CN113520995B - 一种离子敏感型眼用原位凝胶、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种离子敏感型眼用原位凝胶，制备原料包括考布他汀正丁铵盐、增溶剂、离子敏感型凝胶、注射用水和药学上可接受的辅料；每100mL离子敏感型眼用原位凝胶中的考布他汀正丁铵盐为1～8g，增溶剂为1～5g，离子敏感型凝胶剂为0.1～0.6g。该原位凝胶为外用制剂，用前为溶液状态，一旦滴入眼内即成为凝胶，提高了药物在眼部的滞留时间，不仅解决了口服给药不易通过血眼屏障的问题，而且解决了普通滴眼液易被泪液稀释，眼内停留时间短的问题，增加有效成分进入眼内的利用度，从而提高药物疗效。初步的药理试验表明，该滴眼剂可改善视网膜的功能。本发明还提供一种离子敏感型眼用原位凝胶的制备方法和应用。

Description

一种离子敏感型眼用原位凝胶、其制备方法及应用
技术领域
本发明属于医药领域，尤其涉及一种离子敏感型眼用原位凝胶、其制备方法及应用。
背景技术
黄斑病可由遗传性病变、老年性改变、炎症性病变所引起，也可受其他眼底病变的累及。黄斑病变通常有两种类型，一种是干性黄斑病变，一种是湿性黄斑病变。其中湿性黄斑变性是由于视网膜下有异常的血管生长，新生血管破裂出血，并引起疤痕组织生长，使视力突然下降，会迅速严重地影响患者的中心视力，甚至导致中心视力丧失。
考布他汀是从非洲一种矮柳树(Combretum Caffrum)中筛选发现的一类化合物，具有抑制血管增生的活性，其机理主要表现为特异性靶向破坏已生成的肿瘤血管和抑制微管聚合。目前，考布他汀列化合物在国外已进入二、三期临床试验，我国有两个企业进入二期临床试验，主要适应症为消化道癌、肺癌和甲状腺等实体癌。将考布他汀正丁铵盐制成原位凝胶用于湿性黄斑病变的治疗，还未见报道。
发明内容
本发明提供了一种离子敏感型眼用原位凝胶、其制备方法及应用，本发明中的离子敏感型眼用原位凝胶不仅解决了口服给药不易通过血眼屏障的问题，而且解决了普通滴眼液易被泪液稀释，眼内停留时间短的问题，有望高药物生物利用度，增加疗效和用药安全性。
本发明提供一种离子敏感型眼用原位凝胶，制备原料包括考布他汀正丁铵盐、增溶剂、离子敏感型凝胶、注射用水和药学上可接受的辅料；
每100mL离子敏感型眼用原位凝胶中的考布他汀正丁铵盐为1～8g，增溶剂为1～5g，离子敏感型凝胶剂为0.1～0.6g。
优选的，所述增溶剂为葡甲胺、磺丁基-β-环糊精钠和羟丙基-β-环糊精中的一种或几种；所述离子敏感型凝胶为结冷胶。
优选的，所述药学上可接受的辅料包括渗透压调节剂；
所述渗透压调节剂为甘露醇和/或甘油。
优选的，所述药学上可接受的辅料包括增粘剂；
所述增粘剂为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
优选的，所述药学上可接受的辅料包括pH调节剂；
所述pH调节剂为盐酸。
优选的，所述药学上可接受的辅料包括抑菌剂；
所述抑菌剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、苯扎氯铵和苯扎溴铵中的一种或几种。
本发明提供如上文所述的离子敏感型眼用原位凝胶的制备方法，包括以下步骤：
A)将增溶剂在注射用水中溶解，加入考布他汀正丁铵盐，搅拌溶解后，调节pH值为6.8～8.0；
B)加入药学上可接受的辅料，搅拌溶解后，加入离子敏感型凝胶，补水定容，得到离子敏感型眼用原位凝胶。
优选的，加入离子敏感型凝胶后，在40～80℃下搅拌30～60min，得到溶解澄清的溶液。
本发明提供如上文所述的离子敏感型眼用原位凝胶在制备治疗视网膜湿性黄斑病变的药物中的应用。
优选的，所述治疗视网膜湿性黄斑病变的为通过抑制微管的自组装过程，进而抑制新生血管的形成，并破坏新生成的血管。
本发明提供了一种离子敏感型眼用原位凝胶，制备原料包括考布他汀正丁铵盐、增溶剂、离子敏感型凝胶、注射用水和药学上可接受的辅料；每100mL离子敏感型眼用原位凝胶中的考布他汀正丁铵盐为1～8g，增溶剂为1～5g，离子敏感型凝胶剂为0.1～0.6g。该原位凝胶为外用制剂，用前为溶液状态，一旦滴入眼内即成为凝胶，提高了药物在眼部的滞留时间，不仅解决了口服给药不易通过血眼屏障的问题，而且解决了普通滴眼液易被泪液稀释，眼内停留时间短的问题，增加有效成分进入眼内的利用度，从而提高药物疗效。初步的药理试验表明，该滴眼剂可改善视网膜的功能。
具体实施方式
本发明提供了一种离子敏感型眼用原位凝胶，制备原料包括考布他汀正丁铵盐、增溶剂、离子敏感型凝胶、注射用水和药学上可接受的辅料；
每100mL离子敏感型眼用原位凝胶中的考布他汀正丁铵盐为1～8g，增溶剂为1～5g，离子敏感型凝胶剂为0.1～0.6g。
在本发明中，所述考布他汀正丁铵盐为(E)-3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-2-(3,4,5-三甲氧苯基)丙烯酸正丁铵盐，为眼用原位凝胶中的活性成分。
所述增溶剂优选为葡甲胺、磺丁基-β-环糊精钠和羟丙基-β-环糊精中的一种或几种；所述离子敏感型凝胶剂优选为结冷胶；所述注射用水优选为超纯水；所述药学上可接受的辅料优选包括渗透压调节剂、增粘剂、pH调节剂和抑菌剂中的一种或几种；
所述渗透压调节剂优选为甘露醇和/或甘油，所述增粘剂优选为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠中的一种或几种；所述pH调节剂优选为盐酸，更优选为盐酸水溶液，所述盐酸水溶液的浓度优选为0.5～2mol/L，更优选为1～1.5mol/L；所述抑菌剂优选为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、苯扎氯铵和苯扎溴铵中的一种或几种。
每100mL离子敏感型眼用原位凝胶中，所述考布他汀正丁铵盐为1～8g，优选为2～6g，如1g，1.5g，2g，2.5g，3g，3.5g，4g，4.5g，5g，5.5g，6g，6.5g，7g，7.5g，8g，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值；
每100mL离子敏感型眼用原位凝胶中，所述增溶剂为1～5g，更优选为2～4g，如1g，1.125g，1.5g，2g，2.5g，3g，3.5g，4g，4.5g，5g，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值；
每100mL离子敏感型眼用原位凝胶中，所述离子敏感型凝胶为0.1～0.6g，优选为0.2～0.4g，如0.1g，0.15g，0.2g，0.25g，0.275g，0.3g，0.35g，0.4g，0.45g，0.5g，0.55g，0.6g，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值；
每100mL离子敏感型眼用原位凝胶中，所述渗透压调节剂为1～3g，优选为1.5～2g，如1g，1.5g，1.7g，2g，2.5g，3g，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值；
每100mL离子敏感型眼用原位凝胶中，所述增粘剂为0.05～0.2g，优选为0.1～0.15g，如0.05g，0.1g，0.15g，0.2g，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值；
每100mL离子敏感型眼用原位凝胶中，所述pH调节剂如盐酸溶液的用量和浓度不作特殊的限制，能够将体系的pH值调节至6.8～8.0即可；
每100mL离子敏感型眼用原位凝胶中，所述抑菌剂0.005～0.05g，优选为0.01～0.04g，如0.005g，0.008g，0.01g，0.015g，0.02g，0.025g，0.03g，0.035g，0.04g，0.045g，0.05g，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
本发明还提供了一种离子敏感型眼用原位凝胶的制备方法，包括以下步骤：
A)将增溶剂在注射用水中溶解，加入考布他汀正丁铵盐，搅拌溶解后，调节pH值为6.8-8.0；
B)加入药学上可接受的辅料，搅拌溶解后，加入离子敏感型凝胶，补水定容，得到离子敏感型眼用原位凝胶。
在本发明中，所述注射用水的质量优选为总处方量的75～85％，更优选为80％；
在使用1mol/L的盐酸调节pH值时，若pH超出范围，则用1mol/L葡甲胺溶液回调。
加入离子敏感型凝胶后，进行搅拌，所述搅拌优选在40～80℃的恒温水浴中进行，更优选为50～70℃，最优选为60～70℃；所述搅拌的时间优选为30～60min，更优选为40～50min。
搅拌直至结冷胶溶解澄清后，补水定容，并搅拌使其混合均匀。
将药液维持在60～80℃，除菌过滤，得到离子敏感型眼用原位凝胶。
本发明还提供了一种离子敏感型眼用原位凝胶在制备治疗视网膜湿性黄斑病变的药物中的应用；所述治疗视网膜湿性黄斑病变为抑制眼部血管新生血管及抑制微管聚合。
本发明提供了一种离子敏感型眼用原位凝胶，制备原料包括考布他汀正丁铵盐、增溶剂、离子敏感型凝胶、注射用水和药学上可接受的辅料；每100mL离子敏感型眼用原位凝胶中的考布他汀正丁铵盐为1～8g，增溶剂为1～5g，离子敏感型凝胶剂为0.1～0.6g。该原位凝胶为外用制剂，用前为溶液状态，一旦滴入眼内即成为凝胶，提高了药物在眼部的滞留时间，不仅解决了口服给药不易通过血眼屏障的问题，而且解决了普通滴眼液易被泪液稀释，眼内停留时间短的问题，增加有效成分进入眼内的利用度，从而提高药物疗效。初步的药理试验表明，该滴眼剂可改善视网膜的功能。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种离子敏感型眼用原位凝胶、其制备方法及应用进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1～5
按照表1中的处方量和以下方法进行制备。
取处方量葡甲胺，加入总处方量80％超纯水(注射用水)，室温搅拌至完全溶解；
加入处方量DX1002原料药，室温搅拌至少60分钟，使其完全溶解；
用1mol/L盐酸溶液缓慢将步骤(2)溶液的pH调节至6.8-8.0；注：若pH超出范围，则用1mol/L葡甲胺溶液回调。
加入处方量苯扎氯铵、甘露醇，室温搅拌溶解；
加入处方量结冷胶，置于40℃～80℃恒温水浴搅拌30～60分钟，使其完全溶解澄清；
补水定容，并搅拌使其很合均匀；
药液维持在60℃～80℃，除菌过滤；
滤液分装，即得。
表1实施例1～5中的辅料作用及处方量
Figure BDA0003212724510000051
Figure BDA0003212724510000061
注：N/A表示不适用，未加该物料。
质量考察项目：
模拟泪液制备：取氯化钠6.78g、碳酸氢钠2.18g、氯化钾1.38g、无水氯化钙0.0634g，用适量水使其完全溶解后，加水定容至1000mL，即得。按照药液:模拟泪液＝40:7的比例，取1.4mL模拟泪液，于34℃恒温水浴5～10分钟，取8mL药液加入其中，检查胶凝效果。
表2实施例1～5的胶凝检查结果
Figure BDA0003212724510000062
注：“-”表示可流动的液态；“+”表示胶凝强度一般；“++”表示胶凝强度为中等；“+++”表示凝胶较硬，不易分散。
实施例6～8
考察不同助溶剂处方对胶凝效果和渗透压的影响。
表3含有不同助溶剂的处方
Figure BDA0003212724510000063
Figure BDA0003212724510000071
注：N/A表示不适用，未加该物料。
表4不同助溶剂处方对胶凝效果的影响
Figure BDA0003212724510000072
注：“N/A”已成胶凝，未检测；“*”表示样品与模拟泪液的体积比为8mL:1.4mL；“-”表示可流动的液态；“+”表示胶凝强度一般。
实施例6采用的L-精氨酸作为助溶剂时，室温已成凝胶，且pH低于7.5后，溶液显乳白色浑浊。
实施例7、实施例8分别以磺丁基-β-环糊精钠、羟丙基-β-环糊精作为助溶剂，在未调节pH时，药液pH接近中性，且具备一定的胶凝强度，但仍具有一定流动性。
实施例9～14
考察不同含量的海藻酸钠对胶凝的影响。
表5不同含量的海藻酸钠处方
Figure BDA0003212724510000073
Figure BDA0003212724510000081
表6不同含量的海藻酸钠对胶凝效果的影响
Figure BDA0003212724510000082
注：“N/A”已成胶凝，未检测；“*”表示样品与模拟泪液的体积比为8mL:1.4mL；“-”表示可流动的液态；“+”表示胶凝强度一般；“++”表示胶凝强度为中等；“+++”表示凝胶较硬，不易分散。
初步的药理试验
1、视网膜电图试验
视网膜电图(ERG)是一种比较可靠和灵敏的指标，可用以判断视网膜功能。其中的α波反映视网膜光感受器细胞的电活动，而b波则主要反映视网膜双极细胞和Muller细胞的电活动，可用ERG来监测视网膜变性疾病是否异常及其严重程度。将鼠龄为38天的50只大鼠随机分为5组，每组10只，其中10只作为正常对照组；其余40只以激光诱导脉络膜新生血管(CNV)的形成，其中一组不给药(模型对照组)，另外三组分别采用实施例2、实施例3和实施例4所得样品为给药组，给药方案为每次滴眼给药3滴，每天给药3次，持续给药30天，并在15天和30天分别观测视网膜电图的α波和b波振幅。
表7实施例2、实施例3和实施例5的视网膜电图结果
Figure BDA0003212724510000091
正常对照组大鼠不同时间点视网膜电图a波和b波振幅差异无明显差异。模型对照组和滴眼给药组不同时间点与正常对照组比较，a波振幅和b波振幅均明显下降；但滴眼给药组各时间点的a波振幅和b波振幅均明显高于模型对照组，且给药时间越长，a波振幅和b波振幅越接近于正常对照组。结果表明，正常对照组的大鼠ERG波形清晰，a波和b波振幅正常，不同时间点没有显著性差异；而激光处理后ERG a波和b波振幅明显降低，给药组的ERGa波和b波振幅均明显高于模型对照组。
2、脉络膜新生血管形成率试验
采用激光诱导建立脉络膜新生血管(CNV)活体模型，随机分成空白组和滴眼组，其中空白组不给药，滴眼组每次滴眼给药3滴，每天5次(分别于8:00、11:00、14:00、17:00和20:00给药)，连续给药30天。分别于7天、15天、30天对各组造模大鼠行荧光素眼底血管造影检查，记录各大鼠模型眼荧光渗漏点数及渗漏强度情况。并根据各自积分计算CNV的形成率，荧光素眼底血管造影检查时荧光渗漏渗漏越强，面积越大，表示CNV的形成越多。
表8实施例2、实施例3、实施例5在不同时期CNV的形成率
Figure BDA0003212724510000092
Figure BDA0003212724510000101
试验结果表明，滴眼给药组(实施例2、实施例3和实施例5)与空白组相比，脉络膜新生血管形成率更低，而且随着给药时间延长，CNV形成率更低，表明本发明所制备的考布他汀正丁铵盐眼用原位凝胶可减少CNV形成率。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种离子敏感型眼用原位凝胶，制备原料包括考布他汀正丁铵盐、增溶剂、离子敏感型凝胶、注射用水和其他药学上可接受的辅料；
每100mL离子敏感型眼用原位凝胶中的考布他汀正丁铵盐为1~8g，增溶剂为1~5g，离子敏感型凝胶剂为0.1~0.6g；
所述增溶剂为葡甲胺、磺丁基-β-环糊精钠和羟丙基-β-环糊精中的一种或几种；所述离子敏感型凝胶为结冷胶；
所述其他药学上可接受的辅料包括pH调节剂盐酸和抑菌剂；所述抑菌剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、苯扎氯铵和苯扎溴铵中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的离子敏感型眼用原位凝胶，其特征在于，所述其他药学上可接受的辅料包括渗透压调节剂；
所述渗透压调节剂为甘露醇和/或甘油。
3.根据权利要求1所述的离子敏感型眼用原位凝胶，其特征在于，所述其他药学上可接受的辅料包括增粘剂；
所述增粘剂为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的离子敏感型眼用原位凝胶的制备方法，包括以下步骤：
A）将增溶剂在注射用水中溶解，加入考布他汀正丁铵盐，搅拌溶解后，调节pH值为6.8~8.0；
B）加入其他药学上可接受的辅料，搅拌溶解后，加入离子敏感型凝胶，补水定容，得到离子敏感型眼用原位凝胶。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，加入离子敏感型凝胶后，在40~80℃下搅拌30~60min，得到澄清的溶液。
6.如权利要求1所述的离子敏感型眼用原位凝胶在制备治疗视网膜湿性黄斑病变的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述治疗视网膜湿性黄斑病变为通过抑制微管的自组装过程，进而抑制新生血管的形成，并破坏新生成的血管。
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