CN107773556A - 一种具有抗肿瘤药物功效的联合用药物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有抗肿瘤药物功效的联合用药物，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物，以及药学上可接受的载体。本发明反式苯乙烯酸类衍生物与抗肿瘤药物的联合使用可以发挥协同增效作用，与部分抗肿瘤药物联合使用还可以发挥降毒的作用，临床应用前景良好。

Description

一种具有抗肿瘤药物功效的联合用药物
技术领域
本发明涉及一种具有抗肿瘤药物功效的联合用药物。
背景技术
恶性肿瘤是当前人类健康的主要杀手，是严重威胁人类生命的最主要的疾病之一。肿瘤综合治疗主要是外科手术、放射治疗和肿瘤化疗。药物在恶性肿瘤化疗中发挥着重要作用。近年来，抗肿瘤药物的研究与开发工作使肿瘤化疗取得很大进步，上世纪卡铂、紫杉醇等药物的应用，使某些特定肿瘤有了很高的治愈率。但由于抗肿瘤药物存在选择性差，毒副作用大，耐药性等缺陷，目前仍有半数以上肿瘤患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败，特别是实体肿瘤的治疗。
反式苯乙烯酸类衍生物具有抗肿瘤作用，其单独使用的效果也不尽如人意。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤药物功效的联合用药物，以克服单独使用反式苯乙烯酸类衍生物和现有其他抗肿瘤药物分别单独使用抗肿瘤效果不佳的问题。
本发明抗肿瘤药物功效的联合用药物，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物，以及药学上可接受的载体；
所述苯乙烯酸类衍生物结构如式(I)所示：
其中R1、R2、R3、R4、R5优选氢、羟基、甲氧基。其中R1更优选的为氢，R2为羟基，R3为甲氧基，R4为氢，R5为氢。上述苯乙烯酸衍生物具有顺反结构，其中优选反式结构。
优选地，所述反式苯乙烯酸类衍生物为(E)-3-(2′，3′-二羟基-4′-甲氧苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸。
反式苯乙烯酸类衍生物为(E)-3-(2′，3′-二羟基-4′-甲氧苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸记载于公告号为101074189B的专利文件中，可以按照该文件中的方法制备。
优选地，所述抗肿瘤药物选自烷化剂、铂类配合物、抗肿瘤抗生素、紫杉醇及其衍生物、索拉非尼。
优选地，所述烷化剂为环磷酰胺；所述铂类配合物为卡铂；所述抗肿瘤抗生素范围阿霉素或盐酸博来霉素；所述紫杉醇衍生物为多西他赛。
优选地，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为1:1～640:1。
优选地，所述抗肿瘤药物为卡铂时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为112:1；
所述抗肿瘤药物为紫杉醇时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为1:1～840:11；
所述抗肿瘤药物为索拉非尼时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为5:1；
所述抗肿瘤药物为环磷酰胺时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为65:60；
所述抗肿瘤药物为阿霉素时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为4400:9；
所述抗肿瘤药物为多西他赛时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为640:1；
所述抗肿瘤药物为盐酸博来霉素时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为400：1。
本发明还提供了前述联合用药物在制备治疗肺癌、肝癌、卵巢癌、黑色素瘤、结肠癌、肾癌、膀胱癌的药物中的用途。其中，所述治疗肺癌的药物是治疗小细胞肺癌的药物。
本发明还提供了反式苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物在制备抗肿瘤的联合用药物中的用途；
所述反式苯乙烯酸类衍生物结构如式(I)所示：
其中R1、R2、R3、R4、R5优选氢、羟基、甲氧基。其中R1更优选的为氢，R2为羟基，R3为甲氧基，R4为氢，R5为氢，上述苯乙烯酸衍生物具有顺反结构，其中优选反式结构。
优选地，所述反式苯乙烯酸类衍生物为(E)-3-(2′，3′-二羟基-4′-甲氧苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸。
优选地，所述抗肿瘤药物选自烷化剂、铂类配合物、抗肿瘤抗生素、紫杉醇及其衍生物、索拉非尼。
优选地，所述烷化剂为环磷酰胺；所述铂类配合物为卡铂；所述抗肿瘤抗生素范围阿霉素或盐酸博来霉素；所述紫杉醇衍生物为多西他赛。
优选地，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为1:1～640:1。
进一步优选地，所述抗肿瘤药物为卡铂时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为112:1；
所述抗肿瘤药物为紫杉醇时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为1:1～840:11；
所述抗肿瘤药物为索拉非尼时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为5:1；
所述抗肿瘤药物为环磷酰胺时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为65:60；
所述抗肿瘤药物为阿霉素时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为4400:9；
所述抗肿瘤药物为多西他赛时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为640:1；
所述抗肿瘤药物为盐酸博来霉素时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为400：1。
其中，所述联合用药物是治疗肺癌、肝癌、卵巢癌、黑色素瘤、结肠癌、肾癌、膀胱癌的药物。
其中，所述治疗肺癌的药物是治疗小细胞肺癌的药物。
所述的联合用药物可以通过静脉、皮下、肌内途径经胃肠外给药，为了提高有效性，优选通过静脉内和皮下给药途径给药。
本发明反式苯乙烯酸类衍生物与抗肿瘤药物的联合使用可以发挥协同增效作用，与部分抗肿瘤药物联合使用还可以发挥降毒的作用，将反式苯乙烯酸类衍生物与抗肿瘤药物制成联合用药物的疗效优良，毒性小，临床应用前景良好。
下面通过具体实施方式对本发明做进一步详细说明，但是并不是对本发明的限制，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
具体实施方式
计算公式：
每周2次用数显电子卡尺测量肿瘤长径a(mm)，及相垂直的肿瘤短径b(mm)，肿瘤体积计算公式为：TV＝ab2/2，相对肿瘤体积计算公式为：RTV＝Vt/Vo，Vo为分笼时(即d1)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。
结果判定根据以下公式：
判断标准(金氏公式计算Q值)：
Ea+b为合并用药的抑瘤率，Ea和Eb分别为A药和B药的抑瘤率。如Q值0.85～1.15为相加(+)，>1.15为增强(++)。
实施例1 DX1002联合CBP对人体肺癌95D裸鼠移植瘤的疗效
1、实验材料
试药：卡铂注射液(波贝，CBP，批号：WB1J1411012，规格：10ml:50mg)，齐鲁制药有限公司生产，临用前用灭菌生理盐水稀释至所需浓度。
DX1002：(E)-3-(2′，3′-二羟基-4′-甲氧苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸。制备方法：将3，4，5-三甲氧基苯乙酸140g(610mmol)，2，3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛724mmol，醋酸酐200ml和NEt3 100ml(717mmol)加入到1000ml的圆底烧瓶中，在外温150℃下搅拌回流2.5小时，减压蒸尽溶剂，得油状物，加入1N盐酸约300ml，室温搅拌过夜，得黄色固体，用乙醇400ml重结晶得淡黄色固体(DX1002纯度大于98％)。
动物：BALB/C裸鼠(SPF级，体重：19-21g，雄性)。
动物数：8只/组。
瘤株：人体肺癌95D细胞株由四川大学华西医学中心提供。
2、试验方法
取生长良好的肺癌95D瘤块，无菌条件下切割成3mm大小的均匀小块，用套管针每只小鼠右腋皮下接种一块，设以下4组，给药组每组8只，Control组大于8只，分别为：
组1：DX1002 400mg/kg/天(ig×14天)
组2：CBP 10mg/kg/天(ip×10天，隔天注射一次)
组3：DX1002+CBP
组4：Control
接种后13天见瘤块体积平均约100mm3，根据肿瘤大小重新分组，淘汰肿瘤过大和过小的动物，每组肿瘤平均体积基本一致，开始按以上方案给药，连续经口灌胃14天，给药体积为0.5ml/20g体重，CBP腹腔给药(ip)，隔天注射一次，共10天。自接种第14天起每周2次用数显电子卡尺测量肿瘤长径a(mm)，及相垂直的肿瘤短径b(mm)，肿瘤体积计算公式为：TV＝ab2/2，相对肿瘤体积计算公式为：RTV＝Vt/Vo，Vo为分笼时(即d1)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。接种后29天(d17)处死动物，称体重。
3、实验结果
试验结果如表1：
表1 DX1002合并CBP对移植于裸鼠的人体肺癌95D的抑瘤作用
与Control组比较：*P<0.05，**P<0.01。
由表1可以看出，DX1002与CBP联合用药治疗人体肺癌95D时，抑瘤率为86.85％，而DX1002与CBP单独使用的抑瘤率仅41.85％和56.65％，经金氏方程的Q值计算，本发明DX1002与CBP(二者的重量比为112:1)联合使用的Q值为1.16，大于1.15的协同限量值；另外，动物体重无明显降低，也未见明显毒性相加反应。
结果说明，治疗小细胞肺癌，特别是高转移性的小细胞肺癌(95D)时，本发明DX1002与CBP联合使用可以发挥协同增效的作用。
实施例2 DX1002联合PAC对人体肺癌A549裸鼠移植瘤的疗效
1、实验材料
试药：紫杉醇注射液(PAC，批号：15120024，规格：30mg/5ml)，四川太极制药有限公司生产，临用前用灭菌生理盐水配制需浓度。
DX1002的制备方法同实施例1。
动物：BALB/C裸鼠(SPF级，体重：19-21g，雄性)。
动物数：8只/组。
瘤株：人体肺癌A549细胞株，由四川大学华西医学中心提供。
2、试验方法
取生长良好的肺癌A549瘤块，无菌条件下切割成3mm大小的均匀小块，用套管针每只小鼠右腋皮下接种一块，设以下4组，给药组每组8只，Control组大于8只，分别为：
组1：DX1002 200mg/kg/天(ig×21d)
组2：PAC 5mg/kg/天(ip×21d，隔天一次)
组3：DX1002 200mg/kg(ig×21d)+PAC 5mg/kg(ip×21d，qod)
组4：Control
接种后14天见瘤块体积平均约100mm3，根据肿瘤大小重新分组，淘汰肿瘤过大和过小的动物，每组肿瘤平均体积基本一致，开始按以上方案给药，连续经口灌胃21天，给药体积为0.5ml/20g体重。紫杉醇注射液腹腔注射，给药容积0.2ml/20g，隔天一次，共21天。自接种第21天起每周2次用数显电子卡尺测量肿瘤长径a(mm)，及相垂直的肿瘤短径b(mm)，肿瘤体积计算公式为：TV＝ab2/2，相对肿瘤体积计算公式为：RTV＝Vt/Vo，Vo为分笼时(即d1)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。接种后29天处死动物。
3、实验结果
结果见表2。由表2可以看出，DX1002与紫杉醇联合用药治疗人肺癌A549时，抑瘤率为94.83％，而DX1002与紫杉醇单独使用的抑瘤率仅41.85％和56.65％，经金氏方程的Q值计算，本发明DX1002与紫杉醇联合使用的Q值为1.17，大于1.15的协同限量值；另外，动物体重无明显降低，也未见明显毒性相加反应。
表2 DX1002联合紫杉醇对A549人肺癌裸鼠异种移植肿瘤生长的抑制作用(X异种移植
与Control组比较：*P<0.05，**P<0.01。
由表2可以看出，DX1002与紫杉醇联合用药治疗人肺癌A549时，抑瘤率为94.83％，而DX1002与紫杉醇单独使用的抑瘤率仅61.08％和51.96％，经金氏方程的Q值计算，本发明DX1002与紫杉醇(二者的重量比为840:11)联合使用的Q值为1.17，大于1.15的协同限量值；另外，动物体重无明显降低，也未见明显毒性相加反应。
实验结果说明，治疗肺癌时，本发明DX1002与紫杉醇联合使用可以发挥协同增效的作用。
实施例3 DX1002联合紫杉醇对人A2780裸鼠移植肿瘤的疗效
1、实验材料
试药：紫杉醇注射液(PAC，批号：15120024，规格：30mg/5ml)，四川太极制药有限公司生产，临用前用灭菌生理盐水配制需浓度。
DX1002的制备方法同实施例1。
动物：BALB/C裸鼠(SPF级，体重：19-21g，雄性)。
动物数：8只/组。
瘤株：人卵巢癌A2780细胞株，由四川大学华西医学中心提供。
2、试验方法
人卵巢癌A2780裸小鼠移植瘤，由人卵巢癌A2780细胞株接种于裸小鼠腋窝皮下而建立。细胞接种量为1×106，接种形成移植瘤后再在裸小鼠体内传3代后使用。取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下匀浆后制备成细胞悬液，以0.1ml接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100mm3后将动物随机分组，每组6只。使用测量瘤径的方法，动态观察被试物抗肿瘤的效应。
DX1002以10mg/kg，用水溶解后，连续经口灌胃，每隔一天给药一次，给药三周；紫杉醇以10mg/kg静脉注射给药，每隔一天给药一次，给药三周。肿瘤直径的测量次数为每三天测一次。给药体积为0.1ml/20g。阴性对照组静脉注射等量生理盐水溶液。
3、实验结果
结果见表3。
表3 DX1002联合紫杉醇对人卵巢癌A2780裸鼠异种移植肿瘤生长抑制作用(X异种移植
与Control组比较：*P<0.05，**P<0.01。
由表3可以看出，DX1002与紫杉醇联合用药治疗人卵巢癌A2780时，抑瘤率为92.20％，而DX1002与紫杉醇单独使用的抑瘤率仅55.51％和54.53％，经金氏方程的Q值计算，本发明DX1002与紫杉醇(二者的重量比为1:1)联合使用的Q值为1.16，大于1.15的协同限量值；另外，与二者单独使用相比，毒性也明显下降。
实验结果说明，治疗卵巢癌时，本发明DX1002与紫杉醇联合使用可以发挥协同增效的作用，同时还有降低毒性的作用。
实施例4 DX1002联合索拉非尼对人肝癌huh-7裸鼠肿瘤生长的疗效
1、实验材料
试药：索拉非尼(批号：BXGECL1，规格：200mg/片)，德国拜耳医药保健
有限公司生产，临用前用灭菌生理盐水配制需浓度。
DX1002的制备方法同实施例1。
动物：BALB/C裸鼠(SPF级，体重：19-21g，雄性)。
动物数：8只/组。
瘤株：人卵巢癌A2780细胞株，由四川大学华西医学中心提供。
2、试验方法
人肝癌huh-7裸小鼠移植瘤，由人肝癌huh-7细胞株接种于裸小鼠腋窝皮下而建立。细胞接种量为1胞株接6，接种形成移植瘤后再在裸小鼠体内传3代后使用。取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下匀浆后制备成细胞悬液，以0.1ml接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100mm3后将动物随机分组，每组6只。使用测量瘤径的方法，动态观察被试物抗肿瘤的效应。DX1002以100mg/kg，口服给药，每隔一天给药一次，给药三周；索拉非尼20mg/kg口服给药，每隔一天给药一次，给药三周。肿瘤直径的测量次数为每三天测一次。阴性对照组口服等量生理盐水溶液。
3、实验结果
结果见表4：
表4 DX1002联合索拉非尼对人肝癌huh-7裸鼠异种移植肿瘤生长抑制作用(X异种移植
与Control组比较：*P<0.05，**P<0.01。
由表4可以看出，DX1002与索拉非尼联合用药治疗人肝癌huh-7时，抑瘤率为92.03％，而DX1002与索拉非尼单独使用的抑瘤率仅50.63％和58.81％，经金氏方程的Q值计算，本发明DX1002与索拉非尼(二者的重量比为5:1)联合使用的Q值为1.16，大于1.15的协同限量值；另外，与二者单独使用相比，毒性也明显下降。
实验结果说明，治疗肝癌时，本发明DX1002与索拉非尼联合使用可以发挥协同增效的作用，同时还有降低毒性的作用。
实施例5 DX1002单用及与CTX联合应用对小鼠B16生长的疗效
1、实验材料
试药：环磷酰胺(CTX，批号：15122125，规格：0.2g)，江苏盛迪医药有限公司生产，临用前用灭菌生理盐水配制需浓度。
DX1002的制备方法同实施例1。
动物：BALB/C裸鼠(SPF级，体重：19-21g，雄性)。
动物数：8只/组。
瘤株：黑色素瘤B16细胞株，由四川大学华西医学中心提供。
2、试验方法
小鼠黑色素瘤B16模型，选用C57BL/6小鼠，雄性，18-22g。实验时，取生长良好的肿瘤组织，剪碎，研磨，过滤，用无菌生理盐水按1：3比例稀释后制成肿瘤细胞悬液，每只小鼠腋背部接种0.2ml瘤液。接种后次日动物随机分组，称重，并开始给药。环磷酰胺注射液给药体积为每10g小鼠腹腔注射。环磷酰胺单用及联合用药均于接种次日注射环磷酰胺(CTX)1次。DX1002口服给药每日1次，连续给药13天。DX1002及环磷酰胺联合用药组先于左侧腹腔注射DX1002，再于右侧腹腔注射环磷酰胺。
实验动物共分4组，阴性对照组、环磷酰胺60mg/kg单用给药组、DX10025mg/kg组，环磷酰胺60mg/kg与DX1002 5mg/kg联合用药组。每组10只动物。DX1002停药后次日处死动物，称体重，剥瘤并称瘤重。根据肿瘤重量计算肿瘤抑制率(％)。体重及瘤重用均值±标准差表示，并进行各给药组与阴性对照组之间，联合用药组与环磷酰胺单用组之间的t检验。
3、实验结果
结果如表5：
表5.DX1002单用及与CTX联合用药对小鼠黑色素瘤B16的疗效
与Control组比较：*P<0.05，**P<0.01。
由表5可以看出，DX1002与环磷酰胺联合用药治疗黑色素瘤B16，抑瘤率为92.03％，而DX1002与环磷酰胺单独使用的抑瘤率仅57.8％和44.04％，经金氏方程的Q值计算，本发明DX1002与环磷酰胺(二者的重量比为65:60)联合使用的Q值为1.16，大于1.15的协同限量值；另外，与二者单独使用相比，毒性也明显下降。
实验结果说明，治疗黑色素瘤时，本发明DX1002与环磷酰胺联合使用可以发挥协同增效的作用，同时还有降低毒性的作用。
实施例6 DX1002联合阿霉素对小鼠肝癌H22生长的影响
1、实验材料
试药：阿霉素(批号：2160102，规格：10mg)，山西普德药业股份有限公司生产，临用前用灭菌生理盐水配制需浓度。
DX1002的制备方法同实施例1。
动物：BALB/C裸鼠(SPF级，体重：19-21g，雄性)。
动物数：8只/组。
瘤株：肝癌H22细胞株，由四川大学华西医学中心提供。
2、试验方法
小鼠肝癌H22模型，选用昆明种小鼠，雄性，18-22g。实验时，吸取小鼠腹水，用无菌生理盐水按1:3比例稀释后制成肿瘤细胞悬液，每只小鼠腋背部接种0.2ml瘤液。接种后次日动物随机分组，称重，并开始给药。
实验动物共分4组，阴性对照组、阿霉素3mg/kg单用注射给药组、DX1002 800mg/kg口服组、阿霉素注射3mg/kg与DX1002 800mg/kg口服联合用药组、最后一次给药后次日处死动物，称体重，剥瘤并称瘤重。根据肿瘤重量计算肿瘤抑制率(％)。体重及瘤重用均值±标准差表示，并进行各给药组与阴性对照组之间的t检验。
3、实验结果
实验结果见表6。
表6 DX1002单用及与阿霉素联合用药对小鼠肝癌H22的生长抑制作用
与Control组比较：*P<0.05，**P<0.01。
由表6可以看出，DX1002与阿霉素联合用药治疗肝癌H22，抑瘤率为94.82％，而DX1002与阿霉素单独使用的抑瘤率仅57.67％和57.02％，经金氏方程的Q值计算，本发明DX1002与阿霉素(二者的重量比为4400:9)联合使用的Q值为1.16，大于1.15的协同限量值；另外，动物体重无明显降低，也未见明显毒性相加反应。
实验结果说明，治疗肝癌时，本发明DX1002与阿霉素联合使用可以发挥协同增效的作用。
实施例7 DX1002与TXT联合用药对小鼠Lewis肺癌的生长的疗效
1、实验材料
试药：多西他赛注射液(TXT，批号：16022115，规格：20mg)，江苏恒瑞医药股份有限公司公司生产，临用前用灭菌生理盐水配制需浓度。
DX1002的制备方法同实施例1。
动物：BALB/C裸鼠(SPF级，体重：19-21g，雄性)。
动物数：8只/组。
瘤株：Lewis肺癌细胞株，由四川大学华西医学中心提供。
2、试验方法
小鼠Lewis肺癌模型，选用C57BL/6小鼠，雄性，18-20g。实验时，取生长良好的肿瘤组织，剪碎，研磨，过滤，用无菌生理盐水按1：3比例稀释后制成肿瘤细胞悬液，每只小鼠腋背部接种0.2ml瘤液。接种后次日动物随机分组，称重，并开始给药。溶剂对照组按每10g小鼠腹腔注射0.2ml生理盐水给药，每日1次。多西他赛注射液(TXT)给药体积为每10g小鼠腹腔注射0.2ml，每日1次，多西他赛单用及联合用药组均连续给多西他赛5天，第6天起停止给药。DX1002口服给药，每日1次，连续给药10天。
实验动物共分4组，阴性对照组、多西他赛5mg/kg单用给药组、DX10021600mg/kg组，多西他赛5mg/kg与DX1002 1600mg/kg联合用药组，每组10只动物。DX1002停药后次日处死动物，称体重，剥瘤并称瘤重。根据肿瘤重量计算肿瘤抑制率(％)。体重及瘤重用均值±标准差表示，并进行各给药组与阴性对照组之间，联合用药组与多西他赛单用组之间的t检验。
3、实验结果
试验结果见表7：由表7可以看出，DX1002与多西他赛联合用药治疗Lewis肺癌，抑瘤率为89.61％，而DX1002与多西他赛单独使用的抑瘤率仅50.28％和53.65％，经金氏方程的Q值计算，本发明DX1002与多西他赛(二者的重量比为640:1)联合使用的Q值为1.16，大于1.15的协同限量值；另外，动物体重无明显降低，也未见明显毒性相加反应。
表7 DX1002单用及联合多西他赛对小鼠Lewis肺癌的生长的抑制作用
与Control组比较：*P<0.05，**P<0.01。
由表7可以看出，DX1002与多西他赛联合用药治疗Lewis肺癌，抑瘤率为89.61％，而DX1002与多西他赛单独使用的抑瘤率仅50.28％和53.65％，经金氏方程的Q值计算，本发明DX1002与多西他赛(二者的重量比为640:1)联合使用的Q值为1.16，大于1.15的协同限量值；另外，动物体重无明显降低，也未见明显毒性相加反应。
实验结果说明，治疗肺癌时，本发明DX1002与多西他赛联合使用可以发挥协同增效的作用。
实施例8 DX1002联合BON对人体结肠癌HT-29的疗效
1、实验材料
试药：盐酸博来霉素(BON，批号：151102，规格：1.5万单位)，公司生产，临用前用灭菌生理盐水配制需浓度。
DX1002的制备方法同实施例1。
动物：BALB/C裸鼠(SPF级，体重：19-21g，雄性)。
动物数：8只/组。
瘤株：人体结肠癌HT-29，由四川大学华西医学中心提供。
2、试验方法
取生长良好的结肠癌HT-29瘤块，无菌条件下切割成3mm大小的均匀小块，用套管针每只小鼠右腋皮下接种一块，设以下4组，给药组每组8只，Control组大于8只，分别为：
1)DX1002 200mg/kg(ig，qd×14)
2)BON 1mg/kg(ip，qod×14)
3)DX1002 200mg/kg(ig，qd×14)+CBP 1mg/kg(ip，qod×14)
4)Control
接种后14天见瘤块体积平均约100mm3，根据肿瘤大小重新分组，淘汰肿瘤过大和过小的动物，每组肿瘤平均体积基本一致，开始按以上方案给药，连续经口灌胃14天，给药体积为0.5ml/20g体重。BON腹腔注射，0.2ml/20g体重，隔日一次，连续14天。自接种第14天起每周2次用数显电子卡尺测量肿瘤长径和相垂直的肿瘤短径。接种后29天处死动物。
3、实验结果
试验结果见表8：
表8 DX1002合并BON对移植于裸鼠的人体结肠癌HT-29的抑瘤作用
与Control组比较：*P<0.05，**P<0.01。
由表8可以看出，DX1002与盐酸博来霉素联合用药治疗结肠癌HT-29，抑瘤率为86.29％，而DX1002与盐酸博来霉素单独使用的抑瘤率仅48.87％和5.31％，经金氏方程的Q值计算，本发明DX1002与盐酸博来霉素(二者的重量比为400：1)联合使用的Q值为1.16，大于1.15的协同限量值；另外，动物体重无明显降低，也未见明显毒性相加反应。
实验结果说明，治疗结肠癌时，本发明DX1002与盐酸博来霉素联合使用可以发挥协同增效的作用。
综上，本发明反式苯乙烯酸类衍生物与抗肿瘤药物的联合使用可以发挥协同增效作用，与部分抗肿瘤药物联合使用还可以发挥降毒的作用，将反式苯乙烯酸类衍生物与抗肿瘤药物制成联合用药物的疗效优良，毒性小，临床应用前景良好。

Claims (16)

1.一种具有抗肿瘤药物功效的联合用药物，其特征在于：它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物，以及药学上可接受的载体；
所述苯乙烯酸类衍生物结构如式(I)所示：
其中R1、R2、R3、R4、R5优选氢、羟基、甲氧基，其中R1更优选的为氢，R2为羟基，R3为甲氧基，R4为氢，R5为氢，上述苯乙烯酸衍生物具有顺反结构，其中优选反式结构。
2.根据权利要求1所述的联合用药物，其特征在于：所述反式苯乙烯酸类衍生物为(E)-3-(2′，3′-二羟基-4′-甲氧苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸。
3.根据权利要求1或2所述的联合用药物，其特征在于：所述抗肿瘤药物选自烷化剂、铂类配合物、抗肿瘤抗生素、紫杉醇及其衍生物、索拉非尼。
4.根据权利要求3所述的联合用药物，其特征在于：所述烷化剂为环磷酰胺；所述铂类配合物为卡铂；所述抗肿瘤抗生素范围阿霉素或盐酸博来霉素；所述紫杉醇衍生物为多西他赛。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的联合用药物，其特征在于：苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为1:1～640:1。
6.根据权利要求5所述的联合用药物，其特征在于：
所述抗肿瘤药物为卡铂时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为112:1；
所述抗肿瘤药物为紫杉醇时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为1:1～840:11；
所述抗肿瘤药物为索拉非尼时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为5:1；
所述抗肿瘤药物为环磷酰胺时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为65:60；
所述抗肿瘤药物为阿霉素时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为4400:9；
所述抗肿瘤药物为多西他赛时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为640:1；
所述抗肿瘤药物为盐酸博来霉素时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为400：1。
7.权利要求1～6任意一项所述的联合用药物在制备治疗肺癌、肝癌、卵巢癌、黑色素瘤、结肠癌、肾癌、膀胱癌的药物中的用途。
8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述治疗肺癌的药物是治疗小细胞肺癌的药物。
9.反式苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物在制备抗肿瘤的联合用药物中的用途；
所述反式苯乙烯酸类衍生物结构如式(I)所示：
其中R1、R2、R3、R4、R5优选氢、羟基、甲氧基，其中R1更优选的为氢，R2为羟基，R3为甲氧基，R4为氢，R5为氢，上述苯乙烯酸衍生物具有顺反结构，其中优选反式结构。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述反式苯乙烯酸类衍生物为(E)-3-(2′，3′-二羟基-4′-甲氧苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸。
11.根据权利要求9或10所述的用途，其特征在于：所述抗肿瘤药物选自烷化剂、铂类配合物、抗肿瘤抗生素、紫杉醇及其衍生物、索拉非尼。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于：所述烷化剂为环磷酰胺；所述铂类配合物为卡铂；所述抗肿瘤抗生素范围阿霉素或盐酸博来霉素；所述紫杉醇衍生物为多西他赛。
13.根据权利要求9～12任意一项所述的用途，其特征在于：苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为1:1～640:1。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于：
所述抗肿瘤药物为卡铂时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为112:1；
所述抗肿瘤药物为紫杉醇时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为1:1～840:11；
所述抗肿瘤药物为索拉非尼时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为5:1；
所述抗肿瘤药物为环磷酰胺时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为65:60；
所述抗肿瘤药物为阿霉素时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为4400:9；
所述抗肿瘤药物为多西他赛时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为640:1；
所述抗肿瘤药物为盐酸博来霉素时，苯乙烯酸类衍生物和抗肿瘤药物的重量比为400：1。
15.权利要求9～14任意一项所述的用途，其特征在于：所述联合用药物是治疗肺癌、肝癌、卵巢癌、黑色素瘤、结肠癌、肾癌、膀胱癌的药物。
16.根据权利要求15所述的用途，其特征在于：所述治疗肺癌的药物是治疗小细胞肺癌的药物。
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PB01 Publication
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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Effective date of registration: 20191029

Address after: Room 335, South China biomedical research institute, building a, No. 83, Ruihe Road, Huangpu District, Guangzhou City, Guangdong Province

Applicant after: Guangzhou Anhao Pharmaceutical Technology Co., Ltd.

Address before: Room 202, room 2, building No. 7 of the new technology park of Songshan Lake High and new technology industry development zone, Dongguan, Guangdong

Applicant before: Dongguan Daxin Biological Technology Co., Ltd.

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GR01 Patent grant
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