлемой соли натрия используют хлорид натрия.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве физиологически приемлемой соли натрия используют смесь хлорида и ацетата натрия в соотношении 1:1.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что раствор фасуют розливом в полимерные контейнеры, оснащенные системой для инфузии препарата в экстремальных условиях.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что раствор после фасовки стерилизуют при температуре 119-121°С.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2004127188/15A RU2262340C1 (ru) | 2004-09-14 | 2004-09-14 | Способ получения инфузионного препарата для экстренного восстановления и поддержания микроциркуляции крови |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2004127188/15A RU2262340C1 (ru) | 2004-09-14 | 2004-09-14 | Способ получения инфузионного препарата для экстренного восстановления и поддержания микроциркуляции крови |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2262340C1 true RU2262340C1 (ru) | 2005-10-20 |
Family
ID=35863057
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004127188/15A RU2262340C1 (ru) | 2004-09-14 | 2004-09-14 | Способ получения инфузионного препарата для экстренного восстановления и поддержания микроциркуляции крови |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2262340C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA026248B1 (ru) * | 2013-03-04 | 2017-03-31 | Мыкола Ивановыч Гуменюк | Способ получения препарата для инфузионной терапии и полученный этим способом препарат для инфузионной терапии |
RU2732754C1 (ru) * | 2020-06-01 | 2020-09-22 | Совместное предприятие в форме общества с ограниченной ответственностью «РЕМЕДИ ГРУП» | Способ изготовления комплексного инфузионного препарата и его применение для коррекции гиперфосфатемии и уменьшения сосудистой непроницаемости у больных с почечной недостаточностью |
-
2004
- 2004-09-14 RU RU2004127188/15A patent/RU2262340C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA026248B1 (ru) * | 2013-03-04 | 2017-03-31 | Мыкола Ивановыч Гуменюк | Способ получения препарата для инфузионной терапии и полученный этим способом препарат для инфузионной терапии |
RU2732754C1 (ru) * | 2020-06-01 | 2020-09-22 | Совместное предприятие в форме общества с ограниченной ответственностью «РЕМЕДИ ГРУП» | Способ изготовления комплексного инфузионного препарата и его применение для коррекции гиперфосфатемии и уменьшения сосудистой непроницаемости у больных с почечной недостаточностью |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20100136140A1 (en) | A use of hypertonic solution composition in manufacturing medicaments for promoting wound healing | |
CN105232533A (zh) | 维生素c和维生素k的组合及其用途 | |
US20170209480A1 (en) | Esterified Polysaccharide Osmotics | |
MXPA00011216A (es) | Composiciones farmaceuticasnovedosas para tratamiento y salvamiento y el metodo para la preparacion de las mismas. | |
CN101744778A (zh) | 一种注射用伏立康唑磷酸酯及其制备方法 | |
KR101468153B1 (ko) | 5α-안드로스테인-3β,5,6β-트리올 주사제 및 제조방법 | |
RU2262340C1 (ru) | Способ получения инфузионного препарата для экстренного восстановления и поддержания микроциркуляции крови | |
CN102481287B (zh) | 含维生素c或其衍生物的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 | |
CN106031710B (zh) | 一种富马酸氟呐普拉赞的注射剂及其制备方法 | |
RU2550963C2 (ru) | Адаптированный к плазме сбалансированный раствор электролитов | |
JP5298028B2 (ja) | 脳虚血障害治療剤 | |
CN105769756B (zh) | 一种富马酸西他沙星注射剂及其制备方法 | |
CN114181286A (zh) | 一种纳米蛋白复合物、药物递送系统及应用 | |
CN100509787C (zh) | 吡硫醇的新的药学上可接受的盐及其制备方法 | |
RU2800382C1 (ru) | Новая лекарственная форма эхинохрома А, способ ее получения и применение | |
RU2273483C2 (ru) | Водорастворимый полимерный антиоксидант, плазмозаменитель с антиокислительной и антирадикальной активностью (варианты) и способ поддержания уровня артериального давления и процессов антиоксидантной защиты в организме при острой кровопотере | |
CN113520995B (zh) | 一种离子敏感型眼用原位凝胶、其制备方法及应用 | |
CN110396104A (zh) | 泰司汀头孢他啶药物制剂治疗妇科感染的新适应症 | |
CN103845358B (zh) | 包含羟乙基淀粉和含有碳酸氢根离子的电解质溶液的药物组合物 | |
WO2010121503A1 (zh) | 一种他克莫司注射制剂 | |
RU2431488C1 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе гидроксиэтилкрахмала в гипертоническом растворе натрия хлорида для использования в качестве плазмозаменяющего раствора в случаях малообъемной реанимации | |
CN101129374A (zh) | 长春氟宁药物组合物及其制备方法与应用 | |
RU2200543C2 (ru) | Способ получения раствора для гемодиализа концентрированного ацетатного "гемовект" | |
RU2038076C1 (ru) | Местно-анестезирующее средство для глаз | |
CN113061180A (zh) | 一种es2肽的无抗凝活性肝素化修饰并联合紫杉醇的结合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
QB4A | Licence on use of patent |
Effective date: 20070319 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180915 |